Poglavlje 10
Reumatske bolesti S.Christine Kovacs, Allen R.Myers, Donald P.Goldsmith I
PRISTUP BOLESNIKU SA BOLOM U ZGLOBU A Detaljna anamneza i klinički pregled su kamen temeljac u ispitivanju bolesnika sa zglobnim tegobama (figura 10-1). 1. Korak 1. Da li je bol koncentrisan na zglob ili je lokalizovan u periartikularnim tkivima koja uključuju mišiće, nerve, burze, tetive ili ligamente? 2. Korak 2. Da li je artritis zapaljenski ili nezapaljenski? Važna činjenica koja pomaže u razlikovanju je trajanje jutarnje ukočenosti. Jutarnja ukočenost koja traje više od 1 sat ukazuje na zapaljenski artritis (npr. reumatoidni artritis), dok ukočenost koja traje manje od 1 sat ukazuje na nezapaljenski artritis (npr. osteoartritis). 3. Korak 3. Koliko zglobova je zahvaćeno? Koji je tip zahvaćenosti zglobova? Odgovori na ova pitanja obezbeđuju važne činjenice za dijagnozu. Na primer, ako je tip zahvaćenosti zhlobova asimetrični, mnogo je verovatnije da bolesnik ima seronegativnu spondiloartropatiju, posebno ukoliko ima udruženi zapaljenski bol u leđima. Ako je poliartritis simetričan, diferencijalna dijagnoza treba da uključi reumatoidni artritis, sistemski eritemski lupus(SEL), polimiozitis i sklerodermu. B Različiti laboratorijski testovi su od pomoći u postavljanju reumatološke dijagnoze. Neki su takođe korisni za procenu aktivnosti bolesti kod individualnih bolesnika. 1. Reaktanti akutne faze. Heterogena grupa proteina (npr. fibrinogen) koji se sintetišu u odgovoru na zapaljenje. a. Sedimentacija eritrocita (SE). Ova indirektna nespecifična mera sistemskog zapaljenja se izračunava na osnovu rastojanja u milimetrima koje nastane nakon pada eritrocita u specifičnoj epruveti za 1 sat. Porast reaktanata akutne faze povećava dielektričnu konstantu plazme što izaziva narušavanje odbojnih sila između eritrocita. To dovodi do povećane agregacije eritrocita, što uzrokuje da padaju brže i time povećavaju sedimentaciju eritrocita. Korisna je u dijagnostici temporalnog artritisa i reumatske polimijalgije (PMR), može biti od pomoći za procenu aktivnosti bolesti u ovim stanjima kao i u reumatoidnom artritisu. Ako je sedimentacija eritrocita veća od 100mm/h, infekcija ili malignitet treba da budu razmotreni u diferencijalnoj dijagnozi. b. C-reaktivni protein (CRP). Jetra produkuje ovaj pentamerni protein kao reaktant akutne faze u odgovoru na interleukin-6 (IL-6) i druge citokine. C-reaktivni protein je mnogo specifičniji od sedimentacije eritrocita; raste i pada mnogo brže. Visoko senzitivni CRP esej može da odražava poremećaje koji dovode do aterotrombotičnih događaja i može da predvidi kardiovaskularni rizik. 2. Reumatoidni faktor. Ovo antitelo protiv Fc dela imunoglobulina G (IgG) može biti IgG ili IgA klase, ali je uobičajeno IgM klase. Samo se IgM reumatoidni faktor rutinski meri u kliničkim laboratorijama. Iako je nađen u 75%-85% bolesnika sa reumatoidnim faktorom, javlja se i u drugim stanjima koje karakteriše hronična imunska stimulacija kao što su infekcija, malignitet i hiperglobulinemijska stanja. Reumatoidni faktor je takođe prisutan kod nekih normalnih individua, tipično kod onih starijih od 70 godina. Antitela na ciklične citrulinisane peptide (anti-CCP) [citrulin je aminokiselina koja nastaje od argininskinh
ostataka i prisutna je u upaljenoj sinoviji kod reumatoidnog artritisa] ima podjednaku senzitivnost kao IgM reumatoidni faktor (RF) u dijagnozi reumatoidnog artritisa ali je specifičniji i može biti mnogo korisniji u dijagnozi ranog reumatoidnog artritisa. 3. Antinukleusna antitela (ANA). Ova antitela, koja su upravljena protiv različitih nukleusnih antigena, su karakteristična za brojne poremećaje vezivnog tkiva. a. Pozitivna ANA su nađena kod 95% bolesnika sa SEL i, u manjem obimu, kod onih sa drugim stanjima kao što su diskoidni eritemski lupus, skleroderma, Sjögrenov sindrom, Raynaudov fenomen i vaskulitis. Drugi zapaljenski poremećaji udruženi sa pozitivnim ANA uključuju hronični aktivni hepatitis, intersticijalnu plućnu fibrozu, tuberkulozu, bolest izazvanu virusom humane imunodeficijencije (HIV) i malignitet.Određeni lekovi kao što su prokainamid, izoniazid i hidralazin su udruženi sa ANA pozitivnošću i antihistonskim antitelima. ANA ne treba da se rade kao skrining test jer su pozitivna u približno 5% normalne populacije (obično u niskim titrovima). b. Pozitivna ANA moraju biti interpretirana u svetlu bolesnikovih godina, pola i kliničkih podataka i podataka o uzimanju lekova. Nivo ANA titra je takođe važan; titrovi 1:160 i viši su udruženi sa većim kliničkim značajem nego niži titrovi. Specifični tipovi fluorescencije su udruženi sa određenim antitelima (tabela 10-1). 4. Komplement. Merenje aktivnosti (CH50) ili antigena (C3 ili C4) može biti korišćeno kao indirektno merilo formiranja imunskih kompleksa. Serumski komplement može biti snižen kao rezultat smanjene produkcije (urođena deficijencija ili bolest jetre) ili povećane potrošnje [npr. u SEL, vaskulitisu, mešovitoj krioglobulinemiji, sepsi, subakutnom bakterijskom endokarditisu (SBE)]. Tipično, nivoi C3 i CH50 su niski u aktivnom SEL. Kod bolesnika sa angioedemom, nizak C4 može biti ključan za dijagnozu hereditarnog angioedema (deficijencija inhibitora C1 esteraze). 5. Antineutrofilna citoplazmatska antitela (ANCA). Ova antitela, koja su upravljena protiv specifičnih proteina u citoplazmi neutrofila, detektuju se indirektnom imunofluorescencijom. Dva tipa ANCA postoje: citoplazmatska (c-ANCA) koju karakteriše difuzno bojenje i perinukleusna (p-ANCA) sa perinukleusnim tipom. Protein koji prepoznaju c-ANCA je proteinaza-3, a protein koji prepoznaju p-ANCA je najčešće mijeloperoksidaza. a. c-ANCA su visoko udružena sa Wegenerovom granulomatozom, sa senzitivnošću od 30%-90% i specifičnošću od 98%. Pokazano je da mogu biti od pomoći u praćenju aktivnosti bolesti. b. p-ANCA su udružena sa idiopatskim polumesečastim glomerulonefritisom, Churg-Straussovim sindromom, mikroskopskim poliangitisom, nodoznim poliartritisom i drugim imunološkim poremećajima. 6. Antifosfolipidna antitela. Određivanje u serumu uključuje enzimske imunoeseje (ELISA) za IgG ili IgM antikardiolipinska antitela, pozitivni lupusni antikoagulans ili lažno pozitivni test za sifilis [Venereal Disease Research Laboratory test (VDRL)]. Produženo parcijalno tromboplastinsko vreme (PTT) ili protrombinsko vreme (PT) mogu biti ključni za pristvo antifosfolipidnih antitela. Određivanje treba dalje da bude dopunjeno testovima mešavine koji ne bi trebalo da koriguju produženje mešanjem 1:1 sa normalnom plazmom. Drugi testovi za lupus antikoagulans uključuju razblaženo aktivisano PTT, kaolinsko vreme zgrušavanja, i Russellov test sa zmijskim otrovom. Anti-β2 glikoprotein 1 antitela, koja mogu biti pozitivna kod bolesnika sa poremećajem
zgrušavanja kada su drugi testovi koagulacije normalni, pozitivna su kod bolesnika sa antifosfolipidnim sindromom. Antikardiolipinska antitela identifikovana su i kod bolesnika sa infekcijama kao što je HIV i mogu biti indukovana lekom bez povećanja učestalosti zgrušavanja. 7. Krioglobulin. Postoje tri glavna tipa krioglobulina, koji su imunoglobulini ili kompleksi imunoglobulina koji spontano precipitiraju na niskim temperaturama. Tip 1 je udružen sa pojedinačnim monoklonskim imunoglobulinom; tip II je udružen sa mešovitim krioglobulinima sa monoklonskom komponentom koja deluje kao antitelo protiv poliklonskog IgG; i tip III, takođe udružen sa mešovitim krioglobulinima, najteži za detekciju jer je obično prisutan u malim količinama i sporije precipitira. Mešoviti krioglobulini su često prisutni kod bolesnika sa bolestima vezivnog tkiva. Osim toga, nađeni su u infekcijama, limfoproliferativnim bolestima, bolestima jetre [hepatitis B (HBV) i hepatitis C (HCV)] i bolestima bubrega kao što je proliferativni glomerulonefritis. 8. Testiranje antitela na Lajmsku boreliozu. Merenje obično uključuje indirektnu imunofluorescenciju ili ELISA test. Zbog visoke učestalosti lažno pozitivnih nalaza, Western blot esej je potreban kao potvrdni test. 9. Humani leukocitni antigen (HLA). Kod belaca je opažena jaka udruženost HLA-B27 sa seronegativnim spondiloartropatijama kao što je ankilozirajući spondilitis. Nažalost, HLA-B27 je nađen kod 3% zdravih američkih afrikanaca i 8% zdravih belaca; na taj način je njegova dijagnostička primena ograničena. HLA određivanje DR lokusa, posebnoDR4 alela koji označava težu bolest u reumatoidnom artritisu je trenutno samo u fazi istraživanja ali može imati širu primenu u budućnosti. 10. Analiza sinovijske tečnosti. Analiza sinovijske tečnosti je vrlo bitna u ispitivanju artritisa. Može biti korisna u razlikovanju zapaljenskog artritisa od nezapaljenskog artritisa, i neophodna je za potvrdu prisustva ili odsustva gihta ili pseudogihta i u ispitivanju mogućeg septičnog zgloba. a. Ako se dobije samo mala količina tečnosti, treba da bude poslata na bojenje po Gramu i kulturu. Broj leukocita može da pomogne u svrstavanju tečnosti u grupe (tabela 10-2). Nalaz hemartroze treba da pobudi sumnju na traumu, i sklonosti ka krvarenju (npr. korišćenje antikoagulanasa, hemofilija, tumori, skorbut) i pigmentni vilonodularni sinovitis. b. Kompenzatorna polarizaciona mikroskopija je neprocenljiva tehnika za ispitivanje sinovijske tečnosti. Igličasti kristali mononatrijum urata su jasno negativno birefrigentni, izgledaju žuto kada im je duža osovina paralelna sa kompenzatorom. Kristali kalcijum pirofosfat dihidrata (CPPD) su obično u obliku romba sa tupim krajevima, i izgledaju plavo kada im je duga osovina paralelna sa kompenzatorom.
Da li je bol koncentrisan u zglobu
Ne
Razmotriti bol koji se odnosi na periartkularne, mekotkivne i vaskulne/nervne probleme Osreoartritis Da li je monoartikularan? Trauma Avaskularna nekroza
Da Da li je proces inflamacijski? Ne Da
Da li je poliartikularan?
Da li je monoartikularan?
Osteoartritis Hemohromatoza
Da li je poliartikularan?
Da li je simetričan?
Da li je asimetričan?
Infekcija Kristalni artritis Monoartikularna prezentacija poliartikularnog artritisa Da li traje > 2 meseca? zapaljenski
Da li postoji bol u leđima?
Da RA SEL Polimiozitis Skleroderma
Ne Infekcija Virus (hepatitis, rubela, parvovirus, HIV) Serumska bolest
Da Ankilozirajući spondilitis Reaktivni artritis Psorijazni artritis Enteropatijska artropatija
Ne Infekcija Lajmska bolest Asimetrična prezentacija simetričnog artritisa
FIGURA 10-1 Pristup bolesniku sa bolom u zglobu. Procena hroničnog poliartritisa zahteva detaljnu anamnezu i klinički pregled da bi se otkrile sistemske osobine tipične za druge bolesti koje mogu da prouzrokuju artritis. Odabrano laboratorijsko i radiografsko testiranje može takođe biti korisno. RA = reumatoidni artritis; HIV=virus humane imunodeficijencije; SEL=sistemski eritemski lupus.
TABELA 10-1 Imunološka specifičnost pojedinačnih antinukleusnih antitela (ANA) Reaktivnost antitela na antigen Antitela na dlDNK (merena Farrovim esejom)
Tip Ivični; homogeni
Antitela na histone
Homogeni
Antitela na ekstraktibilne nukleusne antigene Smith
Mrljasti
RNP SSA/SSB
Antitela na centromere
Centromere
Udruženost sa bolešću Specifična za SEL, korisna za praćenje aktivnosti bolesti, posebno lupusnog nefritisa Lekom izazvan lupus, ali mogu biti prisutna i u SEL Specifična za SEL ali prisutna u samo 25% bolesnika NBVT Česta u Sjögrenovom sindromu i SEL SSA su udružćena sa fotosenzitivnošću SSB su udružena sa neonatalnim lupusom i kongenitalnim srčanim blokom KREST
RNP = ribonukleoprotein; NBVT=nediferentovana bolest vezivnog tkiva; KREST= ograničena skleroderma sa kalcinozom, Raynaudovim fenomenom, dismotilitetom ezofagusa, sklerodaktilijom i teleangiektazijama.
TABELA 10-2 Kategorizacija sinovijske tečnosti Kategorija Normalna Nezapaljenska Zapaljenska Pioartroza
Broj leukocita (po mm3) 0-200 200-2000 2000-50000 > 50000
Procenat PMN < 10 (> 50 monocita) < 20 20-70 > 70
Udružena stanja Osteoartritis, trauma RA, giht, pseudogiht, SEL Septički artritis; ali se može videti u gihtu, RA i reaktivnom artritisu.
