CICLACIÓN V ÍA RADICALES ARILO ARILO E IMINILO IMINILO DE DE DERIVADOS ARILIDEN ARILIDENO O GENERADOS EN PIRAZOLES PIR AZOLES E INDOLES PARA L A FORMAC FORMAC IÓN DE NUEVOS SISTEMAS SISTEMAS HETEROCICLICOS HET EROCICLICOS FUSIONADOS
EDUIN A. HURTADO GONZALES
CICLACIÓN V ÍA RADICALES ARILO ARILO E IMINILO IMINILO DE DE DERIVADOS ARILIDEN ARILIDENO O GENERADOS EN PIRAZOLES PIR AZOLES E INDOLES PARA L A FORMAC FORMAC IÓN DE NUEVOS SISTEMAS SISTEMAS HETEROCICLICOS HET EROCICLICOS FUSIONADOS
EDUIN A. HURTADO GONZALES
Trabajo Trabajo de Grado Grado presentado como requisito p arcial arcial para optar al título de Químico
UNIVERSID UNIVERSIDA AD DEL VALLE VALLE FACULTAD DE CIENCIAS NATURALES Y EXACTAS PROGRAM PROGRAM A ACADÉMICO ACADÉMICO DE QUÍMICA QUÍMIC A
EDUIN A. HURTADO GONZALES
CICLACIÓN V ÍA RADICALES ARILO ARILO E IMINILO IMINILO DE DE DERIVADOS ARILIDEN ARILIDENO O GENERADOS EN PIRAZOLES PIR AZOLES E INDOLES PARA L A FORMAC FORMAC IÓN DE NUEVOS SISTEMAS SISTEMAS HETEROCICLICOS HET EROCICLICOS FUSIONADOS
DEDICATORIA Este trabajo esta dedicado especialmente a las memorias de mi madre y mi hermano Freddy.
AGRADECIMIENTOS
A mi familia, en especial a mi abuela, a mis hermanos y a mi tía, por toda la colaboración que me han brindado.
A Yadira, por su apoyo y por los muchos y bellos momentos compartidos.
Al Dr. Rodrigo Abonía por su paciencia, enseñanzas y oportunos consejos.
A la Dra. Luz Marina Jaramillo, por la confianza y por permitirme forma parte de este proyecto de investigación.
Al Dr. Hipólito Izasa por aceptar ser evaluador de mi trabajo y por la rapidez para leer mi documento.
A los profesores Braulio Insuasty y Jairo Quiroga por sus enseñanzas y permitirme hacer parte de su grupo de investigación.
A mis amigos del grupo SIMERQO: Emily, Diana, Alejandro, Luis Alfonso, por todos los momentos compartidos.
A los compañeros del GICH, especialmente a Edwar.
A los compañeros POLIMEROS: Gustavo, Fawzy, Danny, Elkin.
A mis compañeros de carrera, especialmente a Mónica, Julieth, Gustavo,
TABLA DE CONTENIDO LISTA DE FIGURAS………………………………………………………………..
VIII
LISTA DE ACRO NIMOS Y ABRE VIATURAS……………………………………
XI
RESUMEN…………………………………………………………………………..
XIII
1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………..
1
2. ANTECEDENTES ……………………………………………………………….
3
2.1 Reacciones de ciclación vía radicales ……………………………………….
3
2.1.1 Participación de radicales arilo en procesos de ciclación……………….
3
2.2 Radicales centrados en nitrógeno: ciclaciones vía radicales iminilo…….
6
2.3 Reducción de dobles enlaces carbono-carbono ……………………………
12
2.4 Importancia de los anillos indólicos y pirazólicos……..……………………
16
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA………… .……………………………
19
4. RESULTADOS Y DISCUSION……………….. ……………………………...
23
4.1 Alquilación del indol…………………..……………………………….
23
4.1.1 Alquilación del 5- aminopirazol…………………………………….
23
4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel…………………………………… 4.2.1 Condensaci ón del 3-(1H -Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)……
29 29
4.4.3 Ensayo de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84)
90
5. PARTE EXPERIMENT AL ……….…………………………………………….
99
5.1 Instr umentación…………… .…………………………………………...
99
5 .2 Reactivos y disolventes…… .…………………………………………..
100
5.3 Procedimientos sintéticos ………………………………………………
100
5.3.1 3-(1H -Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77)……………………………
100
5.3.2 N -(5-tert -butil-2-fenil-2H -pirazol-3-il)-2-cianoacetamida (78)……
100
5.3.2.1 N -(5-tert -butil-2-fenil-2H -pirazol-3-il)-acetamida (78A)………..
101
5.3.2.2 N -Acetil-N -(5-tert -butil-2-fenil-2H -pirazol-3-il)-acetamida (78B)
101
5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-( 1H -indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79)……….
102
5.3.4 3-(2-bromofenil)-N -(5-tert -butil-2-fenil-2H -pirazol-3-il)-2-cianoacrilamide (80) ………………………………………………………
102
5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-( 1H -indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81) ……
103
5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N -(5- tert -butil-2-fenil-2H -pirazol-3-il)-2ciano-propionamida (82) ……………………………………………
104
5.3.5.3 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84) ………………
104
5.3.5.4.1 2-benzil-3-( 1H -indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87)…………….
106
LIST A DE FIGURAS
Figura 1.
Estructura del α -ciano- β-fenilcinamato de etilo
14
Figura 2.
Espectro IR del compuesto 78
25
Figura 3.
Espectro 1H-RMN del compuesto 78
26
Figura 4.
Espectros
27
Figura 5.
Espectro H-RMN del compuesto 79
Figura 6.
Espectros RMN
Figura 7.
Espectro H-RMN del compuesto 80
35
Figura 8.
Espectro C-RMN y DEPT-135 del compuesto 80
37
Figura 9.
Espectro de IR del compuesto 81
42
Figura 10.
Espectro H-RMN del compuesto 81
44
C-RMN y DEPT-135 del compuesto 78
C-RMN y DEPT-135 del compuesto 79
31 33
Figura 19.
Espectro H-RMN del compuesto 87
61
Figura 20.
Espectro del experimento COSY del compuesto 87
62
Figura 21.
Espectro C-RMN y DEPT-135 del compuesto 87
64
Figura 22.
Espectro del experimento HSQC del compuesto 87
65
Figura 23.
Espectro de masas del compuesto 87
66
Figura 24.
Espectro de H-RMN del compuesto 85
68
Figura 25.
Espectro del experimento COSY del compuesto 85
69
Figura 26.
Espectro de C-RMN del compuesto 85
70
Figura 27.
Espectro de C-DEPT del compuesto 85
71
Figura 28.
Espectro del experimento HSQC del compuesto 85
72
Figura 29.
Espectro del experimento HMBC del compuesto 85
73
Figura 30.
Espectro de masas del compuesto 85
74
Figura 39.
Espectro del experimento COSY del compuesto 89
86
Figura 40.
Espectro de 13 H-R MN y DEPT-135 del compuesto 89
87
Figura 41.
Espectro del experimento HSQC del compuesto 89
88
Figura 42.
Espectro de masas del compuesto 89
89
Figura 43.
Espectro de IR del compuesto 95
92
Figura 44.
Espectro 1H-RMN del compuesto 95
93
Figura 45.
Espectros de 13 C-RMN y DEPT-135 del compuesto 95
95
Figura 46.
Espectro del experimento HSQC del compuesto 95
96
Figura 47.
Espectro del experimento HMBC d el compuesto 95
97
Figura 48.
Espectro de masas del compuesto 95
98
LIST A DE ACRONIMOS Y ABREVIATURAS
AIBN
Azobisisobutironitrilo
CC
Cromatografía de Columna
CCD
Cromatografía de Capa Delgada
CDCl3
Cloroformo deuterado
COSY
Correlated Spectroscopy
d, m, s ,t
Señales de doblete, múltiplete, singulete y triplete
DEPT
Distortionless Enhancement by Polarization Transfer
DMSO- d 6
Dimetilsulfóxido deuterado
J o
Constante de acoplamiento orto
mL
Mililitros
mmol
Milimoles
MS
Mass Spectrometry
m/z
Relación masa-carga
NOESY
Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy
DLP
Peróxido de dilauroilo
ppm
partes por millón
p.f.
Punto de fusión
Ph
Sustituyente fenilo
RMN
Resonancia Magnética Nuclear
RPE
Resonancia paramagnética electrónica
RESUMEN A partir de indol y 5-amino-1-fenil-3-t-butilpirazol ( 74) se sintetizaron nuevos 3-oxopropionitrilos ( 81) y 2-ciano-propionamida ( 82) respectivamente. Caracterizados por presentar la función nitrilo y un grupo o-bromofenilo como productos precursores de reacciones de radicales, con los cuales se realizó un proceso de ciclación en secuencia, en este proceso se generaría inicialmente un radical iminilo que posteriormente podr ía ser atrapado intramolecularmente por un doble enlace carbonocarbono aromático y de esta forma obtener distintos sistemas heterocíclicos fusionados. La primera etapa de esta investigación consistía en realizar la C-alquilación de indol
50 y 5-amino-1-fenil-3-t -butilpirazol 74 usando una mezcla de anhídrido acético y ácido cianoacético 75, con el fin de introducir el grupo nitrilo y que los nuevos compuestos presentaran hidrógenos metilénicos, necesarios para luego realizar una condensación tipo Knoevenagel con o-bromobenzaldehído. En esta etapa no se logró la C -cianoacilación del precursor 74 y por el contrario se logró la N -cianoacilación. La condensación tipo Knoevenagel de los productos obtenidos, produjo las chalconas 79
83 así como la propionamida 80, las cuales fueron sometidas a un proceso de
1. INTRODUCCIÓN La sistematización de vías que conduzcan a la formación de nuevos enlaces y a la obtención de nuevos compuestos son algunos de los retos a los que continuamente se enfrenta un químico sintético. De acuerdo a esto, la utilización de etapas de reacción que involucren tiempos cortos de reacción y reacciones selectivas, son por lo común, objetivos planteados cuando se diseña una ruta sintética. La combinación de reacciones iónicas con reacciones vía radicales en los últimos años, ha ganado gran importancia en el sentido de generar nuevos enlaces especialmente C-C, C-N y C-O en sistemas orgánicos. Así, en el Grupo de Investigación de Compuestos Heteroc íclicos (GICH) se ha trabajado en la obtención y reacción de sistemas que incluyen núcleos tanto indólicos como aminopirazólicos, 1 donde se ha aprovechado en muchos casos la gran reactividad que tienen estos centros heterocíclicos ante reactivos electrofílicos. En el caso de los indoles se destaca la obtención de sistemas α,βinsaturados como es el caso de los
3-(2-cianoacetil)indol, que luego se han
fusionado o condensado con compuestos carbonílicos para la obtención de nuevos sistemas heterocíclicos aromáticos. De igual forma se han utilizado centros con núcleos pirazólicos con grupos aminos, los cuales presentan una gran versatilidad
generarse radicales centrados en carbono de la clase vinílicos o arílicos que son muy reactivos y nucleofílicos, de precursores con enlaces carbono-halógeno (C-X). Las reacciones por radicales, requieren iniciadores y comúnmente se usa el azobisisobutironitrilo (AIBN), aunque últimamente se esta haciendo uso del Peróxido de Lauroilo (DLP). Por otro lado,
luego de generado el radical se
requiere de otra sustancia que permita mantener la cadena de radicales durante el proceso y para esto, el método del hidruro 3 es de los más aplicados utilizando principalmente
el
hidruro
de
tri-n-butilestaño
(TBTH)
o
hidruro
de
tris (trimetilsilil)sililo, mejor conocido como tris (trimetilsilil)silano (TTMS).
La química de los radicales es de gran valor en el sentido de la diversidad molecular a la que da lugar y a la gran cantidad de moléculas a la que puede ser aplicada. Ésta se ha usado no sólo para reacciones o ataques intramoleculares, sino que en los últimos años ha surgido una metodología para aprovechar la gran reactividad de los radicales en las reacciones intermoleculares. De estos procesos son conocidos los trabajos realizados por el Doctor Samir Zard, 4 quien ha alquilado vía radicales compuestos heterociclos usando derivados del xantato. Él ha usado peróxidos derivados de ácidos grasos, en particular el peróxido de Lauroilo (DLP), que por termólisis genera radicales alquilo (R .), una vez que el radical Lauroilo (R-
2. ANTECEDENTES 2.1 REACCIONES DE CICLACION VIA RADICALES Las ciclaciones vía radicales arilos y alquilo se han convertido en un poderoso método para construir enlaces en síntesis orgánica 5. Cada vez es más común que se involucre a los radicales como intermediarios claves al momento de diseñar estrategias sintéticas, hasta el punto de convertirse en parte fundamental del repertorio de los químicos orgánicos. En las últimas dos décadas se han reportado muchos trabajo que implican adiciones intramoleculares de radicales libres a enlaces múltiples carbono-carbono 6 . Por el comportamiento de estos radicales se sabe que exhiben buena regioselectividad en las reacciones de formación de enlaces, son poco reactivos frente a muchos grupos funcionales polares y últimamente se han desarrollado
también
reacciones
altamente
diastereoselectivas
y
enantioselectivas 7. Recientemente ha surgido el interés por estudiar además de las adiciones a enlaces múltiples carbono-carbono adiciones análogas a múltiples enlaces carbono-heteroátomo 8. Muchos de los trabajos realizados
varias ventajas sobre los métodos no radicales, por ejemplo, la ciclación vía radical puede realizarse en soluciones orgánicas neutras. Normalmente los radicales arilos (muy reactivos y nucleofílicos) presentan gran facilidad para realizar adiciones sobre sistemas olefínicos conllevando a la formación de compuestos policíclicos, incluyendo productos naturales. Esta metodología ha sido ampliamente aprovechada por el Dr. Miranda 10 entre otros investigadores, como se evidencia en el Esq uema 1.
