18/diciembre/2014
!"#$%"&$%'$ )* +,-.'/" 0%123'/" 44
Estudio comparativo de distintos procedimientos de síntesis de trifenilmetanol y elección del método más óptimo. Paula Plaza Jarque, Grado en Química A2, vitrina-4. La importancia que presenta la síntesis orgánica en la formación de enlaces carbono-carbono y las grandes posibilidades de síntesis que estos procesos ofrecen, obliga a buscar el procedimiento más adecuado para llevar a cabo la síntesis del trifenilmetanol, el cual es un sólido incoloro que presenta tres grupos fenilos y un grupo hidroxilo unido a un átomo de carbono, es decir, presenta un alcohol terciario el cual es resistente a ser oxidado con oxidantes suaves. Dicho compuesto es insoluble en agua y soluble en éter, metanol y benceno, el cual, en disoluciones muy ácidas cambia a color amarillo. Su importancia en la síntesis se debe al gran auge que presenta en la industria farmacéutica, ya que está presente en multitud de preparados farmacéuticos. Se analizaran tres procesos de síntesis, teniendo en cuenta las características que presentan cada uno de ellos, teniendo en cuenta cuenta el rendimiento, el tiempo de reacción, el coste,! A continuación, se dará la opinión de cuál es el proceso más fácil, cómodo y con mejores resultados obtenido. Introducción La formación de enlaces carbono-carbono presentan mucha importancia en el ámbito de la química orgánica. Nos permiten enlazar fragmentos de moléculas diferentes para formar nuevos compuestos. Estos enlaces, hacen posible la formación de nuevas moléculas, que la naturaleza no puede formar por si sola y que son indispensables para la vida, ya que incluso está no podría existir sin la presencia de dichos compuestos. Por eso, uno de los campos más importantes de la química orgánica es la síntesis de compuestos. La prueba importante de formación de dichos enlaces, es que en los últimos años la investigación se ha centrado mucho en procesos que permitan la formación de estos enlaces de forma sencilla y segura. Por lo tanto, en este artículo se va a tratar la forma de síntesis de un compuesto, en este caso, el trifenilmetanol. El fundamento de los artículos se basa en la formación de un nuevo enlace. En uno de ellos se utiliza un compuesto de níquel como catalizados y en los otros dos se usa un reactivo de Grignard como catalizador. El mecanismo de formación es radicalario, no en cadena y se realiza en disolventes apróticos, ya que no se puede utilizar disolventes próticos como el agua, alcoholes,.. ya que podría protonar y consecuentemente destruir el reactivo. Y respecto al del níquel se hace reaccionar un alcohol secundario con tres moléculas de borano, utilizando el difenilmetanol.
"
Métodos utilizados en cada uno de los artículos Ahora se analizaran los métodos utilizados en los artículos, teniendo en cuenta el rendimiento de cada uno de los procedimientos experimentales, el coste económico, el tiempo de reacción, los reactivos que se necesitan para preparar las diferentes síntesis,! Dos de los tres artículos, como ya se ha dicho anteriormente, presentan procedimientos iguales, pero presentan diferencias a la hora de sintetizarlo. Comenzamos hablando con el procedimiento descrito por el artículo “Organic Laboratoroy Experiment”. Este procedimiento es igual que el que se utiliza en el guión de prácticas del Laboratorio de Química Orgánica II, es decir, igual que el que se utiliza en la práctica, con la excepción de que nosotros preparamos el reactivo de Grignard y aquí el reactivo de Grignard es un reactivo comercial, el bromuro de fenilmagnesio disuelto en éter que se encuentra en un matraz de fondo redondo con unas aberturas, las cuales están tapadas con un septum de goma y con tapones de algodón. El bromuro de fenilmagnesio se hace reaccionar con la benzofenona que se añade lentamente con agitación. El alcóxido que se obtiene se protona con un ácido acuoso, extrayendo la suspensión con unas porciones de éter. Para quitar todo el ácido que contenga se neutraliza lavando con una disolución de bicarbonato sódico saturado. El éter que pueda quedar se elimina mediante evaporación. El producto entones sólido, trifenilmetanol, se recristaliza y se seca. Para comprobar que es el producto que queremos obtener se realiza un punto de fusión y un RMN de carbono para caracterizar al producto. En el procedimiento descrito en la “Green Chemistry” es muy parecido al anterior, ya que también se utiliza un reactivo de Grignard, donde se ha demostrado que las reacciones de Grignard asistidas por ultrasonidos pueden llegar a ser eficientes, seguras y reproducibles. La activación de la superficie de Mg (microondas y ultrasonidos a diferente frecuenta y temperatura de baño), la transferencia de un solo electrón del metal al haluro orgánico y la adición nucleofílica posterior de ArMgX a un substrato carbonilo, se determino mediante un proceso que se lleva a cabo en un baño de ultrasonidos a 80ºC y una frecuencia de 300KHz. La reacción entre el magnesio en THF seco y el bromobenceno se controla mediante TLC. Esta reacción se lleva a cabo mediante atmósfera inerte de nitrógeno, donde posteriormente la mezcla se enfría y se mezcla con una disolución de NH4Cl. A continuación, se añade la benzofenona y se somete a un baño de ultrasonidos durante 10min. Cuando se termina la síntesis, se vierte la disolución de NH 4Cl y se extrae el producto con acetato de etilo. El rendimiento y la conversión se calcula usando GC-MS. Los productos se purifican mediante cromatografía en columna. Este proceso es parecido al que se utiliza en el guión de práctica, pero la activación del magnesio se lleva a cabo mediante una agitación y con una cantidad catalítica de yodo. Aquí no se hace uso del baño de ultrasonidos.
