(Clase 15)
Lípidos Sus funciones son: Fuente de almacenamiento de energía. Mayor constituyente de membranas (fosfolípidos). Pigmentos (retinol, caroteno). Cofactores (vitamina K).
Detergentes (sales biliares). Hormonas (derivados de la vit. D). Mensajeros extracelulares (eicosanoides) (eicosanoides ) e intracelulares intracelulares (fosfatilinositol). (fosfatilinositol). Transportadores.
Están constituidos por una larga cadena de carbonos e hidrógenos, en la cabeza tiene un grupo carboxilo. La energía se almacena en forma de triglicéridos, los que se encuentran en los adipositos en los animales. Los triglicéridos están formados por un esqueleto de glicerol y tres cadenas de ácidos grasos. El enlace que se forma entre glicerol y cada uno de los ácidos grasos es un enlace tipo éster. Hay dos tipos de ácidos grasos: saturados e insaturados. Los saturados tienen una cabeza polar formada por un grupo carboxilo y un esqueleto hidrocarbonado que es apolar. Por lo tanto esta colita va a tender a juntarse y a sacar toda el agua para quedar aislado de ella. Hacia afuera quedan todos los grupos carboxi y hacia dentro todas las colitas apolares. Suelen ser sólidos (grasas) Los insaturados tienen dobles enlaces en su cadena hidrocarbonada (1 o más). Sueles ser líquidos (aceites). “n” representa el número de veces que se repite CH2 y “m” los dobles enlaces.
Ac. Butírico: Es un acido graso de 4 carbonos y 0 dobles enlaces o insaturaciones. Ac. Oleico: Tiene 18 CH2 y 1 doble enlace posicionado en el carbono 9 (entre 9 y 10). Ac. Linoleico tiene 18C y 2 dobles enlaces, uno entre 9 y 10 y otro entre 12 y 13. Δ9) y 18:2( Δ9,2). *También puede representarse como 18:1( 18:1 ( Δ 18:2( Δ
El empacamiento de las membranas va a depender del nivel de saturación de los ácidos grasos. Si solo tenemos saturados, van a estar ordenaditos uno al lado del otro. Si tenemos una mezcla de saturados con insaturados, va a quedar con espacios debido a los “quiebres” de los insaturados.
Los lípidos se pueden clasificar en dos grandes grupos: de almacén o de membrana. Los de almacén son lípidos neutros porque el grupo carboxilo esta unido al glicerol. Ej.: Triglicéridos. Los de membrana son lípidos polares. Aquí están los fosfolípidos que se dividen en glicerofosfolípidos y esfingolípidos, y los glicolípidos en donde también hay esfingolípidos. Son moléculas anfipáticas polares (cabezas hacia el agua por el alcohol, colitas hacia adentro).
Los lípidos esteroidales están presentes en las membranas celulares. Son precursores de moléculas con importantes roles biológicos. El más importante es el colesterol (presente sólo en membranas animales). Las hormonas esteroidales son la testosterona, estradiol, cortisol, aldosterona, prednisona y prednisolona. Nosotros disolvemos la grasa en el duodeno, pero antes se emulsiona por las sales biliares (esteres de colesterol) que funciona como un detergente biológico que rompe las interacciones hidrofóbicas para tratar de dejar los ácidos grasos solitos. Luego deben ser transportados por las lipoproteínas. Las lipoproteínas plasmáticas están conformadas por un éster de colesterol, colesterol libre, triglicéridos, una monocapa de fosfolípidos y apoproteínas. Estas son los quilomicrones, VLDL, LDL y HDL. HDL: colesterol bueno. LDL: colesterol malo Los quilomicrones son las moléculas menos densas, por lo que son las más grandes en tamaño. El HDL son las más densas y más pequeñas.
