Lipidos
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Estructuralmente muy variados y diversos Detergentes y sales biliares: ayudan a solubilizar grasas
ACIDOS GRASOS
Poliinsaturado: más de un doble enlace
Mientras más carbono tenga su cadena más insoluble es Mientras más corto su punto de fusión es menor
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Insaturados: líquidos
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Saturados: solidos. Mayor riesgo de generar
cardiopatías o patologías vasculares Algunas veces el doble enlace puede estar estar en trans (sin
flexión) causando mayor daño para la persona Trans: uno hacia arriba y otro hacia abajo Cis: pueden estar hacia el mismo lado En animales: animales: saturados (trans) En vegetales: vegetales: saturados sanos o insaturados (cis)
TRIGLICÉRIDOS
El ácido graso pierde su característica anfipática (como el grupo carboxilo ya no está libre no puede estar cargada negativamente, por lo que la molécula queda totalmente hidrofóbica y apolar)
Colesterol: pertenece a la familia de los esteroles (núcleo esteroide que es un anillo hidrocarbonado de 5 a 6 carbonos) -
Rol estructural Rol de precursor de otras moléculas (puede sintetizar sales biliares, encargados de la emulsión de grasas a nivel intestinal)
Testosterona, estradiol, progesterona, cortisol , etc son moléculas lipídicas provenientes de colesterol
LIPOPROTEINAS
Superficie: capa fosfolipídica con las cabezas hacia fuera y apoliproteínas y colesterol incrustado En el interior quedan los triglicéridos que transporta (80% de sus masa) y también puede tener colesterol unido a ácidos grasos (éster de colesteril) Lipoproteína
Densidad
Proteínas
Fosfolípidos
Colesterol libre
Esteres de colesterol
Triglicéridos
Quilomicrón VLDL LDL HDL
<1.006
2% 10% 23%
9% 18% 20% 24%
1% 7% 8% 2%
3% 12%
85% 50%
37%
10% 4%
0.95 – 1.006 1.006 – 1.063 1.063 – 1.210
55%
15%
Quilomicrón: la más grande y grasosa (mas grasa que proteínas) pero la menos densa.
Transporta las grasas de la dieta desde el intestino hacia el hígado por lo que aparecen solo cuando se ha consumido mucha grasa en la dieta Al hígado van llegando todas las grasas de la dieta y también sintetiza
VLDL: menos densa. Colesterol malo (menos triglicéridos que el quilomicrón pero aun así es mucho).
Transporta las grasas del hígado al resto de los órganos (colesterol malo porque, a través de la sangre, esparce las grasas por todo el cuerpo Cuando la VLDL va depositando las grasas en los tejidos pasa a ser LDL (por el cambio en la proporción de proteínas y triglicérido)
LDL: colesterol malo
HDL: colesterol bueno, son pequeñitas
Recoge las grasas de la sangre y las devuelve al hígado (recoge el remanente lipídico)
Metabolismo de acidos grasos
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Proceso anabólico En el citoplasma Se va tejiendo un ácido graso Para cada ciclo se utiliza: Tantos acetil CoA como la mitad de carbonos (1 se usa directamente y el resto para o generar malonil CoA) 2 NADPH (1 para cada reducción) o 1 ATP (formación de malonil CoA) o
Salida del Acetil CoA de la matriz mitocondrial La mayoría del Acetil CoA se genera en la mitocondria (oxidación de piruvato y de ácidos grasos) pero en la mitocondria no hay transportadores de Acetil CoA por lo que para poder salir de la mitocondria debe transformarse en citrato 1) Citrato sintasa: condensa el acetil CoA con oxalacetato transformándolo en citrato para poder atravesar la mitocondria 2) Citrato liasa: cuando llega al citosol rompe el citrato y vuelve a generarse acetil coa y oxalacetato 3) Malato deshidrogenasa: Como el oxalacetato no puede volver a entrar a la mitocondria, lo reduce a malato que puede entrar y adentro se oxida a oxalacetato nuevamente (la mayor parte del malato citosólico se usa para generar NADPH). 4) El malato pasa a piruvato y este vuelve a la mitocondria por el transportador de piruvato 5) Piruvato carboxilasa: vuelve a convertir el piruvato en oxalacetato Entre la Citrato liasa y la Acetil coa carboxilasa gastan 2 ATP
Síntesis de malonil CoA Carboxilación: la acetil CoA carboxilasa, ayudada por su grupo prostético biotina (como un brazo de la enzima), agrega un Co2 al Acetil CoA transformándolo en malonil CoA. Es irreversible Punto sin retorno, consume ATP, es el mayor punto de control de la síntesis de ácidos grasos. Evita que el acetil CoA se entre al Ciclo de Krebs
Unión de grupos acetilos y malonilos a la ácido graso sintasa Ácido graso sintasa: constituida solo por aminoácidos. Cada elemento de esta enzima tiene una actividad catalítica asociada
Antena corta: cisteína que asoma un –SH de su grupo r (grupo tiol), donde se engancha el acetilo Antena larga: grupo prostético (no un aminoácido) llamado 4 fosfo pantotenia posada sobre la proteína transportadora de acilos (ACP), que asoma una grupo SH para que se una el malonilo.