PPRISTUP BOLESNIKU SA BOLOM U LEDJIMA A Donji deo ledja čine 5 lumbalnih( slabinskih) pršljenova,sakrum(krsna kost),kokcigelna kost(repna kost) i ilijačne(crevne) kosti.Nervni korenovi,lumbosakralni i pudendalni pleksusi nastaju u ovoj regiji.Kičmena moždina se završava na nivou L1 i ispod ovog nivoa cauda equina ispunjava kičmeni kanal sve do repne kosti.Kod većine bolesnika sa bolom u donjem delu ledja uzrok je benigne prirode i neurološke smetne se ne javljaju.Uprkos podrobno uzetoj anamnezi i fizičkom pregledu,anatomska struktura iz koje bol ishodi često ostaje nepoznata,,ipak,fizikalni pregled je najvažniji u proceni potrebe urgentne evaluacije i specifične terapije.(Dijagram 102).Na svu sreču,u najvećem broju slučajeva uzroci bola su benigne prirode i stanje se popravlja unutar nekoliko dana do nekoliko nedelja. 1. Prvi stepen. da li bol potiče iz kičme i njoj bliskih potpornih struktura ili se projektuje u kičmu iz manje-više udaljenog područja? Najčešći uzroci refleksnog bola u donjem delu ledja prikazani su u Tabeli 10-3. 2. Drugi korak.Da li je bol povezan sa sindromom caudae equinae?Karakteristike ovoga sindroma su bol u donjem delu ledja,disfunkcija mokraćnog mehura(urinarna retencija ili inkontinencija),perianalna anestezija,atonija sfinktera,,slabost donjeg ekstremioteta.Može biti udružen sa tumorom ili velikom centromedijalnom hernijacijom diskusa i zahteva hitnu neurološku konsultaciju i magnetnu rezonancu(NMR). 3.Treći korak. Da li prisutni znaci upozorenja koji sugerišu sistemski karakter bolesti? Pored već navedenog sindroma,treba misliti na potencijalni malignitet,infekciju i inflamatornu spondiloartropatiju 4. Četvrti korak. Pravac pružanja bola je od koristi u utvrdjivanju etiologije bola.Većina bolesnika sa bolnim ledjima ima lokalizova bol.U ovom slučaju je bol najverovatnije posledicva istezanja mišića i iliogamenata,mada se precizna anatomska dijagnoza ne moiže utvrditi.Bol koji zrači prema zadnjoj loži nadkolenice ima drugačiju diferencijalnu dijagnozu u odnosu na bol koji zrači prema prednjoj loži i moraju se pažljivo razmatrati svi entiteti navedeni u dijagramu 10-3 pri uzimanju anamneze i obavljanju fizičkog pregleda bolesnika.Bol koji zrači sve do u stopalo najverovatnije se ima pripisati disko-radikularnom konfliktu.Nelagoda u stopalu je često ovim bolesnicima veči problem od samog bola u ledjima. 5. Peti korak Ako nema dokaza za sistemsku bolest,refleksno poreklo bola i neurološkog deficita,tretman treba da bude usmeren ka smanjenju bola primenom nesteroidnih antiinflamatornih lekova.Narkotike izbegavati. Postoje dokazi da je primena miorelaksatora u prekidanju ciklusa bol-spazam-bol,korisna.Mirovanje samo prva dva dana..Fizikalna terapaija je takodje za preporuku. 6.Šesti korak Ako bol perzistira duže od 6 nedelja ,potrebna je dalja evaluacija.Uraditi kompletnu krvnu sliku(KKS),sedimentaciju eritrocita(SE) i alkalnu fosfatazu(AP).Konvencionalna radiografija na žalost nije dovoljno senzitivna u ranom otkrivanju metastaza i infkcije.Kad god postoji opravdana sumnja na ovakva stanja,postoje indikacije za CT,NMR ili scintigrafiju kosti.Elektromiogram(EMG) je takodje koristan u diskriminaciji nervnih lezija. 7.Neorganski bol u ledjima je težak diferencijalno dijagnostički problem.Na ovakvu mogućnost kliničar treba da posumnja kod nekonzistentnog fizikalnog nalaza ili nalaza koji se menja kada je pacijent pod stresom. B Imaging procedure imaju značajnu ulogu u evaluaciji procesa. 1.Radiografija je dostupna i relativno jeftina procedura i to su njene glavne prednosti.AP i bočni položaji su pogodni za procenu visine pršljenskog tela i intervertebralnog prostora.U ovim se položajima takodje može grubo proceniti mineralna koštana gustina.Kosi položaji služe za
evaluaciju spondiloze.Glavni nedostatak je nemogućnost evaluacije mekih tkiva kao ni otkrivanje ranih stadijuma infekcije i maligniteta.Kao uostalom i sve druge imaginf procedure,klasična radiografija može identifikovati promene koje uopšte nisu relevantne za postojeću simptomatologiju. Tabela 10-3 Uzroci refleksnog bola u ledjima Retroperitonealni Tumori-limfomi Hematomi Fibroza Renalni-pijelonefritis,perinefriticni apsces,nefrolitijaza Intra-abdominalni Pankreatitis Holecistitis Perforacija cira Aneurizma abdominalne aorte Oboljenja male karlice Prostate-prostatitis karcinom prostate Uterusa-karcinom,endometrioza
Slabinski bol (SB) DA Da li bol potiče iz kičme i potpornih tkiva?
DA
NE
Razmotriti refleksni bol (vidi tabelu 10.3.)
DA
Simptomi caude equine
Dalja RTG procena i osnovna laboratorijska obrada: KKS, SE, ev. druge imaging procedure zavisno od anamneze i fizičkog nalaza
DA
NE Da li postoje znaci upozorenja? - starost >50 - temperatura - gubitak težine - anamneza o malignoj bolesti - bol koji se pogoršava u mirovanju - infekcija IVDA
HitnaDA MRI evaluacija i neurološka konsultacija
NE
Slabinski bol sa iradijacijom zadnjom stranom nadkolenice
Misliti na meko tkivo, diskus, faset zglobove, stražnje elemente, sakroilijačne zglobove i stenozu.
Slabinski bol sa iradijacijom prednjom stranom nadkolenice
Misliti na nespinalni uzrok: kuk, hernija, bubreg (nefrolitijaza), retroperitonealne probleme, perifernu neuropatiju
NE Slabinski bol sa bolom u stopalu
Misliti na neurološki ili radikularni problemnajčešće diskus hernija.
Slabinski bol
Misliti na povredu mišića ili ligamenata.
Simptomi < 6 nedelja DAAA Konzervativna terapija
DA
Neuspeh konzervativne terapije Dijagram 10.2. Pristup bolesniku sa slabinskim bolom. SB= slabinski bol, KKS=krvna slika, SE=sedimentacija
2.Kompjuterizovana tomografija(CT) je korisna u proceni koštane arhitekture.Može biti korisna u evaluaciji nervne kompresije i stenoze spinalnog kanala naročito ukoliko su ove pojave povezane sa degenerativnim promenama facet zglobova.
3.Magnetna rezonanca (NMR) je superiorna u odnosu na CT kada je reč o vizualizaciji mekih tkiva(ligamenti,kostna srž,sadržaj spinalnog kanala).Jedna od glavnih prednosti jeste mogućnost rane dijagnostike metastaza i u proceni stepena infekcije.Uz ovo NMR vidi intra i ekstratekalne nervne puteve.Činjenica da NMR ne vidi kost čini je nepodobnom tehnikom u identifikaciji preloma naročiti posteriornih segmenata. 4.Scintigrafija kosti je korisna u identifikaciji okultnih fraktura,infekcija i metastaza i u njihovoj diferencijaciji prema degenerativnim procesima.Trostepena scintigrafija kosti se rutinski koristi u dijagnostici osteomijelitisa. C Najčešći uzroci bola u ledjima. 1. Akutni a.Istezanje je čest uzrok ledjnog bola,najčešće povezano sa prekomernom upotrebom.Bol je lokalizovan u mišićima i liagementima. b. Discus haernia je najčešće povezana sa prekomernim opterećenjem kičmenog stuba. Kompresija nervnog korena sa superponiranim inflamatornim odgovorom i hemijskom iritacijom korena rezultiraju radikulopatijom.Bol je obično mukotrpne težine i iradira duž jedne noge.Pravac propagacije bola i utrnulosti odredjen je nivom hernijacije. c. Vertebralana kompresivna fraktura se obično prezentuje akutnim intenzivnim lokalizovanim bolom sa smanjenim opsegom pokreta u trajanju od oko 6 sedmica.Ako bol perzistira ili se udružuje sa sistemskim znacima bolesti, treba posumnjati na malignu bolest i nastaviti sa ispitivanjem u tom pravcu. 2. Hronični a. Spinalna stenoza je suženje kičmenog kanala najčešće uslovljeno degenerativnim promenama kao što su protruzija diskusa ili hipertrofični osteoartritis facet zglobova.Sa pokušajem pacijenta da hoda dolazi do kongestije u delu kičmene moždine i posledične kompresije nervnog korena i odgovarajućih funkcijskih ispada.Simptomi su obično bol u ledjima i nozi sa pratećim parestezijama koje se tegobe pogoršavaju opterećenjem. Klaudikacije donjeg ekstremiteta i nagnutost put napred u hodu su kljuični nalaziU fizičkom pregledu može da se nadje ugašen Ahilov refleks.Treba isključiti dijabetičnu neuropatiju i vaskularne klaudikacije. i. Centralna stenoza kanala se javlja kod nalaza osteofita na donjim artikularnim procesusima ili kod hipertrofije žutih ligamenata i anulus fibrozusa. ii. Neuroforaminalna stenoza je uslovljena ostefitima sa gornjih artikularnih procesusa ili stražnjim korporalnim osteofitima. b. Degeneracija intervertebralnih zglobova i intervertebralnog diskusa je najčešći uzrok hroničnog bola u ledjima koji se pogoršava mehaničkim opterećenjem.Tipično je da nema znakova radikularne kompresije. c. Spondylolisthesis je pojam koji se odnosi na subluksaciju gornjeg u odnosu na donje pršljensko telo.U mnogim slučajevima je ovo anatomski tj.radiografski nalaz bez značaja za aktuelne tegobe. d. Spondylitis ankylopoetica je inflamatorno oboljenje aksijalnog skeleta i sakroilijačnih zglobova. Glavna karakteristika bolesti je bol duž kičmenog stuba inflamatornog ritma.(Vidi poglavlje IV). e. Discitis. Na infekciju intervertebralnog diska treba sumnjati kod hroničnih bolesnika ili bolesnika sa sistemskom infekcijom i bolom u ledjima.Promptna terapija je indikovana radi prevencije vertebralnog kolapsa i formiranja epiduralnog apscesa.
III REUMATOIDNI ARTRITIS A Definicija Reumatoidni artritis je hronični imunološki posredovan zapaljenski poremećaj nepoznatog uzroka koga karakteriše proliferacija sinovijskih ćelija i zapaljenje sa posledičnom destrukcijom susednog zglobnog tkiva. Karakteristika ispoljavanja je poliartikularna, simetrična zahvaćenost zglobova kao i karakteristična vanzglobna zahvaćenost. Reumatoidni faktor je često prisutan u serumu pogođenih osoba. (vidi I B 2). B Epidemiologija 1. Prevalencija i distribucija prema polu. Čak 1% odraslih može da ima reumatoidni artritis, zavisno od kriterijuma korišćenih za dijagnozu. Klinički značajne forme bolesti su ređe – 0.5% žena i 0.1% muškaraca imaju oblike bolesti koji zahtevaju dalji tretman. 2. HLA udruženost. Postoji povećana prevalencija aloantigena HLA-DR4 ćelija B kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom. Dokazi takođe sugerišu da slične aminokiselinske sekvence koje kodira treći hipervarijabilni region DR β lanca mogu da objasne udruženost bolesti sa HLA-DR4, -DR1, -Dw4, -Dw14 i –Dw15. HLA-DR4 pozitivnost je takođe marker za mnogo teži reumatoidni artritis. 3. Seropozitivnost za reumatoidni faktor. Bolesnici koji imaju reumatoidni faktor u serumu izgleda da imaju različitu bolest u odnosu na bolesnike koji su seronegativni. Seropozitivni bolesnici imaju sklonost da imaju mnogo težu bolest, više erozija i više vanzglobnih osobina. C Etiologija Nema pojedinačnog faktora ili agensa poznatog da uzrokuje reumatoidni artritis. Pretpostavlja se da početni događaj (moguće infekcija) stupa u interakciju sa genetski uspostavljenim imunskim odgovorom domaćina što određuje da li će se početni sinovitis obuzdati ili proširiti. 1. Ekstra-artikularni agens. Najranije zapaljenske promene u reumatoidnom zglobu uključuju zapaljenje i okluziju malih subsinovijalnih sudova što sugeriše da agens dospeva cirkulacijom u zglob. 2. Infektivni agensi. Infektivna etiologija je sugerisana obzirom da su partikule slične virusu često prisutne u biopsijama sinovije rano tokom bolesti i jer se poliartritis javlja udružen sa brojnim humanim i životinjskim bakterijskim ili virusnim bolestima. Međutim, nije otkriven direktan dokaz infekcije. Simetrični zapaljenski artritis može da nastane kod bolesnika koji imaju infekciju parvovirusom ili rubelom, mada nalazi na zglobovima nisu tipično postojani. 3. Genetski faktori. Genetska predispozicija za izmenjeni imunski odgovor je verovatno značajna za reumatoidni artritis. Nema poznate udruženosti bolesti sa HLA-A ili HLA-B haplotipovima, ali značajna udruženost postoji između reumatoidnog artritisa i prisustva HLA-DR4 i srodnih aloantigena glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC). Prisustvo tog i drugih genetski kodiranih aloantigena imunskog odgovora može biti važno u modulisanju ćelijskog i humoralnog imunskog odgovora domaćina na potencijalne etiološke agense. 4. Efekat Epstein-Barr virusa na imunski odgovor. Bolesnici sa reumatoidnim