Lipoproteínas y transporte de los lípidos :
Los lípidos son transportados en el torrente sanguíneo como lipoproteínas. Los lípidos de la dieta son metabolizados, empaquetándose en quilomicrones que pasan a la sangre. Ahí los triglicéridos son degradados por la enzima lipoproteínlipasa obteniendo glicerol y ácidos grasos libres, que se liberan en el tejido adiposo y muscular durante el transporte a través de los capilares. Los ácidos grasos pueden ir al tejido adiposo a formar nuevos triglicéridos. Cuando los quilomicrones pierden su núcleo de triacilgliceroles, se transforman en quilomicrones remanentes que son más pequeños y contienen en gran parte proteínas y colesterol. Estos se unen a receptores específicos de las membranas hepáticas. Son absorbidos por el hígado. Los lípidos endógenos y colesterol en el hígado son llevados al tejido adiposo y muscular por VLDL. Al perder lípidos desde VLDL (junto con la pérdida de algunas apolipoproteínas) transformamos poco a poco algunos de ellos a LDL, que ofrece el colesterol a los tejidos extrahepáticos o son devueltos al hígado. El hígado ocupa el LDL, los remanentes de VLDL, y los remanentes de quilomicrones por endocitosis mediada por receptor. El exceso de colesterol en los tejidos extrahepáticos es transportado al hígado como HDL. En el hígado, parte del colesterol se convierte en sales biliares, las que emulsionan las grasas. Se almacenan en la vesícula biliar. En ayuna el plasma sanguíneo es “transparente” y cuando comemos se vuelve más oscuro y más denso porque esta con grasa. Los quilomicrones producido después de una comida rica en grasa dan al plasma un aspecto lechoso.
(Clase 16)
Oxidación de Ácidos Grasos Es la parte catabólica, la degradación de los ácidos grasos. Esto nos sirve porque su producto es principalmente Acetil CoA, NADH y FADH 2. Cada molécula de Acetil CoA va a ir al ciclo de krebs, en donde va a producir 3NADH y 1FADH 2. Por lo tanto se van a producir 11 ATP (9 + 2) y 1 GTP. Entonces 1 Acetil CoA va a producir 12 ATP. En el intestino las lipasas degradan triglicéridos. Se forman los quilomicrones, los que siguen siendo metabolizados por la lipoproteinlipasa produciendo VLDL, LDL y HDL. La lipasa rompe el enlace que hay entre glicerol y el acido graso y se liberan ácidos grasos y queda glicerol, el que puede ser utilizado en la gluconeogénesis. Los triglicéridos se almacenan en las células adiposas, ya que son muy energéticos. La β-oxidación ocurre en la mitocondria y tiene tres pasos: 1) Activación de los ácidos grasos en la membrana externa de la mitocondria. Ocurre por la enzima Acil CoA sintetasa (la misma que en la síntesis de ácidos grasos). Esta enzima une una colita de coA al acido graso. La reacción es: acil + CoA + ATP → Acil CoA + AMP + PPi. 2) Transporte de los ácidos grasos al interior de la mitocondria. Una vez activado el acido graso, es reconocido por la enzima carnitina aciltransferasa I, la cual convierte acil CoA + carnitina → Acil carnitina + CoA . El acil carnitina atraviesa la membrana interna de la mitocondria por un transportador, quedando en la matriz en donde la carnitina aciltransferasa II revierte la reacción. Esto pasa porque no puede entrar el acido graso solito, tiene que estar unido a carnitina. La carnitina después vuelve a salir por el mismo transportador al espacio intermembrana. 3) - oxidación: Consta de 4 partes: − Oxidación (FAD): Parte desde el acido graso palmitoil-CoA que tiene 16C el FAD se reduce a FADH2, por lo que algún enlace del acido graso se oxidó . Entre el Cα y el Cβ se pasa de un enlace simple a uno doble, por lo que se oxida. Queda transΔ2 Enoil-CoA. Esta reacción es catalizada por la enzima Acil-CoA deshidrogenasa y es irreversible. − Hidratación: Pasamos de tener un doble enlace entre el carbono 2 y 3 a un enlace simple. Es catalizada por la Enoil-CoA hidratasa . El producto es β -hidroxi-acil-CoA. Es irreversible. − Oxidación (NAD+): Se reduce NAD+ a NADH. El acido graso en el Cβ va a pasar de un enlace simple carbono-hidroxi a un enlace doble carbono- oxigeno. El producto es β -cetoacil-CoA. Es catalizada por la β-hidroxi-acil-CoA deshidrogenasa. Es irreversible. − Lisis: Reacción irreversible catalizada por la acil-CoA-Acetil transferasa o tiolasa. El producto es el acido grado con dos carbonos menos (me van a quedar 14C en este caso). Los otros dos carbonos son liberados como Acetil-CoA. Por cada secuencia o vuelta en la β -oxidación voy a tener: 1 Acetil-Co A, 1 NADH y 1 FADH 2.