Esquema 1 O
O O N
N H
1
6-endo
N
N N H
3
N H
2
Br
DLP O
O N
N
N H
5
4 +
Esquema 2 Br
N
R O
8a: R = Me 8b: R = H
Bu3SnH ACN Tolueno reflujo
N
N
R O
10a, b
9a, b
R O
+
N
R O
11a: R = Me (26%) 11b: R = H (0%)
N
R O
12a: R = Me (25%) 12b: R = H (11%)
La formación de 11a a partir de 8a puede ser explicado en términos de una reacción de radical en cadena que envuelve una ciclación 6-endo del radical arilo 9a y una subsecuente ciclación 5-endo, resultando un radical α -amidoil
10a. El compuesto 12a podría ser producto de una reducción de 10a. También se reporta que la N-acriloil enamina 8b no da el producto correspondiente a la
Esquema 3 Br
N
Me
Me
Me CH3 O
13
Bu3SnH ACN
N
Tolueno reflujo
CH3 O
14
N
CH3 O
15 (22%)
Como se ha mencionado antes, el compuesto 8b que no tiene el sustituyente metilo sobre el enlace alquénico de la enamina, no da el producto de reacción en cadena 11b por la ciclación de 10b11. La formación de 15 a partir de 13 es probablemente debido a la presencia del sustituyente metilo sobre el radical α amidoilo 14 provocando una disminución de la reducción intramolecular con Bu3SnH más efectivamente que el radical 10b.
2.2 RADICALES CENTRADOS EN NITROGENO: CICLACIONES
V ÍA
RADICALES IMINILO A partir de centros con átomos de nitrógeno se pueden generar diferentes tipos de radicales, entre los cuales se encuentran los radicales aminilos neutros ( I)12-
O R2
R
R2
R
N
R2
R
R2
N
N
II
I
R
M
H
N
IV
III
N R2
N R
O R
R2
V VI
De hecho, se han descrito numerosos reportes de su participación en una variedad de aplicaciones sintéticas que involucran su captura inter e intramolecular por funciones múltiples. No obstante, existen escasos reportes en la literatura química sobre su aplicación en procesos secuenciales. Su adición intramolecular a dobles enlaces permite el acceso a Δ1-pirrolinas; mientras que la apertura de los radicales ciclobutilimino provee una ruta a diferentes nitrilos sustituidos, especies que han sido generadas usando una
Esquema 4 k c (
s-1)
k R Bu3SnH
(M-1s-1)
H Ph Ph
Ph
2 x 107 16
Ph
1.4 x 106
Ph
N
Ph
NH N
Ph
18
Ph
Ph
2 x 106
Ph
Ph
3 x 103
Ph
Estudios semejantes permitieron conocer que la velocidad de la ciclación 6-exo de radicales alquilo sobre nitrilos es mucho más lenta y a menudo no proceden dado que son superadas con un proceso de migración 1,5 de hidrógeno lo cual
Esquema 5 N Br
CN
CN
R
R
CN
k escisión k ciclación
R
Z
Z
20
Z
Z R
22
21
23
k (iminilo) Bu3SnH H
Bu3SnH
k H (apertura) Bu3SnH
NH
H
CN
CN Z Z
Z
R
R
Z = CN, R =H Z = CONMe2, R = H Z = CO2Et, R=H Z = Ph, R=H Z = SO2Ph, R = H Z = o- BrBn, R = H Z = Me, R=H Z = Me, R = Me
26
25
24
20
R
% 24 0 7 12 5 7 0 0 0
% 25 0 0 0 0 0 15 15 57
% 26 72 41 59 24 16 0 0 0
Otro estudio que confirma esta teoría se describe en el Esquema 6, donde los
Esquema 6 PhSe
27
CN
CN
Z
Z
N
Z
N
5-exo
Z
6-exo Z = CN, CO2Me
Z
CN
CN
CN
Z
Z
28 Z = CN (74%) Z = CO2Me (35%)
Los ejemplos reportados indican que estas transposiciones están favorecidas por la tensión del anillo 20-23 y por la formación de radicales estabilizados. 22, 24, 25 Aunque hasta la fecha existen pocos trabajos encaminados al estudio de ciclaciones con grupos ciano, donde además puede estar implicada una ciclación en cadena, la cual involucra inicialmente la adición de un radical
ciclación en cadena para producir 36, aparentemente por una ciclación 5-exo, 6-endo, aunque se producen pequeñas cantidades (menos de 5%) del producto
de ciclación en cadena 5-exo, 5-exo (Esquema 8). Se propone que el radical iminilo 33 sufre una ciclación 5-exo para producir 34 el cual sufre un rearreglo vía la formación de un radical α -aminil bencílico 35 igual a una ciclación 6-endo para producir el triciclo final 36 .
Esquema 8
Br CN
N
N 5-exo
C
32
33
36
N
N
N
35
34
Esquema 9 O O N
Ph
B
A
(Me (M e3Sn)2
I N
CN
N
A
B
-BuPh, -BuPh, hv tert
37
Ph
N N
38
O
O
5-exo o 6- endo y
N
rearreglo neofílico N
40
B
-H
39
t-BuO o Me Me O
B
C
N
N
D N
Ph
C
N
N H
A
N
A
N
para cetonas, aldehídos, dobles enlaces C=N (iminas), (iminas), ésteres, carboxilos y oximas. oximas. Se ha ha reportado que un alqueno con poca deficiencia electró electrón nica también puede ser reducido por borohidruro de sodio sin un catalizador 31, pero esto requiere de un extenso tiempo de reacción (22 h) a 100 oC, lo cual es obviamente inadecuado para alquenos con grupos sensibles. En una reciente investigación sobre líquidos iónicos funcionalizados, se reportó el uso de un nuevo agente reductor, borohidruro de 3-butil-1-metil-imidazolium ([bmim][BH 4 ])
(46). Éste fue sintetizado y aplicado satisfactoriamente para la reducción de doble enlaces carbono-carbono de alquenos conjugados, así como para la reducción selectiva de dobles enlaces α,β-carbono-carbono en compuestos -i nsaturados, cianoésteres y ésteres dicarboxílicos dicarboxílicos a temperatura diciano α,β,γ,δ-in ambiente sin catalizador (esquema 10). Este reactivo puede ser regenerado y reciclado varias varias veces sin perder su actividad.
Esquema 10 R1
E1
R2
E2
R1
bmim BH
E1
dobles enlaces carbono-carbono, sin embargo, no ha sido generalizado y hay pocas referencias de tal uso. Shechter y colab 32 usaron este reactivo para preparar una serie de nitroalcanos iniciando con los correspondientes nitroalquenos α,β-insaturados; Le Moal y colab 33 emplearon borohidruro de sodio para reducir α -ciano-ciano- β β -fenilcinamato de etilo 47 (figura 1) al respectivo hidrocinamato; de igual forma se tienen reportes del uso de esta metodología para convertir una serie de 2,5-dioxo- 5H -pirrolo[2,1-pirrolo[2,1-a ]-isoindoles sustituidos a sus dihidro derivados usando borohidruro de potasio. Finalmente Meschino y Bond34 usaron este reactivo para reducir varios ilidenos cianoacetatos a sus correspondientes correspondientes hidroxy idro xymetilpropi metilpropion onitrilos. itrilos.
FIGURA 1
R C
C R´
Tabla 1 Reducciones con Borohidruro de Sodio
COOC2H5
COOC2H5
CH3CH
(CH3)2C
%Rendimiento
Producto
Reactante
CH3CH2
C
59
CH
COOC2H5
COOC2H5
COOC2H5
COOC2H5
74
(CH3)2CH CH
C COOC2H5
COOC2H5
CN
CN
C2H5CH2 CH
C2H5CH C CONH2
81 CONH2
Estas reducciones químicas fueron realizadas de una forma fácil y con un corto periodo de tiempo. De igual forma la 3-benzoilcumarina (48) fue convertida a la 3-benzoil-3,4-dihidrocumarina (49) por el uso de borohidruro de sodio en piridina (esquema 11). El uso de piridina como solvente para promover la
2.4 IMPORTACIA DE LOS ANILLOS INDOLICOS Y PIRAZOLICOS En general la ciclación con radicales arilo sobre sistemas con múltiples enlaces carbono-heteroátomo produce compuestos del tip o quinolinicos e indolicos. Las tetrahidroisoquinolinas, dihidroindoles y muchos de sus derivados son compuestos muy utilizados en el tratamiento de una serie de enfermedades. Se conocen reportes del uso de este tipo de compuestos como anti-trombótico 36, asma37, además de que son los precursores para la obtención de indoles y compuestos similares de éstos. Los sistemas indólicos y análogos se han usado últimamente para la construcción de sistemas que han despertado un considerable interés en el campo de la medicina como resultado de su amplio espectro
como
agentes
antimalarico 38,
como
agentes
antitumoral 39,
anticancerigenos 40, antiinflamatorio41, agentes antituberculosis 42,43, para el tratamiento de la hepatitis B 44, antibacterial y antifúngico 45. El indol (50) es una molécula heterocíclica aromática constituida por un anillo bencénico y otro pirrólico fusionados, presenta una distribución de 10 electrones π en el sistema cíclico . Desde el punto de vista de enlace de
valencia es posible escribir varias estructuras de resonancia que indican su
Indol 4 3a
5
3 2
6
7a 7
N H 1
50
50
N H
A
C
N H
N H
B
D
N H
N H
El indol es una estructura heterocíclica encontrada en numerosos compuestos naturales y sintéticos con una amplia variedad de actividades biológicas y de importancia farmacéutica considerable, se encuentran haciendo parte de productos naturales como el triptófano, la serotonina, melatonina , etc.
los productos cianoacetilados tanto en la posición 3 de la pirimidina (51) como en el grupo amino ( 61). La reacción de 51 con aldehídos aromáticos 52-60, en presencia de dimetilformamida (DMF) a reflujo permitió obtener las pirido[2,3,d ]pirimidinas 52-60 con rendimientos entre 42 y 95% (esquema 12).
Esquema 12 O
O H3C
H3C
N
O
Ac2O/CNCH2CO2H N
O
O CN N
N
+ O
NH2
N
NH2
O
O N H
N
CH3
CH3
CN
61
51
O H3C
O
O CN
N
H3C
ArCH=O O
N CH3
51
NH2
DMF, Reflujo
O
O
O CN
N N CH3
NH2
Ar
H3C
O
O CN
N N H
N CH3
52-60
Ar
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA
Después de haber examinado algunas propiedades que involucran las ciclaciones vía radicales en cascada y teniendo en cuenta que éstas son menos comunes y
por lo tanto menos exploradas en sistemas con heteroátomos que las correspondientes a sistemas con radicales centrados en carbono, se planteó en este trabajo de investigación realizar un estudio sobre adiciones a funciones múltiples carbono-heteroátomo, en este caso, específicamente se deseaba realizar un estudio sobre las ciclaciones vía radical en cascada con radicales iminilo, con el objetivo continuar y ampliar el conocimiento sobre este tipo de reacciones. El Grupo de Investigación en Compuestos Heterocíclicos (GICH) y El grupo de investigación en Síntesis y Mecanismos de Reacción en Química Orgánica (SIMERQO),
decidieron iniciar una etapa de investigación en este tipo de
reacciones. Dicha investigación fue encaminada hacia la construcción de sistemas heterocíclicos que luego se intentarían ciclar mediante procesos de reacción en cascada, con la participación de radicales iminilo generados por la adición de radicales arilo al carbono de grupos nitrilo. Como se mencionó en los antecedentes, los radicales iminilo 89, formados luego
Esquema 14 O
CN
N H
N H
50
O
Br 81
O
CN
CN
76
Br 84
O
CN Br N N
NH2
N N
N H
74
Una vez ocurrido el rompimiento homolítico del enlace C-Br, el radical centrado en
Esquema 15 O
O
H b C N H
C N H
N
a
H
89
-H
NH
b
90
a O
O
NC N H
N
N H
95
91
O
N
b
O
NH
N N
Ph
N H
N
H
N
89 Ph
b H O
N H 90
Para llevar a cabo los experimentos de ciclación en secuencia , objeto de este trabajo de investigación, sería necesario sintetizar varios sustratos que presentaran la función nitrilo y un halogenuro de arilo convenientemente ubicados. En particular, se utilizaría 5-aminopirazol (74), indol (50), ácido cianoacético (75) y o-bromobenzaldehído (76), haciendo uso de reacciones clásicas de la química
orgánica para generar los precursores mostrados en el esquema 14, cuyas secuencias sintéticas serán detalladas en la sección de Resultados y Discusión.