Figura 1. Síntesis de un alcohol terciario a partir de un compuesto de Grignard.
#
Y por último, el procedimiento que se describe en la revista “ChemComm”, es el más diferente de los anteriores descritos. En los procedimientos anteriores, se tiene un reactivo de Grignald al que se lo pone su acetona correspondiente y se obtiene el trifenilmetanol, en cambio, en está síntesis se usan cloruros de arilo como oxidantes para la oxidación selectiva de una variedad de alcoholes secundarios bajo condiciones de reacción muy suaves utilizando sistemas catalíticos de (NHC)-Pd o (NHC)-Ni. Primero, se realiza la oxidación del alcohol a su correspondiente cetona, para ello se utiliza el cloruro de arilo (clorobenceno), ya que éste se puede realizar oxidaciones selectivas.
Figura 2. Efecto el disolvente en el (NHC)-Ni, oxidación catalizada por 1-fenil-1propanol
Como el subproducto resultante (producto deshalogenado) es estable no reaccionara con ninguno de los reactivos que se utilizan en la síntesis, por lo que podrá ser utilizado como disolvente junto al utilizado, el tolueno, como se muestra en la Figura 2. Entre la variedad de compuestos nucleofílicos organometálicos que se pueden usar para la adición 1,2 al carbonilo, destacan para este procedimiento, el ácido bórico y otros derivados debido a la disponibilidad comercial, fácil funcionamiento, compatibilidad del grupo funcional y estabilidad, cuando se compara con un organolitio y reactivos organomagnesianos. Estos procesos han sido catalizados por (NHC)-Ni, donde el níquel es un metal más barato y abundante que el rodio y paladio, aunque su uso como catalizador está poco estudiado. A continuación, a estos compuestos, se le añade Ni(0)/ sal de imidazonio catalítica, para como se ha dicho anteriormente, la adición 1,2 de ésteres organoboratos a cetonas y aldehídos no activados en tolueno dan como producto final, el deseado. Este procedimiento se lleva a cabo utilizando el 1-fenil-1-propanol como sustrato para confirmar la compatibilidad del protocolo de oxidación catalizada por el Ni con tolueno. Asique, como todos los subproductos que se producen en el primer paso no suponen peligro, la reacción transcurre en tan solo una etapa. La reacción que se lleva a cabo es la mostrada en la Figura 3.
Figura 3. Reacción catalizada por (NHC)-Ni de diversos alcoholes secundarios con éster de neopentilglico fenilborónico
$
Las proporciones para poder obtener el mayor rendimiento son las que se indican en la Figura 3, ya que si se cambian las cantidades de terc-butóxido de potasio y el fluoruro de cesio, los rendimientos obtenidos serán muy por debajo de lo normal y el proceso de oxidación no se produciría por completo.
Comparativa de los procedimientos Una vez que se conoce el procedimiento/método que se expone en cada uno de los artículos hay que mirar las ventajas e inconvenientes que tiene el utilizar uno u otro. Comenzamos con “Organic Laboratory Experiment”, en primer lugar, decir que los reactivos de Grignard son poco estables, por lo que es conveniente generarlos “in situ”, en vez de tenerlos ya preparados, por lo que esto implicaría que el rendimiento ya fuera menor de lo esperado. Por otro lado, en este procedimiento no se utilizan desecadores en las aberturas que presenta el sistema, si no que se utilizan algodones, esto no es demasiado fiable para evitar el paso de la humedad dentro del sistema, por lo que, es más conveniente utilizar las sales desecantes de NaCl, como se realizó en la práctica del laboratorio y así utilizar menos perdidas. Las ventajas que presenta este procedimiento es que no es necesario hacerlo en atmosfera inerte, sino con una simple agitación, por lo que hay que trabajar con mucho cuidado. Pero si es cierto, que al hacerlo con atmosfera inerte los rendimientos que se tendrán serán menores. Y por otro lado, uno de los puntos importantes que hay que tener en cuenta es que la reacción se lleva a cabo en un tiempo de reacción no demasiado largo ya que tarda alrededor de dos horas. Respecto al “Green Chemistry” el procedimiento se lleva a cabo mediante un baño de ultrasonidos con calefacción, lo que supone tener que utilizar una fuente de humedad importante, por lo que debido a esto, podríamos decir que es casi obligatorio hacer uso de atmósfera inerte, lo que ya incrementaría muchísimo el precio del procedimiento, aunque como se ha dicho se reduce la humedad y produce un aumento de la estabilidad del bromuro de fenilmagnesio, obtenido así un mayor rendimiento. Pero también hay que tener en cuenta que el preparar el organomagnesiano, supone que pueden darse