La cantidad de NADH, FADH 2 y Acetil-CoA va depender del numero de carbonos que tenga el acido graso y va ser… por ejemplo:
Por cada NADH se van a producir 3 ATP , por lo tanto 4x3= 12 ATP Por cada FADH2 se van a producir 2 ATP , por lo tanto 4x2= 8 ATP Y luego por cada molécula de Acetil-CoA se producirán 3NADH, 1FADH 2 y 1GTP. Y esto es igual a 12 ATP . Por lo tanto 12x5 = 60 ATP Se debe considerar descontar el ATP que ocupamos en activar el acido graso al resultado final. Entonces, en total tendríamos 79 ATP. Es por esto que el cuerpo prefiere almacenar ácidos grasos que C. Además que por cada triglicérido hay 3 ácidos grasos, por lo que tendríamos 237ATP por cada triglicérido.
Frente a una baja de glicemia se producen los cuerpos cetonicos, que son una fuente de energía derivada de los ácidos grasos (Acetil-coA). Son solubles en la sangre (fácil transporte).Son llevados desde el hígado hacia tejidos con alta demanda energética (como SN, corazón, etc.). La primera reacción de la síntesis de cuerpos cetónicos es la reversa de la ultima reacción de la β-oxidación, por lo que es catalizada por la misma enzima. Se parte de 2 Acetil-CoA, que van a producir acetoacetil-CoA por la enzima tiolasa. Luego este se va a convertir en HMG-CoA por la enzima HMG-CoA sintetasa. El HMG-CoA se convierte en acetoacetato (que es uno de los cuerpos cetonicos) por la HMG-CoA liasa. El acetoacetato tiene dos vías: − Una irreversible que es la síntesis de acetona, catalizada por la acetoacetato descarboxilasa. La acetona se elimina por la respiración. Se libera CO 2. − Y una reversible que es el paso del acetoacetato a β-hidroxibutirato por la enzima β-hidroxibutirato deshidrogenasa. Tiene asociado oxidación de NADH. El -hidroxibutirato es sintetizado en el hígado y pasa hasta otros tejidos a través de la sangre (como el músculo esquelético, corazón y cerebro). Una vez que llega a su tejido blanco es convertido nuevamente en acetoacetato (por la misma enzima). El acetoacetato se convierte en acetoacetil-CoA (requiere succinil-CoA) y lo cataliza la β-cetoacil-CoA transferasa. Por último el acetoacetil-CoA se convierte en 2 Acetil-CoA (tiolasa) y entra al ciclo de krebs. El Acetil-CoA formado es utilizado para la producción de energía. El problema de los cuerpos cetonicos es que son tóxicos para nuestro organismo, por lo tanto no es lo ideal generarlos. Estos se producen en diabetes (tipo 1, insulina dependiente) y hambruna. (Clase 17)
Biosíntesis de triglicéridos y colesterol Para la síntesis de triglicéridos vamos a necesitar dos precursores: Glicerol 3-P y Acil-CoA (Ácido grasoCoA) El glicerol se puede obtener de dos maneras: 1) El dihidroxyacetato fosfato puede ser convertido en glicerol 3-P por la enzima glicerol 3-P deshidrogenasa. Esta reacción es irreversible y tiene asociado gasto de NADH. 2) El glicerol puede ser convertido en glicerol 3-P por la enzima glicerol quinasa. El fosfato agregado proviene de ATP, por lo que se gasta 1 ATP. Ocurre a nivel hepático renal. Es irreversible. Luego el glicerol 3-P, por una aciltransferasa, se debe activar con una colita de CoA Para la síntesis de los triglicéridos necesitamos un acido graso activado Glicerol 3-P mas acil-CoA = acido graso activado, unido a este triglicérido. Luego viene un segundo acido graso, por la misma aciltransferasa, se va a utilizar acil-CoA y van a formar el acido fosfatídico que es el glicerol 3-P (esqueleto de glicerol, la primera cadena