4. RESULTADOS Y DISCUSIÓN En esta sección se presentará un análisis de los resultados obtenidos tanto en la síntesis de los precursores, como en las reacciones de ciclación vía radicales, realizada para la obtención de productos propuestos en
el planteamiento del
problema. Mostrando algunas propiedades fisicoquímicas acompañadas del respectivo análisis espectroscópico. 4.1 C-cianoacilación del indol Para la síntesis del propionitrilo 77 se tuvo en cuenta el procedimiento reportado por Slätt y colab 47 . O
Ac2O/CNCH 2COOH N H
50
60-70 0C, 10 min
CN N H
77 61%
La estructura planteada se confirmó por medio de su punto de fusión 242-243 0C
O CN
N N
NH2
Ph N N
NH2
A O
Ph
74
N N
N H
Ph
A = Ac2O/CNCH2COOH; 100 oC
CN
78
Las estructuras de los productos obtenidos se confirmaron por medio de espectroscopia de IR, 1 H-RMN, 13 C-RMN y DEPT-135. La estructura del producto mayoritario fue elucidada por medio de espectroscopia IR y RMN unidimensional ( 1 H, 13 C y DEPT-135). Este análisis permitió determinar
CN
NH
CO
Figura 2. Espectro IR del compuesto 78 El espectro de 1H-RMN del compuesto 78 (figura 3) tomado en CDCl 3 muestra las siguientes señales: un singulete a 1.36 ppm integrando para 9 protones correspondientes a los protones del grupo t- butilo (protones 11), un singulete a 3.44 ppm que integra para 2 protones que corresponde a los protones metilénicos
11 11
3 2 1 9 6 4 3 1 9 5 5 5 4 4 4 4 4 3 . . . . . . . . . 7 7 7 7 7 7 7 7 7
11
Ho, Hm y Hp
CHCl3
3
4
N
5
10
2
N
O
N H
1
6
i
8 CN
9
o
2.08
7
3.22 m
7.55
7.50
7.45
7.40 ppm
7.35
7.30
p
CHCl3 8 3 1 9 6 4 3 1 6 1 5 5 4 4 4 4 4 5 . . . . . . . . . 8 7 7 7 7 7 7 7 6
4 4 . 3
H-8
NH
H-
6 3 . 1
H-11
CDCl3 5 2 6 . 9 . 2 7 6 5 1 1
8 1 0 0 2 0 7 . 0 . 9 . 4 . 7 . 8 . 7 4 9 8 4 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1
8 3 . 6 9
9 7 2 4 . 2 . 2 . 2 0 6 3 3 2
Cm Cp Co
C-7 C-3
C-5
C-9
C-4
C-10
Ci 170
160
150
140
130
120
110
100
90
80
70
60
50
40
30
20
ppm
1 1 2 9 . 4 . 7 . 9 8 4 2 2 2 1 1 1
8 3 . 6 9
7 3 2 . 2 . 0 6 3 2
11 11 11
3
4
N
5
10
2
N
i o
1
O
N H
6
7
8 CN
9
C-11
10
0
La participación de éste nuevo anhídrido en la reacción es la que permite la obtención de los anteriores productos; el hecho de que el grupo ciano (grupo electroatrayente) este presente en el nuevo anhídrido hace que la parte que lo contiene tenga un mayor carácter electrofílico. En el caso del indol ( 50) se obtiene sólo el producto C-cianoacetilado 77 indicando que la posición 3 del indol es la más nucleofílica de 50 como para ser atacado por el catión cianoacetilo.
C NC
O
Por otro lado en el caso del 5-aminopirazol (74) se obtiene una mezcla de tres productos, el producto mayoritario 78 se produce por la misma razón que el producto 77, en este caso el grupo amino presenta mayor carácter nucleofílico que la posición 4 del pirazol en estas condiciones. A través de un análisis similar se logró determinar que los otros dos productos obtenidos de esta reacción corresponden a los productos de mono y doble
- acilación N
del pirazol con el
anhídrido presente. A
de este resultado s continúo buscando las
ndiciones
obtener el
Teniendo en cuenta estos resultados se decidió continuar la ruta sintética con el producto N -cianoacetilado ya que consideramos que se podría utilizar para generar sistemas muy versátiles. 4.2 Condensaciones tipo Knoevenagel O
O Br O
Br
CN N H
A
77
79 97%
CN N H
A = EtOH (reflujo) piperidina o trietilamina
O O
B
O
N N
N H
Br
N N
CN
NaOH, EtOH, t.a 78
N H CN
80 72%
asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH), a 2224 cm -1 se observa una banda aguda correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), a 1600 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O). El espectro de 1 H-RMN del compuesto 79 tomado en DMSO- d 6 (figura 5) muestra las siguientes señales las cuales se asignaron por medio de experimentos bidimensionales en este caso el experimento COSY: un múltiplete entre 7.26 y 7.35 ppm integrando para 2 protones correspondientes a los protones 3 y 4, un triplete a 7.53 ppm que integra para 1 protón que corresponde al protón (H p), con una constante de acoplamiento de J o = 8.0 Hz, un doblete a 7.58 ppm que integra para un protón correspondiente al protón (H-5), con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para 1 protón correspondiente el protón (H m), con una constante de acoplamiento de J o = 8.0 Hz , un doblete a 7.86 ppm que integra para un protón asociado al protón (H m’ ), con una contante de acoplamiento de J = 4.0 Hz, un doblete a 8.13 ppm que integra para un protón asociado al protón (H o), con una constante de acoplamiento de J = 4.0 Hz, un doblete a 8.22 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-2), con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un singulete a 8.28 ppm que
2 5 . 8
8 3 1 3 2 2 . 2 . 2 . 1 . 1 . 8 8 8 8 8
6 5 4 9 7 5 3 1 4 2 1 9 8 . 8 . 6 . 5 . 5 . 5 . 5 . 5 . 3 . 3 . 3 . 2 . 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
p m'
m
o'
o O
Br
i
5 5a
4
1a 2
H-5 H-2
Hm' Hm
H-11
1.01 8.5
Hp
Ho
1.04
1.00 8.0
1.02 1.09 7.5
8
9 CN
3
H-7
6
H-3 y H-4
2.07
N H1
7
H
10
11
H
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) muestran un acoplamiento a 3J entre el protón H-1 y H-7. Se observa un acoplamiento a 3J entre el protón H-2 y los protones H-3 y H-4, se observa un acoplamiento a
3
J
entre los protones H o y Hm , se observa además un acoplamiento a 3J entre los protones Hm’ y H p . También se observa un acoplamiento a 3J entre los protones H-5 con los protones H-3 y H-4. Por su parte el protón H-11 no presenta ningún acoplamiento. En el espectro de
13
C-RMN se observan 17 señales que concuerdan con la
estructura propuesta. Con los espectros
13
C-RMN y DEPT-135 (figura 6) se asignaron los siguientes carbonos: a 151.0 ppm (C-11), y a 180.9 ppm ( CO). La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC (no mostrado), donde se tiene en cuenta la correlación 1 H-13 C a 1 J con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 113.1 ppm (C-5), a 121,8 ppm (C-2), a 123.1 ppm (C-3), a 124.3 ppm (C-4), a 128.7 ppm (Cm ), a 130.6 ppm (C o), a 133.7 ppm (C p y Cm ’ ), y a 136.8 ppm (C-7). La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (no mostrado) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2
3
3
4 1 2 . 8 . 7 6 3 3 1 1
6 0 6 . 2 . 3 3 3 3 1 1
5 5 . 0 3 1
3 7 . 8 2 1
Cp y Cm'
8 4 . 6 2 1
0 6 0 . 2 . 5 4 2 2 1 1
1 1 . 3 2 1
5 8 . 1 2 1
0 0 . 7 1 1
7 8 . 5 1 1
8 9 9 . 0 . 3 3 1 1 1 1
C-4
C-1a
Co
C-3
Cm
C-5
Co'
C-9 C-6
C-5a
C-7
C-2
Ci
C-10 135
8 8 . 0 8 1
130
125 ppm
3 4 1 6 0 5 3 0 6 1 5 8 9 0 . 2 . 8 . 6 . 2 . 5 . 7 . 0 . 2 . 1 . 8 . 9 . 0 . 1 7 6 3 3 0 8 5 4 3 1 3 3 5 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
120
115
4.2.2 Condensación de la Cianoacetamida 78 Para la condensación tipo Knoevenagel de la cianoacetamida 78 se siguió el mismo procedimiento que para la obtención de la cianochalcona 79 sin embargo en estas condiciones la reacción no procedió. Debido a esto y teniendo en cuenta los resultados mostrados en el esquema 14 se decidió realizar la condensación usando una base mas fuerte que las anteriores como es el caso del hidróxido de sodio. Para ello se tomaron cantidades equimolares del propionitrilo 78 y (76), la mezcla se coloca en agitación a temperatura ambiente y posteriormente se le agregan las gotas de hidróxido de sodio. El producto fue caracterizado por espectroscopia IR, y RMN unidimensional ( 1H,
13
C y DEPT-135) y bidimensional
(COSY, HSQC, HMBC y NOESY). En el espectro de IR del compuesto 80 tomado en pastilla de KBr (no mostrado) se observa una banda media a 3388.0 cm -1 correspondiente a la vibración de tensión del enlace (NH) amídico, a 3288.7 cm -1 se observa una banda débil correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CH) aromático, entre 2960.6 y 2864.4 cm -1 se observan bandas medias asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH) alifáticas, a 2213.3 cm -1 se observa una
CHCl3 0 1 9 7 5 3 8 4 0 0 7 7 . . . . . . 8 8 8 8 7 7
16 7
0 8 . 6
15
17
0 4 . 1
7 6
3
O
7 2
1N
N H
Br
13
5
N
14
18
4
12
9 10
8
i
CN
o
11
m p
Ho y Hm
Hp, H-16 y H-17
CHCl3
H-7 4.01
H-12 7.65
H-8
H18
H15
7.60
7.55
2.17 7. 50
7. 45 ppm
1.39 7. 40
7. 35
7. 30
7. 25
(no mostrado) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.48 ppm (Co), a 128.52 ppm (C-17), a 129.68 ppm (C-18) por su acoplamiento a 3J con el protón H-12 en el experimento HMBC, a 130.17 ppm (C m ), a 133.78 ppm (C-16), a 133.83 ppm (C-15), y a 153.29 ppm (C-12). La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (no mostrado) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2
J y 3J. El carbono (CO) a 155.85 ppm s e identificó por su acoplamiento a 2 J con el
protón H-8 (NH) y su acoplamiento a 3J con el protón H-12; el carbono (C-3) a 162.84 ppm se identificó por su acoplamiento 2 J con el protón H-4, igual que el carbono (C-5) a 134.46 ppm que acopla a 2 J con H-4; el carbono C-14 a 126.90 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-12 y H-18. El carbono C-10 a 106.44 ppm se identificó por su acoplamiento a 2 J con el protón H12, el carbono C-11 a 115.67 ppm se identificó por su acoplamiento a
3
J con el
protón H-12, el carbono C i a 137.62 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J y 2
J con los protones H m y Ho, el carbono (C p) a 128.07 ppm se identificó por su
acoplamiento a 3J y 2 J con los protones Hm y Ho, el carbono (C-13) a 131.78 ppm se identificó por su acoplamiento a 3 J con el protón H-15.
6 4 . 4 3 1
2 8 8 . 7 . 3 3 3 3 1 1
C16
8 7 . 1 3 1
7 8 1 . 6 . 0 9 3 2 1 1
2 6 5 . 0 . 8 8 2 2 1 1
8 4 . 4 2 1
C18
C15 Cm
C13
C14
C17
Co
Cp
C5
135
0 9 . 6 2 1
134
133
132
131
130 ppm
129
128
127
126
CDCl3 4 8 . 2 6 1
9 2 2 8 8 7 8 2 6 0 8 7 4 2 . 6 . 8 . 7 . 7 . 1 . 6 . 5 . 0 . 9 . 4 . 6 . 4 . 8 3 7 3 3 1 0 9 8 8 6 4 5 6 4 . 5 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 1 0 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 9
C
4 1 5 . 3 . 2 0 3 3
125
124
En la formación de los compuesto 79 y 80 se produce una reacción de condensación tipo Knoevenagel. Este tipo de reacciones se caracterizan por requerir de la presencia de protones con carácter acídicos en una de las moléculas reaccionantes y átomos con deficiencia electrónica (electrofílicos) en la otra. La primera de estas dos características es desempeñada por los protones metilénicos (-CH2-) presentes en los compuestos 77 y 78, los cuales por estar entre dos grupos electroatrayentes (CN y C=O) adquieren esta característica; la segunda característica es cumplida por el carbono carbonílico del o- bromobenzaldehído. En este caso se usó como base (piperidina, trietilamina ó hidróxido de sodio), ésta se encarga de sustraer un protón metilénico, convirtiéndolo en una partícula nucleofílica y con capacidad para atacar el carbono carbonílico del
o-
bromobenzaldehído. El cambio de una base débil (piperidina ó trietilamina) usada en la obtención del compuesto 79 por una base fuerte (hidróxido de sodio) se debe a que los protones metilénicos en el compuesto 78 no presentan un gran carácter acídico ya que se encuentran en tautomería con la partícula 78t. O
O
O
O
H CN
CN N H
N H
B 77
+ O
O N
N N
H
N H
Ph
N
N H
Ph
CN
CN
78
B = piperidina, trietilamina ó hidróxido de sodio
O O N
CN
N
N H
Ph H
O C
N H CN
BH
4.3 REDUCCIONES DE DOBLES ENLACES CARBONO-CARBONO Luego de obtener los compuestos 79, 80 y 83 el siguiente paso de nuestra ruta sintética era el intento de ciclación en cascada vía radicales; esto requería que el bromo presente en las moléculas, y a partir del cual se generaría el radical que atacaría el grupo ciano se encontrara lo mas cercano posible a este último. Por trabajos realizados en el grupo de Síntesis y Mecanismos de Reacción en Química Orgánica (SIMERQO); se cree que la configuración que presentan estos productos es la configuración E. Dado a que no se tienen evidencias contundentes de la configuración alrededor del doble enlace (para este trabajo se requiere de la configuración Z), ésta representaba un inconveniente para cumplir con nuestro propósito. Para librarnos de este inconveniente se intentó realizar la hidrogenación catalítica (Pd/C, 5%) de estos productos con lo cual obtendríamos productos con
rotación libre lo que aumentaba la posibilidad de que el radical arilo se encontrara con el grupo ciano a la hora de intentar la ciclación vía radicales, estas reacciones resultaron infructuosas ya que
fueron poco selectivas,
obteniéndose una gran cantidad de productos y no se logró que se consumiera totalmente el material de partida. Debido a estos resultados se decidió someter los productos 79, 80 y 83 a una reacción de reducción con el f in de reducir el doble
O
Br
Br
O
NaBH4 (2.5 equiv.) MeOH, ref.
