SISTEM KOMPLEMEN
Dr. TETTY AMAN NASUTION, M.Med.Sc DEPARTEMEN MIKROBIOLOGI FK-USU MEDAN
Komplemen • Salah satu sistem enzim serum yyang g berfungsi g dalam inflamasi, opsonisasi partikel antigen, dan kerusakan membran patogen • Merupakan molekul sistem imun nonspesifik larut dalam keadaan tidak aktif. aktif • Aktivasi Æ enzim utk reaksi berikut berikut, enzim pengontrol, & bbp tanpa aktivitas enzim.
EFEK BIOLOGIK SISTEM KOMPLEMEN Akibat aktivasi sistem komplemen : 1.Reaksi inflammasi 2K 2.Kemotaksis t k i d dan opsonisasi i i 3.Aktivitas sitolitik
REAKSI INFLAMASI • Reaksi tubuh terhadap masuknya benda asing, invasi mikroorganisme atau k kerusakan k jjaringan. i
• Usaha pertama tubuh, mengerahkan elemen2 sistem imun ke tempat p benda asing g dan mikroorganisme yang masuk tubuh atau jaringan yg rusak tsb
Inflammation anaphylotoxins
C3a, C4a---increased vascular permeability
C5a—chemoattraction C3a, C4a----activation
Proses inflamasi ada 3 hal : 1 Peningkatan 1. P i k t persediaan di d darah h ke k ttempatt benda asing, mikroorganisme yang masuk atau jaringan yang rusak 2. Peningkatan g p permeabilitas kapiler p (pengerutan sel endotel Æ molekul yg lebih besar spt antibodi & fagosit bergerak keluar pembuluh darah) dan sampai di tempat tsb
3 Leukosit, 3. Le kosit terutama ter tama fagosit PMN dan makrofag dikerahkan dari sirkulasi dan bergerak ke tempat benda asing asing, mikroorganisme yang masuk atau jjaringan g yyang g rusak.
Mediator yg dilepas saat k komplemen l di diaktifkan k ifk • C1qrs Æ meningkatkan permeabilitas vaskular • C2 Æ mengaktifkan kinin • C3a & C5a Æ kemotaksis mengerahkan l k it jjuga sbg lekosit b anafilatoksin fil t k i Æ mempengaruhi mastosit • C3b Æ opsonin & adherens imun • C4b Æ opsonin p
Mediator yg dilepas saat k komplemen l di diaktifkan k ifk • C 5-6-7 5 6 7 Æ kemotaksis • C 8-9 Æ melepas sitolisin Æ menghancurkan sel
C3a dan C5a merupakan anafilatoksin ANAFILATOKSIN : bahan dengan BM kecil Æ degranulasi mastosit atau basofil Æ pelepasan histamin basofil, histamin. Histamin Æ meningkatkan permeabilitas bili vaskular k l & kkontraksi k i otot polos Æ menimbulkan gejala2 l i Æ pada lain d reaksi k i All Allergii
Peningkatan g permeabilitas vaskular menimbulkan oedem. Yaitu akumulasi cairan dalam jaringan yg mengandung lbh byk antibodi & komponen komplemen Æ meningkatkan lagi pelepasan anafilatoksin Æ memperluas reaksi. reaksi Dlm proses inflamasi, byk lekosit dihancurkan, kemudian makrofag lain memasuki daerah tsb Æ mengakhiri reaksi inflamasi.
Fagositosis g komponen penting g pada inflamasi FAGOSITOSIS : proses menghancurkan patogen dalam sel tanpa kerusakan jaringan sekitarnya sekitarnya. Proses ini tjd bila neutrofil, monosit, makrofag, dan eosinofil kontak dgn sasaran inflamasi (bakteri, parasit, bahan asing, dsb)
Fagosit agos a akhirnya ya memakan e a a be benda da asing, mikroorganisme atau jaringan yg rusak. Selama proses tsb, enzim lisosom dil dilepas oleh l h makrofag k f kke lluar sell shg h d dptt merusak jaringan sekitar. Akibat kerja sama sistem imun non p dan spesifik p dapat p terjadi j reaksi spesifik tubuh spt panas, bengkak, sakit dan g ((tanda2 inflamasi)) kerusakan jjaringan
Sel PMN lbh sering ditemukan pada inflamasi akut. Proliferasi monosit ditemukan pada p inflamasi kronik Eosinofil kurang berfungsi sbg fagosit g dg g neutrofil. Sasaran eosinofil dibanding biasanya parasit ukuran besar.