de acido graso, la segunda cadena de acido graso y el C3 tiene unido un fosfato). El acido fosfatídico tiene dos posibles vías, formar un glicerofosfolípido en donde en el C3 al fosfato se une un grupo como un protón, un azúcar, etc. o, por acción de la ácido fosfatídico fosfatasa, libera el fosfato del C3 y vamos a producir 1,2 biacilglicerol. Posteriormente vuelve a actuar la aciltransferasa que toma el acido graso a partir del acil coA y lo une al C3 obteniendo el triglicérido. La síntesis de los triglicéridos tiene un control hormonal por insulina y glucagón. Glucagón la inhibe y la insulina la activa. El colesterol se sintetiza a partir de acetato y tiene 4 pasos: 1. Síntesis de mevalonato (6C): mevalonato se forma a partir de la unión de 3 moléculas de acetato. 2. Síntesis del isopreno activado: A la molécula de isopreno se unen 2 fosfatos para activarla.
3. Condensación de 6 isoprenos activados para formar escualeno (30C): El isopreno tiene 5C, y si unimos 6 isoprenos, se forma el escualeno. 4. Conversión de escualeno en colesterol. (en el hígado) (Clase 18)
Síntesis de ácidos grasos Ocurre en el citoplasma de la célula. Son reacciones de reducción. Involucra la oxidación de NADPH. Necesitan energía (ATP), son reacciones endergónicas. Los precursores de la síntesis de ácidos grasos son Acetil CoA y malonil CoA. Ocurre en 3 etapas: 1) Síntesis del malonil CoA:
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Ocurre asociada a una proteína trasportadora de biotina. Reacción irreversible (etapa limitante → si esta reacción no ocurre, no se sintetizan ácidos grasos).
Mayor punto de control de la síntesis de ácidos grasos. Inhibida por ácidos grasos de cadena larga y activada por citrato. La proteína transportadora de ácidos grasos tiene una lisina, a la cual se le une biotina y se une un CO 2. La enzima biotina carboxilasa, con gasto de ATP asociado, es la que une este carbonato. Una vez unido, llega la enzima transcarboxilasa mas un acetil CoA, y forman malonil CoA. La acetil CoA carboxilasa está formada por 3 partes con 3 actividades. biotina carboxilasa, transcarboxilasa y en el centro una proteína transportadora de biotina. En esta última tiene un brazo que es móvil. Lo primero que ocurre es que la biotina interacciona con la biotina carboxilasa y une un CO 2, luego este brazo de mueve hacia el otro extremo que tiene la actividad transcarboxilasa y une un acetil CoA. Al unir acetil CoA y CO 2 se libera malonil CoA.
2) Unión de la proteína transportadora de acetilos (ACP) del complejo ácido graso sintasa (CAGS):
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Una vez formado el malonil CoA, comienza la síntesis del acido graso la cual se lleva a cabo en el complejo ácido graso sintasa, formado por distintas proteínas: Proteína transportadora de acilos (ACP): Transporta los grupos acilos mediante enlaces tioester. Acetil-CoA-ACP transacetilasa (AT): Transfiere los grupos acilos desde la coenzima A hasta una cisteína ubicada en la enzima KS. β-cetoacil-ACP sintasa (KS): Condensa los grupos acil y malonil. Malonil-CoA-ACP transferasa (MT): Transfiere grupos malonil desde la coenzima A hasta la ACP. β-cetoacil-ACP reductasa (KR): Reduce los grupos β -ceto y los transforma en β -hidroxi. β-hidroxiacil-ACP deshidratasa (HD): Remueve H 2O desde β -hidroxiacil-ACP, formando un doble enlace. Enoil-ACP reductasa (ER): Reduce los dobles enlaces formando enlaces saturados acil-ACP.