artritisom imaju nedostatak sposobnosti da regulišu ćelije B inficirane sa Epstein-Barr virusom. Virus može da deluje kao poliklonski aktivator B-ćelijske antitelne produkcije u reumatoidnom artritisu, i kao takav, može da igra ulogu u održavanju (ne započinjanju) bolesti. D Patogeneza Nepoznati etiološki agens (egzogeni ili „izmenjeni“ endogeni) započinje nespecifični imunski odgovor. Većine dokaza podržava hipotezu da je RA bolest vođena ćelijama T (figura 10-3). Na figuri nije naznačena produkcija imunoglobulina (RF) od strane ćelija B i aktivacija vaskulnih adhezionih molekula. Jednom kada se ćelije T aktiviraju, infiltrišu sinovijum, što dovodi do proliferacije vaskulnih i sinovijskih ćelija (formiranje panusa) i eventualne resorpcije hrskavice i destrukcije kosti. Geni imunskog odgovora takođe mogu biti važni u određivanju tipa, intenziteta i hroniciteta imunskog odgovora. 1. Interakcije sinovijskih ćelija su važne za održavanje zglobnog zapaljenja. Intraćelijske poruke se prenose citokinima (mali proteini koji mogu da prošire i održavaju zapaljenje u reumatoidnom zglobu). U osnovi, citokini koje produkuju makrofazi i fibroblasti [IL-1, IL-6, granulocitno-makrofagni faktor stimulacije kolonija (GM-CSF), faktor nekroze tumora-α (TNFα))] prisutni su u visokim koncentracijama u reumatoidnoj sinoviji. Limfokini koje produkuju ćelije T [IL-2, IL-3, IL-4, interferon-γ (IFN-γ)], prisutni su u relativno niskim koncentracijama, izgleda da su suprimirani supstancama koje sekretuju makrofazi. a. Makrofazi-ćelije T. Međusobne veze makrofaga i pomoćničkih ćelija T (Th) [CD4+ ćelije T] su centralne za širenje imunskog odgovora. Makrofazi obrađuju antigen i prikazuju ga (udruženog sa klasom II MHC molekula) CD4+ ćelijama T, koje tom interakcijom mogu da budu aktivirane. Određeni bakterijski toksini ili retrovirusni proteini mogu da deluju kao superantigeni, da se vezuju za HLA molekule ili direktno za receptore ćelija T, i time potencijalno prošire zapaljenski proces. b. Ćelija Th-ćelija B. Aktivirane CD4+ ćelije T stimulišu proliferaciju ćelija B i njihovu diferencijaciju u ćelije koje produkuju antitela. Ove ćelije B su strojevi za produkciju reumatoidnog faktora. c. CD4+ ćelije T – sinovijske ćelije. CD4+ ćelije T produkuju solubilne medijatore (limfokine) koji mogu da modulišu funkciju ćelija koje oblažu sinoviju, i onih koje su slične makrofazima kao i onih koje su slične fibroblastima. Sloj ćelija sličnih fibroblastima produkuje kolagenazu i prostaglandine, i stimuliše rast vezivnog tkiva; svi ovi efekti mogu biti važni za destruktivni efekat sinovijskog panusa. d. Makrofazi-endotelne ćelije. Prorastanje kapilara je važno u propagaciji sinovitisa i kasnijem rastu panusa. Makrofazi putem heparin-vezujućeg faktora rasta daju signal kapilarnim endotelnim ćelijama da migriraju i da se umnožavaju. 2. Faza sinovijske tečnosti a. Za razliku od mononukleusnog odgovora u sinoviji, neutrofili su predominantne ćelije u zapaljenju reumatoidne sinovijalne tečnosti. Brojni faktori hemotaksični za neutrofile prisutni su u upaljenom zglobu [npr. fragmenti komplementa, leukotrijen B4 (LTB4), imunski kompleksi sa reumatoidnim faktorom]. Ovi neutrofili oslobađaju kiseonične slobodne radikale i hidrolitične enzime koji mogu da unište hrskavicu. b. Bakterijski, mikobakterijski i humani proteini (heat shock proteini) dele mnoge antigenske sekvence i mogu unakrsno da reaguju sa kolagenom ili molekulima proteoglikana; zbog čega infekcija može da stvori autoimunitet ili lokalizuje zapaljenski odgovor u zglobu. 3. Reumatoidni faktor (vidi I B 2). Sinovija produkuje imunoglobuline, od kojih se većina sastoji od IgM i IgG reumatoidnih faktora. Ovi imunoglobulini formiraju komplekse u
sinovijskoj tečnosti, koji aktiviraju komplement. Agregate reumatoidnih faktora gutaju makrofazi (koji sekretuju citokine) i neutrofili (koji oslobađaju digestivne enzime); oba dejstva mogu da prošire zapaljenje. 4. Hronične proliferativne lezije. Masa fibroblastnih, vaskulnih i zapaljenskih ćelija (tzv. panus) nakuplja se na ivici granice između sinovijske membrane i hrskavice. Destruktivni kapacitet reumatoidnog artritisa je udružen sa formiranjem panusa i produkcijom monokina kao što su TNF, IL-1 i mataloproteinaza. Ove abnormalnosti zajedno dovode do destrukcije kosti i hrskavice. 5. Destrukcija zgloba. Destruktivne promene su nepredvidive, i u suprotstavljeni antizapaljenski citokini [npr. faktor transformacije rasta-β (TGF-β)] mogu da nishodno regulišu efekte IL-1 i TNF-α što dovodi do oporavka hrskavice i imunosupresije. Nativni IL-1 inhibitori imaju slična dejstva. Ovi kompenzatorni mehanizmi su često prevaziđeni, i nezaustavljiva sinovijska inflamacija i proliferacija može da dovede do gubitka hrskavice i kosti kao i anatomskih deformiteta. Sekundarne degenerativne bolesti zglobova su rezultat kontinuirane inflamacije i promena u biomehaničkim silama opterećenja zgloba. E Kliničke osobine 1. Sinovitis a. Zahvaćenost zglobova. jasno simetrična, obostrana zahvaćenost zglobova je tipična, često su pošteđeni distalni interfalangealni (DIP) zglobovi šaka. Zahvaćenost metakarpofalangealnih (MCP) i proksimalnih interfalangealnih (PIP) zglobova i ručja je toliko česta da je deo revidiranih kriterijuma Američke asocijacije za reumatizam (ARA) za dijagnozu bolesti (tabela 10-4). b. Zahvaćenost tetiva i ligamenata. Sinovijalni omotači van zglobova mogu takođe biti zahvaćeni. (1) Tendinitis palmarnih fleksora može da uzrokuje sindrom karpalnog tunela (2) Tendinitis rotatorne manžetne može da uzrokuje bol u ramenu i ograničenje pokreta. (3) Zahvaćenost atlantoaksijalnog ligamenta u vratnoj kičmi može da dovede do nestabilnosti između C1 i C2 pršljenova i potencijalnih neuroloških tegoba. 2. Vanzglobne osobine (tabela 10-5) češće postoje kod bolesnika koji su seropozitivni za reumatoidni faktor i bolesnika koji imaju težu i izraženiju bolest. a. Reumatoidni čvorići su najčešća osobina vanzglobne bolesti i nađeni su kod 20%-25% bolesnika. Ove čvrste, potkožne mase tipično se nalaze u zonama ponavljanih trauma (npr. ekstenzorne površine podlaktica), iako mogu da nastanu i u visceralnim organima (npr. pluća). b. Zahvaćenost očiju je takođe česta. Keratokonjunktivitis sicca se viđa kod 10%-15% bolesnika sa reumatoidnim artritisom koji imaju sekundarnu formu Sjögrenovog sindroma (vidi X). Često diskretno zapaljenje tipa skleritisa ili episkleritisa nastaje ređe. c. Zahvaćenost drugih organa je prikazana u tabeli 10-5. F Dijagnoza Reumatoidni artritis je postojani, zapaljenski poliartritis tipično simetričan po distribuciji. Dijagnostikuje se po isključenju drugih formi poliartritisa koji ga mogu imitirati. Bolesnik mora imati artritis najmanje 6 nedelja da bi se odbacili virusni sindromi ili drugi uzroci nepostojanog poliartritisa. Nalaz reumatoidnog faktora u serumu je od koristi kod bolesnika koji imaju druge osobine inflamacijskog poliartritisa, ali čak 40% bolesnika sa reumatoidnim artritisom nemaju ovaj marker u početku.
1. Anamneza. Bolesnici sa reumatoidnim artritisom često imaju dugotrajnu (> 1 sat) jutarnju ukočenost. Bol u zahvaćenim zglobovima je tipično gori ujutru. Opšte tegobe (gubitak u telesnoj masi, gubitak apetita, malaksalost) su česte. 2. Klinički pregled. Klasično zahvaćeni zglobovi su ručja i MCP i PIP zglobovi šaka; DIP zglobovi su obično pošteđeni, kao i aksijalni skelet izuzev vratne kičme. Otok mekih tkiva, a ne povećanje kostiju, je tipičan oko zahvaćenih zglobova, osim ukoliko ne nastanu sekundarne degenerativne promene; ograničena pokretljivost zglobova i toplina mogu biti opaženi. Reumatoidni čvorići su često prisutni u jako ispoljenoj bolesti; mogu biti nađeni iznad ekstenzornih izbočina, posebno blizu olekranona. 3. Laboratorijski nalazi. Kompletna krvna slika (CBC) može da otkrije normocitnu, normohromnu anemiju hronične bolesti, leukocitozu i trombocitozu. Ovi nalazi zajedno sa povišenom sedimentacijom eritrocita odražavaju hroničnu inflamaciju. Reumatoidni faktor (vidi I B 2). Nalaz u sinovijskoj tečnosti ukazuje na blago do srednje zapaljenje; broj leukocita je 5000-25000/mm3 i sastoje se uglavnom od neutrofila. 4. Radiografski nalazi. Rane karakteristike uključuju otok mekog tkiva i gubitak kosti u periartikularnim zonama (periartikularna osteopenija). Znaci postojane inflamacije uključuju gubitak kosti na ivicama zgloba (erozije) i suženje zglobnih prostora kao rezultat gubitka hrskavice. 5. Diferencijalna dijagnoza. (vidi figuru 10-1). Obzirom da je reumatoidni artritis jedna od mnogih bolesti koju karakteriše hronična poliartikularna inflamacija, dijagnoza se bazira na isključivanju drugih takvih bolesti i traženju simetričnog periartikularnog otoka mekih tkiva i zapaljenskih karakteristika reumatoidnog artritisa. a. Vanzglobni poremećaji. Fibromijalgija je sindrom generalizovanog bola i osetljivosti u specifičnim zonama mekih tkiva, bez zahvaćenosti zglobova ili zapaljenja. Tetive, neurološke i vaskulne tegobe takođe mogu da imitiraju bol u zglobu. b. Nezapaljenski poremećaji (1) Osteoartritis obično uzrokuje pre otivcanje kosti nego mekih tkiva i tipično zahvaćeni zglobovi su DIP i PIP zglobovi šaka, kukovi i kolena. Lumbalna i cervikalna kićma takođe mogu biti zahvaćene. Opšti i zapaljenski znaci su otsutni, i broj leukocita u sinovijskoj tečnosti je manji od 2000/mm3. (2) Metabolički poremećaji (npr. CPPD, hemohromatoza, Wilsonova bolest) prouzrokuju degenerativne promene u atipičnim zglobovima (npr. MCP zglobovi). c. Zapaljenje aksijalnih zglobova. Zapaljenje aksijalnih zgobova (posebno sakroilijačnih zglobova) je karakteristično za spondiloartropatije i treba ispitati zapaljenski bol zbog sakroiliitisa. Zapaljenski bol u leđima je postepen, svakodnevni bol koji počinje u sakroilijačnim zonama i tipično je udružen sa dugotrajnom jutarnjom ukočenošću. Pogoršava se mirovanjem a smanuje vežbanjem čto je suprotno mehaničkom bolu u leđima. Odsustvo zahvaćenosti sakroilijačnih zglobova ne isključuje ove poremećaje, ali njihovo prisustvo čini spondiloartropatije verovatnim. d. Oligoartikularna prezentacija. Izvesne bolesti moraju biti ozbiljno razmotrene ukoliko početna zapaljenska prezentacija uključuje četiri ili manje zglobova i to asimetrično. Ovi poremećaji uključuju kristalne bolesti, infekcijske artritise (npr. Lajmska bolest, gonokokcemija, endokarditis, reumatska groznica), i spondiloartropatije (npr. reaktivni artritis, psorijazni artritis). e. Poliartikularna prezentacija. Takođe je važno razmotriti zapaljenske poremećaje koji u početku zahvataju četiri ili više zglobova i to skoro simetrično. Iako je reumatoidni artritis prototip, mnoge druge bolesti moraju biti razlikovane, na osnovu kliničkih osobina ili
zahvaćenosti organa netipičnih za reumatoidni artritis. Detaljna anamneza i klinički pregled sa osnovnim laboratorijskim nalazima su kritični za prepoznavanje poremećaja koje karakteriše poliartritis. (1) Druge reumatske bolesti (npr. lupus, skleroderma, polimiozitis/dermatomiozitis, PMR, vaskulitis) razlikuju se po osobinama primarne bolesti. (2) Virusni poremećaji (npr. rubela, HBV, infekcija parvovirusom) razlikuju se na osnovu tipičnog raša, seroloških markera ili zahvaćenosti organa. (3) Maligniteti mogu da se manifestuju bolom u dugim kostima, maljičastim prstima i periostitisom koji imitira poliartritis (hipertrofična osteoartropatija) ili kao paraneoplastički poliartritis. (4) Sarkoidoza ispoljava medijastinlnu adenopatiju na radiografiji grudnog koša i obično nodozni eritem kada postoji i poliartritis (5) Amiloidoza je udružena sa Kongo crveno-pozitivnim depozitima u tipičnim organima, potkožnom tkivu i zglobovima. G Terapija Kod svih bolesnika sa reumatoidnim artritisom pokušava se da se kontroliše bol i smanji zapaljenje bez izazivanja nepoželjnih sporednih efekata. Očuvanje zglobne funkcije i sposobnosti da se održi kvalitetan život su važni dugoročni ciljevi. 1. Nefarmakološka terapija a. Edukacija bolesnika. Edukacija bolesnika o procesu bolesti je posebno važna u hroničnim bolestima kao što je reumatoidni artritis u kojima je poštovanje instrukcija i medikamentnog tretmana ključno za ishod. (1) Opis bolesti. Različiti tokovi bolesti u reumatoidnom artritisu moraju biti opisani, sa naznakom da se bolesnici dobro osećaju ukoliko se tretiraju na odgovarajući način. Hronicitet i povremeno javljanje simptoma mora biti prodiskutovano tako da bolesnici shvate da su spontane promene u dugom toku bolesti normalne. Bolesnicima mora biti objašnjena sistemska priroda procesa bolesti tako da i oni i njihove porodice razumeju slabost, malaksalost i gubitak telesne mase koji često prate ovu bolest. (2) Mirovanje i vežbe. Bolesnicima treba da bude savetovano da miruju ili štede akutno zahvaćeni zglob da bi se smanjilo zapaljenje. Kratak period ležanja može biti koristan kod bolesnika sa teškim poliartikularnim pogoršanjem i redovno kratkotrajno dremanje može da pomogne bolesniku da se izbori sa slabošću u reumatoidnom artritisu. Suprotno, vežbe kojima se jačaju mišići oko zahvaćenih zglobova treba da se podstiču čim je artritis pod dobrom kontrolom. Svi zglobovi moraju da prođu pun obim pokreta jednom dnevno da bi se sprečile kontrakture. b) Fizikalna medicina (1) Bolesnici mogu imati koristi od koordinacije njihovog nefarmakološkog tretmana od strane fizijatara. (2) Fizioterapeut može da pomogne bolesniku da ojača oslabljene mišićne grupe da bi se zaštitili oštećeni zglobovi. Mogu da pokažu bolesnicima vežbe pravilno doziranog pokreta koje sprečavaju kontrakture zglobova. (3) Radni terapeuti mogu da omoguće bolesniku da dobije pomagala koja će da mu pomognu, može da napravi longete za zahvaćene zglobove i može da pomogne u rehabilitaciji bolesnika za aktivnosti svakodnevnog života i posla. 2. Farmakološka terapija. Nesteroidni antiinflamacijski lekovi (NSAIL) i kortikosteroidi se često koriste da bi obezbedili brzu kontrolu bola i zapaljenja, ali ovi lekovi ne menjaju progresiju bolesti. Iako tok reumatoidnog artritisa može biti sasvim varijabilan, većina bolesnika podleže neumoljivom progresivnom toku što zahteva korišćenje bolest modifikujućih antireumatskih lekova (BML). Kortikosteroidi koji se ne smatraju terapijom prve ili druge linije često se koriste