CN
CN
N H
N H
81 (82%)
79
O Br
O
NaBH4 (2.5 equiv.) N N
N N
N H
MeOH, ref.
N H
Ph
Ph
Br
CN
CN
82 (77%)
80
O O
Br
Br
NaBH4 (2.5 equiv.)
MeOH, ref.
CN
CN
83
84 (63%)
protones metilénicos y metino en las nuevas moléculas. De igual forma, en el espectro
13
C-RMN debe desaparecer la señal del carbono vinilico y el carbono
cuaternario (a campo bajo) α a los grupos ciano y carbonilo y la aparición de estas señales ahora a campo alto; por su parte en el espectro DEPT-135 debe aparecer un carbono a campo alto y con fase inversa ( -CH2-) y el carbono α también a campo alto pero con fase normal (-CH-). Por su parte el espectro de masas debe mostrar un aumento de 2 unidades de masa con respecto a la del compuesto precursor. En el espectro de IR del compuesto 81 tomado en pastilla de KBr (figura 9) se observa una banda intensa a 3259 cm -1 correspondiente a la vibración de tensión del enlace (NH) del indol, entre 3119 y 2931 cm -1 se observan bandas débiles asociadas a las vibraciones de tensión asimétrica y simétrica de los enlaces (CH, aromático y alifático), a 2247 cm -1 se observa una banda aguda correspondiente a la vibración de tensión del enlace ( CN), a 1616 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O).
señal del agua del DMSO- d 6 correspondiente a los protones metilénicos (H-11), un triplete a 5.06 ppm que integra para un protón que corresponde al protón metino (H-9), con una constante de acoplamiento de J = 8.0 Hz, un múltiplete entre 7.21 y 7.29 ppm que integra para tres protones correspondiente a los protones (H-5, H-7 y H p), un triplete a 7.38 ppm que integra para un protón correspondiente al protón (Hm ), con una constante de acoplamiento de J o = 7.4 Hz , un triplete a 7.52 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (H o y H-6), con dos constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz, un doblete a 7.64 ppm que integra para un protón asociado al protón (H m ´), con una constante de acoplamiento de J o = 8.0 Hz, un doblete a 8.18 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-4), con una constante de acoplamiento de J o = 8.0 Hz , un singulete a 8.61 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-2), y un singulete a 12.27 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-1).
5 3 6 6 . . 7 7
2 5 . 7
8 3 . 7
O
9 7 6 5 3 1 2 2 2 2 2 2 . . . . . . 7 7 7 7 7 7
4
o
11
5
3'
6
7'
i
8
3
m
9
Ho y H-6 Hm'
1.01 7. 7
Hm
2.06 7. 6
Hp, H-5 y H-7
1.02
7. 5
CN
10
7. 3
m'
H2O 0 9 7 5 4 4 . 3 . 3 . 3 . 3 . DMSO-d6 3 3 3 3 3
7. 2
1 9 5 3 2 8 6 1 6 6 5 3 . . . . . . 8 8 7 7 7 7
p
o'
Br
3.08
7. 4 ppm
7 2 . 2 1
7
2 N H1
6 5 3 2 2 2 . . . 7 7 7
6 0 . 5
0 9 7 5 4 4 3 3 3 3 . . . . . 3 3 3 3 3
H-11 H-4
1.97
H-1
H-9
H-2
3.40
0.96 12
1.01 11
10
9
8
3.08
1.00
7
6
1
5
3.35 ppm
3.30
1.97 4
3
2
1
0
ppm
Figura 10. Espectro H-RMN del compuesto 81
44
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 1) revelan un acoplamiento entre los a 3J entre el protón H-1 y H-2. Se observa un acoplamiento a 3J entre el protón H-9 y los protones H-11 y se observa además un acoplamiento a 3 J entre los protones H-4 y H-5. En el espectro de
13
C-RMN se observan 17 señales, dado que la señal C-9 se
encuentra solapada con la señal del DMSO- d 6 , por lo que las señales concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13 C-RMN y DEPT-135 (figura 11) se asignaron los siguientes carbonos: a 184.3 ppm ( CO), a 39.89 ppm (C-9) y a 35.42 ppm (C-11). La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1 H-13 C a 1J (anexo 2) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 112.50 ppm (C-6), a121.15 ppm (C-4), a 132.66 ppm (C m ´), a 131.56 ppm (C o), a 129.3 ppm (C-7), a 127.85 ppm (C m ), a 123.56 ppm (C-5), a 122.55 ppm (C p). La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (no mostrado) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2
J y 3 J. El C i a 136.0 ppm se identificó por su acoplamiento a
3
J con los protones
(H-11) y con el protón (H m ´); el carbono Co’ 124.2 ppm se identificó por su 3
9 8 0 7 . 0 . 0 . 6 6 6 3 3 3 1 1 1
6 6 . 2 3 1
6 5 . 1 3 1
0 3 . 9 2 1
5 8 . 7 2 1
C 2 Cm´
C i
1 6 5 2 . 5 . 5 . 4 3 2 2 2 2 1 1 1
5 1 . 1 2 1
2 4 . 8 1 1
5 7 . 3 1 1
Co´
Cm
C o
C 5 Cp
C 3´
C 7
135
2 4 . 5 2 1
130
C 3
C 4 C 10
125 ppm
120
115
DMSO-d6 1 3 . 4 8 1
9 0 6 6 0 5 6 5 5 5 0 7 . 0 . 6 . 5 . 3 . 8 . 5 . 5 . 1 . 7 . 5 . 6 6 2 1 9 7 3 2 1 3 2 3 3 3 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
2 4 . 5 3
O
4 3'
5
6
7' 7
o
11 8
3
m
9 2
N H1
i
CN
10
Br
p
o' m'
0 5 . 2 1 1
El espectro de masas del compuesto 81 (figura 12) tomado usando la técnica de ionización electrónica muestra un patrón de fragmentación en el cual se observa el pico del ión molecular con m/z = 354/352 (2.9/2.5%), que corresponde ala masa molecular del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 273 (43%) correspondiente a la pérdida del radical bromuro, a partir del ión molecular. Se observa un pico con m/z = 144 (100%) como pico base, correspondiente a la formación del ión indólico, se observa un pico con m/z = 116 (22.8%), producto de la pérdida de monóxido de carbono a partir del ión anterior o de un rompimiento homolítico (b, esquema 15), se observa un pico con m/z = 89 (13%), cuya formación se explicará en el esquema 16.
Esquema 16 O CN
N H
m/z =
273 H
Br Oa
b N H
c
m/z =
a
Br
c
CN
NH m/z =
C
91
H2
354/352 M C
O
N
O N H m/z =
N H
N H
144
b
N H m/z =
116
m/z =
89
Figura 13. Espectro de IR del compuesto 82 El espectro de 1H-RMN del compuesto 82 (figura 14) tomado en CDCl 3 muestra las siguientes señales: un singulete a 1.34 ppm que integra para 9 protones correspondiente a los protones del t-butilo (H-7), un singulete a 6.61 ppm que integra para un protón correspondiente al protón 4, un doble doblete a 3.20 ppm debido al protón 12a, con dos constantes de acoplamiento de J = 9.54 Hz y J =
CHCl3
Ho, Hp, H-16 y H-15 7 5 5 5 . . 7 7
9 8 6 4 4 4 . . . 7 7 7
1 8 7 5 4 2 1 9 4 3 3 3 3 3 3 2 . . . . . . . . 7 7 7 7 7 7 7 7
7
8 1 . 7
7 6 7
H-18 H-17
Hm
4
3
N
9
N H
1
7. 55
7. 50
7. 45
1 6 . 6
H-8 H-8
7. 40
5.22 7. 5
7. 35 ppm
7. 25
17
11
Br
16
14 15
m
7. 15
p 2 0 9 2 . 2 . 1 . 3 3 3
5 3 5 8 . 5 . 5 7 3 . 5 3 . 3 3
H-10
H-12b
1.02
4 3 . 1
H-12a
1.02
1.12
H-7 3. 8
3. 7
3. 6
3. 5 ppm
H-4
6. 5
3. 4
3. 3
3. 2
4 3 2 2 0 5 8 8 . 9 6 8 . . 8 5 3 2 . 2 . 1 . 5 8 3 3 3 . 3 3 . . 5 3 . 3 3 3 3
0.89 7. 0
7. 20
13
10
1.08 7. 30
4 3 2 8 . 8 6 8 . . 8 3 3 3 . 3
CHCl3
8 7 4 3 . . 7 7 5 3 . 2 7 3 5 . 5 7 . 7 7 1 5 . 3 . 8 7 7 1 . 7
1.02
5.22
H
CN
o 2.07
12b
H
H
8
i 1.10
12a
18
5
N
2
O
1.02 6. 0
5. 5
5. 0
4. 5
1
4. 0 ppm
1.12 3. 5
3. 0
9.00 2. 5
2. 0
1. 5
1. 0
0. 5
0. 0
Figura 14. Espectro H-RMN del compuesto 82
50
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (anexo 4) revelan un acoplamiento a 3J entre el protón H-12a y H-12b. Se observa un acoplamiento a 3J entre los protones H-12a y H-10, se observa además un acoplamiento a los protones H-12b y H-10. También se observa un acoplamiento a
3
3
J entre
J entre los
protones H-18 y H-17. En el espectro de
13
C-RMN se observan 19 señales que concuerdan con la
estructura propuesta teniendo en cuenta la simetría de los carbonos orto y meta. Con los espectros
13
C-RMN y DEPT-135 (figura 15) se asignaron los siguientes
carbonos: a 30.26 ppm (C , t-Bu), a 32.48 ppm (Cq, t- Bu), a 36.56 ppm (C-12) con fase inversa en el espectro DEPT-135, a 39.06 ppm (C-10) y a 95.84 ppm (C-4). La asignación de otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13 C a 1J (anexo 5) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 124.62 ppm (C o), a 129.98 ppm (C m ), a 128.18 ppm (C-16), a 131.77 ppm (C-15), a 129.80 ppm (C17) y a 133.18 ppm (C-18). La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (no mostrado) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2
3
2
9 5 . 7 3 1
1 6 . 4 3 1
4 9 . 3 3 1
8 1 . 3 3 1
7 7 . 1 3 1
8 0 9 . 8 . 9 9 2 2 1 1
4 8 4 . 1 . 8 8 2 2 1 1
2 3 6 . 2 . 4 4 2 2 1 1
C14 Cm Co C18
C13 C5
C17
C15
Cp
C16
Ci
138
137
136
135
134
133
132
131 ppm
130
129
128
127
126
125
CHCl3 7 6 6 . 2 . 2 0 6 6 1 1
9 1 4 8 7 8 0 4 8 2 3 4 5 . 6 . 9 . 1 . 7 . 9 . 8 . 4 . 1 . 6 . 2 . 3 . 7 4 3 3 1 9 9 8 8 4 4 6 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
4 8 . 5 9
6 0 8 6 0 . 5 . 4 . 2 . 9 6 2 0 3 3 3 3
C6 C3
170
C9
160
150
140
130
120
110
C10
C4
C11
100
C7
90
80
70
60
50
40
30
ppm
0 7 8 0 3 7 2 2 . 7 . 9 . 8 . 4 . 1 . 6 .
7 8
9 1 6 0 5 2
20
10
0
correspondiente a la pérdida de los tres radicales metilos, a partir del ión molecular, se observa un pico con m/z = = 371 (10%), debido a la pérdida del radical bromuro, se observa además un pico con m/ z = 77 (100%) como pico base, cuya presencia presencia se debe al ión fenilo. Las es pecies pecies formadas se m uestran uestran en e n el esquema 17.
Esquema 17 17
Br
O N N
Br
O
N H
Ph
N
CN
N
= = 437/435 m/z
N H
Ph
CN
= = 410/408 m/z
a 3a a
Br
O
c
N N
d Ph
c
N H CN
m/z = 453/451 M+1 d
O N N
N
un protón correspondiente al protón (H-8), con dos constantes de acoplamiento de J o = 7.7 Hz y J m = 1.8 Hz, un triplete a 7.29 ppm que integra para 1 protón
correspondiente el protón (H-7), con dos constantes de acoplamiento de J = 6.9 Hz y J m = 1.3 Hz , un doblete a 7.40 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-6), con dos constantes de acoplamiento de J = 5.8 Hz y J m = 1.8 Hz, un triplete a 7.51 ppm que integra para dos protones asociado a los protones (H m ), con dos constantes de acoplamiento de J = 7.8 Hz y J m = 1.8 Hz, un doblete a 7.57 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-9), con dos constantes de acoplamiento de J o = 6.8 Hz y J m = 1.3 Hz, un triplete a 7.64 ppm que integra para un protón asociado al protón (H p), con dos constantes de acoplamiento de J o = 7.4 Hz y J m = 1.3 Hz un doblete a 8.01 ppm que integra para dos protones asociado a los protón (Ho), con dos constantes de acoplamiento de J o = 7.3 Hz y J m = 1.5 Hz.