KEMOTAKSIS DAN OPSONISASI KEMOTAKSIS : gerakan fagosit ke tempat i f k i Æ respons thd berbagai infeksi b b i faktor f kt sptt produk bakteri & faktor biokimiawi yg lepas pd aktivasi komplemen. p Jaringan g yg rusak atau mati dpt juga melepas faktor kemotaksis. Sel PMN bergerak cepat Æ berada di tempat infeksi dalam 2-4 jam Monosit bergerak lbh lambat Æ perlu waktu 7 8 jjam untuk 7-8 t k sampaii di ttujuan j C3a, C5a dan C5-6-7 mempunyai efek kemotaksis
Opsonization / Phagocytosis
C3b or iC3b
CR1, CR3, or CR4
opsonized i db bacteria t i
OPSONISASI : proses melapisi partikel antigen oleh antibodi dan/atau oleh komponen komplemen sehingga lebih mudah dan cepat dimakan fagosit. Hal ini oleh karena ada reseptor pd fagosit utk fraksi Fc dr IgG IgG, C3b dan CRP (C(C Reaktif Protein) yg berfungsi sbg opsonin. opsonin
OPSONIN : molekul l k l yg dpt d t diikat diik t oleh l h partikel yg hrs difagositir dan oleh reseptor t fagosit. f it Sehingga S hi opsonin i merupakan k jjembatan b t antara 2 protein reaktif tersebut di atas.
AKTIVITAS SITOLITIK Eosinofil dan sel PMN mempunyai p y reseptor p utk C3b dan IgG Æ C3b dpt mengaktifkan sitotoksisitas sel efektor ADCC (Antibody Dependant Cellular Cytotoxicity) Æ kerjanya bergantung pd IgG Sel darah merah yg disensitisasi C3b dpt dihancurkan oleh makrofag f tanpa fagositosis, f disebut kerusakan kontak (contactual damage). Akhir aktivasi komplemen, C8-9 merusak membran sebagai akibat lisis osmotik
ADHERENS IMUN Partikel Antigen yang dilapisi Antibodi Æ atas pengaruh komplemen Æ melekat pada berbagai permukaan. permukaan Cth: permukaan pembuluh darah Sehingga Antigen akan mudah dimakan fagosit C3b berfungsi dalam adherens imun.
AKTIVASI KOMPLEMEN Sistem komplemen diaktifkan melalui 3 jjalur l yaitu it 1.Jalur Klasik 2.Jalur Lectin 3.Jalur Alternatif Aktivasi jalur klasik dimulai dengan C1 C1, aktivasi jalur alternatif dimulai dengan C3. Aktivasi jalur klasik diaktifkan oleh kompleks imun (antigenantibodi) tib di) sedang d jjalur l alternatif lt tif tid tidak. k
Overview of Complement Classical Pathway Antibody binds to specific antigen on pathogen surface
Clearance of Apoptotic Cells
Lectin Pathway
Alternative Pathway
Mannose-binding protein binds pathogen surface
Pathogen surface creates environment conducive to complement activation
Complement Activation Formation of C3 and C5 convertases
Membrane Attack Pathway Cytolysis of some pathogens
Opsonization & phagocytosis of some pathogens
Inflammatory response
Clearance of Immune complexes
COMPLEMENT
AKTIVASI KOMPLEMEN MELALUI JALUR KLASIK
IgM dan IgG1, IgG2, IgG3 (IgM lebih kuat dib di d dibanding dgn IIgG) G) membentuk b t k kkompleks l k imun dgn antigen Æ mengaktifkan komplemen melalui jalur klasik Melibatkan 9 komplemen protein utama yaitu C1 9 S l C1-9.Selama aktivasi, kti i protein-protein t i t i ttersebut b t diaktifkan secara beruntun. Produk yang dihasilkan Æ katalisator reaksi berikutnya. Jadi stimulus kecil Æ menimbulkan rangkaian aktivasi komplemen
Dapat mengaktifkan g komplemen melalui jalur klasik : • kompleks imun (IgG dan IgM) • agregat antibodi (IgG1,IgG2, IgG3) • lipid A dari endotoxin • protease • kristal urat • polinukleotide • membran virus tertentu • CRP
