BAHAN I Tujuan terapi obat adalah untuk mencegah, menyembuhkan atau mengendalikan berbagai keadaan penyakit. Untuk mencapai tujuan ini, dosis obat yang cukup harus disampaikan kepada jaringan target sehingga kadar terapeutik (tetapi tidak toksik) didapati. Obat yang diberikan pada pasien, akan banyak mengalami proses sebelum tiba pada
tempat aksi atau jaringan sasaran. Secara garis besar proses-proses ini dapat dibagi menjadi tiga tingkat atau fase, yaitu fase biofarmasetik atau farmasi, fase farmakokinetik, dan fase farmakodinamik. Untuk menghasilkan efek farmakologi atau efek terapi, obat harus mencapai tempat aksinya dalam kosentrasi yang cukup untuk menimbulkan respon. Tercapainya kosentrasi obat tergantung dari jumlah obat yang diberikan, tergantung pada keadaan dan kecepatan obat diabsorbsi dari tempat pemberian dan distribusinya oleh aliran darah k e bagian lain dari badan. Efek karakteristik dari obat akan hilang, apabila o bat telah bergerak ke luar dari badan dan konsekuensi dari letak aksinya baik dalam bentuk yan g tidak berubah atau setelah mengalami metabolisme obat dan terjadi metabolit yang dikeluarkan melalui proses ekskresi. Oleh karena itu sangat penting diketahui bagaimana cara badan telah menangani obat dengan proses absorbs, distribusi, metabolism dan ekskresi, bila kita menentukan suatu dosis, rute, bentuk obat yang yang diberikan bila dikehendaki efek terapi yang diinginkan dengan efek toksik yang minimal. Skema perjalanan obat dalam tubuh dapat digambarkan sebagai berikut : Tablet pecah menjadi granul dan zat aktif terlepas dan larut dengan zat aktif
obat tersedia absorbsi distribusi metabolisme untuk resorpsi ekskresi
FASE BIOFARMASI
obat tersedia reseptor di tempat kerja untuk bekerja
FASE FARMAKOKINETIK
interaksi dengan EFEK
FASE FARMAKODINAMIK
Fase Farmasetik
; fase ini meliputi waktu mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut
hingga pelepasan zat aktifnya ke dalam cairan tubuh. Sebagai contoh tablet mengandung hanya 5-10% zat aktif, 90% zat tambahan terdiri dari 80% zat pengencer, zat pengikat dan 10% zat penghancur tablet. Yang penting dalam hubungannya dengan fase ini adalah ketersediaan farmasi dari zat aktifnya, yaiyu obat siap diabsorsi. Fase farmakokinetik ; ; fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan,
setelah obat dilepas dari bentuk sediaan. Obat harus diabsorbsi ke dalam darah, yang akan segera didistribusikan melalui tiap-tiap jaringan dalam tubuh. Dalam darah obat dapat mengikat protein darah dan mengalami metabolism, terutama dalam melintasi hepar (hati). Meskipun obat akan didistribusikan melalui badan, tetapi hanya sedikit yang tersedia untuk diikat pada struktur yang telah ditentukan. Fase farmakodinamik ; bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein
membrane akan menimbulkan respon biologic. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimisasi dari efek biologik. Obat di daerah pemberian 1. Aborbsi Obat dalam plasma 2. Distribusi Obat dalam jaringan 3. Metabolisme Metabolit dalam jaringan
4. Eliminasi Obat dan/atau metabolit dalam urin, feses, empedu
Fase Farmasetik
; fase ini meliputi waktu mulai penggunaan sediaan obat melalui mulut
hingga pelepasan zat aktifnya ke dalam cairan tubuh. Sebagai contoh tablet mengandung hanya 5-10% zat aktif, 90% zat tambahan terdiri dari 80% zat pengencer, zat pengikat dan 10% zat penghancur tablet. Yang penting dalam hubungannya dengan fase ini adalah ketersediaan farmasi dari zat aktifnya, yaiyu obat siap diabsorsi. Fase farmakokinetik ; ; fase ini meliputi waktu selama obat diangkut ke organ yang ditentukan,
setelah obat dilepas dari bentuk sediaan. Obat harus diabsorbsi ke dalam darah, yang akan segera didistribusikan melalui tiap-tiap jaringan dalam tubuh. Dalam darah obat dapat mengikat protein darah dan mengalami metabolism, terutama dalam melintasi hepar (hati). Meskipun obat akan didistribusikan melalui badan, tetapi hanya sedikit yang tersedia untuk diikat pada struktur yang telah ditentukan. Fase farmakodinamik ; bila obat telah berinteraksi dengan sisi reseptor biasanya protein
membrane akan menimbulkan respon biologic. Tujuan pokok dari fase ini adalah optimisasi dari efek biologik. Obat di daerah pemberian 1. Aborbsi Obat dalam plasma 2. Distribusi Obat dalam jaringan 3. Metabolisme Metabolit dalam jaringan
4. Eliminasi Obat dan/atau metabolit dalam urin, feses, empedu
A. Absorbsi
Absorbsi adalah transfer suatu obat dari tempat pemberian ke dalam aliran darah. Kecepatan dan efesiensi absorbsi tergantung pada cara pemberian. Untuk intravena, absorbs sempurna yaitu dosis total obat seluruhnya mencapai sirkulasi sistemik. Proses absorbsi sangat penting dalam menentukan efek obat. Pada umumnya obat yang tidak diabsobsi tidak menimbulkan efek, kecuali antasida dan obat yang bekerja local. Proses absorbs terjadi diberbagai tempat pemberian obat, seperti saluran cerna, otot, rangka, paru-paru, kulit dan sebagainya. Transfer obat dari saluran cerna tergantung pada sifat-sifat kimianya, obat-obat bisa diabsorbsi dari saluran cernasecara difusi pasif atau transport aktif. Absorbsi dipengaruhi oleh beberapa factor antara lain : 1. Kelarutan obat Agar dapat diabsorbsi, obat harus dalam larutan. Obat yang diberikan dalam larutan akan lebih cepat diabsorbsi daripada yang harus larut dulu dalam cairan tubuh sebelum diabsorbsi. Obat yang sukar sekali larut akan sukar diabsorbsi pad a saluran gastrointestinal. 2. Kemampuan difusi melalui sel membrane Semakin mudah terjadi difusi dan makin cepat melintasi sel membrane, makin cepat obat diaborbsi. 3. Kosentrasi obat Semakin tinggi kosentrasi obat dalam larutan, makin cepat diabsorbsi. 4. Sirkulasi pada letak absorbsi Jika tempat absorbsi mempunyai banyak pembuluh darah, maka absorbs obat akan lebih cepat dan lebih banyak. Misalnya pada injekasi anestesi local ditambah adrenalin yang dapat menyebabkan vasokonstriksi, dimaksudkan agar absorbs obat diperlambat dan efeknya lama.
5. Luas permukaan kontak obat Obat lebih cepat diabsorbsi olehi bagian tubuh yang mempunyai luas permukaan yang yang besar, misalnya endetarium paru-paru, mokusa usus, dan usus halus. 6. Bentuk sediaan cair Kecepatan absorbs obat tergantung pada kecepatan pelepasan obat dari bahan pembawanya. Urutan kecepatan obat dari bentik peroral sebagai berikut : larutan dalam air – serbuk serbuk - kapsul tablet bersalut gula - tablet bersalut enteric. Beberapa hal sebagai contoh dimana bentuk obat mempengaruhi absorbs : -
Absorbs obat dapat diperpanjang dengan penggunaan bentuk obat long-acting.
-
Kecepatan absorbs injeksi dapat diturunkan dengan menggunakan suspense atau emulsi, untuk obat yang sukar larut.
-
Absorbs obat dapat dipercepat dengan memperkecil ukuran partikel.
-
Jumlah dan sifat bahn pengikat serta bahan penghacur, tekanan tablet akan mempenggaruhi absorbs obat dalam bentuk tablet,
7. Rute cara pemberian obat Rute cara pemakaian obat bermacam-macam antara lain : -
Melalui mulut (oral)
-
Melalui sublingual (dibawah lidah) atau buccal (antara gusi dan pipi)
-
Melalui rectal
-
Melalui parental
-
Melalui endotel paru-paru
-
Melalui kulit (efek local), topical
-
Melalui urogenital (efek local)
-
Melalui vaginal (efek local)
B. Distribusi
Obat setelah diabsorbsi akan tersebar melalui sirkulasi darah keseluruh badan. Dalam peredarannya, kebanyakan keban yakan obat-obat di distribusikan melalui membrane badan dengan cara yang relative lebih muda dan lebih cepat dibanding dengan eliminasi atau pengeluaran obat. Distribusi adalah proses suatu obat yang secara reversible meninggalkan aliran darah dan masuk ke interstisium (cairan ekstrasel) dan/atau ke sel-sel jaringan. Pengiriman obat dari plasma ke interstinum terutama tergantung pada aliran darah, permeabilitas kapiler, derajat ikatan ion obat tersebut dengan protein plasma atau jaringan dan hidrofobisitas dari obat tersebut.
Factor-faktor penting yang berhubungan dengan distribusi obat antara lain : a.