CHCl3 4 8 6 6 5 5 . . . 7 7 7
H-9
1 5 . 7
0 9 4 3 . . 7 7
Hm
9 9 2 2 . . 7 7
O
6 6 1 1 . . 7 7
1
1.06 2.19
7. 6
7. 5
1.11
H-8
1.13
7. 4 ppm
7
5
CN
3
1.05
7. 3
6
2 H
p 1.03
4b
H
i
m H-7
H
o
H-6
Hp
4a
Br
10
8 9
7. 2
2 0 9 8 8 8 7 7 . . . . 4 4 4 4
6 5 3 1 5 5 5 5 . . . . 3 3 3 3
H-2
H-4b
1.00
H-4a
1.03 4. 5
4. 0 ppm
9 7 2 2 . . 3 3
1.04
3. 5
CHCl3 2 0 4 8 6 1 9 9 0 0 6 5 5 5 2 2 . . . . . . . . 8 8 7 7 7 7 7 7
2 0 9 8 8 8 7 7 . . . . 4 4 4 4
6 5 3 1 9 7 6 5 5 5 5 2 2 2 . . . . . . . 3 3 3 3 3 3 3
Ho
2.01
2.19
8. 0
7. 5
1.00 7. 0
6. 5
6. 0
5. 5
5. 0
1.04 4. 5
4. 0
3. 5
3. 0
2. 5
2. 0
1. 5
1. 0
0. 5
0. 0
ppm
Figura 17. Espectro 1H-RMN del compuesto 84
56
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (no mostrado) revelan un acoplamiento entre los a acoplamiento acoplamiento a
3
a 3
3
J entre el protón H-4a y H-4b. Se observa un
J entre los protones H-4a y H-2, se observa además un
J entre los protones H-4b y H-2. También se observa un
acoplamiento a 3J entre los protones H o y H p . En el espectro de
13
C-RMN del compuesto 84 se observan 14 señales que
concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13 C-RMN y DEPT-135 (figura 18) se asignaron los siguientes carbonos: a 189.92 ppm ( CO), a 39.22 ppm (C-2) y a 36.03 ppm (C-4). La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1 H-13 C a 1J (no mostrado) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 129.55 ppm (C-8), a 128.03 ppm (C-7), a 132.27 ppm (C-6), a 129.09 ppm (Cm ), a 133.07 ppm (C-9), a 134.64 ppm (C p), y a 128.88 ppm (C o ). La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (no mostrado) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2
J y 3J. El Ci a 134.11 ppm se identificó por su acoplamiento a
2
J con los protones
(Hm ) y a 3J con los protones (H o); el carbono C-5 a 135.21 ppm se identificó por 2
1 2 . 5 3 1
4 1 6 . 1 . 4 4 3 3 1 1
7 0 . 3 3 1
7 2 . 2 3 1
5 9 8 5 . 0 . 8 . 9 9 8 2 2 2 1 1 1
Cm
3 0 . 8 2 1 Br
O
Co o
4
m
C5
Cp
C7
C6
p
Ci 135
134
133
132
131
130
5
129
CN
4 1 7 7 5 9 8 3 9 4 6 . 1 . 0 . 2 . 5 . 0 . 8 . 0 . 1 . 5 . 4 4 3 2 9 9 8 8 4 6 3 3 3 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
128
2 3 2 . 0 . 9 6 3 3
C2
C10 C
8 7
Chloroform-d
C1
9
6
3
ppm
2 9 . 9 8 1
1 0
i
C8
C9
1
2
C4
4.4 ENSAYOS DE CICLACIÓN BAJO CONDICIONES DE RADICALES Finalmente, después de obtener los precursores se realizaron diversos ensayos en pro de obtener los productos de ciclación intramolecular en secuencia v ía radicales iminilo generados a partir de la adición de radicales arilo al grupo ciano. 4.4.1 Ensayos de ciclación del oxopropionitrilo (81)
condiciones ví a
de
radicales La generación y reacción del radical arilo de este precursor podría conducir a la formación de diferentes sistemas, como son: indeno-quinolina (85), los productos de reducción (86) (que podría hidrolizarse a la respectiva cetona cíclica), y/o ( 87) y el producto de transposición (88). Esta reacción se realizó en tolueno a reflujo, con DLP usando como iniciador TTMS o TBTH como propagadores de cadena, de acuerdo a las condiciones reportadas por Miranda y colab 10 . Esquema 18 O
CN
Productos 85, 86, 87 y/o 88
tolueno a temperatura ambiente bajo atmosfera de Ar, durante 12 h. Bajo estas condiciones no se observó la formación de un nuevo producto por lo que se decidió detener la reacción. En otro intento de ciclación la reacción se llevó a cabo mediante la adición de una solución de TTMS y DLP al precursor 81 disuelto en tolueno a temperatura ambiente bajo atmosfera de Ar. La reacción se mantuvo en agitación por 14 h y el crudo resultante se concentró por rota-evaporación. El análisis por CCD mostró la formación de doce productos en los que se destacaban unos más polares y otros menos polares que el material de partida, evidenciando una reacción compleja y poco selectiva además de la completa desaparición del precursor. Este crudo fue sometido a separación por cromatografía de columna CC. Uno de los productos que se logró separar, menos polar que el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN unidimensional ( 1 H,
13
C y DEPT-135) y bidimensional
(COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría de masas, de donde se logró determinar que correspondía al producto de la reducción del radical arilo (87) (esquema 17). El espectro de 1H-RMN del compuesto (87) tomado en DMSO- d 6 (figura 19) muestra las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de
7 5 3 3 . . 7 7
1 3 . 7
6 5 5 4 4 3 2 2 2 2 2 2 . . . . . . 7 7 7 7 7 7
O
4 5
Hm
Ho
Hp, H-5 y H-6
3
6
7' 7
1.84
2.14
7. 35
2 N H1
7. 30 ppm
2 0 8 3 . 3 . 2 . 3 3 3
8
9
i
m
CN
p
10
2.78 7. 25
8 6 5 4 0 0 0 0 . . . . 5 5 5 5
7. 20
H2O
H2O 2 2 . 2 1
o
11 3'
9 7 1 . 1 . 3 3
8 5 9 7 5 1 6 5 4 5 . 1 . 4 . 3 . 3 . 3 . 2 . 2 . 2 . 8 8 7 7 7 7 7 7 7
8 5 4 2 0 8 9 7 6 4 0 . 0 . 0 . 3 . 3 . 2 . 1 . 1 . 1 . 1 . 5 5 5 3 3 3 3 3 3 3
H-9
1.00
H-11
5.05 ppm
H-2 H-4 1.07
H-1
3.3
1.13
H-7
3.2 ppm
0.9 6 12
0.9 5 11
10
9
2.78 8
1.00
7
6
5
1 .1 3 4
3
2
1
0
ppm
1
Figura 19. Espectro H-RMN del compuesto 87 61
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 20) revelan un acoplamiento a 3J entre los protones H-1 y H-2. Se observa un acoplamiento a 3J entre el protón H-9 y los protones H-11, se observa un acoplamiento a
3
J entre los
protones H-4 y H-5 y se observa un acoplamiento a 3J entre los protones H-7 H-6. H1
H9
H2
H11 3.0
9
3.5
10
4.0 m p p
m p p
4.5
11
5.0 12 5.0 12
11
H4
10 ppm
4.5
9
H7
4.0 ppm
Ho
3.5
Hm H , H y Hp 5 6
7.0
En el espectro de
13
C-RMN se observan 16 señales, dado que la simetría presente
en el anillo bencénico hace que los carbono orto y
meta aparezcan como
equivalentes, de acuerdo a esto las señales concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13 C-RMN y DEPT-135 (figura 21) se asignaron los siguientes carbonos: a 184.77 ppm ( CO), a 41.26 ppm (C-9) y a 35.58 ppm (C-11). La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1H-13 C a 1J (figura 22) con el cual se asignaron los siguientes carbonos: a 123.38 ppm (C-6), a 121.06 ppm (C-4), a 128.21 ppm (C m ), a 129.07 ppm (C o), a 112.34 ppm (C-7), a 122.35 ppm (C-5), a 126.83 ppm (C p) a 135.84 (C-2). La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (no mostrado) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2
J y 3J. El Ci a 136.78 ppm se identificó por su acoplamiento a
2
J con los protones
(H-11) y con el protón (H o); el carbono C-7´ a 136.70 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-2 y H-4, el carbono C-3´ a 125.34 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-2, el carbono C-3 a 113.89 ppm se identificó por su acoplamiento a 2 J con el protón H-2, el carbono C-10 a 118.72 ppm se identificó por su acoplamiento a
3
J con los protones H-11 y su
O
4 5
1 1 3 ´
8
9
o i
3 6
8 0 4 7 . 7 . 8 . 6 6 5 3 3 3 1 1 1
7 1 0 . 2 . 9 8 2 2 1 1
3 8 . 6 2 1
7 ´ N 7 4 3 . 5 2 1
H 1 8 5 3 . 3 . 3 2 2 2 1 1
CN
2
p
1 0
6 0 . 1 2 1
m
2 7 . 8 1 1
9 8 . 3 1 1
4 3 . 2 1 1
Cm Co Ci y C7
´
Cp
C2 135
7 7 . 4 8 1
130
C3
C7
C6 C5 ´
125 ppm
8 0 7 1 3 4 8 5 6 2 4 7 . 7 . 0 . 2 . 8 . 3 . 3 . 3 . 0 . 7 . 3 . 6 6 9 8 6 5 3 2 1 8 2 3 3 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
C10
C4
C3
120
115
DMSO-d6 6 8 2 . 5 . 1 5 4 3
34 35
C11
36 37 38 39
m p p
40
C9
41 42 43 5.0
4.5
4.0 ppm
3.5
Hm H2
H4
H7
Ho
H 5 , H 6 y Hp
C7 115
C4 C5 C
120
con m/z = 91 (47.4) debido a la formación del ión tropilio, se observa un pico con m/z = 77 (18%) por la formación del ión fenilo. Las estructuras se muestran en el
esquema 19.
Figura 23. Espectro de masas del compuesto 87 Esquema 19 O
Un segundo producto que se logró separar, mayoritario y con mayor polaridad que el precursor, fue analizado por medio de espectroscopia de RMN unidimensional (1H, 13 C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC) y espectrometría de masas, este análisis permitió determinar que correspondía al producto de la ciclación en cadena (tándem) 85 (esquema 18). El espectro de 1 H-RMN del compuesto 85 tomado en DMSO- d 6 (figura 24) muestra las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos bidimensionales. Un múltiplete entre 3.37 y 3.46 ppm que integra para dos protones correspondiente a los protones metilénicos (H-8), un doble doblete a 3.49 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-9), con dos constantes de acoplamientos J = 9.3 Hz y J = 1.8 Hz, un múltiplete entre 7.26 y 7.31 ppm que integra para dos protones asociado a los protones H-13 y H-14, un múltiplete entre 7.50 y 7.55 ppm que integra para dos protones asociado a los protones H-6 y H-12, un triplete a 7.59 ppm que integra para dos protones asociado a los protones H-5 y H-7, un doblete en 7.96 ppm que integra para un protón asociado al protón H-4, con dos constantes de acoplamiento J o = 7 .7 Hz y J m = 0.9 Hz, un doblete en 8.29 ppm que integra para un protón asociado al protón
H-15, con una constante de acoplamiento J o = 7 .3 Hz, un singulete a 12.46 ppm
7 5 9 . 9 . 7 7
0 9 7 3 0 9 1 9 8 6 . 5 . 5 . 5 . 5 . 4 . 3 . 2 . 2 . 7 7 7 7 7 7 7 7 7
H-5, H-6, H-7 y H-12
O
11a
13
14 15
7
8
12 11
15a N H1
1a
10
N
9
3
7a
6
5
3a
2
4
H2O 1 0 9 8 5 . 5 . 4 . 4 . 4 4 4 4
H-4
0 6 4 1 7 5 . 4 . 4 . 4 . 3 . 3 3 3 3 3
H-13 y H-14 H-8 H-9
1.10
1.952.40
2.00
1.00
1.99
H9
H8
3.2 3.3 3.4 3.5 3.6 3.7 3.8 3.9 4.0
m p p
4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.5
4.4
4.3
4.2
4.1
4.0
3.9 ppm
3.8
3.7
3.6
3.5
3.4
4.7
Figura 25. Espectro del e xperimento COSY del compuesto 85 En el espectro de
13
C-RMN se observan 18 s eñales concordantes c on la estructura
propuesta. Con los espectros
13
C-RMN y DEPT-135 (figuras 26 y 27) se asignaron
acoplamiento a 2 J con el protón H-15, el carbono C-1a a 129.13 ppm no presentó acoplamiento. 2 2 .
5 2 0 . 3 .
2 4 1
6 4 3 2 8 1 5 . 9 . 1 . 1 . 8 . 5 .
7 6 3 3 1 1
0 4 7 1 . 6 . 8 . 4 2 1 2 2 2 1 1 1
0 9 9 8 7 7 3 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1
3 0 .
4 1 9 . 9 .
8 1 1
1 0 1 1 1 1
C-11a C-1a C-15a
C-11
C-3
C-14
C-12
C-15 C-7a
C-3a
140
135
130
125
120
115
ppm 8 4 . 6 8 1
2 5 2 4 3 2 8 1 0 4 7 4 1 2 . 0 . 3 . 9 . 1 . 1 . 8 . 5 . 1 . 6 . 8 . 9 . 9 .