intraartikularno u pogoršanju bolesti ili oralno da bi pomogli bolesnicima koji čekaju da BML počnu da deluju. a. NSAIL. Aspirin je prototip lekova ove klase. Takođe su razvijeni neacetilisani salicilati koji izazivaju manju supresiju sinteze prostaglandina. (1) Mehanizam delovanja. Primarni mehanizam delovanja je inhibicija ciklooksigenaze što rezultuje u smanjenju produkcije prostaglandina. Noviji rezultati su pokazali da ciklooksigenaza postoji u dve izoforme: COX-1 i COX-2. COX-1 se eksprimira konstitutivno u monocitima/makrofazima, centralnom nervnom sistemu (CNS), gastričnoj mukozi, bubrezima i trombocitima gde je odgovorna za mnoge aktivnosti za očuvanje homeostaze. Međutim COX-2 su strože regulisani i produkuju se tokom zapaljenja. Većina od dostupnih tradicionalnih NSAIL inhibiraju i COX-1 i COX-2. (2) Primena. NSAIL se koriste u kontroli bola i zapaljenja gore opisanim mehanizmima. Većina bolesnika ih koristi u kombinaciji sa BML. (3) Toksičnost. Obzirom da većina NSAIL blokira i COX-1 i COX-2, vrlo je verovatno da produkuju gastrointestinalne ulceracije. Tipična toksičnost uključuje dispepsiju, peptičke ulkuse (primarno želuca), hipertenziju, disfunkciju bubrega i krvarenje. Nekim bolesnicima se dodaju mizoprostol ili omeprazol da bi se smanjio rizik za ulkus. Klinički hepatitis ili toksičnost kostne srži su veoma retki. Pokazano je da COX-2 agenasi ima manju učestalost peptičkih ulceracija i da ne inhibiraju funkciju trombocita. (4) COX-2 inhibitori. Celekoksib, rofekoksib i valdekoksib su COX-2 specifični inhibitori. U poređenju sa tradicionalnim NSAIL za ove agense je pokazano da imaju manju incidenciju gastrointestinalnih ulceracija i obzirom da nemaju dejstvo na trombocite mogu da se koriste kod bolesnika na antikoagulansima. I dalje moraju biti korišćeni sa oprezom kod bolesnika sa bubrežnom insuficijencijom. Mogu takođe da izazovu povećano zadržavanje tečnosti (posebno rofekoksib); noviji rezultati ukazuju da je povećan kardiovaskularni mortalitet kod bolesnika koji uzimaju rofekoksib. Bolesnici alergični na sulfo preparate ne smeju da uzimaju celekoksib. b. Kortikosteroidi. Ovi lekovi imaju potentno antizapaljensko dejstvo ali podjednako potentnu i očekivanu toksičnost. Najčešće se koriste u reumatoidnom artritisu za kontrolu teških vanzglobnih menifestacija (npr. vaskulitis). (1) Sistemska primena. U retkim situacijama kao što je teška progresivna bolest, doze prednizona ne više od 5-10mg jednom dnevno ujutru mogu biti korišćene da bi se obezbedilo stalno funkcionisanje. Potrebno je stalno pokušavati smanjenje doze. (2) Lokalna instilacija. Injekcije preparata kortikosteroida mogu biti instilisane u jedan ili dva zgloba upaljena „van faze“ sa drugim zahvaćenim zglobovima. Ove injekcije treba da budu primenjivane samo povremeno, obzirom da gubitak hrskavice može da bude rezultat čestih injekcija u isti zglob. c. Tradicionalni BML. Bolest modifikujući antireumatski lekovi su najbitniji među raspoloživim lekovima za tretman reumatoidnog artritisa. Ovi agensi treba da budu primenjeni rano tokom bolesti (idealno unutar 3 meseca). Osnovna karakteristika ovih agenasa je njihova sposobnost da zaustave progresiju bolesti, kao i razvoj erozija. Često korišćeni BML u tretmanu reumatoidnog artritisa su pobrojani u tabeli 10-6. Iako neželjeni efekti mnogih od tih lekova mogu biti ozbiljni, u većini slučajeva su blagi, predvidivi i mogu biti tretirani. U većini slučajeva rizik za napredovanje progresivne bolesti prevazilazi potencijalni rizik od toksičnosti leka. Svaki agens može da se koristi samostalno ili u kombinaciji. (1) Monoterapija. (a) Metotreksat se smatra zlatnim standardom u tretmanu reumatoidnog artritisa, uobičajeno se daje kao nedeljna oralna doza. U većim dozama, subkutane injekcije metotreksata mogu da se daju da bi se poboljšala absorpcija i smanjili neželjeni efekti. Istovremena svakodnevna primena folne kiseline pomaže u prevenciji čestih neželjenih
efekata, uključujući mukozne ulceracije, dispepsiju i citopenije. Primena leukovorina može biti neophodna ukoliko neželjeni efekti ne odgovore na folnu kiselinu. Početna doza metotreksata je 7.5-10mg nedeljno, što se povećava do maksimalnih 25 mg nedeljno. Ako bolesnik ima prisutnu bolest jetre ili pluća ili koristi alkohol, nije prikladno koristiti metotreksat. (b) Leflunomid deluje slično metotreksatu i zahteva u osnovi istu strategiju praćenja izuzev da ne postoji rizik od plućne toksičnosti; zbog toga se često koristi kada metotreksat ne može da se primeni, kao kod bolesnika sa postojećom bolesti pluća. (c) Sulfosalazin, iako nije odobren od strane Uprave za hranu i lekove (FDA) za korišćenje u reumatoidnom artritisu, koristi se zbog njegove umerene delotvornosti i prilično niske incidencije toksičnosti. U Evropi se tipično koristi kao agens prve linije. (d) Ređe korišćeni agensi kao monoterapija u tretmanu reumatoidnog artritisa uključuju zlato, azatioprin i hidroksihlorokvin sulfat. (2) Kombinovana terapija se koristi ukoliko bolesnik ima suboptimalni odgovor na monoterapiju. Ćesto korišćene kombinacije su dole navedene. (a) Metotreksat i hidroksihlorokvin sulfat (b) Metotreksat i hidroksihlorokvin sulfat i sulfosalazin (c) Metotreksat i leflunomid (d) Metotreksat i ciklosporin d. Biološki BML. Na osnovu otkrića patogeneze reumatoidnog artritisa i različitih imunskih i zapaljenskih medijatora razvijeni su novi agensi za tretman RA. Oni uključuju razvoj tri antagonista faktora nekroze tumora (TNF) uz anakinru koja se vezuje za IL-1 receptor. Uobičajeni biološki BML su prikazani u tabeli 10-7. (1) TNF inhibitori. TNF je prozapaljenski citokin koga sintetišu brojne ćelije. Normalno su prisutne male količine TNF, ali preterana produkcija okida kaskadu zapaljenskih reakcija. Etanercept, infliksimab i adalimumab su priznati od strane FDA za tretman RA. Za svaki od ovih agenasa je pokazano da je efikasan u smanjenju znakova i simptoma i inhibiciji progresije strukturnog oštećenja u reumatoidnom artritisu. Mogu da se koriste pojedinačno ili u kombinaciji (obično sa metotreksatom). (a) Razmatranje bezbednosti. Teške infekcije i oportunističke infekcije (TB) viđene su sa svim TNF antagonistima. Za TNF je pokazano da je neophodan za formiranje granuloma što je ključno u kontroli TB. Na taj način, inhibicija TNF je udužena sa reaktivacijom TB. Skrining za TB se preporučuje pre započinjanja tretmana sa ovim agensima. (2) Anticitokinska terapija. IL-1RA (anakinra) kontroliše RA različitim mehanizmom u odnosu na faktore koji blokiraju TNF ali ima slične bojazni oko bezbednosti uključujući povećan rizik za infekcije (ne i TB), neutropeniju i potencijalni razvoj maligniteta. Nema podataka do sada koji bi ukazivali na veći rizik od demijelinizacije ili razvoja kongestivne srčane insuficijencije. e. Procena odgovora. Efikasnost medikamentozne terapije se utvrđuje na osnovu procene smanjenja brojnih faktora: jutarnje ukočenosti, opštih simptoma, broja otečenih i bolnih zglobova i sedimentacije eritrocita. Ponekad nastaje poboljšanje anemije hronične bolesti i nestanak trombocitoze. Indeksi koji mere sposobnost bolesnika da obavlja svakodnevne aktivnosti (upitnik procene zdravstvenog stanja) se takođe koriste. f. Uvođenjem novih terapija menja se strategija tretmana. Američki koledž za reumatizam je 2002. revidirao vodiče za tretman. 3. Hirurgija. Artroplastika ili totalna zamena zgloba može biti odgovarajuća u smanjenju bola ili vraćanju funkcije u strukturno oštećenom zglobu.
H Prognoza 1. Prognostički faktori (Tabela 10-8). Nemogućnost da se kontroliše aktivnost bolesti i prisustvo nekoliko od ovih pokazatelja ukazuje na lošu prognozu i neophodnost agresivnije terapije, možda uključivanje kombinacije agenasa druge linije i niskih doza oralnih glukokortikoida. 2. Mortalitet. Mnogi bolesnici sa reumatoidnim artritisom imaju očekivano dobru prognozu ukoliko dobro raguju na tretman. Odgovarajući rani odgovor na uzimanje NSAIL ili antimalarika, sa ili bez kortikosteroida, je povoljan prognostički znak. Međutim, novije epidemiološke studije ukazuju da bolesnici sa teškom i perzistentnom bolešću imaju povećan stepen mortaliteta. Kod onih sa najtežim formama reumatoidnog artritisa, stepen mortaliteta dostiže onaj koji je prisutan u IV stadijumu kongestivne srčane insuficijencije (CHF) ili IV stadijumu Hodgkinove bolesti. Povećanje u mortalitetu izgleda da je rezultat zahvaćenosti organa uzrokovanoj vanzglobnim osobinama (npr. intersticijska bolest pluća, srčane komplikacije, vaskulitis), komplikacija medikamentozne terapije i infekcije.
T cell – Ćelija T IL-1 – IL-1 γ-IFN and other cytokines – γ-IFN i drugi citokini HLA-DR – HLA-DR Antigen-presenting cell – Antigen-prezentujuća ćelija Macrophage – Makrofag GM-CSF – GM-CSF IL-1 and TNFα - IL-1 i TNFα Pannus – Panus Fibroblasts – Fibroblasti Chondrocytes – Hondrociti Articular cartilage – Zglobna hrskavica Production of collagenase and other neutral proteases – Produkcija kolagenaze i drugih neutralnih proteaza FIGURA 10-3 Stimulatorni ili agonistički efekti citokina na međućelijske interakcije u reumatoidnom sinovitisu. Ćelije T, makrofazi i fibroblasti su svi prisutni u reumatoidnom panusu. Enzimi, kao što su kolagenaza i druge neutralne proteaze, sekretuju se od strane sinovijskih fibroblasta i hondrocita, što dovodi do destrukcije hrskavice, kosti i periartikularnih struktura. IL-1 = interleukin-1; γ-IFN = γ-interferon; GM-CSF = granulocitnomakrofagni faktor stimulacije kolonija; TNFα = faktor nekroze tumora α. (Iz Arend W, Dayer J-M: Citokini i inhibitori ili antagonisti citokina u reumatoidnom artritisu. Arthritis Rheum 1990;33(3);306.)
TABELA 10-4 Kriterijum 1. Jutarnja ukočenost
1987 revidirani kriterijumi za klasifikaciju reumatoidnog artritisa Američkog udruženja za reumatizam
Definicija Jutarnja ukočenost u i oko zglobova u trajanju od najmanje sat vremena pre maksimalnog poboljšanja 2. Artritis tri ili više Najmanje tri grupe zglobova koji istovremeno imaju grupa zglobova otok mekih tkiva ili izliv (ne samo preterani rast kostiju) viđeni od strane lekara; 14 mogućih grupa zglobova su desni i levi PIP, MCP, ručje, lakat, koleno, skočni i MTP zglobovi 3. Artritis zglobova šaka Najmanje jedna grupa otečenih (definisanih gore) ručje, MCP ili PIP zglobovi 4. Simetrični artritis Istovremena zahvaćenost iste grupe zglobova (definisane pod 2) na obe strane tela (obostrana zahvaćenost PIP, MCP ili MTP se prihvata bez apsolutne simetrije) 5. Reumatoidni čvorići Subkutani čvorići iznad koštanih prominencija ili na ekstenzornim površinama ili u jukstaartikularnim regionima, viđeni od strane lekara 6. Reumatoidni faktor u serumu Abnormalna količina reumatoidnog faktora u serumu određena bilo kojom metodom koja daje pozitivan rezultat u <5% normalnih kontrolnih subjekata 7. Radiografske promene Radiografske promene tipične za reumatoidni artritis na posterioanteriornom snimku šaka i ručja, koje moraju da uključe erozije ili jasnu dekalcifikaciju kosti lokalizovanu u ili najupadljivije blizu zahvaćenih zglobova (samo osteoartritisne promene se ne uzimaju u obzir) Iz klasifikacionih razloga, za bolesnika se kaže da ima reumatoidni artritis ako on ili ona zadovoljavaju najmanje četiri od ovih sedam kriterijuma. Kriterijumi 1 do 4 moraju biti prisutni najmanje 6 nedelja. Bolesnici sa dve kliničke dijagnoze se ne isključuju. Označavanje kao klasični, definitivni ili verovatni reumatoidni artritis ne treba da se sprovodi. PIP = proksimalni interfalangealni; MCP = metakarpofalangealni. (Preštampano iz Arnett FC, Edworth SM, Bloch DA, i sar.: American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988;31:315.)