Perfusi darah melalui jaringan Perfusi darah melalui jaringan dan organ bervariasi sangat luas. Perfusi yang tinggi adalah pada daerah paru-paru, hati, ginjal, jantung, otak dan daerah yang perfusinya rendah adalah lemak dan tulang. Sedangkan perfusi pada otot dan kulit adalah sedang. Perubahan dalam aliran kecepatan darah (sakit jantung) akan mengubah perfusi organ seperti hati, ginjal dan berpengaruh terhadap kecepatan eliminasi obat.
b. Kadar gradien, pH dan ikatan zat dengan makromolekul
Penetrasi obat tergantung pada luasnya kadar gradient, bentuk yang dapat berdifusi bebas, factor seperti pH gradient dan ikatan pada konstituen intraseluler akan mempengaruhi akumulasi dalam jaringan. c.
Partisi ke dalam lemak Obat yang larut dalam lipid dapat mencapai kosentrasi yang tinggi dalam jaringan lemak. Obat akan disimpan oleh larutan fisis dalam lemak netral. Jumlah lemak adalah 15% dari berat badan dan merupakan tempat penyimpanan untuk obat. Lemak juga mempunyai peranan
dalam
membatasi efek senyawa yang kelarutannya dalam lemak adalah tinggi dengan bekerja sebagai akseptor obat selama fase redistribusi. d. Transfer aktif Pemasukan ke dalam jaringan dapat juga terjadi dengan proses transport aktif. Metadon, propanolol dan amfetamin diangkut ke dalam jaringan paru-paru oleh proses aktif. Hal ini merupakan mekanisme yang penting untuk pemasukan obat tersebut yang besar dalam paru-paru. e.
Sawar Distribusi obat ke susunan syaraf pusat dan janin harus menembus sawar khusus yaitu sawar darah otak dan sawar uri. Sawar darah otak, penetrasi obat dari peredaran darah ke dalam ruang ekstraseluler susunan saraf sentral dan cairan cerebrospinal dibatasi atau ditentukan oleh keadaan permukaan absorbs.
f.
Ikatan obat dengan protein plasma Factor yang penting dalam distribusi obat adalah ikatannya dengan protein plasma yang merupakan makromolekul. Banyak obat terikat dengan protein di dalam plasma darah dan jaringan lain. Umumnya ikatannya merupakan proses reversible dan akan berpengaruh terhadap ketersediaan obat.
Protein yang terdapat dalam plasma dan mengadakan ikatan dengan obat adalah albumin. Bentuk persamaan obat dengan protein dapat dituliskan sebagai berikut : Obat + protein plasma
kompleks obat-protein plasama
Ikatan senyawa kompleks obat tersebut akan berdisosiasi, hingga bentuk obat tersebut dapat diekskresikan.
C. Metabolisme
Metabolisme sering disebut biotransformasi dan merupakan suatu istilah yang menggambarkan metabolism obat. Kebanyakan obat akan mengalami biotransformasi terlebih dahulu agar dapat dikeluarkan dari badan. Pada dasarnya tiap obat merupakan zat asing yang tidak diinginkan oleh badan dan badan berusaha merombak zat tersebut menjadi metabolit yang bersifat hidrofil agar lebih lancar diekskersikan melalui ginjal, jadi reaksi biotransformasi yang merupakan peristiwa detoksifikasi. Reaksi biotransformasi dapat berupa oksidasi, hidrolisa dan konjugasi. Biotransformasi berlangsung terutama di hati, di saluran pencernaan, tetapi beberapa obat mengalami biotransformasi di ginjal, plasma dan mukosa intestinal, meskipun secara kuantitatif letak tersebut dipandang tidak penting,
Perubahan yang terjadi disebabkan oleh reaksi enzim dan digolongkan menjadi 2 fase, yaitu fase pertama merupakan reaksi perubahan yang asintetik dan fase kedua merupakan reaksi konjugasi. Dalam metabolisme senyawa asli mengalami perubahan kimiawi dan dianggap sebagai mekanisme eliminasi obat, meskipun masalah ekskresi metabolit tetap ada. Kebanyakan metabolit mempunyai sifat partisi yang nyata berbeda dibanding dengan senyawa aslinya terutama sifat lipofilnya menurun. Senyawa baru tersebut mudah diekskresikan karena tidak segera diabsorbsi dari cairan tubuli ginjal. Metabolism dapat berpengaruh terhadap aktivitas biologi dari obat dengan bermacam-macam cara. Kebanyakan aktivitas farmakologi dapat menurun atau hilang setelah mengalami metabolism. Hal tersebut dapat digunakan untuk menentukan lama maupun intensitas aksi obat. Pada beberapa obat yang disebut produk tidak aktif secara biologi, tetapi metabolisme obat itu dapat mengaktifkan obatnya dalam hal ini dimaksudkan agar tujuan terapi dapat tercapai.
D. Ekskresi
Organ yang paling penting untuk ekskresi obat adalah ginjal. Obat diekskresikan dalam struktur tidak berubah atau sebagai metabolit. Jalan lain yang utama adalah eliminasi obat melalui system empedu masuk ke dalam usus kecil, obat atau metabolitnya dapat mengalami reabsorbsi (siklus enterohepatik) dan eliminasi dalam feses (kotoran manusia). Jalur ekskresi yang jumlah obat sedikit adalah melalui air ludah dan air susu merupakan suatu rute yang menimbulkan masalah bagi bayi yang disusui. Zat yang menguap seperti gas anestesi berjalan melalui epitel paru-paru.
Ginjal merupakan organ ekskresi yang penting . ekskresi merupakan resultante dari 3 proses antara lain : a.
Filtrasi di glumerolus Glumerolus merupakan jaringan kapiler dapat melewatkan semua zat yang lebih kecil dari albumin melalui cela antara sel endotelnya sehingga semua obat yang tidak terikat protein plasma mengalami filtrasi disana.
b. Sekresi aktif di tubuli proksimal Banyak obat diangkut melaui tubuli proksimal secara aktif ke dalam urine yang ada di tubuli dan disebut sekresi tubuli aktif. Sekresi obat dapat ditunjukan bila kecepatan pembuangan urine melebihi kecepatan filtrasi glomeruli. c.
Reabsorbsi pasif di tubuli proksimal dan distal Di tubuli proksimal dan distal terjadi reabsorbsi pasif untuk bentuk non ion. Oleh karena itu untuk obat berupa elektrolit lemah, proses reabsorbsi ini bergantung pada pH lumen tubuli yang menentukan derajat ionisasi. Bila urine lebih basa, asam lemah terionisasi lebih banyak sehingga reabsorbsinya berkurang, akibatnya ekskresinya meningkat. Sebaliknya bila urine lebih asam, ekskresi asam lemah berkurang. Keadaan yang berlawanan terjadi dalam ekskresi basa lemah. Banyak metabolit obat yang berbentuk di hati di ekskresi ke dalam usus melalui empedu, kemudian dibuang melalui feses, tetapi lebih sering diserap kembali di saluran cerna dan akhirnya diekskresi melalui ginjal. Ekskresi obat juga terjadi melalui keringat, liur, air mata, air susu dan rambut, tetapi dalam jumlah yang relative kecil sekali sehingga tidak berarti dalam pengakhiran efek obat. Liur dapat digunakan sebagai pengganti darah untuk menentukan kadar obat tertentu.
Obat. Merupakan suatu yang dibutuhkan orang yang mengalami kelainan pada funsi tubuhnya (sakit). Sebenarnya obat merupakan suatu agonis (bahan kimia yang struktur dan komposisinya hampir sama dengan suatu protein tubuh manusia dan menyebabkan efek yang sama dengan protein endogen). Suatu obat juga bisa merupakan antagonis (suatu zat kimia yang mempunyai struktur yang sama dengan protein endogen, tetapi tidak mempunyai efek yang sama dengan protein endogen ketika antagonis ini berikatan dengan reseptor). Masyrakat yang meminum obat (baik itu golongan antaginis maupun agonis), tidak mengetahui perjalanan obat dimulai dari setelah menelan obat.
Di dalam Farmakologi, dipelajari
Farmakokinetik (apa yang dilakukan tubuh terhadap obat) dan Farmakodinamik (apa yang dilakukan obat terhadap tubuh (mekanisme obat)). Karena temanya adalah perjalanan obat dalam tubuh, maka farmakodinamik (reaksi obat terhadap tubuh) tidak dibahas. Farmakokinetik Di dalam tubuh, obat mengalami empat proses sebelum mencapai target kerjanya.
