MAKALAH KIMIA ORGANIK SINTESIS
TAHAP ANALISIS DAN SINTESIS SENYAWA SERTRALINE DENGAN PENDEKATAN DISKONEKSI
oleh:
Arista Sundari
11307141004
PROGRAM STUDI KIMIA
FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM
UNIVERSITAS NEGERI YOGYAKARTA
2014
PENDAHULUAN
Depresi kronis sangat berpotensi mengancam kehidupan kondisi kejiwaan manusia yang mempengaruhi hingga 20% dari populasi di seluruh dunia. Ini adalah penyebab utama kecacatan dan empat contributor utama beban penyakit global. Depresi sangat mempengaruhi psikologis, interpersonal, kesehatan, dan kehidupan sosial seseorang. Akibat terburuk, depresi menyebabkan bunuh diri dan kematian tragis 850.000 jiwa setiap tahun. Berdasarkan survei yang dilakukan oleh WHO, depresi merupakan salah satu dari sepuluh penyebab kesakitan dan kematian di seluruh dunia. Sejauh ini pengobatan yang dilakukan adalah dengan pemberian obat psikiatri untuk terapi penderita depresi berat.
Antidepresan adalah obat-obat psikiatri yang digunakan untuk meringankan gangguan perasaan seperti depresi dan dysthymia. Obat ini berfungsi untuk menyeimbangkan beberapa bahan kimia alami yang disebut neurotransmitters di otak yang membantu untuk menjaga keseimbangan mental. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) adalah jenis obat antidepresan yang paling popular, dirancang untuk meningkatkan tingkat neutransmitter serotonin dan memungkinkan serotonin yang tersedia untuk dimanfaatkan dalam sel. Golongan SSRIs yang menunjukkan kemanjuran klinis yang bagus adalah Sertraline. Sertraline terdiri dari gugus aril yang tersubstitusi menjadi turunan tetrahidronaftalen. Antidepresan sertraline digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-komplusif, serangan panic, gangguan stress pasca trauma, gangguan dysphoric premenstrual, dan gangguan kecemasan.
Beberapa literatur telah membahas rute sintesis untuk Sertraline. Terdapat berbagai macam rute sintesis yang menarik untuk dibahas, sehingga dalam makalah ini saya akan mengulas mengenai rute reaksi Sertraline dengan menggunakan pendekatan diskoneksi beserta langkah analisis dan sintesisnya.
PEMBAHASAN
Sintesis merupakan bagian mendasar dari proses penemuan dan pengembangan obat. Tanpa adanya sintesis, industri obat tidak akan berkembang seperti sekarang ini. Sebagian besar obat yang ada merupakan molekul organik kecil hasil sintesis yang telah diteliti di laboratorium kimia. Melalui proses sintesis, peluang untuk hasil senyawa yang diharapkan cukup besar sehingga dianggap sebagai cara efisien dalam pembuatan obat-obatan. Pada dasarnya hal yang perlu diperhatikan dalam usaha mensintesis senyawa adalah bagaimana merancang rute sintesis yang dilalui, menentukan bahan awal yang akan digunakan, serta reagen yang diperlukan.
Perkembangan kimia organik khususnya organik sintesis terbukti dengan ditemukannya teknik retrosynthesis/ pendekatan diskoneksi dan sinton oleh Prof. E.J. Corey dari Havard University. Analisis retrosynthesis merupakan teknik pemecahan, mengubah struktur molekul target (TM) menjadi struktur molekul yang lebih sederhana dengan pemutusan ikatan dan kelompok pertukaran fungsional yang akhirnya mengarah pada bahan awal sederhana (tersedia secara komersial) untuk sintesis kimia. Analisis retrosintesis dari molekul target biasanya menghasilkan lebih dari satu kemungkinan rute sintesis. Namun dalam praktek pada umumnya dipilih rute yang memenuhi kriteria tertentu untuk sintesis yang ideal.