1) El grupo acetilo se transfiere del acetil CoA a la ACP (reacción catalizada por el dominio MAT). Luego se transfiere al grupo SH de la KS 2) El malonil se transfiere del malonil CoA al grupo SH de la ACP (también catalizada por MAT)
Síntesis del ácido graso (4 reacciones de catalíticas) 1. Condensación (actividad sintasa) El grupo acetilo se junta con parte del grupo malonilo, porque el malonilo se descarboxila (pierde el Co2 aportado por el bicarbonato) lo que favorece termodinámicamente la reacción y hace que el malonilo se suelte de la antena larga. Formando acetoacetil ACP Como el objetivo es obtener un ácido graso (grupo carboxilo + cadena hidrocarbonada) se debe eliminar el doble enlace y un O2 2. Reducción (actividad reductasa) El acetoacetil ACP se reduce el carbono beta agregándole un H2 (reducir-hidrogenar) oxidando un NADPH de la vía de las pentosas (formando NADP+). Catalizada por la B-cetoacil-ACP (KR) formando B-hidroxybutil-ACP 3. Deshidratación (para eliminar el O2) Se elimina el O2 acompañado de H2 por lo que se forma un doble enlace (solo queda el O del futuro carboxilo). Catalizada por B-hidroxyacil-ACP dehidratasa (DH) formando trans-butenoil-ACP
4. Reducción Se agrega H2 (lo mismo que se perdió en la etapa anterior), oxidando NADPH a NADP+. Catalizado por enoil-ACP reductasa (ER), formando butiril-ACP
Para comenzar un segundo ciclo es necesario realizar una translocación (cambio de lugar dentro de la misma plataforma) de la antena más larga a la más corta (el mini ácido graso de 4 carbonos quedo unido a la antena corta) para dejar despejada la 4 fosfo pantotenia.
REGULACION HORMONAL Insulina: cuando hay mucha glucosa en la sangre estimula la síntesis de lípidos (estimula acetil CoA carboxilasa) llevando todo el acetil a malonil (punto sin retorno: inevitablemente se forman ácidos grasos y por lo mismo después se forman triglicéridos). Glucagón: cuando la glucosa esta baja inhibe la acetil Co A carboxilasa Citrato: desempeña un papel fundamental en la desviación del metabolismo desde el consumo de la energía (oxidación) hacia su almacenamiento como ácidos grasos
cuando hay altas concentraciones mitocondriales de ATP y acetil CoA, sale de la mitocondria y actúa como precursor de acetil CoA carboxilasa Inhibe la fosfofructoquinasa I (reduciendo el flujo de carbono de la glicolisis)
Modificación covalente:
Fosforilada por el glucagón y la adrenalina inactiva la enzima reduciendo sus sensibilidad a la activación por citrato (la síntesis de ácidos grasos es más lenta) En su forma desfosforilada (activa) la acetil coa carboxilasa se polimeriza
Cada ciclo va alargando la cadena de a 2 carbonos (excepto la primera que resulta una mini cadena de 4 carbonos) para finalmente generar palminato de 16 C (7 ciclos) del cual se pueden sacar finalmente 130 ATP
Formación de 7 Malonil CoA
7 ciclos de oxidación y reducción
Biosı́ntesis de Triglicé ridos PRECURSORES DE SUSTRATO:
Acyl CoA: formados a partir de ácidos grasos por acyl coa sintetasa Glicerol 3 fosfato La mayoría proviene de dihidroxiacetona fosfato que lo reduce (oxidando NADH) o Una menor parte proviene del hígado y el riñón donde la glicerol quinasa (gasta 1 ATP) o
1) Acil transferasa: transfiere el acilo al glicerol 3 fosfato (el coa queda libre) 2) La acyl transferasa vuelve a transferir otro acilo al glicerol 3 fosfato resultando ácido fosfatídico (con 2 ácidos grasos) 3) Ácido fosfatidico fosfatasa: desfosforila el ácido fosfatidico generando 1,2-Diacilglicerol 4) Acil transferasa: transfiere el ultimo acilo generando el triglicérido
Beta oxidació n