1. Absorbsi
Setelah obat ditelan, maka obat akan segera mencapai lambung. Di lambung obat akan mengalami sedikit absorbsi. Setelah obat mencapai lambung, obat akan meneruskan perjalannya ke usus halus. Di usus halus ini, obat diabsorbsi (diserap). Ada beberapa hal yang mempengaruhi kecepatan absorbsi obat. Pertama, kelarutan obat, obat yang larut dapat segera diserap oleh tubuh, semakin cair bentuk suatu obat maka akan semakin cepat diabsorbsi. Sirup lebih cepat diabsorbsi dari pada obat bentuk tablet. Karena itu bila meminum obat, seharusnya diminum dengan segelas air putih (jangan dengan susu atau jus) untuk mempercepat kelarutan obat. Kedua, obat dapat berinteraksi dengan makanan atau obat yang lain karena pada makanan
mungkin terdapat zat-zat yang dapat merusak struktur kimia obat sehingga bisa merusak obat. Obat juga dapat beriteraksi dengan obat lainya sehingga bisa merusak struktur obat. Karena itu pengosongan lambung sebelum meminum obat itu perlu. Obat dapat diserap dengan baik bial obat itu berbetuk nonion dan larut lemak karena struktur membran sel manusi terbuat dari lemak sehingga obat bisa berfusi dengan membran sel. Obat yang dalam bentuk ion akan diserap dengan memasuki celah (pori) di dalam sel. 2. Distribusi Setelah obat diserap dari dalam usus menuju ke aliran darah. Di dalam darah, obat akan diikat oleh protein darah. Untuk obat yang bersifat asam lemah, maka obat tersebut akan berikatan dengan albumin. Untuk obat yang bersifat basa lemah, maka obat tersebut akan berikatan dengan asam alfa glikoprotein. Obat akan berikatan dengan plasma dan akan dilepaskan sedikit demi sedikit ke plasma dalam bentuk bebas menuju target kerja (target sel). Pada pemakaian lebih dari satu obat (sama-sama obat asam lemah atau basa lemah) akan mengakibatkan kompetisi antar obat untuk berikatan dengan protein. Obat yang mempunyai ikatan protein-obat yang lemah akan tergeser sehingga obat yang mempunyai ikatan lemah tadi berada bebas di dalam plasma dan menuju ke sel target. Bila obat yang tergeser dalam jumlah banyak maka obat yang menuju sel target akan banyak (berlebihan) sehingga menimbulkan efek farmakologis yang berlebihan yang berakibat fatal. 3. Metabolisme Obat mengalami distribusi ke hati melalui vena porta hepatika. Di hati obat akan mengalami metabolisme pertama (first pass). Obat mengalami metabolisme 2 kali (fase I dan fase II). Pada metabolisme fase I, obat akan mengalami oksidasi, reduksi dan hidrolisis yang akan merubah obat menjadi bentuk yang lebih polar dan bisa dieksresikan dari tubuh. Pada metabolisme fase II
obat akan mengalami kojugasi dengan substrat endogen, seperti asam glukoronat. Setelah metabolisme, obat akan kembali ke sistemik dan ada yang menuju ke bile duct (kel. empedu). 4. Ekskresi Setelah obat mengalami metabolisme, obat akan dieksresi. Eksresi obat bisa melalui ginjal danbile duct. Ekresei obat melalui ginjal melalui 3 proses, yakni filtrasi glomerulus, sekresi aktif di tubulus, dan reabsorbsi pasif di sepajang tubulus. Filtrasi glomerulus Pada filtrasi glomerulus, akan disaring obat-obat yang beredar bebas di plasma sehingga obat yang berikatan dengan plasma akan berada di darah. Sekresi aktif Pada sekresi aktif obat akan diserap kembali melalui transporter aktif. Obat akan mengalami kompetisi untuk disekresi. Sekresi aktif dapat dimanfaatkan untuk memperpanjang kerja obat. Reabsorbsi pasif REabsorbsi pasif bergantung pada pH urine yang ada di ginjal. Bila pH asam maka obat-obatan yang bersifat asam lemah akan diserap kembali sehingga tidak dieksresikan dan bila pada suasana basa maka obat-obat asam tadi akan terionisasi sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. Begitu sebaliknya dengan obat-obat basa yang akan dieksresi kembali pada suasana basa. Hal ini dapat dimanfaatkan pada kasus keracunan. Pada pasien yang keracunan phenobarbital (obat asam lemah) maka kelebihan phenobarbital yang ada di dalam darah dapat cepat dikeluarkan dengan memberikan Natrium bikarbonat yang bersifat basa sehingga phenobarbital dapat cepat dieksresi dari tubuh melalui urin.
BAHAN II
1. Pendahuluan
Kimia medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang ilmu kimia dan biologi, digunakan umtuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat pada tingkat molekul. Batasan Kimia Medisinal menurut Burger (1970) adalah:
Ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, dan digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Batasan Kimia Medisinal menurut IUPAC (1974) adalah:
Ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan, pengembangan, identifikasi dan interpretasi cara kerja senyawa biologis aktif (obat) pada tingkat molekul. Batasan Kimia Medisinal menurut Taylor dan Kennewell (1981) adalah:
Studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan dan melibatkan studi hubungan struktur kimia senyawa dengan aktivitas biologis serta mekanisme cara kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek pengobatan yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak menguntungkan. Ruang lingkup bidang kimia medisinal menurut Burger (1980) adalah:
1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan. 2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial. 3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan ataupun tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah. 4. Menghubungkan struktur kimia obat dengan cara kerjanya.
5. Mengembangkan rancangan obat. 6. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.
Kimia disebut
pula
Kimia
Farmasi
Medisinal
( Pharmaceutical
(Medicinal
Chemistry ),
Chemistry )
Farmakokimia
(Farmacochemie, Pharmacochemistry ) dan kimia terapi ( Chimie Therapeutique). Hubungan kimia medisinal dengan cabang ilmu lain yaitu:
Kimia Fisik Medisinal
------------->farmakologi Biologi Mikrobiologi
Analisis
Kimia
Organik Farmasetika
Biokimia Kimia
Kimia
Biofarmasi ----------->
Kedokteran
Klinik
Toksikologi Patologi Fisiologi
Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi tiga, yaitu:
1. Obat alamiah Obat yang terdapat di alam. -
Pada tanaman, contoh: kuinin dan atropin
-
Pada Hewan, contoh : minyak ikan dan hormon
-
Pada mineral, contoh : belerang (S) dan kalium bromida (KBr).
2. Obat semisintetik Obat hasil sintesis yang bahan dasarnya berasal dari bahan obat yang terdapat di alam. Contoh: morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron. 3. Obat sintetik murni Obat yang bahan dasarnya tidak berkhasiat, setelah disintesis akan didapatkan senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu . Contoh: obat-obat golongan analgetik-antipiretik, antihistamin dan diuretika. Dari 252 obat pada daftar obat esensial yang dikeluarkan oleh WHO (1985), sumber-sumber obat dapat dibagi sebagai berikut : 1. Sintesis kimia (48,9%) 2. Semisintetik (9,5%) 3. Mikroorganisme (6,4%) 4. Vaksin (4,32%) 5. Sera (2%) 6. Mineral (9,1%) 7. Tumbuh-tumbuhan (11,1%)
8. Hewan (8,7%) Sifat-sifat fisika kimia merupakan dasar yang sangat penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat, oleh karena: 1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam pengangkutan obat untuk mencapai reseptor. 2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan kekhasan tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis.
2. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi Obat
Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu (oral, parenteral, anal, dermal, dll) obat akan mengalami proses absorpsi, distribusi, metanolisme dan ekskresi. Tiga Fasa yang menentukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah : 1. Fasa farmasetik
Meliputi proses pabrikasi, penganturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorpsi ke tubuh. 2. Fasa Farmakokinetik
Meliputi proses absorpsi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat (ADME). Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran (target ) atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons biologis.
3. Fasa Farmakodinamik
Fasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat. Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah, kemungkinan mengalami prosesproses sebagai berikut : 1. Obat disimpan dalam depo jaringan 2. Obat terikat oleh protein plasma, terutama albumin 3. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respons biologis. 4. Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu: a. Obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolisme akan menghasilkan senyawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi) b. Obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi) c. Obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik (biotoksifikasi) 5. Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan. Setelah masuk ke sistem peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat berubah atau terikat pada biopolimer. Tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebut sisi kehilangan (site of loss ).
Contoh sisi kehilangan: protein darah, depo-depo penyimpanan, sistem enzim yang dapat menyebabkan perubahan metabolisme obat dari bentuk aktif menjadi bentuk tidak aktif dan proses ekskresi obat baik sebelum maupun sesudah proses metabolisme.
A. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Absorpsi Obat
Proses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat. Kegagalan ata kehilangan obat selama proses absorpsi akan mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan. 1. Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna
Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna antara lain: -
Bentuk sediaan
-
Sifat kimia fisika
-
Cara pemberian
-
Faktor biologis
Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan
-
senyawa lain dan adanya penyakit tertentu. Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi. 2. Absorpsi Obat melalui Mata
Bila suatu obat diberikan secara setempat pada mata, sebagian diabsorpsi melalui membran konjungtiva dan sebagian lagi melalui kornea. Kecepatan penetrasi tergantung pada derajat ionisasi dan koefisien partisi obat. Bentuk yang tidak terionisasi dan mudah larut dalam lemak cepat diabsorpsi oleh membran mata. Penetrasi obat yang bersifat asam lemah lebih cepat dalam suasana asam karena dalam suasana tersebut bentuk tidak terionisasinya besar sehingga mudah menembus membran mata. Untuk obat yang bersifat basa lemah penetrasi lebih cepat dalam suasana basa. 3. Absorpsi Obat melalui Paru
Obat anestesi sistemik yang diberikan secara inhalasi akan diabsorpsi melalui epitel paru dan membran mukosa saluran napas. Krena mempunyai luas permukaan besar maka absorpsi melalui buluh darah paru berjalan dengan cepat.
Absorpsi obat melalui paru tergantung pada: -
Kadar obat dalam alveoli
-
Koefisien partisi gas/darah
-
Kecepatan aliran darah paru
-
Ukuran partikel obat
4. Absorpsi Obat melalui Kulit
Absorpsi obat melalui kulit sangat tergantung pada kelarutan obat dalam lemak karena epidermis kulit berfungsi sebagai membran lemak biologis.