TABELA 10-5 Vanzglobne osobine reumatoidnog artritisa Koža Čvorići (20%-25% bolesnika) Vaskulitis (purpura) Oko Sicca kompleks (10%-15% bolesnika) Episkleritis Skleritis
Nervi Kompresija (sindrom karpalnog kanala) Vaskulitis Distalna senzorna neuropatija Mononeuritis Krv Anemija hronične bolesti Trombocitoza Feltyev sindrom
Srce Perikarditis Miokarditis (retko) Disfunkcija valvula (retko)
Metabolizam Amiloidoza
Pluća Pleuralni izlivi Intersticijska fibroza Čvorići
Krvni sudovi Vaskulitis Koža Nervi Visceralni organi (retko)
TABELA 10-6 Agens Hidroksihlorokvin sulfat Metotreksat
Leflunomid
Sulfasalazin
Azatioprin
Ciklosporin
TABELA 10-7
BML koji se koriste u tretmanu reumatoidnog artritisa Mehanizam Sporedni efekti/ Praćenje delovanja potencijalna toksičnost Nepoznat, verovatno Oštećenje makule Pregled očiju svakih 6 inhibira lizozomalne meseci do godinu dana enzime i funkciju makrofaga Inhibira dihidrofolat Mijelosupresija, fibroza KKS, AST, ALT, reduktazu, čime jetre/ciroza, plućna kreatinin, albumin svakog inhibira sintezu purina inflamacija/fibroza, meseca tokom 6 meseci a (DNK) stomatitis onda svakih 6-8 nedelja. Pre uvođenja radiografija pluća i profil za hepatitis Inhibira dihidro-orotat Dijareja, povišeni jetrini Isto kao za MTX ali bez dehidrogenazu, čime enzimi, alopecija, radiografije pluća pre inhibira sintezu teratogenost koja zahteva uvođenja pirimidina (DNK) eliminacioni protokol sa holestiraminom Inhibira Gastrointestinalna KKS svake 2-4 nedelje u prostaglandine i nepodnošljivost, prva 3 meseca a onda hemotaksu hematološke citopenije, jednom u 3 meseca hepatotoksičnost, Testiranje G6PD pre kontraindikovan kod uvođenja alergičnih na sulfa preparate Prekursor leka koji se Mijelosupresija, KKS svake 1-2 nedelje konvertuje u 6hepatotoksičnost, pri promeni doze a zatim merkaptopurin (6MP) limfoproliferativni svaka 1-3 meseca zatim u tiopurin poremećaji; oprez pri nukleotide koji istivremenom korišćenju smanjuju de novo alopurinola sintezu purina Inhibira aktivaciju Insuficijencija bubrega, Kreatinin svake 2 nedelje ćelija T anemija, hipertenzija, dok se stabilizuje a onda hipertrihoza, parestezije, mesečno, periodično hipertrofija desni; KKS, testovi funkcije oprez-brojne interakcije jetre sa lekovima
Biološki BML koji se koriste u tretmanu reumatoidnog artritisa
Agens Etanercept
Mehanizam Rekombinantni fuzioni protein koji se vezuje za solubilni TNF receptor i leukotrijen (LT)
Doza i način davanja 25mg sc dva puta nedeljno ili 50mg jednom nedeljno
Infliksimab
Himerično monoklonsko antitelo koje se vezuje za TNF
3mg/kg iv tokom 2 sata svakih 8 nedelja
Adalimumab Rekombinantno humano IgG1 monoklonsko antitelo koje se vezuje za TNF Anakinra Vezuje se za interleukin-1 receptor (IL-1RA)
40mg sc svake druge nedelje 100mg sc dnevno
Sporedni efekti Simptomi slični gripu, reakcije na mestu uboda, infekcije, pogoršanje srčane slabosti, moguće demijelinizacija, nepoznat dugoročni rizik za malignitet, autoimuski fenomeni Infuzija može biti udružena sa povišenom temperaturom, mukom, crvenilom lica, hipertenzijom ili hipotenzijom; infekcija, autoimunski fenomeni, pogoršanje CHF, moguće demijelinizacija, nepoznat dugoročni rizik za malignitet Reakcije na mestu uboda, infekcije, simptomi slični lupusu, nepoznat dugoročni rizik za malignitet Reakcije na mestu uboda, infekcije, nepoznat dugoročni rizik za malignitet
TABELA 10-8 Pokazatelji loše prognoze kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom Više stalno zapaljenih zglobova Loš funkcijski status (ustanovljen na osnovu upitnika za procenu zdravstvenog stanja) Nizak obavezan nivo obrazovanja Pozitivnost reumatoidnog faktora HLA-DR4 pozitivnost Vanzglobna bolest Stalno povišeni reaktanti akutne faze (npr. sedimentacija eritrocita) Radiografski dokazane erozije
IV SPONDILOARTROPATIJE
A Zajedničke karakteristike (Tabela 10-9) Spondiloartropatije su zapaljenska oboljenja zglobova u mnogo čemu različita od reumatoidnog artritisa.Grupu čine:ankilozirajući spondilitis, reaktivni artritis,psorijazni artritis i artritis udružen sa inflamatornim crevnim bolestima.Tipične karakteristike su: 1 Kliničke a.Skeletne 1 Aksijalni skelet. Zapaljenske promene su pre svega lokalizovane na aksijalnom skeletu i to prevashodno na sakroilijačnim zglobovima.Sa izuzetkom cervikalne kičme,promene se u reumatoidnom artritisu ne javljaju na aksijalnom skeletu. 2. Periferni zglobovi Periferni artritis je obično asimetričan i oligoartikularan u kontrastu prema reumatoidnom artritisu koji je obično simetričan i poliartikularan. 3. Enteze Zapaljenje kako perifernih tako i aksijalnih enteza, hvatišta ligamenata i tetiva za kost ( kostohondritis,tendinitis Ahilove tetive,plantarni fascitis), je zajedničko obeležje cele grupe.Zapaljenje tetiva nije svojstveno reumatoidnom artritisu. b.Ekstraskeletne 1. Noduli. Reumatoidni noduli se ne nalaze kod spondiloartropatija. 2.Zahvat unutrašnjih organa Tipične ekstraartikularne manifestacije spondiloartropatija: na oku ( konjunktivitis i prednji uveitis),na srcu (aortitis), i genitourinarnom traktu (prostatitis i uretritis) ,su bitno drugačije od uobičajenih vanzglobnih karakteristika reumatoidnog artritisa. c Laboratorijski nalazi Nekoliko kardinalnih laboratorijskih pokazatelja hroničnog zapaljenja(npr,anemija ,trombocitoza,hipergamaglobulinemija)u spondiloartropatijama, za razliku od reumatoidnog artritisa,nisu prisutni.Sedimentacija eritrocita može biti povišena ali nije dobar pokazatelj aktivnosti bolesti.Reumatoidni faktor je kod najvećeg broja bolesnika odsutan. d.Radiografski nalazi. Periostno stvaranje nove kosti na mestu entezopatskih lezija(vidi IV A3) kako na aksijalnim lokacijama(sindezmofiti) tako i na perifernim lokacijama ,najmarkatniji je radiografski nalaz.Moguće su erozivne promene,u tipičnom slučaju na aksijalnom skeletu(kukovi,sakroilijačni zglobovi,ramena). e. Terapijski odgovor Nekoliko lekova druge linije koji se koriste u lečenju reumatoidnog artritisa(npr.,soli zlata,hidroksihlorohin) nisu se pokazali efikasni u lečenju spondiloartropatija sa izuzetkom psorijaznog artritisa.Sulfasalazin i metotreksat se primenjuju podjednako u lečenju reumatoidnog artritisa i perifernog artritisa kod spondiloartropatija. 2. Genetski faktori Pozitivna povezanost nalaza histokompatibilnog antigena HLA-B27 i kliničke ekspresije spondiloartropatija dokaz je postojanja genetske predispozicije.HLA-B27 se nalazi kod 8% domorodaca,3%Afroamerikanaca i kod manje od 1% Azijata.Pa ipak,samo mali deo B27 pozitivnih osoba razvija kliničku sliku neke od spondiloartropatija. I obrnuto,spondiloartropatije se mogu naći kod B27 negativnih osoba(10-20%). a. Nalaz HLA-B27 antigena jedna je od glavnih zajedničkih karakteristika spondiloartropatja.Nezavisna korelacija B27 antigena sa specifičnim obeležjima sondiloartropatija(npr.sakrolilitis,aortitis,prednji uveitis) objašnjava i preklapanja kliničkih nalaza i porodičnu akumulaciju bolesti. b. Nejasna je uloga B27 antigena u etiologija spondiloartropatija.Izgleda da je ovaj genski proizvod definitivno povezan sa nastankom i razvojem bolesti obzirom da transgenski pacovi koji na površini ćelija eksprimiraju B27 Ag razvijaju kliničku sliku sšpondiloartropatija. c. Sklonost ka bolesti se najverovatnije može dovesti u vezu i sa drugim još uvek neidentifikovanim genima i njihovim proizvodima,možda sa genima za T celularne receptore koji su povezani sa B27 Ag.U svakom slučaju prisustvo B27 Ag kod članova porodice obolegog od spondilitisa desetostruko povećava rizik od pojave iste ili srodne spondiloartropatije. 3. Patološke promene
a Entezopatija je bazična patološka promena kod spondiloartropatija. Reč je o zapaljenju na mestu insercije tetiva i ligamenata za kost.Ovaj patoanatomski supstrat objašnjava učestalost nalaza sakroilijačnog artritisa ascendentne spinalne lezije i lezije perifernih enteza(Ahilova tetiva,npr.) b.Mada se hronični sinovitis koji se ni po čemu ne može razlikovati od sinovitisa u reumatoidnom artritisu može javiti kod spondiloartropatija,on je ipak redak i ne tako rasprostranjen i nije hronično aktivan i potencijalno destruktivan kao u reumatoidnom artritisu (mutilantni oblik psorijaznog artritisa je u tom smislu izuzetak) 4. Spondiloartropatije povezane sa HIV infekcijom Neke HIV pozitivne osobe imaju spondiloartropatiju sa karakteristikama reaktivnog artritisa(Rajterov sindrom) ili psorijaznog artritisa.Najčešće su kožno-zglobne karakteristike takve da onemogućuju klasifikaciju upućujući na zaključak o zajedničkoj patogeneznoj osnovi sposdiloartropatija(vidi XIV A1). B Specifična oboljenja 1. Ankilozirajući spondilitis a. Definicija. Ankilozirajući spondilitis je spondiloartropatija čijue je najmarkantnije obeležje zapaljenje aksijalnog skeleta.Bol u ledjima i ograničena pokretljivost kičme uz varijabilni ascendentni zahvat kičmenog stuba dominiraju kliničkom slikom. b. Epidemiologija 1. Prevalencija.Prevalencija ankilozirajućeg spondilitisa prati prevalenciju B27 antigena i može biti 1:1000(vidi IV 2).Ankilozirajući spondilitis je redji u Afro -Amerikanaca i Azijata prateći prevalenciju B27 antigena u ovim populacionim grupama. 2. Polna distribucija. Ankilozirajući spondilitis je češći kod muškarac nego kod žena donekle možda i zbog toga što je bolest kod žena lakša , teže se dijagnostikuje i češće zahvata periferne zglobove. 3. Familijarna pojava bolesti. Rizik pojave ankilozirajućeg spondilitisa kod B27 pozitivnog člana porodice obolelog probanda je 20% u poredjenju sa rizikom od 1-2% kod B27 pozitivne osobe u opštoj populaciji. c. Etiologija 1. Histokompatibilni antigen B27 se nalazi kod 90-95% obolelih od ankilozirajućeg spondilitisa bele rase i kod 40-50% Afro-Amerikanaca. 2. Gen za B27 Ag se nalazi na 6. hromozomu,radi se ,dakle, o autozomnom tipu nasledjivanja.Deca heterozigota za B27 gen (antigen) imaju 50% šansu da eksprimiraju B27 Ag na površini ćelija. 3. Prisustvo B27 Ag na membranama se smatra važnim uzrokom pojave ankilozirajućeg spondilitisa.Bolest je ako ne urokovana a onda perpetuirana odredjenom aminokiselinskom sekvencom u delu molekule B27 Ag koja sekvenca je sposobna da veže jedinstveni artritogeni peptid. a.Receptorska teorija (Shema 10-4A).Prema jednoj aktuelnoj teoriji B27 Ag je receptor za neki činilac spoljašnje sredine(npr.,bakterijski peptid,virus),koji tek ovako vezan postaje sposoban da uzrokuje bolest. Teorija artritogenog peptida je varijanta po kojoj se imunski odgovor na bakterijski peptid pojačava(jer se peptid nakon intracelularnog procesuiranja) naročito dobro prezentuje putem B27 molekule. b. Teorija molekularne mimikrije. (Figura 10-4B).Antigen spoljašnje sredine koji pokazuje molekularnu podudarnost sa delom B27 molekule biva posredstvom non-HLAB27 molekule prezentovan na površini ćelija.Slede greške u prepoznavanju od strane CD8+T ćelija.,imunski odgovor se usmerava protiv vlastitog B27 Ag (autoimuninet) ili se razvija
stanje tolerancije prema B27 mimikriranom peptidu.Bilo koji od navedenih mehanizama može dovesti do kliničkog ispoljavanja bolesti.
c. Teorija selektivnih klonova B27 Ag deluje na nivou timusa dopuštajući selekciju artritogenih T ćelija. d. Kliničke karakteristike 1. Početak bolesti. Bolest obično počinje u drugoj ili trećoj dekadi života ( vidi XII E za diskusiju o juvenilnom obliku bolesti). 2. Tok bolesti. Bolest počinje postepeno hroničnim sakralnim bolom koji je praćen du dugotrajnom jutarnjom ukočenošću i smanjuje se fizičkom aktivnošću.Bolest može biti blaga i funkcija obolelog neznatno ugrožena a može biti i veoma teška i praćena karakterističnim deformitetima. 3. Klinička slika. a.Promene na osovinskom skeletu. Simetrično zapaljenje sakroilijačnih zglobova je najčešća prezentacija bolesti.Inflamacija i posledična kalcifikacija spinalnih ligamenata i intervertebralnih zglobova dovodi do smanjene pokretljivosti kičmenog stuba a entezopatije interkostalnih ligamenata mogu dovesti do smanjenja respiratorne pokretljivosti prsnoga koša. b.Promene na perifernim zglobovima. Zahvat perifernih zglobova je znak težeg oblika bolesti.Erozivne promene na kuku i ramenu nisu retke i mogu biti veoma teške.Sinovitis distalne distribucije je manje čest mada se zahvat perifernih zglobova nalazi kod oko 35% bolesnika sa ankilozirajućim spondilitisom. c. Ekstraskeletne pojave. Konstitucijski simptomi,npr., zamor,gubitak telesne težine su redji nego kod reumatoidnog artritisa.Prednji uveitis se nalazi kod 25% bolesnika;ponekad se uveitis javlja kod B27 pozitivnih osoba samostalno. Aortitis ascendentnog dela aorta se retko javlja obično kod osoba sa težom i dugotrajnom bolešću. Aortitis se može komplikovati valvularnom insuficijencijom ili
kompletnim srčanim blokom. Fibroza gornjeg plućnog režnja i hronični prostatitis su retke ekstraartikularne manifestacije bolesti. e. Dijagnoza.Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze kliničke slike i radioghrafskog nalaza uz isključenje mehaničkih uzroka bola,drugih spondiloartropatija i drugih artritisa. 1.Anamnestički podaci a. Inflamatorni vs.mehanički uzrok bola.Sakroilijačni artritis počinje postepeno u ranom odraslom dobu,traje duže od 3 meseca,bol je praćen dugotrajnom jutarnjom ukočenošću,popušta u toku fizičke aktivnosti a pogoršava se mirovanjem.Suprotno ovome,mehanički bol obično počinje kasnije, naglo, ograničenog je trajanja,pogoršava se opterećenjem i smanjuje mirovanjem. b.Porodična pojava bolesti. U porodicama obolelih od ankilozirajućeg spondilitisa, često se javlja ista ili srodna spondiloartropatija. c.Udruženi problemi. Pacijenta uvek treba pitati za prethodne upale oka,bolove i otoke zglobova i tendinitis. 2. Objektivni nalaz. 1. Muskuloskeletni pregled. Potrebno je ispitati osteljivost sakroilijačnih zglobova, mobilnost kičmenog stuba,kao i respiratornu pokretljivost prsnoga koša. 2. Opšti fizički pregled. U opštem fizičkom pregledu potrebno je obratiti pažnju na eventualnu pojavu okularnog eritema,šumova aortne insuficijencije,artritisa i tendinitisa. 3. Laboratorijski nalazi. Prisustvo B27Ag sa različitom učestalošću u različitim etničkim grupama je karakteristika ankilozirajućeg spondilitisa. Generalno, testiranje na ovaj antigen nije neophodno u postavljanju dijagnoze. 4. Radiografski nalazi. Sakroilijačni zglobovi se najbolje vide na AP snimcima karlice. Nejasne zglobne ivice,periartikularna skleroza,erozije i proširenje zglobnogg prostora su karakteristični nalazičobliteracija zglobnog prostora,parcijalna ili kompletna, obeležje je odmaklog stadijuma bolesti.Kod dugotrajnog i težeg oblika bolesti dolazi do ascendentnog zahvata kičmenog stuba, sa pojavom kalcifikacija koje premošćuju intervertebralne prostore. Slika bambusa se može videti u terminalnom stadijumu bolesti. 5. Diferencijalna dijagnoza. a. Priroda bola. Kao što je već ranije rečeno ,inflamatorni karakter bola odvaja ankilozirajući spondilitis od degenerativnih oboljenja kičmenog stuba sa me haničkim ritmom bola ( vidi IV B 1 e ). b. Drugi poremećaji. Sakroilijačni artritis je redak u nespondilitičnim bolestima. Karakteristične kožne lezije mogu uputiti na dijagnozu psorijaznog ili reak tivnog artritisa. Uretritis udružen sa sakroilijačnim artritisom takodje upućuje na reaktivni artritis a izražene gastrointestinalne smetnje sugerišu hronično zapaljensko crevno oboljenje. f. Terapija. Edukacija bolesnika i multidisciplinarni pristup lečenju su važni u zbrinjavanju bolesnika sa ankilozirajućim spondilitisom.Kratkoročni ciljevi su supresija bola i inflamacije uz minimalne neželjene efekte a dugoročni ciljevi su prevencija fleksionioh deformiteta i očuvanje radane sposobnosti. 1. Edukacija a. Pušenje. Osobe sa fibrozom pluća i respiratornom dispnejom uslovljenom oboljenjem muskuloskeletnih delova grudnoga koša svakako ne treba da puše. b. Genetsko savetovanje. Pacijenti treba da budu svesni porodične incidencije bolesti da bi se bolest kod dece rano dijagnostikovale a lečenje pravovremeno počelo.