− Reacciones:
1) Antes de partir la elongación lo primero que va a ocurrir es que llega un Acetil CoA y la parte Acetil se va a unir a KS mediante un enlace tioester (rx catalizada por AT).
Acetil CoA + ACP Acetil – ACP + CoA 2) Luego llega un malonil CoA y se une a la ACP que es la proteína central. (rx catalizada por MT). Malonil – CoA + ACP malonil – ACP + CoA −
Se tiene un Acetil unido a KS y un malonil unido a la ACP, y se dice que el complejo acido graso sintasa está cargado.
3) Ciclos de elongación del acido graso, en donde tenemos:
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Por cada ciclo de extensión, elongamos dos carbonos. a. Condensación entre malonil (3C) y acetil (2C), liberando un CO 2. Quedamos con 4C unidos por un enlace tioester a la ACP. b. Reducción asociada a oxidación de NADPH . Ocurre en el Cβ, donde hay un doble enlace oxigeno, el cual es convertido en un carbono hidroxi. Catalizado por KR. c. Deshidratación: Se pierde un H 2O y se forma un doble enlace Cα -Cβ. Catalizada por HD. d. Reducción asociada a oxidación de NADPH. Se pasa de doble enlace C-C a enlace simple. Catalizada por ER e. Translocación : Los cuatro C que estaban unidos a la ACP se trasladan y quedan unidos a KS, también a través de un enlace tioester.
La siguiente reacción es la unión de un nuevo malonil a la ACP, y se comienza de nuevo todo el ciclo. Hay una condensación entre el malonil y los 4C que habíamos sintetizado, sale un CO2 y quedamos con 6C. El proceso se repite 7 veces hasta sintetizar palmitato (16C). Por lo tanto, el numero de ciclos que se requiera va a ser el numero de C dividido en 2 menos 1 (se le resta 1 porque se parte de 4C, no de 2). El gasto que se requiere en el caso de pamitato es: Parte 1 (Síntesis de malonil CoA): 7 acetil CoA (por los 7 ciclos) + 7CO 2 + 7ATP → 7malonil CoA + 7ADP + 7Pi
Parte 2 (Elongación del ácido graso): Acetil CoA + 7malonil CoA + 14NADPH (2 por cada ciclo) → Palmitato + 8CoA + 14NADP +
General: 8 Acetil CoA + 14NADPH + 7ATP → Palmitato + 8CoA + 7ADP + 7P i + 14NADP+
Requerimiento de: − Acetil CoA= número de carbonos / 2 −
Malonil= (número de carbonos / 2) – 1
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ATP= (número de carbonos / 2) – 1 (gasta mucho, pero después va a producir muchísimo más).
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NADPH= número de carbonos – 2
Regulación: − Citrato es convertido en acetil CoA frente a un aumento de glucosa por la enzima citrato liasa, la que es activada por insulina. − Acetil CoA es convertido en malonil CoA por la acetil CoA carboxilasa, la que es activada por citrato y e inhibida por glucagón, epinefrina, por procesos de fosforilación y por ácidos grasos de cadena larga. Fuentes del NADPH: − El paso de malato a piruvato por la enzima málica es una reacción de síntesis de 1NADPH. − La vía oxidativa de la vía de las pentosas fosfato, en donde al final se van a obtener 2NADPH. − En plantas, la fotosíntesis sintetiza 1NADPH.