Dalam makalah ini akan disampaikan ulasan mengenai langkah analisis dan sintesis dari senyawa Sertraline. Sertraline adalah obat antidepresan yang terdapat pada kelompok obat Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs). Sertraline mempengaruhi zat kimia di dalam otak yang mengalami ketidakseimbangan dan menyebabkan depresi, panik, gelisah atau gejala obsesif-kompulsif. Sertraline digunakan untuk mengobati depresi, gangguan obsesif-kompulsif, panik, gelisah, post-traumatic stress disorder (PSTD), dan premenstrual dysphoric disorder (PMDD).
Gambar 1. Struktur kimia Sertraline (Zoloft)
(1S,4S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-N-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine
TAHAP ANALISIS DAN SINTESIS SENYAWA SERTRALINE
Analisisi 1
Pada tahap analisis 1, dilakukan IGF untuk mengubah gugus methyl amine menjadi gugus fungsional aldehida sehingga dapat dilakukan diskoneksi ikatan C-C dilanjutkan dengan IGF mengubah asetil klorida menjadi asam asetat, kemudian terjadi reaksi tata ulang, diskoneksi C-C dan didapatkan benzene (8) dan 3,4-diklorobenzoilklorida (9) sebagai bahan awal. Dari tahap analisis dapat ditulis tahap sintesisnya sebagai berikut :
Sintesis 1
Rute ini diawali dengan reaksi asilasi Friedel-Crafts terhadap benzene (8) dengan asil klorida (9) membentuk diaril keton (7), diikuti reaksi kondensasi (7) dengan dietil suksinat (6) dalam suasana basa membentuk produk (5). Pada reaksi dehidrasi, hidrolisis, dan dekarboksilasi akan membentuk asam (4). Dengan katalis reduksi akan membentuk asam (3) yang bereaksi dengan SOCl2 menghasilkan asil klorida (2). Terjadi siklisasi membentuk cincin lebih reaktif melalui reaksi Friedel-Craft menjadi aril tersubstitusi tetralone (1). Senyawa (1) Terkondensasi dengan metil amina TiCl4 diikuti reaksi reduksi menghasilkan molekul taget (TM).
Analisis 2
Pada tahap analisis 2, dilakukan IGF untuk mengubah metil amina menjadi gugus karbonil kemudian terjadi penataan ulang membentuk C=C. Selanjutnya dapat dilakukan diskoneksi C-C membentuk tetralon dan garam diazonium (12) diikuti dengan IGF pada senyawa (12) dan penataan ulang pada senyawa (11). Berdasarkan tahap analisis 2 didapatkan bahan awal tetralone (14) dan 3,4-dikloroaminobenzene (13). Dari tahap analisis dapat dituliskan tahap sintesisnya sebagai berikut :
Sintesis 2
Rute reaksi sintesis 2 diawali dengan reaksi dehidrogenasi tetralone (11) menjadi tetralone tak jenuh (11) menggunakan DDQ. Diazotasi senyawa 3,4-dikloroaminobenzen (13) menghasilkan garam diazonium (12) yang kemudian direaksikan dengan tetralone tak jenuh (11) dalam suasana basa membentuk senyawa (10). Hidrogenasi ikatan rangkap pada senyawa (10) dengan H2 menggunakan katalis Wilkinson membentuk senyawa (1) diikuti reaksi aminasi reduktif menghasilkan (TM).