5 4 . 3 4
2 7 6 9 9 8 7 7 4 2 1 1 0 4 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
O
12
8
7
5 9 . 2 3
7 4 5 . 9 . 0 9 3 2 1 1
3 9 1 . 8 . 8 7 2 2 1 1
1 1 . 4 2 1
5 8 6 . 8 . 2 1 2 2 1 1
5 9 . 1 1 1
C-6 C-14
C-12
C-7
C-5
C-13 C-4
130
C-15
125
120
115
ppm
7 4 3 9 1 5 8 5 5 . 9 . 1 . 8 . 1 . 6 . 8 . 9 . 0 9 8 7 4 2 1 1 3 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1
4 4 . 3 4
3 9 . 2 3
O
12
8
7
H8
H9
30
C8 O
35
11a
13
7
8
12 11
10
9
7a
m p p
6 40
14 15
15a N
1a
N
H1
C9
3
5
3a
2
4 45
4.5
H15
C12
4.4
4.3
4.2
4.1
H4
4.0
3.9 ppm
3.8
H5 y H 7
3.7
3.6
H6 y H 12
3.5
3.4
H13 y H 14
110
H5, H6, H7 y H 12 H1 H15
C11
H13 y H 14
110
O
C 7a
H4
115
11a
13
7
8
12 11
10
9
7a
6 120
14 15
15a N H1
1a
N
3 2
5
3a 4
125 m p p
C11a C1a 130
C15a C 3a
135
Figura 30. Espectro de masas del compuesto 85 Esquema 20 O
-CO N H
N m/z =
272
M
N H
N
El espectro de
1
H-RMN del compuesto 85A tomado en DMSO- d 6 (figura 31)
muestra las siguientes señales algunas de las cuales se asignaron por medio de experimentos bidimensionales. Un singulete en 3.92 ppm que integra para dos protones correspondiente a los protones metilénicos (H-8), un triplete en 7.17 ppm que integra para un protón correspondiente al protón (H-12), con dos constantes de acoplamiento J o = 7.4 Hz y J m = 0.8 Hz, un triplete a 7.33 ppm que integra para un protón correspondiente al protón (H-13), con dos constantes de acoplamiento J o = 7.0 Hz y J m = 1.0 Hz , un múltiplete entre 7.38 y 7.47 ppm que integra para tres
protones asociado a los protones (H-5, H-6 y H-14), un doblete a 7.65 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-7), con una constante de acoplamiento de J o = 6.8 Hz, un doblete a 7.95 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-4), con una constante de acoplamiento de J = 6.8 Hz, un doblete a 8.16 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-11), con una constante de acoplamiento de con dos constantes de acoplamiento J o = 7.5 Hz, un singulete a 10.95 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-2), un singulete a 11.58 ppm que integra para un protón asociado al protón (H-1).
7 5 1 . 1 . 8 8
6 4 9 . 9 . 7 7
6 4 6 . 6 . 7 7
6 4 2 0 0 8 3 4 . 4 . 4 . 4 . 4 . 3 . 3 . 7 7 7 7 7 7 7
7 1 . 7
O
11
8 10a
12
13
14a 14
10
N H1
1a
8a
9
N H
3
7 7a
6
H-5, H-6 y H-14
5
3a 4
2
H-12 H-13
H-11
H-4 H-7
1.00 8.2
1.00 8.1
8.0
1.01 7.9
7.8
7.7 ppm
3.01 7.6
7.5
7.4
1.05 7.3
H2O DMSO 8
5
1.01 7.2
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 32) que muestra las correlaciones 1H-1H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-11 y H-12, entre los protones H-4 y H-5 a demás de un acoplamiento entre los protones H-7 y H-6.
H11
H4
H7
H5, H6 y H14
H13
H12
6.9 7.0 7.1 7.2 7.3 7.4 7.5 7.6 7.7 7.8 7.9
m p p
La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (no mostrado) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2
J y 3 J. El C-10 a 103.27 ppm se identificó por su acoplamiento a
3
J con el protón
(H-1) y con el protón (H-11); el carbono C-8a a 113.78 ppm se identificó por su acoplamiento a 2 J con los protones H-8, el carbono C-10a a 120.63 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-1, y con el protón H-12, el carbono C-14a a 137.75 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-13 y con el protón H-11 a demás de su acoplamiento a 2 J con el protón H-1, el carbono C-3a a 144.00 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con los protones H-8 y con el protón H-5 y a 2 J con el protón H-4, el carbono C-7a a 141.36 ppm se identificó por su acoplamiento a 2 J con los protones H-7 y su acoplamiento a 3 J con el protón H-6, el carbono C-1a a 151.85 ppm se identificó por su acoplamiento a 2 J con el protón H-1 y el carbono C-3 a 159.20 ppm se identificó por su acoplamiento a 3 J con los protones H-8.
0 2 .
5 8 .
9 5 1
0 0 .
1 5 1
6 3 .
4 4 1
1 4 1
5 7 .
1 0 1 8 3 3 2 1 9 . 9 . 4 . 4 . 0 . 6 . 1 . 2 .
7 3 1
8 7 .
7 6 5 4 2 0 0 9 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1
4 5 .
3 1 1
7 2 .
0 1 1
3 0 1
C-5 C-7
C-4
C-10a
C-14
C-11 C-3a
C-3
160
C-1a
155
C-7a
150
145
C-14a
140
C-13
C-6
135
130
125
120
C-10
C-8a
C-12
115
110
105
ppm 7 2 . 4 8 1
0 5 0 6 5 1 0 1 8 3 3 2 1 8 4 7 2 . 8 . 0 . 3 . 7 . 9 . 9 . 4 . 4 . 0 . 6 . 1 . 2 . 7 . 5 . 2 .
0 9 .
9 1 4 1 7 7 6 5 4 2 0 0 9 3 0 3 5 5 4 4 3 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
1 3
O
11
13
C-9
190
180
14a 14
170
160
150
140
130
120
110
100
8 10a
12
90 ppm
10
N H1
80
1a
9
N H
7a
3
3a
6 5
C-8
4
2
70
7
8a
60
50
40
30
20
10
0
Figura 33. Espectro de 13 C-RMN del compuesto 85A
79
2 9 . 7 2 1
9 8 .
1 4 .
6 2 1
5 2 1
8 4 .
3 0 .
4 2 1
2 2 1
C-7 C-6
C-11
1 1 . 0 2 1
1 2 .
5 5 .
9 1 1
0 1 1
C-4
C-14
C-5 C-12
C-13 125
120
115
110
ppm 2 9 1 8 3 1 1 5 9 . 8 . 4 . 4 . 0 . 1 . 2 . 5 . 7 6 5 4 2 0 9 0 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
0 9 . 1 3
O
11
8 10a
12
13
14a 14
10
N H1
1a
9
N H
7
8a
7a
3
3a
6 5 4
2
C-8
190
180
170
160
150
140
130
120
110
100 90 ppm
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Figura 34. Espectro de 13 C-DEPT del compuesto 85A
80
H8 O
11 12
30 m p p
C8 35
4.00
3.95
13
14a 14
C14
10
N H1
1a
9
N H
7
8a
7a
3
3a
6 5 4
2
3.90 ppm
H11
8 10a
H5, H6 y H14 H4
H7
H13
H12
110
115
C12 C4 C
120 m p p
Figura 36. Espectro de masas del compuesto 85A Esquema 21 O O
O
N H
N H
m/z = 272 M
N H
N H
m/z = 144
Esquema 22
O N N
N H
Ph
Productos 89, 90 y/o 91 CN Br
82
O O N N
N H
N N
Ph NC
89 7%
N H
Ph
CN
90 O
N N
N H
Ph HN
91
Inicialmente, la reacción se llevó a cabo mediante la adición de alícuotas de una solución de TTMS y DLP al precursor 82 disuelto en tolueno bajo atmosfera de Ar.
El análisis de este producto se realizó por medio de espectroscopia de IR, RMN unidimensional ( 1 H,
13
C y DEPT-135) y bidimensional (COSY, HSQC y HMBC)
además de espectrometría de masas. Este análisis permitió determinar que uno de los dos productos de la reacción correspondía al producto 89 (esquema 21), es decir, el producto de la transposición del grupo CN al anillo. El espectro de IR del compuesto 89 tomado en película líquida (figura 37) se observa una banda ancha en 3359 cm -1 debido a la vibración de tensión del enlace NH solapado con la vibración de tensión del enlace (CH, aromático), una banda intensa y aguda en 2962 cm -1 debido a la vibración de tensión del enlace (CH, alifático), una banda intensa a 2226 cm -1 correspondiente a la vibración de tensión del enlace (CN), a 1692 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace ( C=O).
CN
CHCl3 1 9 6 5 . . 7 7
7
3 3 2 0 4 2 0 9 9 8 5 3 5 5 5 5 4 4 4 3 3 3 3 3 . . . . . . . . . . . . 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
7 6 3
4 O
7 2
11
5
N N
1 8
i
N H
9
14
12
10
o
13
NC
15
17 16
18 m p 1.06 7. 60
3.02 7. 55
6.20
7. 50
CHCl3
7. 45 ppm
7. 40
7. 35
7. 30
7. 25
3 3 4 2 0 9 5 3 6 5 . 5 . 4 . 4 . 4 . 3 . 3 . 3 . 5 .
3 1 9 7 6 4 2 . 2 . 1 . 6 . 6 . 6 .
7 7 7 7 7 7 7 7 6 3 1 9 2 2 1 . . . 3 3 3
1
7 6 6 6 . . 2 2
H-11
H-10
1.97
H-4
3 3 .
3 3 3 2 2 2
H-7
1.99 3.0 ppm
6.20 8. 0
7. 5
0.77 7. 0
6. 5
1.97 6. 0
5. 5
5. 0
4. 5
4. 0
3. 5
3. 0
1.99 2. 5
9.02 2. 0
1. 5
1. 0
0. 5
0. 0
ppm
1
Figura 38. Espectro de H-RMN del compuesto 89
85
Los resultados obtenidos en el experimento COSY (figura 39) que muestra las correlaciones 1 H-1 H a 3J, revelan un acoplamiento entre los protones H-10 y H-11. H10
H11
2.5
H11
2.6
2.7
2.8
2.9 m p p
3.0
3.1
H10
3.2
3.3
3.4 3. 30
3.25
3.20
3. 15
3.10
3.05
3. 00
2.95 2. 90 ppm
2. 85
2.80
2.75
2. 70
2. 65
Figura 39. Espectro del experimento COSY del compuesto 89
2.60
1 1 . 1 4 1
8 0 5 . 0 . 8 8 3 3 1 1
5 9 . 4 3 1
2 0 1 . 9 . 3 2 3 3 1 1
1 9 8 . 7 . 9 9 2 2 1 1
1 8 1 . 1 . 8 7 2 2 1 1
1 8 . 4 2 1
9 8 . 8 1 1
C-12
140
135
130 ppm
2 9 1 8 0 5 2 0 9 1 8 1 9 9 . 4 . 1 . 5 . 0 . 9 . 1 . 9 . 7 . 1 . 1 . 8 . 8 . 4 2 1 8 8 4 3 2 9 8 7 4 8 6 6 4 3 3 3 3 3 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
3 5 . 5 9
125
120
3 3 9 7 2 . 4 . 2 . 8 . 7 2 0 9 3 3 3 2
C-6
C-9
C-4
H 10
H 11
28
29
C 10
7 30
7 6 3
31
4 O
7 2
11
5
N N1
i
8
N H
9
32
14
12
10
o
13
NC
33
15
17
34
16
18 m
35
p 36
C 11
37
38 3. 30
3. 25
3. 20
3. 15
3. 10
3. 05
3. 00
2. 95
2. 90 ppm
2. 85
2. 80
2. 75
2. 70
2. 65
H4
2. 60
m p p
pico del ión molecular con m/z = 372 (74.5%), que corresponde al peso molecular del compuesto esperado. Se observa un pico con m/z = 215 (100%) como pico base, producto de la pérdida del radical 2-etil-benzonitrilo, se observa un pico con m/z = 130 (37.1%), producto de la pérdida del radical benzoilo a partir del ión
molecular, se observa un pico con m/z = 173 (98.4) debido a la formación del ión fenilo, se observa un pico con m/z = 200 (83.7%) por la pérdida una molécula de acetileno a partir del ión fenilo, se observa un pico con m/z = 357 (39.4%) por la pérdida una molécula de acetileno a partir del ión fenilo. Las estructuras se muestran en el esquema 23.
Esquema 23
O N
N N
N
Ph
Ph
m/ z =
200
NH m/ z =
357 NC
O N N
NH
Ph m/ z =
N N
m/ z =
215
NC
O
NH
Ph
372 M
NH m/ z =
173
NC
NC
Esquema 24 O
Productos
CN
92, 93, 94 y/o 95
Br
84
O O
CN
N
92 O
93 O
HN
94
NC
95 34%
correspondiente a la vibración de tensión del enlace ( CN), y a 1686 cm -1 se observa una banda intensa correspondiente a la vibración de tensión del enlace (C=O).
CN
CO
Figura 43. Espectro de IR del compuesto 95 El espectro de 1H-RMN del compuesto 95 tomado en CDCl 3 (figura 44) muestra las siguientes señales, algunas de las cuales, se asignaron por medio de
CHCl3 3 3 1 1 5 3 6 4 4 3 2 1 1 0 9 6 6 6 6 5 5 4 4 4 4 4 3 3 3 2 . . . . . . . . . . . . . . . 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7 7
O
o
Hm y H-5
5 4
1
6
2
H-6 y H-7 H-8
3 i
m p
Hp
NC
7
9 8
10
0.99 7. 65
7. 60
1.02 7. 55
3.03
7. 50
7. 45 ppm
1.98 7. 40
7. 35
7. 30
7. 25
CHCl3 6 4 4 5 6 4 4 9 9 9 9 5 4 4 4 2 . . . . . . . . 7 7 7 7 7 7 7 7
0 8 6 6 1 9 4 3 3 3 3 2 . . . . . . 3 3 3 3 3 3
8 8 6 6 1 9 3 3 3 3 3 2 . . . . . . 3 3 3 3 3 3
6 6 4 9 . 9 . 9 . 7 7 7
H-2
H-3
Ho
2.04
2.00
7.95 ppm
3. 40
2.04 3.03 8. 0
7. 5
2.00
3. 35 3. 30 ppm
3. 25
2.00 7. 0
6. 5
6. 0
5. 5
5. 0
4. 5
1
4. 0
3. 5
3. 0
2. 5
2. 0
1. 5
1. 0
0. 5
0. 0
ppm
Figura 44. Espectro H-RMN del compuesto 95
93
En el espectro de
13
C-RMN del compuesto 95 se observan 14 señales que
concuerdan con la estructura propuesta. Con los espectros 13 C-RMN y DEPT-135 (figura 45) se asignaron los siguientes carbonos: a 198.02 ppm ( CO), a 39.06 ppm (C-2) y a 28.77 ppm (C-3), estos dos últimos aparecen con fase invertida en el espectro DEPT-135 confirmando la presencia de los dos carbonos metilénicos propuestos en la molécula. La asignación de los otros carbonos se realizó con la ayuda de experimentos bidimensionales como HSQC donde se tiene en cuenta la correlación 1 H-13 C a 1 J (figura 46) con el cual se asignaron los s iguientes carbonos: a 126.80 ppm (C-7), a 133.24 ppm (C p ), a 128.02 ppm (C-6), a 128.63 ppm (C m ), a 130.06 ppm (C-5), a 132.83 ppm (C-8), y a 128.02 ppm (C o). La asignación de los carbonos cuaternarios restantes se realizó con la ayuda del experimento HMBC (figura 47) , teniendo en cuenta las correlaciones 1H-13 C a 2 J y 3
J. El Ci a 136.46 ppm se identificó por su acoplamiento a
3
J con los protones
(Hm); el carbono C-4 a 145.24 ppm se identificó por su acoplamiento a
2
J con los
protones H-3 y H-5 y a 3J con los protones H-2 y H-8; el carbono C-10 a 118.64 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-8; el carbono C-9 a 112.32 ppm se identificó por su acoplamiento a 3J con el protón H-3, H-5 y H-7.