B. Hubungan Struktur, Sifat Kimia Fisika dengan Proses Distribusi Obat
Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut: -
Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak
-
Sifat membran biologis
-
Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh
-
Ikatan obat dengan sisi kehilangan
-
Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat
-
Masa atau volume jaringan
1. Struktur Membran Biologis
Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu: -
Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas
-
Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi
a. Komponen Membran Sel -
Lapisan Lemak Bimolekul
-
Protein
-
Mukopolisakarida
b. Model Membran Sel -
Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935) Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan
lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik. -
Model Struktur Membran Robertson (1964) Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar
molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran. -
Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972) Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak
bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut. 2. Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Distribusi Obat
Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis. Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan difusi aktif. -
Difusi pasif
Difusi pasif melalui pori
Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran
Difusi pasif dengan fasilitas -
Difusi aktif
Sistem pengangkutan aktif
Pinositosis
Interaksi obat dengan biopolimer
C. Hubungan Struktur, Kimia Fisika dengan Proses Ekskresi Obat
1. Ekskresi obat melalui Paru Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara inhalasi. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. 2. Ekskresi obat melalui Ginjal Ekskresi obat melalui Ginjal melibatkan tiga proses: -
Penyaringan Glomerulus
-
Absorpsi Kembali secara Pasif pada Tubulus Ginjal
-
Sekresi Pengangkutan Aktif pada Tubulus Ginjal
3. Ekskresi Obat melalui Empedu
Obat dengan berat molekul lebih dari 150 dan obat yang telah dimetabolisis menjadi senyawa yang lebih polar, dapat diekskresikan dari hati, melewati empedu menuju ke usus dengan mekanisme pegangkutan aktif. Obat tersebut biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukuronat, asam sulfat atau glisin. Di usus bentuk terkonjugat tersebut secara langsung diekskresikan melaui tinja, atau dapat mengalami proses hidrolisis oleh enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang bersifat non polar, sehingga diabsorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati, dimetabolisis, dikeluarkan lagi melaui empedu menuju ke usus,demikian seterusnya sehingga merupakan suatu siklus yang dinamakan siklus enterohepatik. Siklus ini menyebabkan masa kerja obat menjadi lebih panjang. 3. Hubungan struktur dan proses Metabolisme Obat
Proses metabolisme dapat mempengaruhi aktovitas biologis, masa kerja dan toksisitas obat sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam bidang kimia medisinal.
Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu: a. Obat aktif setelah masuk ke peredaran darah, langsung berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis.
b. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolisme menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis (bioaktivasi). Metabolisme obat adalah mengubah senyawa yang relatif non polar, menjadi
senyawa yang lebih polar sehingga mudah dikeluarkan dari tubuh. A. Faktor-faktor yang Mempengaruhi Metabolisme Obat
1. Faktor Genetik atau Keturunan Perbedaan individu pada proses metabolisme sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam sistem kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa faktor genetik atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolisme obat.
2. Perbedaan Spesies dan Galur Pada proses metabolisme obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda, tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan dilakukan terhadap tipe resksi metabolik atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolisme atau perbedaan kuantitatif. 3. Perbedaan Jenis kelamin Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolisme obat. 4. Perbedaan Umur Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat.
5. Penghambatan Enzim Metabolisme Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas. 6. Induksi Enzim Metabolisme Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses induksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif. 7. Faktor lain-lain Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati. B. Tempat Metabolisme Obat
Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organorgan seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan-lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin.
C. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing
Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu: 1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme 2. Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi a. Reaksi fasa I
1. Reaksi oksidasi: -
Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin.
-
Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik
-
Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S
-
Oksidasi alkohol dan aldehid
-
Reaksi oksidasi lain-lain
2. Reaksi reduksi -
Reduksi aldehid dan keton
-
Reduksi senyawa azo dan nitro
-
Reaksi reduksi lain-lain Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :
1. Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik 2. Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, contoh : reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar.
b. Reaksi fasa II
1. Reaksi konjugasi: -
Konjugasi asam glukuronat
-
Konjugasi sulfat
-
Kinjugasi dengan glisin dan glutamin
-
Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat
c.
Reaksi asetilasi
d. Reaksi metilasi
4. Hubungan Struktur, Ikatan Kimia dan Aktivitas Biologis
Respons biologis merupakan akibat interaksi molekul obat dengan gugus fungsional molekul reseptor. Interaksi ini dapat berlangsung karena kekuatan ikatan kimia tertentu.
Tipe ikatan kimia yang terlibat dalam interaksi obat reseptor antara lain adalah ikatan-ikatan kovalen, ion-ion yang saling memperkuat (reinforce ions ), ion (elektrostatik), hidrogen, ion-dipol, dipol-dipol, van der Waal’s, ikatan hidrofob dan transfer muatan. a. Ikatan Kovalen
Ikatan kovalen terbentuk bila ada dua atom saling menggunakan sepasang elektron secara bersama-sama. Ikatan kovalen merupakan ikatan kimia yang paling
kuat dengan rata-rata kekuatan ikatan 1000 kkal/mol. Dengan kekuatan ikatan yang tinggi ini, pada suhu normal ikatan bersifat ireversibel dan hanya dapat pecah bila ada pengaruh katalisator enzim tertentu. Interaksi obat-katalisator melalui ikatan kovalen menghasilkan kompleks yang cukup stabil dan sifat ini dapat digunakan untuk tujuan pengobatan tertentu. b. Ikatan ion
Ikatan ion adalah ikatan yag dihasilkan oleh daya tarik menarik elektrostatik antara ion-ion yang muatannya berlawanan. Kekuatan tarik-menarik akan makin berkurang bila jarak antar ion makin jauh dan pengurangan tersebut berbanding terbalik dengan jaraknya. c. Interaksi Ion-Dipol dan dipol-Dipol
Adanya perbedaan keelektronegatifan atom C dengan atom yang lain seperti O dan N, akan membentuk distribusi elektron tidak simetrik atau dipol, yang mampu membentuk ikatan dengan ion atau dipol lain, baik yang mempunyai daerah kerapatan elektron tinggi maupun yang rendah. Contoh: turunan metadon d. Ikatan hidrogen
Ikatan hidrogen adalah suatu ikatan antara atom H yang mempunyai muatan positif parsial dengan atom lain yang bersifat elektronegatif dan mempunyai sepasang elektron bebas dengan oktet lengkap seperti O, N, F. Atom yang bermuatan positif parsial dapat berinteraksi dengan atom negatif parsial dari molekul atau atom lain yang berbeda ikatan kovalennya dalam satu molekul. Contoh : H2O
e. Ikatan
Van Der Waal’s
Ikatan van der waal’s merupakan kekuatan tarik -menarik antar molekul atau
atom yang tidak bermuatan dan letaknya berdekatan atau jaraknya ± 4-6 Å. Ikatan ini terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom. Meskipun secara individu lemah tetapi hasil penjumlahan ikatan van del waal’s merupakan faktor pengikat
yang cukup bermakna terutama untuk senyawa-senyawa yang mempunyai berat molekul tinggi. Ikatan van der waal’s terlibat pada interaksi cincin benzen dengan
daerah bidang datar reseptor dan pada interaksi rantai hidrokarbon dengan makromolekul protein atau reseptor. f. Ikatan hidrofob
Ikatan hidrofob merupakan salah satu kekuatan penting pada proses penggabungan daerah non polar molekul obat dengan daerah non polar reseptor biologis. Daerah non polar molekul obat yang tidak larut dalam air dan molekulmolekul air disekelilingnya akan bergabung melalui ikatan hidrogen membentuk struktur quasi-crystalline (icebergs). g. Transfer Muatan
Kompleks yang terbentuk antara dua molekul melalui ikatan hidrogen merupakan kasus khusus dari fenomena umum kompleks donor-aseptor, yang distabilkan melaui daya tarik-menarik elektrostatis antara molekul donor elektron dan molekul aseptor elektron. Contoh: komplek transfer muatan N-metilpiridinum iodida 5. Hubungan Struktur dan Interaksi Obat-Reseptor
Reseptor obat adalah suatu makromolekul jaringan sel hidup, mengandung gugus fungsional atau atom-atom terorganisasi, reaktif secara kimia dan bersifat spesifik, dapat berinteraksi secara reversibel dengan molekul obat yang mengandung gugus fungsional spesifik, menghasilkan respons biologis yang spesifik pula. Interaksi obat-reseptor terjadi melalui dua tahap, yaitu: a. Interaksi molekul obat dengan reseptor spesifik Interaksi ini memerlukan afinitas b. Interaksi yang dapat menyebabkan perubahan konformasi makromolekul protein sehingga timbul respons biologis. A.Teori Klasik Crum, Brown dan Fraser (1869), mengatakan bahwa aktivitas biologis suatu
senyawa merupakan fungsi dari struktur kimianya dan tempat obat berinteraksi pada sistem biologis mempunyai sifat yang karakteristik.
Langley (1878), dari studi efek antagonis dari atropin dan pilokarpin,
memperkenalkan konsep reseptor yang pertama kali dan kemudian dikembangkan oleh Ehrlich. Ehrlich (1907), memperkenalkan istilah reseptor dan membuat konsep
sederhana tentang interaksi obat-reseptor yaitu corpora non agunt nisi fixata atau obat tidak dapat menimbulkan efek tanpa mengikat reseptor. B. Teori Pendudukan Clark (1926), memperkirakan bahwa satu molekul obat akan menempati satu
sisi reseptor dan obat harus diberikan dalam jumlah yang berlebih agar tetap efektif selama proses pembentukan kompleks. Obat akan berinteraksi dengan reseptor membentuk kompleks obat-reseptor. Clark hanya meninjau dari segi agonis saja yang kemudian dilengkapi oleh Gaddum
(1937), yang meninjau dari segi antagonis. Respons biologis yang terjadi setelah pengikatan obat-reseptor dapat merupakan: 1. Rangsangan aktivitas (efek agonis) 2. Pengurangan aktivitas (efek antagonis) Ariens (1954) dan Stephenson (1956), memodifikasi dan membagi interaksi
obat-reseptor menjadi dua tahap, yaitu: 1. Pembentukan kompleks obat-reseptor 2. Menghasilkan respons biologis Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor.