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La síntesis del acido graso ocurre en el citoplasma celular, pero la síntesis del Acetil CoA ocurre en la matriz mitocondrial, por lo tanto se debe transportar el Acetil CoA desde la matriz hasta el citoplasma. Desde la glicolisis, el piruvato entra a la matriz mitocondrial y es convertido en Acetil coA. Algunos a.a. también pueden ser convertidos en Acetil coA. Este Acetil coA + oxalacetato forman citrato. El citrato sale al espacio intermembrana, atraviesa la membrana externa y llega al citoplasma, en donde se convierte en oxalacetato (con gasto de ATP asociado) y se libera Acetil coA, que va a la síntesis de ácidos grasos. Luego oxalacetato es convertido en malato (con gasto de NADH) y este malato tiene 2 opciones: a. Reingresar a la matriz mitocondrial, en donde es transformado en oxalacetato, asociado a síntesis de NADH. b. Convertirse en piruvato, asociado a síntesis de NADPH (por la enzima málica), el que ingresa a la mitocondria y se convierte en oxalacetato con gasto de ATP asociado. Hacia cuál de estas se dirige: depende de la disponibilidad de NADPH para la síntesis de ácidos grasos. (Clase 19)
Catabolismo de aminoácidos La mayoría de los aminoácidos son metabolizados en el hígado. Están conformados por un esqueleto carbonado el cual puede ser convertido en acetil CoA y en intermediarios del ciclo de Krebs. También por un grupo amino que puede ser reciclado y utilizado en diversas vías metabólicas y el exceso el eliminado por el ciclo de la urea. Las proteínas celulares que son sujetas a degradación o las proteínas de la dieta son metabolizadas y degradadas hasta aminoácidos. El esqueleto carbonado va a formar parte de los α-ceto ácidos y va a ingresar al ciclo de Krebs. El grupo amino puede ser utilizado en vías de síntesis de a.a. no esenciales que requiera el organismo; También para síntesis de nucleótidos o de algunas aminas. El exceso va al ciclo de la urea para sintetizar carbamoil fosfato. Se puede unir el ciclo de la urea y el ciclo de Krebs, a través de la cascada aspartato-arginina-succinato. Glutamato, glutamina y alanina tienen un importante rol en el metabolismo del nitrógeno (grupo amino de aa), ya que son los encargados de movilizar los aminos para su eliminación. El α-ceto glutarato (intermediario de Krebs) más los a.a. van a producir glutamato + un α -ceto ácido en donde la estructura de este último es: carboxilo en el C1, un ceto en el C2 y un grupo R. El glutamato obtenido de esta reacción se desamina (pierde el amino del C2) y vuelve a ser convertido en α-ceto glutarato, eliminando un ion amonio (como urea, como acido urico o simplemente como amonio). 1º Reacción: a.a. + α -ceto glutarato → α -ceto ácido + glutamato.
2º Reacción: glutamato → α -ceto glutarato + NH4+.
Alanina es el a.a que transporta el exceso de amonio desde el músculo, lo lleva al hígado y al desaminarse es convertido en piruvato. La glutamina es el a.a más eficiente para transportar el exceso de amonio desde los tejidos extrahepáticos, porque por su estructura puede transportar dos nitrógenos, uno en el amino estructural y otro en el amino de la cadena lateral. El primer nitrógeno que pierde es el de la cadena lateral y al desaminarse es convertido en glutamato. Cuando pierde el segundo nitrógeno, se convierte en α -ceto glutarato. La enzima encargada de catalizar la síntesis del α -ceto ácido + glutamato es una aminotrasferasa y cataliza la reacción reversible de α -ceto glutarato + a.a hasta un α -ceto ácido + glutamato. Todas las aminotransferasas requieren de la coenzima PIRIDOXAL FOSFATO (PLP) PLP, que funciona como un transportador de grupos amino en el sitio activo de la enzima. Éste toma el nitrógeno desde el a.a. y se lo tranfiere al α -ceto