c. Prevencija fraktura. Pacijenti moraju biti upoznati sa činjenicom da minimalna trauma može dovesti do frakture pršljenskih tela i da treba da nose čvrst ili meki okovratnik iz preventivnih razloga i posebno u rizičnim situacijama,vožnja motornim vozilom,npr. 2. Vežbe. Vežbe istezanja i korektno držanje se preporučuju u prevenciji fleksionih deformiteta. 3. Medikamentna terapija. Mada su mnogim bolesnicima potrebni DMARDS, NSAID su ipak okosnica lečenja.Za perzistentno aktivnu bolest preporučuju se TNF antagonisti(npr.,infliksimab ili etanercept).Lokalna infiltracija(intra ili periartikularna) depo preparatima glikokortikoida je takodje za preporuku. g. Prognoza. Radna sposobnost i socijalne funkcije većine bolesnika sa ankilozirajućim spondilitisom ostaju očuvane. Tok bolesti je uglavnom nepredvidiv. Bolesnici sa teškim spondilitisom obično imaju i kardiopulmonalne probleme i druge ekstraspinalne komplikacije a životni vek im je skraćen. 2. Reaktivni artritis (Rajterov sindrom) a. Definicija. Reaktivni artritis,sinonim za Rajterov sindrom,je još njedna spondiloartropatija tesno povezana sa nalazom B27 Ag. 1. Rajterov sindrom se u početku odnosio na klasičnu trijadu koju čine negonokokni uretritis, konjunktivitis i artzritis nakon akutne dijareje ili genitourinarne infekcije čiji je uzročnik najčešće Chlamydia trachomatis.Klasičnu trijadu još uvek imaju mnogi bolesnici mada se češće sreću inkompletne forme bolesti. 2. Reaktivni artritis je prevashodno oligoartritis donjeg ekstremiteta a okidači njegove pojave su uretritis,cervicitis ili enterokolitis.Varijabilne karakteristike sindroma su različite mukokutane lezije, inflamatorne lezije oka i sakroilijačni artritis. b. Epidemiologija. 1.Incidencija. Reaktivni artritis se javlja u 1-3% bolesnika nakon nespecifičnog uretritisa i kod 0,2% bolesnika nakon bacilarne dizenterije čiji je uzrok Shigella Flexneri.HLA-B27 je prisutan kod 75-80% slučajeva.B27 pozitivne osobe sa nespecifičnim uretritisom ili bacilarnom dizenterijom imaju 20-25% šanse da dobiju reaktivni artritis. 2. Polna distribucija. Reaktivni artritis se daleko češće dijagnostikuje kod muškaraca nego kod žena,delimično zbog često asimptomatskog cervicitisa.Artritis je takodje kod žena blaži nego kod muškaraca. c. Etiologija i patogeneza. Specifični infekcijski agensi,uključujući Chlamidiae,Mycoplasmae, Salmonellae,Shigellae i Yersiniae, su okidači za pojavu artritisa kod osoba sa genetskom predispozicijom.Prisustvo mikroorganizma ne mora biti prisutno u egzacerbaciji ili hroničnom obliku bolesti mada PCR i elektronsko mikroskopske studije dokazuju prisustvo hlamidija ili njihovih fragmenata u sinovijskoj ovojnici.Neobično težina reaktivnog artritisa kod osoba sa sindromom stečene imunodeficijencije(SIDA) sugeriše da inflamatorni odgovor ne zahteva prisustvo funkcionalnih CD4+ ćelija. 1. Pojačan imunski odgovor. Infekcijski antigeni unakrsno reaguju sa self antigenima kao što je B27,npr.,i stimulišu pojačan imunski odgovor. 2. Suprimirani imunski odgovor. S druge strane,molekularna mimikrija izmedju B27 Ag i bakterijskih peptida prevenira prepoznavanje patogena od strane imunskog sistema domaćina dopuštajući njegovu diseminaciju i pojavu bolesti na različitim mestima. Dokazi o prisustvu mikroorganizama i njihovih fragmenta na mestu hronične inflamacije potkrepljuju ovu teoriju. 3.Teorija fokusa. Perzistentna subklinička genitourinarna ili gastrointestinalna infekcija bi mogla da vodi periodičnoj diseminaciji uzročnika ili njihovih antigena u zglob. Perzistentni
specifični IgA odgovor na uzročni patogen i poboljšanje sa hirurškim stripingom uretre u slučaju veneralnog oblika reaktivnog artritisa u prilog je ovoj teoriji. d.Kliničke karakteristike 1.Početak bolesti. Reaktivni artritis najčešće počinje u ranom odraslom dobu.Jednu do tri nedelje nakon akutne epizode uretritisa ili enterokolitisa . Bolest se često ne prepozna jer se kliničke pojave obično ne jave simultano. 2. Manifestacije bolesti a. Muskuloskeletne 1. Artritis. Oligoartritis pretežno ili isključivo donjeg ekstremiteta je najčešća zglobna manifestacija. Prema kliničkom toku,artritis može biti akutni,recidivirajući ili hroničnog toka. 2. Entezopatije. Entezitis je deo kliničke slike reaktivnog artritisa baš kao i deo slike ankilozirajućeg spondilitisa.Plantarni fascitis i tendinitis Ahilove tetive su najkarakterističniji nalazi. Dakatilitis (kobasičast prst),zapaljenje zgloba i tetivne ovojnice istog prsta je čest nalaz. 3.Sacroiliitis. Asimetrični zahvat sakroilijačnih zglobova se nalazi u oko 20% bolesnika. Nešto redje se može javiti i ascendentni,asimetrični spondilitis.Posledični bol je tipičnog,dakle,inflamatornog ritma,ali je funkcija kičmenog stuba retko ozbiljno kompromitivana. b. Genitourinarni. Simptomatski ili asimptomatski uretritis je izuzetno čest. Hronični prostatitis je takodje čest,prema nekim podacima ima ga čak 80% bolesnika. c.Okularne. I konjunktivitis i prednji uveitis su česte pojave.Konjunktivitis je najčešće akutnog toka,prolazi bez posledica,obično recidivira. Prednji uveitis se obično javlja u hroničnom obliku Rajterovog sindroma,može biti hroničnog karaktera i zahtevati topičku ili sistemsku glikokortikoidnu terapiju u cilju prevencije smetnji vida. d.Mukokutane. Bezbolne oralne ulceracije su tipične mukozne promene. Keratoderma blenorrhagica je tipična kožna promena koja se može naći bilo gde na koži,ponajpre na dlanovima i tabanima.Ni klinički ni patološki se ova lezija ne može razlikovati od pustulozne psorijaze. Circinatni balanitis je bezbolna eritematozna erozija glansa penisa koja može da se proširi i na spoljašnji otvor uretre.Svaka od rečenih lezija se javlja kod aproksimativno 30% bolesnika sa reaktivnim artritisom premda je balanitis ipak najčešći. e. Kardiovaskularne.Rane kardiovaskularne promene su perikardijalno trenje ili AV blok I°. U teškim hroničnim oblicima bolesti aortitis praćen valvularnom insuficijencijom i oštećenjem sprovodnog sistema se može naći.Promena je potpuna identična onoj kod ankilozirajućeg spondilitisa. e. Dijagnoza 1. Opšta razmatranja. Dijagnozu reaktivnog artritisa nije lako postaviti kada su pojedine kliničke manifestacije vremenski razdvojene ali je prilično lako postaviti je kada se artritis,uretritis,dizenterija,konjunktivitis i mukokutane lezije jave simultano. Na dijagnozu reaktivnog artritisa pomisliti kad god se seronegativni oligoartritis javi u kombi naciji sa bilo kojom od ekstraartikulusnih karakteristika. Naročito je u tom smislu signifikantna pojava artritisa posle uretritisa ili dizenterije. Mukokutane lezije,cervicitis i uretritis su često asimptomatski i za njima se mora pažljivo tragati u anamnezi i pri pregledu. 2. Laboratorijski nalazi. Osamdeset posto bele populacije ima HLA B27 Ag. Sinovijska tečnost je blago do umereno inflamatornih karakteristika sa predominacijom neutrofila. 3. Radiografski nalaz. U hroničnom obliku bolesti se nalaze asimetrične, oligoartikulusne erozije,suženje zglobne šupljine i periartikularna osteopenija.Periostno stvaranje nove kosti je tipično za reaktivni artritis,ovo naročito na mestima pripoja Ahilove tetive i plantarne fascije.Sakroilijačni artritis,ako se javi,je asimetričan.Retki bolesnici sa spondiloartropatijo imaju asimetrične grube,nemarginalne i fokalne sindezmofite. 4. Diferencijalana dijagnoza.
a. Bolesti koje najviše liče na akutni reaktivni artritis su gonokokni artritis i druge infekcijske artropatije uključujući i Lajmsku bolest.U diferencijalnoj dijagnozi je važna kultura tkiva i serološke analize,Takodje treba isključiti kristalne artritise(giht i pseudogiht ,npr. i reumatsku groznicu. b. Diferencijalna dijagnoza hroničnog rekurentnog reaktivnog artritisa uključuje druge spondiloartropatije ,naročito psorijazni artritis i ankilozirajući spondilitis.Simetrija i težina sakroilijačnog i spinalnog zahvata ,ekstraspinalne manifestacije te prisustvo ili odsustvo prethodne infekcije mogu da budu korisni u diferentovanju ovih oboljenja.Mnogi slučajevi tzv.seronegativnog reumatoidnog artritisa su zapravo reaktivni artritisi.Treba voditi računa o kliničkoj prezentaciji kao i o radiografskom nalazu na sakroilijačnim zglobovima i pojavi periostitisa koji je svojstven reaktivnom artritisu.U naročito spornim slučajevima od koristi je tipizacija tkiva. f. Terapija 1. Ciljevi terapije su suštinski isti kao u ankilozirajućem spondilitisu(vidi III B 1 f). 2. Vežbe. Pacijente treba posavetovati da odmaraju u fazi aktivnog zapaljenja, i da rade vežbe u cilju očuvanja funkcije i prevencije kontraktura. 3. Medikamentna terapija. a. NSAIL. Ovi lekovi predstavljaju oskosnicu terapije.Ipak,aspirin je relativno neefikasan. b. Kortikosteroidi. Povremena intraartikularna injekcija može biti korisna dopuna u terapiji. c. Lekovi druge linije.Za lečenje težih i hroničnih oblika bolesti koriste se i azatioprin i metotreksat a sulfasalazin se koristi u lečenju artritisa koiji ne odgovara na terapiju ne steroidnim antireumaticima.Uticaj ovih lekova na tok bolesti je još uvek nepoznat.HIV testiranje je indikovana kod bolesnika sa teškim oblicima reaktivnog artritisa i potrebom za uvodjenje imunosupresivne terapije. g. Prognoza. Hronični i rekurentni oblici bolesti nisu retki. i javljaju se kod 60-80% bolesnika sa reaktivnim artritisom.Približno je četvrtina bolesnika funkcionalno onesposobljena bolešću. Dugoročni problemi poput aortne insuficijencije i poremećaja ritma su retki i u porastu sa dužinom trajanja bolesti. B27 pozitivne osobe ščešće imaju zahvat sdakroilijačnih zglobova kao i hronični ili recidivantni karakter bolesti. 3. Psorijazni artritis. a. Definicija.Artritis kod bolesnika sa psorijazom je psorijazni artritis.Reumatoidni faktor je kod većine bolesnika odsutan. b. Epidemiologija. 1.Psorijazni artritis je češći u porodicama obolelih od ove bolesti. 2. Psorijaza je 2-3X češća kod osoba sa artritisom nego u opštoj populaciji. a 10-20% obolelih od psorijaze imaju artritis. c. Etiologija. Mada je genetska sklonost za pojavu bolesti očigledna,njena suština je nedovoljno razjašnjena.B27 Ag je povezan sa pojavom sakroiliitisa u psorijazi dok su B13 i DR 7 u korelaciji sa nalazom perifernog artritisa u psorijazi.Nepopznati činioci spoljne sredine imaju verovatno značajnog udela u ekspresiji bolesti. d. Kliničke karakteristike. 1. Početak bolesti. Kod većine bolesnika bolest počinje u poznim tridesetim odnosno ranim četrdesetim godinama.Psorijaza obično prethodi artritisu. Ipak.artritis se može pojaviti pre psorijaze kod 16%. 2. Klinički oblici artritisa. Postoji pet kliničkih varijanti psorijaznog artritisa mada su one kod većine bolesnika u preklapanju.Teži je i češći zahvat zglobova i tetiva gornjeg ekstremiteta. a. Artritis DIP zglobova prati nokatnu psorijazu. Kliničke i rentgenske promene su slične promenama u erozivnoj artrozi šaka.
b. Asimetrični oliogoartritis. U ovom obliku se često nalazi tzv. kobasičast prst kao izraz istovremenog zahvata svih zglobova i tetiva na istom prstu. c. Simetrični poliartritis. Ovu je kliničku varijantu teško diferencirati prema reumatoidnom artritisu utoliko pre što aproksimativno 25% ovih bolesnika je seropozitivno u odnosu na IgM reumatoidni faktor. d. Mutilantni artritis. je teška destruktivna forma psorijaznog artritisa sa periartikularnom resorpcijom kosti u malim zglobovima na prstima pre svega šaka Znak "teleskopa" je karakterističan nalaz u terminalnom stadijumu ovog oblika psorijaznog artritisa. Ankiloza se takodje često nalazi. e. Sakroiliitis Klinički ili radiološki nalaz sakroilijačnog artritisa postoji kod oko 20% bolesnika sa psorijaznim artritisom Ovaj je artritis asimetričan kao i spondilitis a sindezmofiti su atipični:grubi,nemarginalni i asimetrični i fokalni. 3. Ekstraartikularne pojave. a. Kožne.Pojava artritisa je verovatnija kod bolesnika sa težimoblicima psorijaze mada se može javiti i kod onih sa savim ograničenim kožnim promenama.Pogoršanje lokomotornih tegoba može da prati pogoršanje kožnih promena ali se može javiti i nezavisno od njih. b. Nokti. Nokatna psorijaza se obično javlja kod bolesnika sa distalnim artritisomč nokatne promene nisu ,medjutim,češće kod bolesnika sa psorijaznim artritisom u odnosu na boilesnike a psorijazom bez artritisa.Najčešće promene na noktima su tačkasta udubljenja(pitting),transverzalna udubljenja i onicholysis. c. Okularne promene. Konjunktivitis se javlja u oko 20% bolesnika sa psorijaznim artritisom a prednji uveitis u oko 10%. e. Dijagnoza. 1. Klinička razmatranja. Artritis kod bolesnika sa psorijazom je najverovatnije psorijazni artritis. Kožne promene mogu biti subtilne i treba ih potražiti na predilekcionim lokalizacijama: laktovi, kapilicijum. 2. Laboratorijski nalazi. Laborataorijski indikatori hroničnebolesti (npr.,anemija,trombocitoza) ne moraju biti prisutni.Pacijenti su obično seronegativni u odnosu na reumatoidni faktor, ipak 25% bolesnika sa simetričnim poliartritisom jeste seropozitivno. 3. Radiografski nalazi. a. Erozivne promene DIP zglobova proizvode suženje zglobnih prostora. Deformitet tipa "zašiljene olovke" tipičan je za mutilantnu formu artritisa i nastaje resorptivnim promenama proksimalnog zglobnog okrajka. b. Kičmeni stub. Asimetrični sakroilijačni artritis i asim etrični,grubi sindezmofiti su karakteristične promene slične onima kod reaktivnog artritisa. c. Entezopatije. Kalcifikacije insercija tetiva i ligamenata su karakterističan nalaz. 4. Diferencijalna dijagnoza. a. Reaktivni artritis se razlikuije od psorijaznog artritisa tipičnim ekstraartikularnim karakteristikama i predilekcijom za donje ekstremitete. b. Reumatoidni artritis.Bolesnici sa hroničnim simetričnim poliartritisomseropozitivnošću i reumatoidnim nodulima imaju reumatoidni artritis.U odsustvu reumatoidnog faktora i nodula teško je dikriminisati ova dva oboljenja ako bolesnik nema jasno ispoljene znake psorijaze. f. Terapija. NSAIL su osnova lečenja psorijaznog artritisa kao i drugih spondiloartropatija. Soli zlata (intra muskularno)se primenjuju kod bolesnika rezistentnih na simptomatsku terapiju. Sulfasalazin je takodje efikasan,mada je Meteotreksat najčešće lek izbora.jer je podjednako efikasan u kontroli kožnih promena i rezistentnog artritisa. Drugi citotoksični lekovi, npr., azatioprin su takodje u upotrebi.Biološki agensi u novije vreme i u na druge oblike lečenja rezistentnih oblika bolesti (vidi III G 2d).