Afinitas
Efikasi
O + R ----------> Kompleks O-R -----------> Respons biologis O + R ----------> O-R ----------> Respons (+) : Senyawa agonis <-----------
O + R -----------> O-R ----------> Respons (-) : Senyawa antagonis <------------
C. Teori Kecepatan Croxatto dan Huidobro (1956), memberikan postulat bahwa obat hanya
efisien pada saat berinteraksi dengan reseptor. Paton (1961), mengatakan bahwa efek biologis dari obat setara dengan kecepatan
ikatan obat-reseptor dan bukan dari jumlah reseptor yang didudukinya. Asosiasi O
+
R
Disosiasi ----------->
Kompleks
O-R
---------->
Respons
biologis
<----------Senyawa dikatakan agonis bila mempunyai kecepatan asosiasi atau sifat mengikat reseptor besar dan disosiasi yang besar. Senyawa dikatakn antagonis bila mempunyai kecepatan asosiasi sangat besar sedang disosiasi nya sangat kecil. Senyawa dikatakan agonis parsial bila kecepatan asosiasi dan disosiasinya tidak maksimal.
D. Teori Kesesuaian Terimbas
Menurut Koshland (1958), ikatan enzim (E) dengan substrat (S) dapat menginduksi
terjadinya
perubahan
konformasi
struktur
enzim
sehingga
menyebabkan orientasi gugus-gugus aktif enzim. (E) + (S) ----------> Kompleks E-S -----------> Respons biologis <-----------
E. Teori Ganguan Makromolekul Belleau (1964), memperkenalkan teori model kerja obat yang disebut teori
gangguan makromolekul. Menurut Belleau, interaksi mikromolekul obat dengan makromolekul protein (reseptor) dapat menyebabkan terjadinya perubahan bentuk konformasi reseptor sebagai berikut: 1. Gangguan konformasi spesifik ( Specific Conformational Perturbation = SCP) 2. Gangguan konformasi tidak spesifik ( Non Specific Conformational Perturbation = NSCP. Obat agonis adalah obat yang mempunyai aktivitas intrinsik dan dapat
mengubah struktur reseptor menjadi bentuk SCP sehingga menimbulkan respons biologis. Obat antagonis adalah obat yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik dan
dapat mengubah struktur reseptor menjadi bentuk NSCP sehingga menimbulkan efek pemblokan. Pada teori ini ikatan hidrofob merupakan faktor penunjang yang penting pada proses pengikatan obat-reseptor.
F. Teori Pendudukan-Aktivasi Ariens dan Rodrigues de Miranda (1979), mengemukakan teori pendudukan-
aktivasi dari model dua keadaan yaitu bahwa sebelum berinteraksi dengan obat, reseptor berada dalam kesetimbangan dinamik antara dua keadaan yang berbeda fungsinya, yaitu: 1. Bentuk teraktifkan (R*) : dapat menunjang efek biologis 2. Bentuk istirahat (R) : tidak dapat menunjang efek biologis Agonis R
----------->
R*
<----------Antagonis G. Konsep Kurir Kedua
Reseptor dari banyak hormon berhubungan erat dengan sistem adenil siklase. Sebagai contoh katekolamin, glukagon, hormon paratiroid, serotonin dan histamin telah menunjukkan pengaruhnya terhadap kadar siklik-AMP dalam intrasel, tergantung pada hambatan atau rangsangan adenil siklase. Bila rangsangan tersebut meningkatkan kadar siklik-AMP, hormon dianggap sebagai kurir pertama ( first messenger ), sedang siklik-AMP sebagai kurir kedua ( second messenger ).
H. Teori Mekanisme dan Farmakofor sebagai dasar Rancangan Obat
Teori mekanisme dan farmakofor sebagai dasar rancangan obat dapat diilustrasikan oleh obat antihipertensi penghambat kompetitif enzim pengubah angiotensin (Angiotensin-converting enzyme = ACE).
6. HUBUNGAN KUALITATIF STRUKTUR-AKTIVITAS A. Aktivitas Obat
Dasar dari aktivitas obat adalah proses-proses kimia yang kompleks mulai dari saat obat diberikan sampai terjadinya respons biologis. Fasa-fasa yang mempengaruhi aktivitas obat, yaitu: -
Fasa farmakokinetik
Meliputi proses fasa II dan fasa III. Fasa II adalah proses absorpsi molekul obat yang menghasilkan ketersediaan biologis obat, yaitu senyawa aktif dalam cairan darah (pH = 7,4) yang akan didistribusikan ke jaringan atau organ tubuh. Fasa III adalah fasa yang melibatkan proses distribusi, metabolisme dan ekskresi obat, yang menentukan kadar senyawa aktif pada kompartemen tempat reseptor berada. Fasa I, II dan III menentukan kadar obat aktif yang dapat mencapai jaringan target. -
Fasa farmakodinamik Meliputi proses fasa IV dan fasa V. Fasa IV adalah tahap interaksi molekul senyawa aktif dengan tempat aksi spesifik atau reseptor pada jaringan target, yang dipengaruhi oleh ikatan kimia yang terlibat seperti ikatan kovalen , ion van der waal’s, hidrogen, hidrofob, ion -dipol atau dipol-dipol, keserasian bentuk dan ukuran
molekul obat dengan reseptor. Fasa V adalah induksi ransangan, dengan melalui proses biokimia, menyebabkan terjadinya respons biologis. Rancangan obat dalapt dilakukan pada fasa I sampai IV. 1. Aktivitas pada Fase Farmakokinetik
Untuk memberikan efek biologis, obat dalam bentuk aktifnya harus berinteraksi dengan reseptor atau tempat aksi atau sel target, dengan kadar yang cukup tinggi. Sebelum mencapai reseptor, obat terlebih dulu harus melalui proses farmakokinetik. Faktor-faktor penentu dalam proses farmakokinetik adalah : a. Sistem kompartemen dalam cairan tubuh, seperti : cairan intrasel, cairan ekstrasel dan berbagai fasa lipofil dalam tubuh. b. Protein plasma, protein jaringan dan berbagai senyawa biologis yang mungkin dapat mengikat obat. c. Distribusi obat dalam berbagai sistem kompartemen biologis, terutama hubungan waktu dan kadar obat dalam berbagai sistem tersebut yang sangat menentukan kinetika obat. d. Dosis dan sediaan obat, transpor antar kompartemen seperti proses absorpsi, bioaktivasi, biodegradasi dan ekskresi yang menentukann lama obat dalam tubuh. Metabolisme obat mempunyai peranan penting dalam proses farmakokinetik. Sistem enzim metabolisme obat, terutama enzim oksidase di hati serta enzim hidrolase di hati dan plasma, berperan dalam mengubah senyawa lipofilik menjadi substrat untuk sistem konjugasi. Selanjutnya senyawa mengalami konjugasi menghasilkan konjugat glukuronida, sulfat dan glisin yang bersifat sangat mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan melalui ginjal atau hati. Senyawa
lipofilik yang tahan terhadap proses metabolisme akan diakumulasikan pada jaringan lemak. Pengikatan obat dengan protein plasma terutama albumin juga berperan penting dalam proses farmakokinetik. Hanya fraksi obat yang bebas (bentuk tidak terikat) dalam plasma yang dipandang sebagai indikator untuk kadar obat dalam kompartemen-kompartemen lain, bukan kadar obat dalam plasma. 2. Aktivitas yang Terjadi pada Proses Farmakokinetik Lingkungan
Farmakokinetik lingkungan mempelajari tentang interaksi antara makhluk hidup, manusia, hewan dan tumbuh-tumbuhan dengan senyawa-senyawa kimia yang tersebar di lingkungan. Studi farmakokinetik lingkungan meliputi : a. Ekosistem atau populasi dalam lingkungan Bagian utama sistem kompartemen lingkungan adalah udara, tanah, air tanah dan air permukaan serta populasi berbagai spesies tanaman dan hewan atau biomasa. b. Polutan Tingkat akumulasi polutan atau senyawa radioaktif perlu ditentukan dengan satuan unit per waktu, juga waktu paro (t 1/2) dan kecepatan eliminasi biologisnya. c. Senyawa anorganik. Ditentukan waktu beradanya, lama senyawa berubah, kadar senyawa dan kecepatan peningkatan senyawa dengan satuan unit per waktu, waktu eliminasi senyawa sampai tercapai keadaan keseimbangan dan waktu paro senyawa. 3. Aktivitas oleh Induksi dari Efek
Kekuatan respons biologis obat tergantung pada : a. Jumlah tempat reseptor yang diduduki
b. Rata-rata lama pendudukan, yang tergantung pada kecepatan disosiasi kompleks obat-reseptor c. Kemampuan atau kapasitas molekul obat untuk menginduksi perubahan bentuk konformasi biopolimer, yang dibutuhkan sebagai pemicu rangsangan timbulnya respons biologis. 4. Afinitas dan Aktivitas Instrinsik
Setiap struktur molekul obat harus mengandung bagian yang secara bebas dapat menunjang afinitas interaksi obat-reseptor dan mempunyai efisiensi untuk menimbulkan respons biologis sebagai akibat pembentukan kompleks obat reseptor. Parameter induksi efek pada reseptor spesifik adalah sebagai berikut : a. Afinitas molekul obat dengan reseptor, yang ditentukan oleh kekuatan ikatan obatreseptor. b. Kompleks obat-reseptor yang memungkinkan terjadinya perubahan transformasi dan distribusi muatan reseptor sehingga timbul rangsangan atau respons yang sesuai. Kemampuan untuk menimbulkan respons biologis disebut aktivitas intrinsik. Afinitas adalah ukuran kemampuan obat untuk mengikat reseptor. Afinitas sangat tergantung pada struktur molekul obat dan sisi reseptor. Aktivitas intrinsik adalah ukuran kemampuan obat untuk dapat memulai timbulnya respons biologis. Aktivitas intrinsik merupakan karakteristik dari senyawa-senyawa agonis. 5. Aktivitas pada Percobaan in vivo dan in vitro