glutarato para convertirlo en glutamato. El efecto de éste proceso es acumular los grupos amino de los distintos aminoácidos en el glutamato. La desaminacion del glutamato es de tipo oxidativa. Ocurre en la matriz mitocondrial. La enzima que cataliza esta reacción es la glutamato deshidrogenasa. Está asociada a la reducción de NAD + o NADP+ por lo tanto va a formar NADH o NADPH. Esta enzima está regulada por GTP (la inhibe) y ADP (la activa). En los tejidos extrahepáticos lo primero que ocurre es que el glutamato va a ser convertido en glutamina para que transporte el exceso de nitrógeno hacia el hígado. Esta transformación ocurre asi: glutamato es fosforilado asociado a hidrólisis de ATP, en una reacción irreversible catalizada por la glutamina sintetasa. El producto de esta reacción es γ-glutamil fosfato. Luego actúa nuevamente la glutamina sintetasa, en una reacción que también es irreversible. Esta vez la enzima toma un amonio, lo une al γ-glutamil fosfato reemplazando el fosfato que tenia unido por el nitrógeno y vamos a formar la glutamina.Esta pasa a la sangre y llega al hígado, donde es metabolizada siendo reconvertida a glutamato por la glutaminasa, que cataliza la pérdida del grupo amino que habíamos unido al R. Desde el músculo se transporta como alanina, en donde las proteínas musculares son degradas hasta a.a y estos liberan amonio + piruvato proveniente de la glicolisis, lo que forma alanina, que se transporta por la sangre hasta el hígado y a hí más α-ceto glutarato forman glutamato y acido piruvico o piruvato. TIPOS DE ANIMALES SEGÚN CÓMO ELIMINAN EL NITRÓGENO: − Amoniotélicos: como AMONIO (vertebrados acuáticos). − Ureotélicos: como UREA (vertebrados terrestres y tiburones). − Uricotelicos: como ÁCIDO ÚRICO (aves y reptiles). CICLO DE LA ÚREA: glutamina transporta nitrógeno desde tejidos extrahepáticos, alanina y a.a. son convertidos en glutamato y este al desaminarse libera amonio, el que va al ciclo de Krebs. El paso clave en el ciclo de la urea es la síntesis del carbamoil fosfato y ocurre en la matriz mitocondrial (el resto del ciclo ocurre en el citoplasma). Reacción: Amonio + 2ATP + Carbonato → Carbamoil fosfato . Es catalizada por la enzima carbamoil fosfato sintetasa I y es irreversible. Posteriormente ocurre la rx: carbamoil fosfato + ornitina → citrulina. Esta citrulina sale de la mitocondria hacia el citoplasma y ahí, asociado a la hidrólisis completa de ATP, se forma un intermediario llamado citrulil AMP y este + aspartato van a formar arginino succinato. Se libera AMP. Arginino succinato se convierte en arginina liberando fumarato. Arginina continua en el ciclo, pero fumarato no. Arginina es convertida en ornitina y se libera urea ( CO(NH 2)2 ), la que va a ser eliminada en la orina. La ornitina citoplasmática ingresa a la mitocondria y parte nuevamente el ciclo. Urea + 2ADP + 4Pi + AMP + 5H +. Reaccion neta: 2NH4+ + HCO3- + 3ATP + H2O →
RELACION ENTRE CICLO DE KREBS Y CICLO DE LA UREA (Cascada aspartato-arginina-succinato). Desde el ciclo de Krebs glutamato al convertirse en α -ceto glutarato va a producir aspartato, que sale de la mitocondria hacia el citoplasma. En el citoplasma citrulina + aspartato van a formar arginina succinato (ciclo de la urea). Esta es convertida en arginina y libera fumarato. Ste fumarato tiene 3 opciones para entrar al ciclo de Krebs: 1) Ingresar directamente a la mitocondria como fumarato y entrar al ciclo de Krebs. 2) A nivel citoplasmático, convertirse en malato e ingresar a la mitocondria y al ciclo de Krebs. 