g. Prognoza. Bolesnici sa psorijaznim artritisom izuzev 5% onih sa mutilantnim oblikom bolesti imaju u principu dobru prognozu sa stanovišta izbegavanja značajnih deformiteta i očuvanja radne sposobnosti. 4. Enteropatijske artropatije a. Definicija. Zapaljenje zglobova udruženo sa hroničnim zapaljenskim crevnim bolestima ,ulceroznim kolitisom ili Kronovom bolešću čije su osnovne karakteristike poliartrikularni migratorni zahvat perifernih zglobova koji prati aktivnost osnovne -crevne bolesti.Moguće su pojave sakroiliojačnog artritisa i spondilitisa b. Klinički sindromi. 1. Periferni artritis se javlja u 10-20% bolesnika sa teškim oblikom hronične inflamatorne crevne bolesti-obično kod onih sa drugim ekstraartikularnim manifestacijama-artritis ili tendinitis pretežno donjeg ekstremiteta prate aktivnost osnovne bolesti.Artritis občcno ima akutni početak i završava se kompletnom remisijom unutar nekoliko nedelja.Periferni artritis ne korelira sa nalazom B27 Ag.Lečenje se svodi na lečenje osnovne bolesti premda primena NSAIL kao i lokalna i/ili sistemsla primena steroida pomaže u lečenju artrikularnih simptoma. 2. Spondylitis. Javlja se kod oko 50% bolesnika sa enteropatijskim artritisom Povezan je sa nalazom B27 Ag.Radiografski se ni po čemu ne razlikuje od idiopatskog ankilozirajućeg spondilitisa(simetrične promene sakroilijačnih zglobova i redje ascendentni simetrični spondilitis bez kožnih lezija).Opisane promene na aksijalnom skeletu se mogu naći kod aproksimativno 5% bolesnika sa hroničnim inflamatornim crevnim bolestima.Spondilitis ne prati aktivnost osnovne bolesti.NSAIL su korisni u kontroli simptoma spondilitisa ali pogoršavaju osnovno oboljenje. Ponekad se kod ovih bolesnika mogu primeniti samo neacetilirani salicilati. c. Diferencijalana dijagnoza. U diferencijalnoj dijagnozi enteropatijskih artritisa treba isključiti Whipple-ovu bolest.Sakroilijačni artritis se javlja kod oko 20% ovih bolesnika.Whipple-ova bolest je ipak retka i javlja se kod sredovečnih muškaraca gubitkom težine ,hiperpigmentacijom kožze,limfadenopatijom,groznicom i simptomima malapsorpcije.
Tabela 10-9. Glavna obeležja spondiloartropatija Zapaljenje aksijalnog skeletal Zapaljenje enteza-obično asimetrično Karakteristične ekstrskeletne promene Uveitis ili konjunktivitis Uretritis Inflamatorna crevna lezija Psorijazi slične promene Povezanost sa nalazom B27 Ag Odsustvo reumatoidnog faktora
V
OBOLJENJA ZGLOBOVA IZAZVANA KRISTALIMA A Giht 1. Definicija Giht je poremećaj metabolizma purina koji se karakteriše porastom mokraćne kiseline u serumu (hiperurikemija) i depozitima urata u zglobnim i vanzglobnim tkivima. Samo porast mokraćne kiseline u serumu nije dovoljan za dijagnozu gihta; zapravo samo se kod 10% bolesnika sa hiperurikemijom razvija giht. Neki nepoznati faktor predisponira bolesnike za taloženje urata i zapaljenje zglobova u prisustvu postojeće hiperurikemije. 2. Etiološka klasifikacija hiperurikemije. Giht se odlikuje ili epizodičnim ili stalnim povišenjem koncentracije mokraćne kiseline u serumu iznad 7mg/dL. Bolesnici sa povišenim nivoom mokraćne kiseline u serumu mogu se klasifikovati na povećane produktore ili na smanjenje ekskretore mokraćne kiseline, zavisno od izlučene količine ove kiseline tokom 24h. Kod oba tipa bolesnika povećan unos purina može da doprinese hiperurikemiji. a. Preterani produktori koji čine oko 10% populacije sa gihtom izlučuju više od 50-1000 mg mokraćne kiseline dnevno uz nerestriktivnu dijetu. Ovi bolesnici sintetišu više od normalne količine mokraćne kiseline de novo od intermedijarnih produkata ili preko raspada purinskih baza iz nukleinskih kiselina. b. Preterani ekskretori čine oko 90% bolesnika sa gihtom, izlučuju manje od 700mg mokraćne kiseline dnevno. (1) Najčešći uzrok smanjenja ekskrecije su delovanje lekova (na pr. diuretici, alkohol, interferencija malih doza aspirina sa tubulskim vezivanjem urata) i bubrežne bolesti (na pr. hronična slabost bubrega, izražena nefropatija) [vidi poglavlje 6,Deo I: XII B 2b] Suptilni renalni tubularni defekt u vezivanju urata može biti urođen i doprinositi smanjenoj ekskreciji. (2) Ova grupa obuhvata bolesnike sa kombinovanim defektom zbog preterane produkcije mokraćne kiseline kao i smanjene ekskrecije. Smanjena renalna ekskrecija mokraćne kiseline je osnova hiperurikemije kod ovih osoba. (3) Višestruki faktori doprinose pojavi gihta kod osoba sa transplantiranim srcem, bubrezima i jetrom. Hiperurikemija se razvija kod 75-80% bolesnika koji dobijaju transplantat srca. Najčešći predisponirajući faktori su postojeća bubrežna insuficijencija, upotreba diuretika i imunosupresivna terapija ciklosporinom . Oboleli imaju rapidno progresivnu formu gihta sa stvaranjem ekstenzivnih tofusa. 3 Udružena stanja Sledeća stanja nastaju mnogo češće kod bolesnika sa gihtom ali nije poznato da su njegovi uzroci. a. Gojaznost Nivo mokraćne kiseline se povećava sa porastom telesne težine. Giht je značajnije češći kod osoba koje su 15% teže, delom zbog smanjenja ekskrecije urata. b. Diabetes mellitus Smanjenje tolerancije glukoze je često u gihtu i može biti povezano sa gojaznošću. c. Hipertenzija Iako je hipertenzija česta kod bolesnika sa gihtom, ne postoji uzajamna zavisnost između krvnog pritiska i nivoa mokraćne kiseline. Možda je kod bolesnika sa gihtom gojaznost odgovorna za visoku stopu hipertenzije.
d. Hiperlipidemija (tip II i IV) Povećana koncentracija nekih lipida u plazmi je česta kod bolesnika sa gihtom; ipak izgleda da su mnogo značajnije udruženi ishrana, unos alkohola i telesna težina e. Ateroskleroza. Kod bolesnika sa gihtom smrt je najčešće izazvana kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem. Ipak, prethodno spomenuti faktori rizika koji se obično javljaju kod bolesnika sa gihtom izgleda da mogu da objasne tendenciju ka ubrzanoj aterosklerozi. 4. Klinički stadijumi gihta a.Asimptomska hiperurikemija se odlikuje porastom nivoa mokraćne kiseline u serumu u odsustvu bolesti taloženja (na pr. artritis, tofusi, nefropatija, ili uratni kamenci). (1) Hiperurikemija Ako raste nivo mokraćne kiseline u serumu raste i rizik od akutnog gihta ili urolitijaze. Ipak, većina bolesnika nikada ne razvije ni jedno od ovih stanja. (2) Hiperurikozurija Rizik od formiranja kamenaca mokraćne kiseline kod bolesnika sa hiperurikemijom je blisko povezan sa ekskrecijom mokraćne kiseline koja prelazi 1000mg/dan. Ovi bolesnici su i pod rizikom za pojavu akutne obstruktivne uropatije, forme akutnog popuštanja bubrega nastalog najčešće posle kombinovane hemioterapije za kancer. Veliko opterećenje purinima dovodi do opasnog porasta nivoa mokraćne kiseline u serumu sa posledičnim taloženjem kristala mokraćne kiseline u sabirnim kanalićima i ureterima. b. Akutni urički artritis drugi stadijum i primarna manifestacija gihta je ekstremno bolan artritis sa akutnim početkom (1) Tipični bolesnik Većina bolesnika (80-90%) su sredovečni ili stariji muškaci kojima se održavala hiperurikemija tokom 20-30 godina pre prvog napada. Izgleda da su žene pošteđene do menopauze, možda preko estrogenskog efekta na klirens mokraćne kiseline. Početak akutnog napada gihtičnog artritisa u dvadesetim i tridesetim godinama je neuobičajen i kod većine je udružen sa primarnim ili sekundarnim uzrocima povećane produkcije mokraćne kiseline. (2) Tipični napad (a) Ispoljavanje Monoartikulna pojava na donjim ekstremitetima je najčešća i iskustvo 50% bolesnika je da je prvi napad na prvom metatarzofalangnom (MTP) zglobu (nazvan podagra). Mnogi napadi počinju naglo tokom noći, sa brzom evolucijom crvenila, otoka, osetljivosti i toplote. Intenzivna inflamacija zgloba može da se proširi na meka tkiva i da imitira flebitis. U teškim napadima može da se javi povišena temperatura. (b) Tok Napad se obično smiruje za nekoliko dana, iako može da potraje i nekoliko nedelja. Zglob se obično vraća u normalu između napada. Kod nekih bolesnika nastaje i poliarttikulno ispoljavanje a tipična progresija od monoartikulnog ka poliartikulnom obliku širi se ka susednim zglobovima. (3) Patogeneza akutnog napada (vidi figuru 10-5) (a) Održavana hiperurikemija ili nagle promene u nivou mokraćne kiseline (kao što se dešava tokom dehidracije, rapidne rehidracije, ili na početku urikozuričke terapije) mogu da dovedu do razvoja mikrotofusa (malih agregata kristala) u sinovijskoj membrani i hrskavici. (b) Različitim mehanizmima mikrokristali se oslobađaju u zglobni prostor.