Aktivitas biologis pada percobaan in vivo adalah satu integrasi dan keseimbangan yang kompleks dari sifat kimia fisika senyawa yang ditentukan oleh
berbagai kondisi biologis atau biokimia dan biofisika pada berbagai fasa dari aktivitas obat. Studi obat secara in vitro pada pecobaan dengan menggunakan organ yang terisolasi, pengaruh dari transpor, perubahan kimia, metabolisme dan ekskresi obat menjadi minimal dan distribusi menjadi lebih sederhana, sehingga diharapkan hubungan struktur-aktivitas menjadi lebih jelas dan mendapatkan informasi tentang sifat kimia obat yang berperan terhadap aktivitas, bagian struktur molekul obat yang berinteraksi dengan reseptor (gugus fungsi) dan penyebab dari efek. 6. Aktivitas dari Senyawa Multipoten
Beberapa senyawa dalam satu turunan obat dapat menunjukkan aktivitas biologis yang bermacam-macam. Hubungan antara komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas senyawa multipoten mempunyai kemungkinan bervariasi, yaitu: a. Komponen yang bervariasi dalam aktivitas biologis disebabkan oleh interaksi obat dengan tipe reseptor yang berbeda b. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan disebabkan oleh tipe molekul yang berbeda. Molekul obat sendiri dapat menimbulkan satu efek sedang metabolitnya menimbulkan efek yang lain c. Komponen yang bervariasi dalam spektrum aktivitas kemungkinan merupakan aspek yang mendasar dari satu tipe unit aksi farmakologis d. Hilangnya satu komponen aktivitas dalam spektrum aktivitas dari turunan obat tertentu kemungkinan disebabkan oleh perbedaan distribusi, tidak oleh pemisahan yang mendasar dari aktivitas komponen. 7. Efek Terapetik dan Efek Samping
Spektrum efek dari senyawa multipoten dapat dibedakan dalam efek terapetik dan efek samping atau efek yang diinginkan dan efek yang tidak diinginkan. Kualifikasi efek terapetik atau efek samping dapat relatif subyektif. Untuk mencapai tujuan pengembangan obat dapat dilakukan dengan menghilangkan salah satu komponen aktivitas dari spektrum aktivitas obat atau memisahkan dua komponen aktivitas dari satu obat menjadi dua senyawa yang berbeda, melalui manipulasi molekul. B. Hubungan Struktur-Aktivitas
1. Faktor yang Kurang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas a. Perbedaan keadaan pengukuran parameter kimia fisika dan aktivitas biologis b. Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra-obat, yang terlebih dahulu harus mengalami bioaktivasi menjadi metabolit aktif. c. Aktivitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo, seperti distribusi obat yang melibatkan proses transpor, pengikatan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi serta proses ekskresi. d. Senyawa mempunyai pusat atom asimetris, sehingga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan masing-masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda. e. Senyawa mempunyai aktivitas biologis yang mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme aksinya. f. Pengaruh bentuk sediaan terhadap aktivitas Formulasi farmasetis dapat menyebabkan kegagalan studi hubungan strukturaktivitas. Faktor seperti ukuran partikel dan bentuk kristal obat dalam sediaan farmasi kemungkinan dapat mempengaruhi potensi obat. g. Obat bersifat multipoten
Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda mungkin serupa atau tuumpang tindih, sedikit atau banyak dan ini pada umumnya terdapat pada senyawa multipoten h. Perbedaan spesies Terutama pada obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya perbedaan spesies. Perbedaan ini pada umumnya terjadi pada obat bersifat lipofilik yang kemungkinan disebabkan oleh perbedaan proses perubahan metabolik (oksidatif atau hidrolitik) di hati dan proses ekskresi obat di ginjal. 2. Faktor yang Mendukung Hubungan Struktur-Aktivitas a. Hubungan struktur-aktivitas empiris yang sifatnya Insidental Untuk tipe obat tertentu hukum empiris yang diperlukan untuk terjadinya aktivitas biologis dapat digunakan untuk membuat turunan obat berdasarkan data percobaan yang tersedia. b. Struktur obat simetrik Beberapa tipe obat tertentu ada yang mengandung dua gugus fungsi yang simetrik yang berhubungan dan mungkin diperlukan untuk aktivitas atau mempunyai keuntungan tertentu. 3. Hubungan struktur-aktivitas yang sebenarnya Aktivitas biologis merupakan refleksi sifat kimia fisika dari senyawa bioaktif, sehingga hubungan struktur-aktivitas sebenarnya ada hukum yang tertentu. a. Hubungan sifat kimia fisika dan aktivitas b. Hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat dengan tempat aksi yang sama c. Hubungan struktur-aktivitas tak langsung d. Hubungan struktur-aktivitas untuk stereoisomer
C. Pengukuran Kuantitatif Aktivitas Biologis
1. Efek individu 2. Efek bertingkat 3. Efek kuantal
7. Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas
Konsep bahwa aktivitas biologis suatu senyawa berhubungan dengan struktur kimia, pertama kali dikemukakan oleh Crum, Brown,Fraser (1869). Hubungan kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis
obat (HKSA) merupakan bagian penting rancangan obat, daalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang lebih besar, keseltifan yang lebih tinggi, toksistas atau efek samping sekecil mungkin dan kenyamanan yang lebih besar, akan lebih menghemat biaya atau lebih ekonomis karena untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki , faktor coba-coba ditekan sekecil mungkin sehingga jalur sintesis menjadi lebih pendek. Ada beberapa model pendekatan hubungan kuantitatif struktur-aktivitas, antara lain:
A. Model Pendekatan HKSA Free-Wilson Free dan Wilson (1964), mengemukakan suatu konsep hubungan struktur dan
aktivitas biologis obat, yang dinamakan model de novo atau model matematik Free-Wilson. Mereka mengemukakan bahwa respons biologis merupakan sumbangan
aktivitas dari gugus-gugus substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, yang dinyatakan melalui persamaan berikut : Log 1/C = Ʃ S + μ Log 1/C = Logaritma aktivitas biologis Ʃ
S
= Total sumbangan substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk μ
= aktivitas biologis senyawa induk Model de novo ini kurang berkembang karena tidak dapat digunakan bila efek
substituen bersifat tidak linier atau bila ada interaksi antar substituen. Selain itu model ini memerlukan banyak senyawa dengan kombinasi substituen yang bervariasi untuk dapat menarik kesimpulan yang benar. Namun model ini juga memiliki keuntungan karena dapat menghubungkan secara kuantitatif antara struktur kimia
dan aktivitas biologis dari turunan senyawa dengan bermacam-macam gugus substitusi pada berbagai zona. B. Model Pendekatan HKSA Hansch Hansch (1963), mengemukakan suatu konsep bahwa hubungan struktur kimia
dengan aktivitas biologis (log 1/C) suatu turunan senyawa dapat dinyatakan secara kuantitatif melalui parameter-parameter sifat kimia fisika dari substituen yaitu parameter hidrofobik (π), elektronik (δ), dan sterik (Es). Model pendekatan ini
disebut juga model hubungan energi bebas linier (linier free energy relationship =
LFER) atau pendekatan ekstratermodinamik. Pendekatan ini menggunakan dasar persamaan Hammet yang didapat dari kecepatan hidrolisis turunan asam benzoat, sebagai berikut: Log (kx/kh) = ρ σ x dan kh
: tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubstitusi dan senyawa induk : tetapan yang tergantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa σ
: tetapan yang tergantung pada jenis dan kedudukan substituen
1. Parameter sifat kimia fisika dalam HKSA model Hansch
Parameter yang sering digunakan yaitu : a. Parameter hidrofobik
Parameter hidrofobik (lipofilik) yang sering digunakan adalah logaritma koefisien partisi (log P), tetapan π Hansch, tetapan fragmentasi f Rekker-Mannhold dan
tetapan kromatografi Rm. b. Parameter elektronik
Ada tiga jenis sifat elektronik yang digunakan, yaitu : -
Pengaruh berbagai substituen terhadap reaktivitas bagian molekul yang tidak mengalami perubahan. Penetapannya menggunakan perhitungan orbital molekul.
-
Sifat elektronik yang berkaitan dengan tetapan ionisasi (pKa) dan berhubungan dengan bentuk terionkan dan tak tterionkan dari suatu senyawa pada pH yang tertentu. Penetapannya menggunakan persamaan Henderson-Hasselbach.
-
Sifat oksidasi-reduksi atau reaktivitas senyawa. Penetapannya menggunakan perhitungan mekanika kuantum dari energi orbital.