Activation of the Classical Pathway IgG IgM
C3 convertase
YYY Y Y
C3b
C3 convertase
C1
YY
C3
(IgG1, IgG2, IgG3)
C1
C3
C3b
Antigen (b t i l or yeastt cell (bacterial ll surface) f ) -Note: only antigen-antibodies complexes can activate the classical pathway! Antibody alone l cannott -Classical pathway results in formation of a C3 convertase (C4b2b) that generates C3b -C3b is covalently attached to pathogen; triggers complement activation and biological activity
Clinical Immunology gy byy Sheehan
AKTIVASI KOMPLEMEN MELALUI JALUR LECTIN Mannan Binding Protein secara struktur mirip C1q tetapi ikatan ini bergabung langsung dengan grup manosa pada dinding sel bakteri tanpa adanya antibodi spesifik MASP adalah protease yang mampu bereaksi dengan C4 & C2 menyebabkan terbentuknya C4bC2b sama dengan konvertase C3 yang terbentuk pada Jalur Klasik
Activation of the Lectin Pathway C3b mannan binding lectin (MBL) mannose a ose sugars
C3 convertase
C3
MBL
“activating surface” (bacterial or yeast cell surface)
-mannan binding lectin (MBL) recognizes mannose sugars on microbial cells -host mannose is hidden and is not accessible to MBL -lectin pathway results in the formation of a C3 convertase (C4b2b) that generates C3b
AKTIVASI KOMPLEMEN JALUR ALTERNATIF Terjadi tanpa melalui 3 reaksi pertama yg terdapat pada jalur klasik (C1 (C1, C4 C4, dan C2) Dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif : •Bakteri (endotoksin) •Jamur, virus, parasit •Zimosan Zi •Agregat IgA (IgA1, IgA2) dan IgG4 •Faktor nefritik
C3b dlm jumlah sedikit di dalam serum, dapat mengikat g faktor serum yyang g disebut faktor B
Komplemen ini selanjutnya diaktifkan faktor D dalam serum yang mengikat C3bB membentuk kompleks imun C3bBD yang berfungsi sebagai konvertase C3 yang melepas C3a dan C3b.
Kompleks C3bBD dengan cepat dipecah oleh protein serum tetapi pemecahan tersebut dicegah oleh protein lain dalam serum yaitu P Properdin di
Properdin bersifat menstabilkan kompleks C3bBD C3b yg jumlahnya sedikit dalam serum diduga berasal dari aktivasi C3 atas pengaruh faktor B d D dan Pelepasan C3b sebagian besar dihambat oleh 2 faktor yg belum banyak diketahui yaitu faktor H dan I
Activation of the Alternative Pathway Soluble C3 convertase
(Sources of C3b)
C3 C3b C3 convertase
C3 tickover
C3 C3b C3b
C3b
YY C1
“activating surface” (bacterial or yeast cell surface)
-the alternative pathway is initiated by C3b binding to a bacterial or yeast cell surface -this this C3b can come from the classical pathway or “C3 C3 tickover” tickover -C3b preferentially interacts with bacterial or yeast cells; host cells are spared -this is a primitive distinction of self versus non-self
AKTIVASI C1 -Terdiri atas C1q (BM 400.000 Da), C1r (BM 95.000 Da), C1s (BM 85.000Da) - C1q C1 terdiri t di i atas t 6 sub b unit it id identik tik - Aktivasi C1q memerlukan ikatan subunit C1q dengan sedikitnya 2 fraksi Fc dari IgG1, IgG2 atau IgG3, ikatan ini hanya dpt terjadi dengan 1 molekul IgM yang pentamerik -IgM antibodi yg efisien mengaktifkan komplemen -IgG4, I G4 IgA I A dan d IgE I E tdk dpt d t mengaktifkan ktifk C1 C1q -C1q mengaktifkan C1r dan yang akhirnya mengaktifkan C1s -C1s C1s mempunyai sifat esterolitik dan proteolitik -C1s mengaktifkan C4