Activación de ácidos grasos (acilación dependiente de ATP): Para que pueda entrar a la mitocondria. Solo los que tienen 12 C o más son activados, lo que tienen menos logran atravesar la membrana sin ayuda de transportadores. Consiste en 3 reacciones de la lazadera de la carnitina 1°: Las tioquinasas o acil CoA sintetasas:
-
Adenilan el ácido graso con ATP formando acil graso-adenilato y PPi (el cual es hidrolizado a 2 moléculas de Pi) Reemplaza el AMP por un CoA y así formar el acil graso-CoA respectivo
Los esteres de acil graso-CoA se formaron en el lado citosólico de la membrana mitocondrial externa y pueden entrar a la mitocondria para oxidarse (atraviesa la membrana externa quedando en el espacio intermembrana) o pueden utilizarse en el citosol para sintetizar lípidos de membrana
2°: Transesterificacion: catalizada por la carnitina aciltransferasa I de la membrana externa
Los ácidos grasos destinados a la oxidación se unen transitoriamente al OH de la carnitina, la enzima desplaza el grupo acilo de la CoA a la carnitina formando acil carnitina para poder atravesar la membrana interna
3°: la carnitina aciltransferasa II transfiere el grupo acilo de la carnitina a la CoA intramitocondrial,
regenerando el acil graso-CoA que, al igual que la carnitina libre, son liberados a la matriz mitocondrial La cartinita es nuevamente transportada al espacio intermembrana por el transportador acil carnitina/carnitina
En la activación se gasta 1 ATP
Una vez en la matriz vienen 4 reacciones 1. Oxidación: acetil coa deshidrogenasa Para poder oxidar el ácido graso, se reduce FAD generando FADH2 (se va a la cadena de electrones). Como se le quita un H (se traspasa al FAD) se genera un doble enlace (Se insatura) = deshidrogenizacion trans Se genera 2. Hidratación: enoil-CoA hidratasa Se le agrega 1 molécula de agua, para agregar un oxígeno y poder tener una cetona Se genera B-hidroxyacil-CoA 3. Oxidación: B-hidroxyacil-CoA dehidrogenasa Nuevamente se oxida el ácido graso pero ahora reduciendo NAD a NADH (se va a la cadena) Se genera B-Cetoacil-CoA 4. Tiolisis del acido graso: tiolasa Ruptura del ácido graso liberando 1 acetil coa por cada 2 carbonos La tiolasa promueve la reacción entre B-Cetoacil-CoA y una CoA libre, separando un Acetil CoA de la cadena la cual pasa a llamarse Tioester de CoA (ácido graso con 2 C menos)
En cada ciclo se genera 1 Acetil CoA, 1 FADH2 y 1 NADH (excepto en la última etapa que solo se genera 1 Acetil CoA)
Lipasa (activada por acción hormonal): libera los ácidos grasos del glicerol, cortando los enlaces esteres
Por cada ciclo…. 1 FADH y 1 NADH: son transportados directamente a la cadena transportadora de electrones (5 ATP)
1 Acetil CoA: entra al cilco de Krebs generando 1 FADH, 3 NADH y 1 GTP (12 ATP)
Activacion -1 ATP
TOTAL: 5ATP+ 12 ATP – 1 ATP = 16 ATP por ciclo
REGULACION Glucagón: activa la lipasa, activa la gluconeogénesis, promueve el transporte de los ácidos grasos desde los triglicéridos (su espectro de acción es mucho mayor que el de la insulina)
Niveles bajo de glucosa activan la liberación de glucagón generando la movilización de triglicéridos del tejido adiposo:
1) Se une a los receptores de los adipositos, desencadenando una cadena transductora de señales… 2) Estimula la adenil ciclasa para producir AMP 3) Se activan las PKA (quinasas) las que fosforilan hacia todos lados 4) Una lipasa es activada por fosforilacion 5) También se fosforila la periniplina (superficie lipídica) lo que permite la entrada de la lipasa 6) Lipasa hidroliza los triglicéridos, liberando los ácidos grasos 7) Los acidos grasos abandonan el adiposito y son transportados por albumina a través de la sangre 8) Entra al miosito 9) Los ácidos grasos se oxidan a CO2 generando ATP que promueve procesos metabólicos que requieren energía del miocito como por ejemplo la contracción muscular