Tetapan elektronik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan σ Hammet, tetapan σ i Charton, tetapan σ * Taft, dan tetapan F, R
Swain-Lupton. Tetapan elektronik lain-lain: -
Tetapan reaksi, contoh: pKa (tetsapan disosiasi), K (Tetapan reaksi), t½ (waktu paro biologis)
-
Sifat organik fisik, contoh: E (potensial redoks), ∆ v (spektra infra-merah) dan δ
ppm (spektra NMR) -
Total energi elektron dalam molekul, contoh: E tot, EHOMO dan ELEMO
c. Parameter sterik
Tetapan sterik substituen dapat diukur berdasarkan sifat meruah gugus-gugus dan efek gugus pada kontak obat dengan sisi reseptor yang berdekatan. Tetapan sterik yang sering digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas adalah tetapan Es Taft, tetapan Esc Hancock, tetapan dimensi van der waal’s, tetapan U Charton dan tetapan sterimol Verloop. Karena data tetapan sterik tersebut tidak tersedia untuk banyak tipe substituen, parameter sterik yang dihitung secara teoritis juga digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas yaitu berat molekul (BM = Mw), refraksi molar dan parakor. 2. Analisis Statistik dalam HKSA Model Hansch
Perhitungan statistik yang banyak digunakan dalam hubungan struktur dan aktivitas melalui parameter-parameter kimia fisika adalah regresi linier dan nonn linier. a. Regresi Linier
Perhitungan regresi linier digunakan untuk mencari hubungan antara aktivitas biologis dengan satu parameter kimia fisika atau lebih.
Y = aX + b Y
: aktivitas biologis (variabel tergantung)
X
: parameter kimia fisika (variabel tidak tergantung)
A,b : koefisien regresi Regresi linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut: Y = aX1 + bX2 +cX3 + d X1, X2 dan X3 : parameter-parameter kimia fisika 1, 2 dan 3 b. Regresi Non Linier
Regresi non linier untuk satu parameter kimia fisika dapat dinyatakan melalui persamaan-persamaan sebagai berikut: Y = a(X)2 + bX + c Regresi non linier untuk dua dan tiga parameter kimia fisika, dapat dinyatakan melalui parameter-parameter sebagai berikut: Y = -a(X1)2 + bX1 + cX2 + dX3 + e c. Kriteria Statistik
Keabsahan persamaan yang diperoleh dan arti perbedaan parameter yang digunakan dalam hubungan struktur-aktivitas model Hansch, dapat dilihat dengan beberapa kriteria statistik seperti r, r2, F, t dan s. Arti kriteria statistik: -
Nilai r (koefisien korelasi)
Menunjukkan tingkat hubungan antara data aktivitas biologis pengamatan percobaan dengan data hasil perhitungan berdasarkan persamaan yang diperoleh dari analisis regresi. Semakin tinggi nilainya semakin baik hubungannya. -
Nilai r2 menunjukkan berapa % aktivitas biologis yang dapat dijelaskan hubungannya dengan parameter sifat kimia fisika yang digunakan.
-
Nilai F menunjukkan kemaknaan hubungan bila dibandingkan dengan tabel F. Makin besar nilai F semakin besar derajat kemaknaan hubungan.
-
Nilai t menunjukkan perbedaan koefisien regresi a, b, c dan d dari persamaan regresi bila dibandingkan dengan tabel t.
-
Nilai s (simpangan baku) Menunjukkan
nilai
variasi
kesalahan
dalam
percobaan.
Daftar Pustaka Siswandono dan Bambang, S. 2000. Kimia Medisinal.Airlangga University Surabaya.
Press:
BAHAN III HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORBSI, DISTRIBUSI, METABOLISME DAN EKSKRESI OBAT
1. A. PENDAHULUAN Setelah masuk ke tubuh melalui cara tertentu , misal melalui oral, parenteral, anal, dermal atau cara lainnya, obat akan mengalami proses absorbs, distribusi, metabolism dan ekskresi. Selain proses diatas, kemungkinan obat akan mengalami modifikasi fisika yang melibatkan bentuk sediaan atau formulasi obat, dan modifikasi kimia yang melibatkan perubahan struktur molekul obat, dan hal ini dapat mempengaruhi respons biologis. Setelah diabsorbsi, obat masuk ke cairan tubuh dan didistribusikan ke organ-organ dan jaringan jaringan , seperti otot, lemak, jantung dan hati. Sebelum mencapai reseptor, obat melalui bermacam-macam sawar membrane, pengikatan oleh protein plasma, penyimpanan dalam depo jaringan dan mengalami metabolisme. Permukaan sel hidup dikelilingi oleh cairan sel yang bersifat polar. Molekul obat yang tidak terlarut dalam cairan tersebut tidak Dapat diangkut secara efektif kepermukaan reseptor sehingga tidak dapat menimbulkan respon biologis. Oleh karena itu molekul obat memerlukan beberapa modifikasi kimia dan enzimatik agar dapat terlarut , walaupun sedikit, dalam cairan luar sel. Yang penting adalah harus ada molekul obat yang tetap utuh atau dalam bentuk tidak terdisosiasi pada waktu mencapai respond an jumlahnya cukup untuk dapat menimbulkan respon biologis. Tiga fasa yang menetukan terjadinya aktivitas biologis obat adalah : 1. Fasa farmasetik, yang melibatkan proses pabrikasi , pengaturan dosis, formulasi, bentuk sediaan, pemecahan bentuk sediaan dan terlarutnya obat aktif. Fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk dapat diabsorbsi ke tubuh. 2. Fasa farmakokinetik, yang meliputi proses absorbs , distribusi, metabolism dan ekskresi obat (ADME) . fasa ini berperan dalam ketersediaan obat untuk mencapai jaringan sasaran (target) atau reseptor sehingga dapat menimbulkan respons bioligis. 3. Fasa farmakodinamik, yaitu fasa terjadinya interaksi obat-reseptor dalam jaringan sasaran. Fasa ini berperan dalam timbulnya respons biologis obat.
Setelah obat bebas masuk ke peredaran darah , kemungkinan mengalami proses-proses sebagai berikut : 1. Obat disimpan dalam depo jaringan 2. Obat terikat oleh protein plasma , terutama albumin
3. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis. 4. Obat mengalami metabolisme dengan beberapa jalur kemungkinan yaitu : a . obat yang mula-mula tidak aktif, setelah mengalami metabolism akan menghasilkan sen yawa aktif, kemudian berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respon biologis ( bioaktivasi) b . obat aktif akan dimetabolisis menjadi metabolit yang lebih polar dan tidak aktif, kemudian diekskresikan (bioinaktivasi) c . obat aktif akan dimetabolisis menghasilkan metabolit yang bersifat toksik (biotoksifikasi ) 1. Obat dalam bentuk bebas langsung diekskresikan. Setelah masuk ke system peredaran darah, hanya sebagian kecil molekul obat yang tetap utuh dan mencapai reseptor pada jaringan sasaran. Sebagian besar obat akan berubah atau terikat pada biopolymer. Tempat dimana obat berubah atau terikat sehingga tidak dapat mencapai reseptor disebutr sisi kehilangan (site of loss).
1. B. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES ABSORBSI OBAT Proses absorpsi merupakan dasar yang penting dalam menentukan aktivitas farmakologis obat. Kegagalan ata kehilangan obat selama proses absorpsi akan mempengaruhi efek obat dan menyebabkan kegagalan pengobatan. 1. Absorpsi Obat melalui Saluran Cerna
Pada pemberian secara oral, sebelum obat masuk ke peredaran darah dan didistribusikan ke seluruh tubuh, terlebih dulu harus mengalami proses absorpsi pada saluran cerna. Faktor-faktor yang berpengaruh terhadap proses absorpsi obat pada saluran cerna antara lain:
Bentuk sediaan Sifat kimia fisika Cara pemberian Faktor biologis Faktor-faktor lain seperti umur, diet (makanan), adanya interaksi obat dengan senyawa lain dan adanya penyakit tertentu.
Absorpsi obat melalui saluran cerna terutama tergantung pada ukuran partikel molekul obat, kelarutan obat dalam lemak/air dan derajat ionisasi.
Suatu obat yang bersifat basa lemah , seperti amin aromatic (Ar-NH2), aminopirin , asetanilid, kafein dan kuinin, bila diberikan melalui oral dalam lambung yang bersifat asam (pH 1-3,5) , sebagian besar akan menjadi bentuk ion (Ar-NH3+),yang mempunyai kelarutan dalam lemak sangat kecil sehingga sukar menembus membrane lambung . bentuk ion tersebut kemudian masuk ke usus halus yang bersifat agak basa (pH 5-8) dan berubah menjadi bentuk tidak terionisasi (Ar-NH2),bentuk ini mempunyai kelarutan dalam lemak besar sehingga mudah terdifusi menembus membrane usus.
1. C. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES DISTRIBUSI OBAT Pada umumnya distribusi obat terjadi dengan cara menembus membran biologis melalui proses difusi. Mekanisme difusi dipengaruhi oleh struktur kimia, sifat kimia fisika obat dan sifat membran biologis. Proses difusi dibagi menjadi dua yaitu difusi pasif dan d ifusi aktif. 1. Difusi pasif 1. Difusi pasif melalui pori 2. Difusi pasif dengan cara melarut pada lemak penyusun membran 3. Difusi pasif dengan fasilitas 2. Difusi aktif 1. Sistem pengangkutan aktif 2. Pinositosis 3. Interaksi obat dengan biopolimer Setelah masuk ke peredaran sistemik, molekul obat secara serentak didistribusikan ke seluruh jaringan dan organ tubuh. Kecepatan dan besarnya distribusi obat dalam tubuh bervariasi dan tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut:
Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan dalam lemak Sifat membran biologis Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan dan organ tubuh Ikatan obat dengan sisi kehilangan Adanya pengangkutan aktif dari beberapa obat Masa atau volume jaringan
1. Struktur Membran Biologis
Membran biologis mempunyai dua fungsi utama, yaitu:
Sebagai penghalang dengan sifat permeabilitas yang khas
Sebagai tempat untuk reaksi biotransformasi energi
1. Komponen Membran Sel
Lapisan Lemak Bimolekul Protein Mukopolisakarida
1. Model Membran Sel
Model Struktur Membran Davson-Danielli (1935)
Struktur membran sel terdiri daru dua bagian dalam adalah bagian lapisan lemak bimolekul dan bagian luar adalah satu lapisan protein, yang mengapit lapisan lemak bimolekul. Protein ini bergabung dengan bagian polar lemak melalui kekuatan elektrostatik.