AKTIVASI C4 -Komponen komplemen ke2 yg diaktifkan -Glikoprotein Glikoprotein dengan BM 180.000 Da -Dibentuk oleh makrofag -C4 C4 aktif menyebabkan : 1. Berikatan dg membran sel yg letaknya tdk jauh dr tempat Ab yg diikat oleh epitop Ag dan C1q 2. Berinteraksi dg C1s shg menimbulkan lbh byk ikatan dg C2 dan aktivasi C2
AKTIVASI C2 -Glikoprotein
dg BM 115.000 Da
-Diikat Diik t oleh l h C1 C1s d dan C4 yang di diaktifkan ktifk -C2 yg diaktifkan tetap berikatan dg C4 -Gabungan C4 dan C2 (C 4 2) aktif adalah enzim yg disebut konvertase C3 karena mengaktifkan C3
AKTIVASI C3 -Globulin dg BM 180.000 Da
-Dilepas sbg pro C3 oleh makrofag -Diaktifkan oleh C 4 2 (konvertase C3) menjadi C3a yg kecil dan C3b yg lebih besar -Satu Satu C 4 2 dpt mengaktifkan ratusan molekul C3 -Fungsi C3a dan C3b : 1. Berikatan dg g membran sel ((sel drh merah,, bakteri,, PMN,, makrofag, g, trombosit) yg mempunyai reseptor utk C3b 2. Berikatan dgn C 4 2 dan membentuk C 4 2 3, enzim yg disebut konvertase C5 3. C3a tetap dalam fase cair IgG4, IgA1,IgA2 dapat mengaktifkan C3 -IgG4,
AKTIVASI C5, C6, C7 -
Protein globuler
-BM 180.000 Da (C5), BM 130.000 Da (C6), BM 120.000 Da (C7) -Akibat konvertase C5 (C 423), C5 dipecah menjadi C5a (BM 11 11.000 000 Da) dan C 5b -C5b mengikat C6 dan C7 membentuk C 567 pd membran sel -Kompleks Kompleks C 567 mengaktifkan C8 dan C9
AKTIVASI S C8 DAN C9 -Protein dg BM 160.000 Da (C8) dan 80.000 Da (C9) -Jk C5b diendapkan di membran sel, berikatan dg C6 C6, C7, C7 C8 dan C9 akan terbentuk struktur C5C678 dan polimerik C9 yg merupakan Membrane Attack Complex (MAC) -Sifat molekul tsb seperti detergen -Atas pengaruh MAC dlm membran sel terbtk lubang2 dg diameter 80-100 mikrometer shg t j di kkebocoran terjadi b osmose d darii sell d dan lilisis i
Urutan Peristiwa Membrane Att k Attack • C3 convertase berikatan juga dengan C3b untuk menghasilkan C5 convertase. • C5b memulai pembentukan dari Membrane Attack Complex • C6 & C7 berikatan dengan C5b, menimbulkan suatu binding site pada C7 sehingga mempermudah penembusan ke dalam lapisan lipid bi-layer • C8 berikatan dan juga menembus ke dlm lapisan lipid bilayer dan memulai polimerisasi dari C9
The Membrane Attack Pathway
MAC
The MAC iis especially Th i ll iimportant t t ffor th the iimmune response against i t Neisseria spp. Membrane proteins (CD59, HRF) prevent MAC formation on host cells.
Fragmen Komplemen Kecil • C3a, C4a & C5a –bersifat b if t kemotaxis, k t i dapat d t menarik ik sel2 l2 d dalam l reaksi inflamasi spt neutrofil ke tempat aktivasi komplemen (infeksi) (infeksi). –bersifat bersifat anaphylatoxin dan menyebabkan degranulasi mast cells yg melepaskan histamine dan zat2 vasoaktif lainnya yang dapat meningkatkan permeabilitas terhadap pembuluh darah.
DEFISIENSI KOMPLEMEN PADA PENYAKIT KETURUNAN (diturunkan secara autosomal resesif) Komponen
Penyakit yg berhubungan
Jalur Klasik
Lupus p like syndromes, y , termasuk
C1-C4 vasculitis
glomerulonephritis, arthralgia,
C3
Infeksi disseminated khususnya oleh bakteri pyogenik
J l L Jalur Lysis i
I f k i disseminated Infeksi di i t d neisseria, i i rheumatoid syndromes
C9
none
C1 inhibitor
hereditary angioedema