4 2 . 3 3 1
9 8 . 2 3 1
6 0 . 0 3 1
O
o i
m
3
5 4
1
2 6 . 8 2 1
Co y C-6
p NC
Cp
10
2 0 . 8 9 1
132. 5
7
9
Cm
8
C-5
C-8 133. 0
0 8 . 6 2 1
6
2
133. 5
2 0 . 8 2 1
132. 0
131. 5
131. 0
130. 5
130. 0 ppm
C-7
129. 5
129. 0
4 6 4 9 6 2 2 0 4 2 2 . 4 . 2 . 8 . 0 . 6 . 0 . 8 . 6 . 3 . 5 6 3 2 0 8 8 6 8 2 4 3 3 3 3 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
C-1 Ci
C-10 C-9
128. 0
127. 5
5 0 . 9 3
CDCl3
C-4
128. 5
127. 0
6 7 . 8 2
126. 5
H2
H3
O
o m
i
3
5 4
1
6
2 p
C3
30
35
C2
NC
7
9
10
8
m p p
40 3.40
3.35
3.30
3.25
ppm
Ho H8
Hp
Hm y H5
H6 y H7
123 124 125
C7 Co y C6
126 127 128
Cm
129 m
Ho
Hm y H5 H6 y H7 H
H2 y H3
8
110
C9 O
115
o
C10
i
m
3
5 4
1
6
120
2 p NC
10
7
9
125
8
m p p
C5
130
Cp 135
Ci
140
C4
145
8.0
7.5
7.0
6.5
6.0
5.5 ppm
5.0
4.5
4.0
Figura 47. Espectro del experimento HMBC del compuesto 95
3.5
Figura 48. Espectro de masas del compuesto 95 Esquema 25
NC
NC m/ z = 130
a
5. PARTE EXPERIMENTAL 5.1 Instrumentación
Cromatografía de capa delgada (CCD): Se utilizó sílica gel 60F 254 con espesor de 0.25 mm para la verificación de la pureza de los productos y el monitoreo de las reacciones, estableciendo su finalización por desaparición del material de partida o por estancamiento de la misma. Para el revelado se uso una lámpara Spectroline serie E con dos longitudes de onda: 254 y 363 nm, solución alcohólica de vainillina o cámara de yodo. La purificación de los productos se realizó por cromatografía relámpago empleando silica gel 230-400 mesh y por cromatografía normal con silica gel 70-230 mesh.
Espectroscopia infrarroja: Se empleó un espectrofotómetro SHIMADZU FTIR 8400, tomando los espectros en estado sólido utilizando pastillas de KBr y película.
Espectrometría de masas: Para la toma de los espectros de Masas se
5. 2 Reactivos y disolventes Los disolventes fueron utilizados según los procedimientos reportados en la literatura. El acetato de etilo y los hexanos utilizados para la separación de los productos por cromatografía de columna, fueron purificados por destilación fraccionada. Los reactivos restantes, el cloroformo y el diclorometano usados para la purificación de los productos por cromatografía de columna se adquirieron comercialmente y fueron utilizados sin previa purificación.
5. 3 PROCEDIMIENTOS SINTÉTICOS 5.3.1 3-(1H -Indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (77) En un balón provisto de un agitador magnético y acoplado con un condensador se mezcló 1384 mg (11.8 mmol) de indol y 1103 mg (12.9 mmol) de ácido cianoacético en 10 mL de anhídrido acético. La mezcla se puso en agitación por 10 min, en el transcurso de este tiempo la mezcla pasó de una coloración amarillenta a una tonalidad rojiza, al finalizar este tiempo aparece un precipitado indicando la finalización de la reacción, luego de esto se deja 5 min más y se detiene la
observa la desaparición de éste y la formación de tres productos, uno de ellos presenta un mayor Rf y en menor proporción, en este momento se detiene la reacción, se deja enfriar y se concentra por rotoevaporación, los tres productos se separan por CC usando como fase eluente cloroformo, el producto minoritario presentó una consistencia aceitosa amarillenta y rendimiento de 12%, el producto mayoritario presentó un color crema, por su parte el producto con rendimiento intermedio presentó una consistencia aceitosa amarilla pálida y un rendimiento del 27%. El análisis por I.R, 1 H-RMN, 13 C-RMN y masas mostraron que el producto mayoritario correspondía al producto 78. Sólido crema, p.f. 106 oC, rendimiento del 56%, IR (KBr) cm -1: 3251 (NH), 3074 y 2868 (CH), 2224 (CN),
1680 (C=O), 1570 (C=C), 1368 (C-N), 1240 y 1207
asociado a la vibración de tensión del enlace (C-N). 1 H-RMN (CDCl3 , 400 MHz): δ (ppm): 1.36 (s, 9H, H-11), 3.44 (s, 2H, H-8), 6.56 (s, 1H, H-4), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.48-7.53 (m, 2H), 8.18 (s, 1H, H-6). 13 C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 26.2 (CH2), 30.3 (CH3, t-But), 32.5 (Cq, t-But), 96.4 (C-4), 113.8 (C, CN), 124.7 (Co), 128.4 (Cp), 129.9 (Cm), 134.0 (C-5), 137.8 (Ci), 157.9 (C-3), 162.7 ( CO). MS: (70 eV) m/z (%) = 282 (19) [M] +, 267 (100), 240 (20), 226 (21), 77 (33); C16 H18 N4 O.
102.8 (C-4, pirazol), 123.8 (C o), 128.1 (C p), 129.5 (C m ), 136.2 (C i ), 138.2 (C-5, pirazol), 162.8 (C-3, pirazol) y a 172.3 ( CO). 5.3.3 3-(2-bromofenil)-2-(1H -indol-3-carbonil)-acrilonitrilo (79) Para la síntesis de la chalcona 79 se mezclan 1006 mg (5.5 mmol) de 3-( 1H -Indol3-il)-3-oxo-propionitrilo 77 y 1030 mg (5.6 mmol) de o-bromobenzaldehído 76. A esta mezcla se le agrega 0.5 mL de piperidina o trietilamina y 15 mL de etanol absoluto, la mezcla final se coloca en agitación a reflujo, luego de 10 min empieza a aparecer un precipitado amarillo el cual se filtra y se lava con metanol. El producto corresponde al producto 79. Sólido amarillo, p.f. 248-250 0C, 97%. IR (KBr) cm -1: 3216 (NH), 3057 y 2928 (CH), 2224 (CN), 1600 (C=O), 1433 (C=C). 1
H-RMN (DMSO- d 6, 400 MHz): δ (ppm): 7.26 y 7.35 (m, 2H, H-3 y H-4), 7.53 (t, 1H,
H p), 7.58 (d, 1H, H-5), 7.64 (t, H m ), 7.86 (d, 1H, H m’), 8.13 (d, 1H, Ho ), 8.22 (d, 1H, H-2), 8.28 (s, 1H, H-11), 8.52 (s, 1H, H-7), 12.39 (s, 1H, H-1).
13
C-RMN
(DMSO- d 6, 400 MHz): δ (ppm): 151.0 (C , C-11), 180.9 (CO), 113.1 (C-5), 121,8 (C2), 123.1 (C-3), 124.3 (C-4), 128.7 (C m ), 130.6 (C o), 133.7 (C p y C m ’), 136.8 (C -7), 133.2 (C i ), 125.0 (C o ’), 113.9 (C -6), 126.5 (C-1a), 137.2 (C-5a), 117.0 (C-10), 115.9 (C-9). MS: (70 eV) m/z (%) = 352/350 (22/22) [M] +, 144 (100), 271 (41), 116
18), 8.41 (s, 1H, H-8), 8.80 (s, 1H, H-12).
13
C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm):
30.31 (C , t- but), 32.54 (Cq, t- but), 95.48 (C-4), 124.48 (C o), 128.52 (C-17), 129.68 (C-18), 130.17 (C m ), 133.78 (C-16), 133.83 (C-15), 153.29 (C-12), 155.85 ( CO), 162.84 (C-3), 134.46 (C-5), 126.90 (C-14) 106.44 (C-10), 115.67 (C-11), 137.62 (Ci ), 128.07 (C p ), 131.78 (C-13). MS: (70 eV) m/z (%) = 450/448 (33.5/34) [M] +, 435/433 (100/99.6), 408/406 (37.6/36), 369 (10), 77 (33); C23 H21 BrN4O. 5.3.5 Reducciones de dobles enlaces carbono-carbono Procedimiento General. El método general para la reducción de los dobles enlace carbono-carbono es el siguiente: Se coloca una cierta cantidad de la chalcona y metanol en un balón de dos bocas provisto de un agitador magnético y adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 2.5 equivalentes de NaBH 4 en dos porciones, luego de esto la mezcla de reacción sufre un notable cambio de color, pasado de soluciones coloreadas a soluciones incoloras, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma placa y se nota la desaparición del material de partida. 5.3.5.1 2-(2-bromobenzil)-3-( 1H -indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (81)
(C p), 136.0 (C i ), 124.2 (C o’), 136.8 (C -7´), 125.4 (C-3´), 113.7 (C-3), 118.4 (C-10). MS: (70 eV) m/z (%) = 354/352 (2.9/2.5) [M] +, 144 (100), 273 (43), 116 (23), 89 (13); C18 H13 BrN2O. 5.3.5.2 3-(2-bromofenil)-N -(5-tert -butil-2-fenil- 2H -pirazol-3-il)-2-cianopropionamida (82) Se coloca 397 mg (2.3 mmol) de 3-(2-bromofenil)-N-(5- tert -butil-2-fenil-2H-pirazol3-il)-2-ciano-acrilamide (80) y 10 mL de metanol en un balón de dos bocas provisto de un agitador magnético y adaptado con un condensador en calentamiento, una vez la mezcla se encuentra a reflujo se le agregan 84 mg (2.2 mmol) de NaBH 4 en dos porciones, luego de agregar la primer porción de borohidruro de sodio se observa un cambio de color de la mezcla pasando de una tonalidad amarilla intensa a una solución amarilla clara, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma placa y se nota la desaparición del material de partida, la mezcla se deja enfriar y el sólido se filtra y se lava con etanol, el producto presenta una tonalidad amarillenta correspondiente al producto 82. Sólido café, p.f. 94-95 oC, 75%. IR (KBr) cm -1: 3266 (NH), 3064.3 (CH, t.s. aromático), 2960.8 y 2864.1 (CH, alifáticas), 2249 (CN), 1712.9 (C=O), 1559.2 (C=C). 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ
de la mezcla, la reacción se deja por 10 min, luego de este tiempo se toma placa y se nota la desaparición del material de partida, la mezcla se deja enfriar, la placa muestra la formación de un solo producto, este presenta una consistencia aceitosa por lo que se decide someter el crudo a cromatografía de columna usando diclorometano como fase eluente, luego de este se obtiene un aceite blancuzco con un rendimiento de 63% correspondiente al producto 84. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 3.27 (dd, 1H, H-4a), 3.54 (dd, 1H, H-4b) 4.80 (dd, 1H, H-2), 7.16 (t, 1H, H-7), 7.29 (t, 1H, H p), 7.40 (d, 1H, H-6), 7.51 (t, 2H, H m ), 7.57 (d, 1H, H-9), 7.64 (t, 1H, H-8), 8.01 (d, 2H, H o).
13
C-RMN (CDCl3, 400 MHz): δ (ppm): 189.92
(CO), 39.22 (C-2), 36.03 (C-4). 129.55 (C-7), 128.03 (C p), 132.27 (C-6), 129.09 (Cm ), 133.07 (C-9), 134.64 (C-8), 128.88 (C o), 134.11 (C i ), 135.21 (C-5), 124.19 (C-10). MS: (70 eV) m/z (%) = 316/314 (3.5/4.0), [M + 1]+, 77 (100), 234 (99.9), 171/169 (39/40), 135 (98), 105 (99); C16 H12 BrNO. 5.3.5.4
Intento
de
ciclación
del
2-(2-bromobenzil)-3-(1H -indol-3-il)-3-
oxopropionitrilo (81) v ía Radicales iminilo En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y un condensador, se prepara una solución (500 mg, 1.4 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En otro balón una solución 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0 equivalentes). La
5.3.5.4.1 2-benzil-3-( 1H -indol-3-il)-3-oxo-propionitrilo (87) Correspondió a uno de los 4 productos separados por CC, se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento del 5%. 1 H-RMN (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm): 3.28 y 3.32 (dd, 1H, H-11), 3.16 (dd, 1H, H-11) 5.06 (dd, 1H, H-9), 7.22 y 7.27 (m, 3H, H-5, H-6 y H p), 7.31 (t, 2H, H m ), 7.34 y 7.37 (m, 2H, H o), 7.51 (d, 1H, H-7), 8.16 (d, 1H, H-4), 8.58 (s, 1H, H-2), 12.22 (s, 1H, H-1).