Movilización coordinada de la síntesis y degradación de acidos grasos
Cuando la glucosa sanguínea es elevada se libera insulina y la fosfatasa (dependiente de insulina) desfosforila la ACC activándola. La ACC cataliza la formación de malonil CoA el cual inhibe la carnitina aciltransferasa I impidiendo que los aminoácidos entren a la mat riz mitocondrial Cuando disminuyen los niéveles de glucosa la liberación de glucagón activa la PKA (quinasa dependiente de AMP) que fosforila e inactiva la ACC disminuyendo la cantidad de malonil CoA aumentando la entrada de los ácidos grasos a la matriz y estos se convierten en combustible
CUERPOS CETONICOS
El acetil CoA generado en el hígado no puede viajar a través de la sangre (insoluble en sangre) por lo que se disfraza de cuerpo cetonico y por el torrente sanguíneo llega a su tejido de destino (tejido extra hepático sin reserva de glucógeno ni grasa) y vuelve a ser acetil coa Los acetil coa formados en el hígado en la oxidación (solo de la beta oxidación, no de piruvato) pueden entrar en el ciclo del ácido cítrico o ser convertidos en cuerpos cetonicos: •
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Acetona (en menores cantidades): exhalada, no llega al cerebro. Existe en altas cantidades en caso de cirrosis hepática, anorexia e insulino dependientes que no está siendo bien cuidados Acetoato: hacia tejidos extra hepáticos d-B-hidroxibutirato: hacia tejidos extra hepáticos. En inanición el cerebro se adapta a su utilización (su combustible principal es la glucosa)
Son moléculas de doble filo porque son sintetizadas en caso de emergencia cuando los niveles de glucosa están bajos y algunos tejidos no almacenan glucógeno ni grasa (cerebro), pero en altas concentraciones también es nocivo debido a que acidifican la sangre alterando la estructura de sus proteínas (altera el estado de protonacion de los aminoácidos) Su producción y exportación desde el hígado a tejidos extra hepáticos permite la oxidación continuada de ácidos grasos en el hígado cuando el acetil coa no está siendo oxidado en el ciclo del ácido cítrico
Los cuerpos cetonicos se generan condensando 2 acetil coa, seguido de una serie de reacciones. Luego estos cuerpos cetonicos viajan por la sangre y llegan a los tejidos que están requiriendo energía (cerebro, musculo cardiaco o corteza renal), transformándose nuevamente en acetil coa. El acetil coa entra al ciclo de Krebs y fosforilacion oxidativa brindándole energía al tejido
Sobreproducción de cuerpos cetonicos La insulina permite el ingreso de la glucosa a las células, sin insulina la glucosa se queda en la sangre generando hipoglicemia, porque no hay glucosa en los tejidos Diabético de tipo 1: Cuando el organismo no puede sacar glucosa de la sangre realiza gluconeogénesis y para obtener energía realiza B oxidación para obtener acetil coa por lo que comienza a adelgazar. El problema es que como hay una escasez de glucosa, la gluconeogénesis está completamente orientada a generar glucosa, la acetil coa no logra encontrar su compañero (intermediario del ciclo de Krebs) por lo que no le queda otra que transformarse en cuerpo cetonico y cómo va aumentando la cantidad de estos cuerpos cetonicos la sangre se comienza a acidificar Diabético de tipo 2: es obeso Anoréxico: consume muy pocos hidratos de carbono por lo que falta glucosa y comienza B oxidación (ocurre lo mismo que en el diabético de tipo 1)