Model Struktur Membran Robertson (1964)
Memperjelas model membran biologis Davson-danielli yaitu daerah polar molekul lemak secara normal berorientasi pada permukaan sel dan diselimuti oleh satu lapis protein pada permukaan membran.
Model Struktur Membran Singer dan Nicholson (1972)
Disebut model cairan mosaik dimana struktur membran terdiri dari lemak bimolekul dan protein globular yang tersebar diantara lemak bimolekul tersebut. 1. 2.
Interaksi obat dengan biopolymer 1. Interaksi tidak khas
Interaksi tidak khas adalah interaksi obat dengan b iopolymer, yang hasilnya tidak memberikan efek yang berlangsung lama dan tidak menyebabkan perubahan struktur molekul obat maupun biopolymer. Interaksi ini bersifat terpulihkan , ikatan kimia yang terlibat pada umumnya mempunyai kekuatan yang relative lemah. Interaksi tidak khas tidak menghasilkan respons biologis. 1. 2. 3. 4. 5.
Interaksi obat dengan asam nukleat Interaksi obat dengan mukopolisakarida Interaksi obat dengan jaringan lemak Pengaruh lain-lain dari interaksi tidak khas B.Interaksi khas
Interaksi khas adalah interaksi yang menyebabkan perubahan struktur makromolekul reseptor sehingga timbul rangsangan perubahan fungsi fisiologis normal, yang diamati sebagai respons biologis.
1. Interaksi obat dengan enzim biotransformasi 2. Interaksi obat dengan reseptor 1. D. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES METABOLISME OBAT Suatu obat dapat menimbulkan respons biologis dengan melalui dua jalur, yaitu : 1. Obat aktif yang dalam bentuk bebas berinteraksi dengan reseptor sel khas dan menimbulkan respon biologis. 2. Pra-obat setelah masuk ke peredaran darah mengalami proses metabolism menjadi obat aktif, berinteraksi dengan reseptor dan menimbulkan respons biologis ( b ioaktivasi ). secara umum tujuan metabolism obat adalah mengubah obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik ( bioinaktivasi atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekskresikan dari tubuh. Hasil metabolism beberapa obat bersifat lebih toksik disbanding dengan s enyawa induk (biotoksifikasi), da nada pula hasil metabolism obat yang mempun yai efek farmakologis berbeda dengan senyawa induk. Contoh : 1. Bioaktivasi dan Bioinaktivasi Protonsil rubrum, suatu antibakteri turunan sulfonamide , dalam tubuh mengalami reduksi menjadi sulfonamide yang aktif sebagai antibakteri ( bioaktivasi ) d an kemudian terasetilasi membentuk asetilsulfonamid yang tidak aktif ( bioinaktivasi).
Mekanisme proses bioaktivasi dan bioinaktivasi protosil rubrum dapat dijelaskan pada gambar 15. 1. Bioaktivasi dan biotoksifikasi Obat analgesic turunan para-aminofenol, seperti asetanilid dan fenasetin, di tubuh mengalami metabolism membentuk parasetamol (asetaminofen) , yang aktif sebagai a nalgetik (bioaktivasi). Senyawa-senyawa di atas kemudian di metabolisasi lebih lanjut menjadi para-aminofenol, turunan-turunan anilin, N-oksida dan hidroksilamin, yang diduga sebagai penyebab terjadinya methemoglobin (biotoksifikasi). Mekanisme reaksi bioaktivasi dan biotoksifikasi turunan p-aminofenol dapat dijelaskan pada gambar 16. 1. A. Faktor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat
Factor-faktor yang mempengaruhi metabolisme obat antara lain adalah factor genetic atau keturunan, perbedaan spesies dan galur, perbedaan jenis kelamin, perbedaan umur, penghambatan enzim metabolisme, induksi enzim metabolism dan factor lain-lain. 1. Factor genetic dan keturunan Perbedaan individu pada proses metabolism sejumlah obat kadang-kadang terjadi dalam system kehidupan. Hal ini menunjukkan bahwa factor genetic atau keturunan ikut berperan terhadap adanya perbedaan kecepatan metabolism obat. Contoh : isoniazid , suatu obat antituberkulosis, terutama melalui proses N-asetilasi. 1. Perbedaan spesies dan galur Pada proses metabolism obat, perubahan kimia yang terjadi pada spesies dan galur kemungkinan sama atau sedikit berbeda. Tetapi kadang-kadang ada perbedaan yang cukup besar pada reaksi metabolismenya. Pengamatan pengaruh perbedaan spesies dan galur terhadap metabolism obat sudah banyak dilakukan, yaitu pada tipe reaksi metabolic atau perbedaan kualitatif dan pada kecepatan metabolism atau perbedaan kuantitatif. Contoh : fenilasetat, pada manusia terkonjugasi dengan glisin dan glutamin, sedang pada kelinci dan tikus terkonjugasi dengan glisin saja. 1. Perbedaan jenis kelamin Pada beberapa spesies binatang menunjukkan ada pengaruh jenis kelamin terhadap kecepatan metabolism obat. Banyak obat dimetabolisis dengan kecepatan yang sama baik pada tikus betina maupun tikus jantan. Tikus betina dewasa ternyata metabolisis beberapa obat dengan kecepatan yang lebih rendah disbanding tikus jantan. Contoh : N-demetilasi aminopirin, oksidasi heksobarbital dan glukuronidasi, O-aminofenol Hal ini menunjukkan bahwa selain perbedaan jenis kelamin , metabolism juga tergantung pada macam substrat. 1. Perbedaan umur Bayi dalam kandungan dan bayi yang baru lahir jumlah enzim-enzim mikrosom hati yang diperlukan untuk memetabolisme obat relatif masih sedikit sehingga sangat peka terhadap obat. 5. Penghambatan Enzim Metabolisme Pemberian terlebih dahulu atau secara bersama-sama suatu senyawa yang menghambat kerja enzim-enzim metabolisme dapat meningkatkan intensitas efek obat, memperpanjang masa kerja obat dan kemungkinan juga meningkatkan efek samping dan toksisitas.
6. Induksi Enzim Metabolisme Peningkatan aktivitas enzim metabolisme obat-obat tertentu atau proses ind uksi enzim mempercepat proses metabolisme dan menurunkan kadar obat bebas dalam plasma sehingga efek farmakologis obat menurun dan masa kerjanya menjadi lebih singkat. Induksi enzim juga mempengaruhi toksisitas beberapa obat karena dapat meningkatkan metabolisme dan pembentukan metabolit reaktif. 7. Faktor lain-lain Diet makanan, keadaan kekurangan gizi, ganguan keseimbangan hormon, kehamilan, pengikatan obat oleh protein plasma, distribusi obat dalam jaringan dan keadaan patologis hati. 1. Tempat Metabolisme Obat Perubahan kimia obat dalam tubuh terutama terjadi pada jaringan dan organ-organ seperti hati, ginjal, paru dan saluran cerna. Hati adalah organ tubuh yang merupakan tempat utama metabolisme obat oleh karena mengandung lebih banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ lain. Setelah pemberian secara oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk keperedaran darah dan kemudian ke hati melalui efek lintas pertama. Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melewati sel-sel hati secara perlahan -lahan dan termetabolisis menjadi senyawa yang mudah larut dalam air kemudian diekskresikan melalui urin. 1. Jalur Umum Metabolisme Obat dan Senyawa Organik Asing Reaksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dua tahap, yaitu: 1.
Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisme
2.
Reaksi fasa II atau reaksi konjugasi 1. a. Reaksi fasa I 2. Reaksi oksidasi:
Oksidasi gugus aromatik, ikatan rangkap, atom C benzilik dan alilik, atom C dari gugus karbonil dan imin. Oksidasi atom C alifatik dan alisiklik Oksidasi sistem C-N, C-O dan C-S Oksidasi alkohol dan aldehid Reaksi oksidasi lain-lain
1. Reaksi fasa I dapat dicapai dengan :
Secara langsung memasukkan gugus fungsional, contoh : hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatik
Memodifikasi gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul, c ontoh : reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol Fasa I dapat menghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Tujuan reaksi fasa II adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar.
1. b. Reaksi fasa II 2. Reaksi konjugasi:
Konjugasi asam glukuronat Konjugasi sulfat Kinjugasi dengan glisin dan glutamin Konjugasi dengan glutation atau asam merkapturat
1. Reaksi asetilasi 2. Reaksi metilasi Skema metabolisme obat ( reaksi fasa I dan fasa II)
1. HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT KIMIA FISIKA DENGAN PROSES EKSKRESI OBAT 1. Ekskresi obat melalui Paru Obat yang diekskresikan melalui paru terutama obat yang digunakan secara inhalasi. Sifat fisik yang menentukan kecepatan ekskresi obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara.