perdidas debido a la inestabilidad de este, dando lugar a reacciones secundarias como la formación de difenilo. El uso del baño con ultrasonidos hace que el tiempo de reacción sea corto, alrededor de 30 min, lo que es una de las grandes ventajas. Pero al tener que utilizar el baño de hielo y en atmosfera inerte, y aparte todos los reactivos y disolventes utilizados, hace que el coste sea muy elevado. Por último, el referido al “ChemComm” tiene el inconveniente que a pesar de que los catalizadores que se utilizan (NHC-ni y la sal de imidazolio), son fáciles de obtener y están disponibles comercialmente, presentan un coste muy elevado. El método de síntesis se produce en una sola etapa, esto quiere decir, que los residuos que se generan disminuirán muy considerablemente, disminuyendo también los tiempos de reacción. Aunque dependiendo del alcohol que se quiera sintetizar los tiempos de reacción no son muy altos ya que oscilan entre 30min-2horas. Por otra parte, debido a la importancia que presenta el trifenilmetanol, hay que tener en cuenta la importancia que puede tener la síntesis a nivel industrial, aunque los reactivos sean muy caros, lo que
%
una empresa tiene que tener en cuenta son los tiempos de reacción y los residuos generados.
Conclusión Resumiendo se puede decir, que el primer procedimiento utiliza unos tiempos de reacción de alrededor 2-3 horas, con unos porcentajes de recuperación no demasiado altos 50-60% y un coste económico caro, en cuanto a los porcentajes de recuperación obtenidos. Para aumentar los porcentajes se tendría que hacer uso de la atmosfera inerte y los agentes desecantes, lo que incrementaría todavía más los costes. Desde mi punto de vista, para obtener el trifenilmetanol en cantidades minúsculas y sin querer obtener un buen rendimiento, sería el proceso más adecuado, pero a la hora de obtenerlo industrialmente no sería un proceso adecuado, porque lo que se busca en la industria es costes bajos, rapidez, sencillez y en algunos casos buenos rendimientos y en este procedimiento, esos aspectos no los tenemos. En cuanto al segundo procedimiento, a pesar de los buenos rendimientos que se obtienen y que el tiempo de reacción es corto, se requiere un alto nivel de presupuesto para poder realizar dicho procedimiento y una preparación elaborada, ya que se lleva acabo en varios pasos. Por lo tanto, desde mi punto de vista, el procedimiento más adecuado para realizar la síntesis a nivel industrial del trifenilmetanol es el protocolo de oxidación/adición que aparece en la revista de “Chemcomm”, aunque los catalizadores que se utilizan son excesivamente caros, se trata de un proceso muy sencillo de realizar y rápido, ya que con tan solo poner los reactivos en el matraz y calentar durante un tiempo corto, se obtiene el producto deseado. Si la empresa nos diera un presupuesto para obtener el trifenilmetanol y se ve que dicho procedimiento se excede, podemos tener en cuenta que no es necesario trabajar bajo atmósfera inerte, ya que este echo es determinante porque facilita bastante el proceso. Por lo que si extrapolamos el experimento a niveles industriales, el ahorro de tiempo, la simplificación del proceso y la menor producción de residuos deben de ser factores de suma importancia. Aunque no podamos determinar aquí si estas ventajas compensan el coste de los catalizadores utilizados, por lo que sin duda deben ser factores de peso y sobre todo factores que abaratan el proceso cuando este se lleva a cabo en gran escala. Para concluir, se puede decir que si se quiere obtener en menor cantidad y en un laboratorio de prácticas, se realizará sin atmosfera inerte, por lo que abaratará mucho el proceso, aunque los porcentajes de recuperación sean mucho menores y nos basaremos en los procesos de “Organic Laboratory Experiment” y “Green Chemistry”, en cambio, si se quiere a nivel industrial con un alto porcentaje de recuperación y tiempos de reacción cortos, se utilizará el procedimiento de oxidación/adición que puede resultar que el coste sea demasiado elevado para un laboratorio de prácticas básica, pero sin duda creo que si buscamos un proceso fácil, cómodo y con buenos resultados, éste seria el más adecuado.
&
Referencias “Organic Laboratoriy Experiment” M.A.G Berg, R.D. Pointer, J.Chem. Edu.2007,84,483-484 “Green Chemistry”, G. Cravotto, A. Procopio, M. Oliverio, L. Orio, D. Carnaroglio, 2011,13,2806- 2809. “ChemComm” C. Berni, O. Navarro, 2012,48,1538-1540. Procedimiento en el laboratorio: Cuadernillo del laboratorio de Química Orgánica II, Pag 18, “Reactivos de Grignard, Síntesis del trifenilmetanol”.
'