3) A nivel citoplasmático, convertirse en malato, luego a oxalacetato (liberando NADH) e ingresando a la mitocondria y al ciclo de Krebs. Este ciclo es regulado mediante la ingesta de proteínas de la dieta: Se activa cuando la dieta es rica en proteínas o cuando se está en un ayuno prolongado (porque comenzamos a “comer” los músculos) . Se activa por la molécula N acetil glutamato, la cual se produce a partir de acetil CoA y glutamato. Esta reacción es catalizada por la enzima N acetil glutamato sintasa y es irreversible. Esta enzima activa a la carbamoil fosfato sintetasa I (actúa como un regulador alostérico positivo). Existen aminoácidos denominados esenciales, porque no los podemos sintetizar y sólo pueden ser obtenidos de la dieta. En adultos son 9, pero en niños son 10 (se le suma arginina). El organismo debe tener la capacidad de catabolizar cada uno de los aminoácidos, de lo contrario se presentan enfermedades asociadas al metabolismo. Las personas con algún defecto en las enzimas que participan por ej. en el ciclo de la urea no pueden tolerar una dieta rica en proteínas y deben ser tratadas. Enfermedades causadas por no poder metabolizar cierto a.a.: −
Albinismo: Defecto en la síntesis de melanina a partir de tirosina. Persona presenta falta de
pigmentación. La enzima afectada es la tirosinasa. − Deficiencia de Carbamoil Fosfato Sintetasa I: Defecto en la síntesis de la urea. Causa convulsiones, letargia y hasta muerte temprana. − Fenilcetonuria: Defecto en la conversión de fenilalanina a tirosina. La enzima defectuosa es la fenilalanina hidroxilasa. Causa vomitos y retardo mental. Como el organismo no puede sintetizar la fenilalanina, se activa una vía alternativa que toma la fenilalanina + piruvato y la convierte en fenilpiruvato, catalizada por la enzima aminotransferasa. Es irreversible. Este fenilpiruvato será convertido en fenilacetato y fenillactato. El problema es que estos productos son tóxicos y son los que causan el retardo mental en niños. Si es detectada a tiempo se puede prevenir el retardo metal por medio de una dieta especial baja en fenilalanina.
(Clase 20)
Integración del metabolismo Es como unimos cada una de las rutas vistas anteriormente. El fallo de alguna de las rutas, va a afectar de alguna forma a todo el resto. El hígado es uno de los órganos más importantes ya que en él ocurren todas las rutas metabólicas que vimos, siendo algunas exclusivas del hígado. La mayoría también tiene un control hormonal. Funciones de los órganos: CEREBRO: Transporte de iones para mantener el potencial de membrana. Integra todos los sistemas y envía las señales a los otros órganos. PANCREAS: Sensor de glicemia. Frente al alza o baja de esta va a secretar insulina o glucagón respectivamente, activando o inhibiendo muchas vías. VENA PORTA: Lleva los nutrientes desde el intestino hasta el hígado. INTESTINO DESLGADO: Absorbe los nutrientes provenientes de la dieta y los traspasa a la sangre o al sistema linfático. MÚSCULO ESQUELÉTICO: Utiliza ATP para realizar un trabajo mecánico. TEJIDO ADIPOSO: Sintetiza y almacena triglicéridos. SISTEMA LINFÁTICO: Transporta lípidos desde el intestino hasta el hígado. HÍGADO: Procesa las grasas, carbohidratos, proteínas provenientes de la dieta. Sintetiza y distribuye lípidos, cuerpos cetónicos y glucosa hacia otros tejidos. Encargado de eliminar el exceso de nitrógeno. Los carbohidratos, las proteínas y lípidos llegan al hígado a través de la sangre. Los lípidos lo hacen principalmente a través del sistema linfático. Las células del hígado transforman estos nutrientes en precursores que necesitan otros tejidos y los exporta a través de la sangre. La glucosa a nivel hepático es convertido en glucosa 6-P, la que tiene varias vías: 1) Ser convertida a glucosa via gluconeogénesis. 2) Ir a formar parte del almacén en forma de glicógeno 3) Seguir con la glicolisis, para formar piruvato. 4) Ir a la vía de las pentosas fosfato. Los a.a en el hígado pueden Formar parte de nucleótidos hormonas