13
C-RMN (DMSO-d 6, 400
MHz): δ (ppm): 184.77 (CO), 41.26 (C-9), 35.58 (C-11), 123.38 (C-6), 121.06 (C-4), 128.21 (C m ), 129.07 (C o), 112.34 (C-7), 122.35 (C-5), 126.83 (C p) 135.84 (C-2), 136.78 (C i ) 136.70 (C-7´), 125.34 (C-3´) 113.89 (C-3) 118.72 (C-10). MS: (70 eV) m/z (%) = 274 (14) [M] +, 144 (100), 116 (39), 91(47), 77(18); C18 H14 N2 O. 5.3.5.4.2 11a,12-Dihidro-6H -5,6-diaza-indeno[1,2-b ]fluoren-11-one (85) O
O
TTMS/DLP N H
CN Br
Tol, reflujo, Ar N H
N
I, 27%
Correspondió a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un
Correspondió a otro de los 4 productos separado por CC, se obtuvo como un sólido café con un rendimiento del 3%. 1H-RMN (DMSO- d 6, 400 MHz): δ (ppm): 3.92 (s, 2H, H-11), 7.17 (t, 1H, H-12), 7.33 (t, 1H, H-13), 7.38 y 7.47 (m, 3H, H-5, H-6 y H-14), 7.65 (d, 1H, H-7), 7.95 (d, 1H, H-4), 8.16 (d, 1H, H-11), 10.95 (s, 1H, H-3), 11.58 (s, 1H, H-1);
13
C-RMN (DMSO- d 6, 400 MHz): δ (ppm): 184.24 (C-9),
31.90 (C-8), 110.55 (C-14), 119.21 (C-12), 120.11 (C-4), 122.03 (C-11), 124.48 (C13), 125.41 (C-7), 126.89 (C-5), 127.92 (C-6), 103.27 (C-10), 113.78 (C-8a), 120.63 (C-10a), 137.75 (C-14a), 141.36 (C-7a), 144.00 (C-3a), 151.85 (C-1a), 159.20 (C-3). MS: (70 eV) m/z (%) = 272 (14) [M] +, 69 (100), 41 (39), 81 (47), 144 (17); C18 H12 N2 O. 5.3.5.5 Intento de ciclación de la propionamida (82) v ía Radicales iminilo En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y un condensador, se prepara una solución (280 mg, 0.62 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En otro balón una solución 0.1 M de TBTH (1.2 equivalentes) y AIBN (0.5 equivalentes). La primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta alcanzar el reflujo (118 oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la temperatura de reflujo se agrega la solución de TBTH y AIBN, luego de 2 h de
124.79, 127.18, 129.79, 129.81, 132.90, 133.13, 138.57, 138.05, 134.93. MS: (70 eV) m/z (%) = 372 (74.5), [M] +, 215 (100), 173 (98.4), 200 (83.7), 357 (39.4), 130 (37.1); C23 H24 N4 O. 5.3.5.6 Intento de ciclación del 2-(2-bromobenzil)-3-oxo-3-fenil-propionitrilo (84) v ía Radicales iminilo En un balón de dos bocas provisto de agitación magnética y un condensador, se prepara una solución (172 mg, 0.55 mmol) 0.05 M del precursor en tolueno. En otro balón una solución 0.1 M de TTMS (1.5 equivalentes) y DLP (2.0 equivalentes). La primera solución se coloca en agitación y calentamiento hasta alcanzar el reflujo (118 oC) bajo atmosfera de argón, luego de alcanzar la temperatura de reflujo se agrega la solución de TTMS y DLP, luego de 3 h de iniciada la reacción se toma un placa (acetato de etilo/hexano; 30%) y se evidencia la presencia de 2 manchas y la desaparición del precursor. Se detiene la reacción y se deja enfriar, el crudo se concentra por rotoevaporacion, este se s epara por CC con una mezcla (acetato de etilo/hexano; 10%) como eluente. De aquí se logró separar un producto aceitoso amarillento con un rendimiento del 34% correspondiente al producto 95. IR (película líquida) cm -1: 3063 y 3030 (CH, 1
6. CONCLUSIONES
Se sintetizó el propionitrilo (81) como precursor de radicales, a partir de indol por medio de la C-cianoacetilación, condensación tipo Knoevenagel
con o-bromobenzaldehído y reducción del doble enlace carbono-carbono. La cianoacetilación del pirazol 74 usando ácido cianoacético y anhídrido acético conduce al producto N -cianoacetilado; sin embargo se sintetizó la propionamida (82) como precursor de radicales luego de su condensación tipo Knoevenagel y posterior reducción del doble enlace carbono-carbono.
La reducción selectiva de dobles enlaces carbono-carbono usando borohidruro de sodio en metanol a reflujo como agente reductor resultó eficiente para sistemas α,β-insaturados con grupos carbonilos o amidos.
Se examinaron las condiciones de ciclación en cadena vía radicales de los precursores (82 y 84) con el objetivo de obtener sistemas heterocíclicos fusionados, pero sus reacciones no resultaron eficientes y sólo se pudo aislar el producto transpuesto.
La ciclación v ía radical del precursor (81) promovida por DLP y TTMS permitió obtener el producto biciclado 85 (27%), además se detectó la presencia del producto de la doble ciclación 85A (3%), con transposición de
7. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1. Quiroga, J.; Trilleras, J.; Sánchez, A.; Insuasty, B.; Abonia, R.; Nogueras, M.; Cobo, J. ―Regioselective Three-Component Synthesis of Indolylpyrazolo[3,4-b]pyridines Induced by Microwave and under SolventFree Conditions ‖. Letters in Organic Chemistry., 2009, 6, 381-383. 2. Majumdar, K. C.; Basu, P. K.; Chattopadhyay, S. K. ―Formation of five- and six-membered heterocyclic rings under radical cyclisation conditions ‖ Tetrahedron., 2007, 63, 793 –826. 3. Bowman, W. R.; Clark, D.N.; Marmon, R. J. ―Cyclization of aminyl radicals using sulfenamide precursors‖ Tetrahedron Lett . 1992, 33, 4993-4994. 4. Zard, S. Z.; Cordero-Vargas, A.; Quiclet-Stire, B. ― A flexible approach for the preparation of substituted benzazepines: Application to the synthesis of tolvaptan‖. Bioorg. Med. Chem., 2006, 14, 6165-6173. 5. Curran, D. P. ―The Design and Application of Free Radical Chain Reactions in Organic Synthesis ‖, Synthesis., 1988, Part 1, 417-439; Part 2, 489. 6. Curran, D. P.; Dooseop, K.; Liu, H.-T.; Shen, W. ― Translocation of radical
sites by intramolecular 1,5-hydrogen atom transfer ‖. J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5900.
13. Lusztyk, J.; Wagner, B. D.; Ruel, G. ―Absolute kinetics of aminium radical reactions with olefins in acetonitrile solution‖ J. Am. Chem. Soc ., 1996, 118 , 13-19. 14. Newcomb, M.; Ha, C.; Musa, O.; Martinez, F. ―Lewis acid activation and catalysis of dialkylaminyl rad ical reactions‖ J. Org. Chem . 1997, 62 , 27042710. 15. Newcomb, M.; Esker, J. L. ―Multiple reaction channels of (N -acylNalkylcarbamoyl)oxyl radicals from N- acyl PTOC carbamates‖ J. Org. Chem . 1994, 59, 2779-2786. 16. Friestad, G. K. ―Addition of carbon -centered radicals to imines and related compounds‖ Tetrahedron , 2001, 57 , 5461-5496. 17. Bowman, R. W.; Bridge, C. F.; Brookes, P. ―Radical cyclization onto nitriles‖, Tetrahedron Lett . 2000, 41, 8989-8994. 18. Karady, S.; Corley, E.; Abramson, N.; Weinstock, L. ―Cy clization of electrochemically generated nitrogen radicals. A novel synthesis of 11substituted dibenzo( α, δ)cycloheptenimines‖ . Tetrahedron lett ., 1989, 30 , 2191-2194. 19. Le Tadic-Biadatti, M-H.; Callier-Dublanchet, A-C.; Horner, J. H.; Quiclet-Sire,
25. Sulsky, R.; Gougoutas, J. Z.; DiMarco, J.; B iller, S. A. ―Conformational Switching and the Synthesis of Spiro[2 H -indol]-3(1H )-ones by Radical Cyclization‖ ., J. Org. Chem., 1999, 64, 5504 –5510. 26. Basu, B.; Bhuiyan, M. M. H.; Das, P.; Hossain, I. ―Catalytic transfer reduction of conjugated alkenes and an imine using polymer-supported formates ‖. Tetrahedron Lett ., 2003, 44, 8931-8934. 27. Hutchins, R. O.; Rotstein, D.; Natale, N.; Fanelli, J. ―Selective Reduction of alpha,beta-Unsaturated Esters, Nitriles, and Nitro Compounds with Sodium Cyanoborohydride ‖ . J. Org. Chem ., 1976, 41, 3328-3329. 28. Ranu, B. C.; Dutta, J.; Guchhait, S. K. ― Indium Metal as a Reducing Agent. Selective Reduction of the Carbon−Carbon Double Bond in Highly Activated Conjugated Alkenes ‖. Org. Lett., 2001, 3, 2603 – 2605.
29. Ranu, B. C.; Samanta, S. ―Remarkably Selective Reduction of the α,βCarbon-Carbon Double Bond in Highly Activated α,β, γ, δ-Unsaturated Alkenes by the InCl3 -NaBH4 Reagent System ‖., J. Org. Chem . 2003, 68 , 7130-7132. 30. Pfaltz, A. ―Chiral semicorrins and related nitrogen heterocycles as ligands in asymmetric catalysis ‖., Acc. Ch em. Res., 1993, 26 , 339 – 345. 31. Wang, J.; Song, G.; Peng
Y.; Zhu, Y. ―3-Butyl-1-methylimidazolinium
and 3D QSAR analysis ‖. European Journal of Medicinal Chemistry. , 2009, 44, 4904-4919. 37. Manning, P. J.; Watson, R. M.; Margolskee, D. J.; Williams, V. C.; Schwartz, J. I.; O'Byrne, P. M. ―Treatment of Asthma with Drugs Modifying the Leukotriene Pathway ‖ . New Engl. J. Med ., 1990, 323, 1736-1739. 38. Kgokong, P.; Smith, G. ―1,2,4-Triazino-[5,6b]indole derivatives: effects of the trifluoromethyl group on in vitro antimalarial activity ‖. Bioorg. Med. Chem., 2005, 13, 2935 –2942. 39. João, M.; Queiroz, P.; Abreu, Ana.; Solange, M.; Carvalho, D.; Ferreira, P.; Nazareth, N.; Nascimento, M. ―Synthesis of new heteroaryl and heteroannulated indoles from dehydrophenylalanines: Antitumor evaluation ‖. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 5584 –5589. 40. Srivastava, B. ; Shukla, Y. ― Antitumour promoting activity of indole-3-carbinol in mouse skin Carcinogénesis ‖. Cancer Lett., 1998, 134, 91-95. 41. Singh, N.; Bhati, S.; Kumar, A. ―Thiazolyl/oxazolyl formazanyl indoles as potent anti-inflammatory agents ‖. European Journal of Medicinal Chemistry., 2008, 43, 2597-2609. 42. Güzel, N.; Salman, K. ―Synthesis and antituberculosis activity of 5methyl/trifluoromethoxy-1H-indole-2,3-dione 3-thiosemicarbazone derivatives ‖. Bioorg. Med. Chem., 2008, 16, 8976 –8987.
cyanopyrido[2,3- d ]pyrimidin-5-ones ]pyrimidin-5-ones‖ Tetrahedron Lett., 2009, 6406.
50 , 6404 –
49. 49. Ranu, B. C.; Samanta, Sam anta, S. ― Use of indium hydride (Cl 2 InH) for chemoselective reduction of the carbon-carbon double bond in conjugated alkenes ‖. Tetrahedron Lett., 2002 2002.. 43, 7405 –7407. 50. 50. Ranu, Ranu, B. B . C.; Samanta, S. ―Reduction of activated conjugated alkenes by the InCl3 – NaBH4 reagent system ‖. Tetrahedron., 2003, 59, 7901 –7906.
ANEXOS H-11
H-9
3. 5
4. 0 m p p
4. 5
5. 0 5. 0
4. 5
H-1
4. 0 ppm
3. 5
H-2 8. 5 9. 0 9. 5 10.0 10.5 11.0
m p p
H-11
H-9
35
C-11
36 37 38
m p p
39
C-9
40
5. 0
4. 5
4. 0 ppm
3. 5
41
Ho y H-6 H-2
H-4
Hp, H-5 y H-7 Hm
Hm' 110
C-6 115
C-4 Cp C-5
120
125 m p p
H10
H12a
H12b
3.1
H12a
3.2
3.3
3.4
3.5 m p p
H12b 3.6
3.7
3.8
H10
3.9
4.0 3.9
3.8
3.7
3.6
3.5 ppm
3.4
3.3
Anexo 3. Espectro del experimento COSY del compuesto 82
3.2
H-7 H-4 25
C-7 30
C-12
35
C-10
40
H-18
Hm
H-17
45
50 123
Co
124
55
125 60 126
C-16 Cp
m p p
127
65
128
C-17
129 m
Cm
130
70
p p
75
131
C-15 C-18
132 133 134
80
85
82