Analisis 3
Pada tahap analisis 3,dilakukan IGF sama seperti langkah analisis 1 dan 2 kemudian diskoneksi C-C membentuk asil klorida (2) diikuti IGF menjadi (3). Terjadi rekoneksi pada senyawa (3) dilanjutkan dengan diskoneksi C=O membentuk senyawa (16). Dilakukan IGF merubah gugus hidroksil menjadi karbonil, lalu diskoneksi. Dapat diperoleh bahan awal senyawa (18) anhidrida suksinat dan (19) o-dikloro benzene. Dari analisis 3 dapat dituliskan tahap sintesisnya yaitu:
Sintesis 3
Pada rute reaksi sintesis 3 dimulai dengan reaksi Friedel-Crafts pada senyawa (19) dengan (18) membentuk asam keto (17). Reaksi reduksi pada senyawa (17) dengan menggunakan NaBH4 membentuk asam hidroksi (16) kemudian mengalami dehidrasi membentuk senyawa (15). Reaksi Friedel-Crafts dari senyawa (15) dengan benzene (8) membentuk senyawa (3) yang akan mengalami siklisasi membentuk tetralone (1). Reductive aminasi dari tetralone membentuk TM.
Analisis 4
Pada tahap analisis 4, dilakukan IGF mengubah metil amina menjadi gugus nitro lalu diskoneksi C-C pada senyawa (20) dan (21) menjadi 1,2-dibromo etana (22) dan senyawa (23). Setelah dilakukan diskoneksi dapat diperoleh bahan awal untuk sintesis yaitu senyawa (24) 1-bromo-2-metilnitro benzene dan senyawa (25) organolithium.
Sintesis 4
Pada rute reaksi sintesis 4 ini dimulai dengan mereaksikan senyawa (24) dengan (25), atom Br digantikan dengan organolithium melalui mekanisme benzene menggunakan katalis basa kuat membentuk senyawa (23) bereaksi dengan LDA membentuk senyawa (20) nitrotetralone. Gugus nitro direduksi dan mengalami metilasi membentuk TM.
Analisis 5
Pada tahap analisis 5 ini, dilakukan pemotongan/ diskoneksi langsung pada ikatan C-C membentuk senyawa (26) lalu terjadi diskoneksi pada C=N membentuk senyawa (27). Selanjutnya dilakukan IGF pada senyawa (27) dan (28) membentuk senyawa (29) diikuti diskoneksi C-C menghasilkan senyawa (30) dan (31) yang jika diteruskan akan didapati bahan dasar dengan struktur yang lebih sederhana yaitu bromobenzen (37) dan 3,4-diklorobenzaldehid (35).
Sintesis 5
Pada rute ini, dimulai dengan reaksi formilasi dari bromobenzen (37) menjadi bentuk 2-bromobenzaldehid (36).Adisi MeOH untuk melindungi gugus aldehid membentuk senyawa (30). 3,4-diklorobenzaldehida (35) mengalami Wittig reaksi dengan senyawa (34) membentuk vinil keton (33). Kemudian dilakukan reaksi oksidasi keton (33) menjadi bentuk asama (32). Asam (32) direaksikan dengan (S)-2-phenyloxazolidine membentuk senyawa (31) menggunakan prosedur Ho. Seyawa (31) direaksikan dengan reagen Grignard untuk membentuk senyaawa (29). Amida pada senyawa (29) kemudian direduksi menjadi alkohol (28) menggunakan NaBH4/THF.H2O. Reaksi antara gugus alkohol dengan I2, PPh3, Imidazol diikuti dengan reaksi hidrolisis gugus asetal akan menghasilkan senyawa (27). Reaksi dari iodoaldehid (27) dengan metil amina menjadi iodoimin (26). Terjadi reaksi penutupan ring (siklisasi) (26) dengan reagen t-BuLi,THF/toluene menghasilkan TM.
DAFTAR PUSTAKA
C. Bhanja & S. Jena. (2012). Synthesis Design of TOP-selling Anti-Depressant Drug "Sertraline": A Retrosynthetic Approach. Asian Journal of Biochemical and Pharmaceutical Research Issue 4 (Vol. 2) 2012.
C. Budimarwanti. (2012). Diktat Kuliah Kimia Organik Sintesis. Yogyakarta: FMIPA UNY.
Fessenden & Fessenden. (1986). Kimia Organik Edisi Ketiga Jilid 2 terjemahan dalam bahasa Indonesia. Indonesia: Erlangga.