Spontana kristalizacija urata može takođe da nastane u stanjima prezasićenja sinovijske tečnosti. (potencijalni pokretači ovih procesa su trauma, pomena temperature zgloba, i fluktuacija koncentracije mokraćne kiseline u serumu ili sinovijskoj tečnosti). (c) Kristali urata se oblažu imunoglobulinima i komponentama komplementa. Ovi adherentni proteini povećavaju fagocitozu neutrofila (d) Fagozomi u neutrofilima koji sadrže kristale stapaju se sa lizozomima, a lizozomni enzimi vrše digestiju proteina koji su obložili kristale. (e) Kristali oštećuju neutrofile koji oslobađaju lizozomne enzime u sinovijsku tečnost, potencijarući zapaljenje. (f) Medijatori zapaljenja (na pr. IL-6) mogu biti oslobođeni iz sinovijskih makrofaga pod uticajem kristala mokraćne kiseline i mogu biti odgovorni za proširenje zapaljenja na druge zglobove i u meka tkiva. (g) Lipoproteini mogu da prodru u inflamiranu sinovijsku membranu da se priljube uz kristale i da smanje inflamatorni proces. c. Međukritični giht treći stadijum gihta je asimptomski period posle prvog napada. Ovaj stadijum može biti prekinut novim napadom. (1) Rekurentni monoartikulni napad Oko 7% bolesnika posle prve epizode nikada ne doživi novi napad uričkog artritisa. Ipak 62% ima ponovni napad tokom prve godine. Tipično, bolesnici nemaju simptome između napada, ali se on javlja mnogo češće i stišava se mnogo postupnije ako uratni depoziti ostanu nelečeni tokom vremena. (2) Progresija bolesti Napadi imaju tendenciju da postanu poliartikulni i vremenom sve teži. Kod nekih bolesnika se razvija hronični inflamatorni artritis bez asimptomskih intervala o vo stanje se teško može razlikovati od reumatoidnog artritisa. Tofusni giht se tipično ispoljava posle 10-20 godišjeg perioda nelečenih taloženja urata. d. Hronični tofusni giht koji nastaje kod nelečenih bolesnika krajnji je stadijum gihta. Tofusi su kolekcije kristalnih masa okruženih zapaljenskim ćelijama i fibrozom koja je variabilna. Tofusi nastaju u delovima sa nižom temeperaturom koja smanjuje rastvorijivost kristala. (1) Tipična lokalizacija depozita kristala (a) ivični deo ušne školjke je potencijalno mesto razvoja tofusa, iako tu depoziti nisu česti. (b) ostale česte lokacije su površine hronično zahvaćenih zglobova i subhondralne kosti kao i ekstenzorne strane podlaktice, burza olekranona, infrapatelarne i Ahilove tetive. (2) Patogeneza tofusnog gihta (a) Dok se mikrotofusi mogu formirati u zgolovima u ranoj fazi taloženja urata, potrebne su godine da se oforme dovoljno veliki agregati da bi se palpirali ili doveli do anatomskih deformiteta. Stopa formiranih tofusa direktno je zavisna d težine i trajanja hiperurikemije kod bolesnika sa gihtom.. Tofusi se ne javljaju kod osoba sa asimptomskom hiperurikemijom. (b) Erozija hrskavice i susedne subhondralne kosti nastaje zbog pomeranja normalnog tkiva tofusima i pojave inflamatorne reakcije u tkivima. e. Bubrežne komplikacije mogu nastati u svakom stadijumu gihta, ali nefrolitijaza je jedino često ispoljavanje zahvatanja bubrega. Kod bolesnika sa
gihtom su opisani proteinurija i smanjena sposobnost koncentracije urina koje su povezane sa taloženjem urata u intersticijumu bubrega (vidi poglavlje 6, deo I:XII B 3). 5. Dijagnoza a. Akutni urički artritis (1) Laboratorijski nalazi (a) Nalazi u serumu U kliničkoj dijagnozi akutnog gihta, nivo mokraćne kiseline u serumu često nije od koristi. Koncentracija mokraćne kiseline u serumu je normalna kod najmanje 10% bolesnika u vreme akutnog napada, a povišen nivo mokraćne kiseline u serumu nije specifičan za akutni giht. (b) Nalazi u sinovijskoj tečnosti Dokazivanje uratnih kristala, naročito intraćelijskih kristala u sinovijskoj tečnosti je potvrda dijagnoze. Ovi kristali su karakterističnog igličastog oblika, i negativno dvostruko prelamaju svetlost u crvenodelu spektru polarizacione svetlosti i mogu se naći u neutrofilima tokom akutnog napada. Broj leukocita u sinovijskoj tečnosti od 10000 do60000/mm3 (predominantno neutrofilni) takođe je čest u akutnom napadu. (2) Test sa kolhicinom Kod tipičnog kliničkog ispoljavanja ( na pr, sredovečni muškarac sa akutnim napadom podagre), dobar klinički odgovor na lečenje kolhicinom je dovoljno specifičan za akutni giht. Druge forme akutnih artritisa (na pr. sarkoidna artropatija, pseudogiht) mogu reagovati na kolhicin, zato ovaj test ne može biti specifičan u manje tipičnim ispoljavanjima. b. Hronični tofusni giht (1) Fizičke pojave Tofusi su čvrsti, pokretni, beličasto ili žuto obojeni, ako su lokalizovani površno. Ukoliko ulcerišu istiskuje se beličasti sadržaj sličan kredi. (2) Radiografski nalazi Depoziti tofusa se javljaju kao dobro definisane velike erozije (bušeća erozija) subhondralne kosti. Ove erozije su najčešće na prvom MTP zglobu i na bazi i glavicama falangi; ipak može biti zahvaćen svaki zglob. Tipične erozije u gihtu imaju viseći rub od nove subhondralne koštane formacije. Periartikulna osteopenija nije prisutna. (3) Aspiracija Iz tofusa može da se aspirira sadržaj i na polarizacionom mikroskopu prikažu kristali. 6. Terapija U svim stadijuma gihta, koliko god je moguće treba popraviti sekundarne uzroke hiperurikemije ( na pr. lekovi, gojaznost, prekomerno unošenje purina, unos alkohola, druge bolesti). a. Asimptomska hiperurikemija Uopšteno, bolesnici sa podacima o uratnim depozitima ne zahtevaju lečenje osim korekcije postojećeg uzroka. Bolesnici sa povećanjem mokraćne kiseline većim od 10 mg/dL imaju više od 90% šansu da tokom vremena razviju akutni giht, ali većina lekara čeka na akutni napad da bi započeli lečenje. b. Akutni gihtični artritis Lečenje gihtičnog artritisa je najefikasnije ako se započne vrlo rano posle pojave simptoma. Kao i za svaki inflamatorni artritis, važan dodatak lečenju su mirovanje ili imobilizacija zahvaćenog zgloba. (1) Kolhicin koji inhibiše hemotaksu i oslobađanje medijatora inflamacije
supresijom fosfolipaze A2, može se primeniti intravenski za lečenje akutnog napada. Neophodna je opreznost kod starijih osoba i kod onih sa bubrežnom i hepatičnom insuficijencijom zbog porasta toksičnosti na kostnu srž i neuromiotoksičnosti. Kolhicin se može uzimati i oralno, ali često se pre uspeha terapije javljaju muka, povraćanje i dijareja. (2) NSAIL se često primenjuju u visokim ali i brzo smanjujućim dozama za lečenje akutnog napada. Može biti primenjen svaki od ovih lekova, dok lekovi koji remete klirens mokraćne kiseline (na pr. salicilati, diflunisal) nisu dozvoljeni zato što fluktuacija urata u serumu može da prolongira akutni napad. Neophodna je opreznost kada se koriste NSAIL u prisustvu gastrointestinalnih, hepatičnih ili bubrežnih oboljenja. Indometacin se, ako se podnosi, pokazao kao najefikasniji lek. (3) Intraartikulna injekcija kortikosteroida može se prmeniti u lečenju akutnog gihta jednog zgloba, posebno kada je kontraindikovana upotreba drugih lekova. . (4) Lekove koji menjaju koncentraciju mokraćne kiseline u serumu ( na pr. alopurinol, probenecid) treba izbegavati tokom akutnog napad zato što povećanje ili smanjenje mokraćne kiseline u serumu može da prolongira napad. Kod bolesnika koji već uzimaju ovu terapiju ne treba menjati dozu. c. Interkritični giht Za sprečavanje novih napada, kao profilaktička terapija se može koristiti mala doza kolhicina (0,6mg jednom ili dva puta dnevno) ili mala doza NSAIL . d. Hornični ili tofusni giht Centralno mesto terapije hroničnog gihta je kontrola hiperurikemije. Dostupni su lekovi koji povećavaju renalnu ekskreciju mokraćne kiseline (urikozurici) ili oni koji smanjuju produkciju mokraćne kiseline (inhibitori ksantin oksidaze). Cilj ovog lečenja je smanjenje serumskih urata ispod 6mg/dL, da bi se omogućila supersaturacija uratima mobilisanim iz depozita mokraćne kiseline u tkivima. Bolesnici koji su neposredno imali akutni napad treba da uzimaju malu dozu kolhicina ili NSAIL da bi se sprečio novi atak izazvan fluktuacijom serumskih urata. (1) Urikozurici (na pr. probenecid, sulfinpirazon) se mogu koristiti kod bolesnika koji izlučuju manje od 700 mg mokraćne kiseline dnevno, koji imaju normalnu funkciju bubrega i nemaju podatke o urinarnim kamencima. (2) Inhibitori ksantinoksidaze uključuju alopurinol koji je analog hipoksantina. Ovaj lek inhibiše sintezu mokraćne kiseline de novo i kompetitivno inhibiše ksanitin oksidazu preko enzimske konverzije u oksipirinol. Inhibicija sinteze mokraćne kiseline inhibitorima ksantinoksidaze najčešće se primenjuje kod bolesnika sa ekskrecijom urata većom od 1000mg/24h klirensom kreatinina manjim od 30ml/min, tofusnim gihtom ili anamnezom o nefrolitijazi. Doziranje se redukuje kada postoji bubrežna insuficijencija da bi se sprečila toksičnost. Najčešći neželjeni efekti alopurinola su dispepsija, dijareja i ospa koji se javljaju kod 3-10% bolesnika. Najteži oblik sindroma hipersenzitivnosti se retko javlja sa stopom mortaliteta 20-30%. (3) Važne činjenice u lečenju (I) Važno je koristiti kolhicin, NSAIL ili steroide dok se uvodi terapija alopurinolom, da bi se sprečio akutni napad gihta izazvan fluktuacijom nivoa serumskih urata.
(II) Trajna upotreba kolhicina kod bolesnika koji nisu sposobni da tolerišu alopurinol. (III) Biti oprezan sa primenom kolhicina kod bolesnika sa renalnom insuficijencijom, zbog smanjenja sekrecije i moguće pojave toksičnosti. (IV) Kod bolesnika sa hroničnim gihtom i hroničnom bubrežnom insuficijencijom u lečenju se može se primeniti mala doza steroida.
B BOLEST TALOŽENJA KRISTALA KALCIJUM PIROFOSFAT DIHIDRATA (CPPD) 1.Definicija Depoziti CPPD kristala u hrskavici i periartikulnom vezivnom tkivu mogu da izazovu skalu zglobnih manifestacija, rangiranih od asimptomskih depozita do akutnog i hroničnog zapaljenskog artritisa. Akutna forma bolesti talođenja CPPD najčešće se naziva pseudogiht. 2. Etiološka klasifikacija a. Hereditarna bolest taloženja CPPD Visoka prevalencija bolesti taloženja CPPD zabeležena je u mnogobrojnim familijama, sa autozomno dominantnim prenošenjem kao tipičnim načinom. U ovim porodicama sekundarna metabolička udruženost sa bolešću taloženja CPPD nije tipično prisutna. b. Osteoartritis Hondrokalcinoza i kristali CPPD se mogu javiti kao rezultat teškog osteoartritisa. Bolest taloženja kristala CPPD može takođe izazvati osteoartritis oštećenjem hrskavice. c. Bolest taloženja CPPD udružena sa metaboličkim oboljenjima Korekcija osnovnog metaboličkog oboljenja ako je moguća, izgleda da ne smanjuje progresiju bolesti taloženja CPPD. (1) Verovatna udruženost Bolest taloženja CPPD se javlja češće nego što je očekivano sa različitim oboljenjima i stanjima. Potencijalne nenormalnosti kalcijuma, fosfora imetabolizma hrskavice mogu da objasne udruženost koja uključuje: (a) hiperparatiroidizam (b) hemohromatoza (c) hipotiroidizam (d) hipofosfatazija (e) hipomagnesemija (f) Wilson-ova bolest (2) Moguća udruženost bolest taloženja CPPD može, ali ne mora nastati sa učestalošću većom od očekivane udružena sa: (a) Giht (b) Diabetes mellitus (c) ohronoza 3. Patogeneza (vidi fig. 10-5) data na kraju celog teksta! a. Taloženje kristala (1) Mesto Inicijalno mesto gde se javlja taloženja CPPD je zglobna hrskavica koja okružuje lakune u središnjoj zoni. Kasnije, depoziti se javljaju u pukotinama degenerisane hrskavice i u razbacanim fokusima u hrskavičavom matriksu i sinovijskoj membrani, sa mogućnošću formiranja velikih kristalnih
masa. (2) Proces Oštećenje osnovne hrskavičave supstance, jonske kompozicije matriksa (tj. kalcijuma i fosfora) ili kombinacija oba su neophodni za kristalizaciju. Moguće stanja oštećenja matriksa (na pr. promena inhibišućih sredstava ili dodavanje jedarnih činilaca) omogućavaju kristalima da se formiraju u mikrosredini oko hondrocita dok se pirofosfati oslobađaju iz ćelija. Ektoenzim sa površine ćelija, nukleozid trifosfat pirofosfohidrolaza (NTP- PPH), stvara pirofosfate u procesu istiskivanja ekstracelularnog adenozintrifosfata (ATP); do produkcije CPPD u osteoartritisu mogu dovesti povećani energetski zahtevi zbog veće proteoglikanske sinteze. b. Oštećenje zglobova delovanjem kristala Depoziti CPPD ukrućuju hrskavicu, smanjujući njene sposobnosti podnošenja opterećenja i ubrzavajući osteoartritične promene. Veruje se da su akutni napadi artritisa izazvani oslobađanjem kristala iz hrskavice u zglobni prostor. (1) Faktori koji deluju na oslobađanje kristala (a) Olabavljenje matriksa Kristali CPPD u hrskavici egzistiraju u ravnoteži sa koncentracijom kalcijuma i fosfora u sinovijskoj tečnosti. Pad koncentracije kalcijuma u serumu dovodi do pada nivoa pirofosfata u sinovijskoj tečnosti a ponovna ravnoteža se uspostavlja rastvorljivošću kristala CPPD zglobova. Gubitak ivičnih depozita CPPD može da izazove gubljenje čitavih taloga u matriksu sa posledičnim oslobađanjem obilja kristala CPPD unutar zglobnog prostora. Tako, fluktuacija koncentracije serumskog kalcijuma u slučaju akutne bolesti ili u postoperativnom periodu može da pokrene akutno oslobađanje kristala. (b) Gubitak matriksa Oslobađanje kristala može nastati tokom enzimske erozije hrskavice u udruženom inflamatornom artritisu (na pr. infektivni artritis). (c) Biomehaničke sile smanjeno rasipanje sila opterećenja na hrskavicu može dovesti do slabljenja kritalnih veza i oslobađanja u zglobni prostor. (2) Faktori koji utiču na akutni napad (a) Inflamatorni odgovor Neutrofili su privučeni prema kristalima obloženim sa IgG, komplementom, fibronektinom, fibrinogenom ili kininogenom. Oni vrše ingestiju kristala izazivajući oslobađanje medijatora inflamacije kao što su prostaglandini i kolagenaze. (b) Stepen odgovora Kristali CPPD su nešto manje inflamatorni nego uratni kristali. Uopšteno, manje se oslobađaju u akutnom napadu, kristali manje adsorbuju inflamatrone proteine i nisu membranolitički. 4. Klinički sindromi a. Pseudogiht obuhvata 25% slučajeva bolesti taloženja kristala CPPD. Akutni otok, bol, ukočenost i crvenilo nastaju u prethodno asimptomskom zglobu. Najčešće je zahvaćeno koleno (50% slučajeva), ali može biti zahvaćen skoro svaki sinovijski zglob, uključujući prvi MTP zglob,. Javlja se i širenje na susedne zglobove, često je i potpomaganje napada akutnim oboljenjem ili hirurškim zahvatom, javljajući se kod 10-20% slučajeva. Zglobovi se tipično vraćaju u normalu između napada koji mogu trajati danima i nedeljama. b. Pseudo-reumatoidni artritis obuhvata 5% slučajeva bolesti taloženja CPPD. Kod nekih bolesnika može nastati tinjajuća hronična artropatija. Subakutne epizode bolova i otoka u jednom ili više zglobova mogu prerasti u mnogo hroničniju sliku produžene jutarnje ukočenosti, umora, zadebljanja sinovije i progresivnih
deformacija. c. Pseudo-osteoartritis čini 50% slučajeva bolesti taloženja CPPD. Oboleli pacijenti imaju kliničku sliku i radiografske nalaze slične onima sa degenerativnim oboljenjem zglobova., dok oko polovina ima nadgradnju sa akutnim napadima pseudogihta. Mnogo su češće fleksorne kontrakture nego u tipičnom osteoartritisu mnogo čeće nastaju i obostrani varus deformiteti kolena ili izolovan patelofemoralni artritis nego u osteoartritisu. Mali procenat ovih bolesnika može imati teške destrukcije zglobova (na pr. ramena ili kolena), dok se klinički i radiološki prikazuje neuropatski zglobni poremećaj, čak i u odsustvu postojećeg neurološkog oboljenja ili posebnog proprioceptivnog deficita. d. Asimtomatska bolest taloženja CPPD nastaje kod 20% slučajeva. Ovi bolesnici nemaju bolove u zglobovima, bolest se tipično otkriva na radiografiji nalazom asimptomske hondrokalcinoze, Prevalencija asimptomske bolesti kao i druge klinički dokazane forme bolesti taloženja CPPD se povećavaju sa starenjem i vide se kod 7% ispitivanih ljudi. 5. Dijagnoza Nalazom tipičnih kristala pri analizi sinovijske tečnosti potvrđuje se dijagnoza pseudogihta. Hondrokalcinoza viđena na radiografskim snimcima dokaz je za dijagnozu bolesti taloženja CPPD. Ipak hondrokalcinoza može biti prisutna i kod bolesnika koji nikada nisu dobili akutni pseudogiht. a. Nalazi u sinovijskoj tečnosti zdepasti, romboidni kristali koji pokazuju slabo pozitivno prelamanje polarizovane svetlosti u crvenom delu spektra, obeležje su sindroma akutnog artritisa udruženog sa bolešću taloženja CPPD. Oni mogu biti intracelularni (u neutrofilima) ili ekstracelularni, ali se obično mnogo ređe javljaju nego u tipično zahvaćenim zglobovima u gihtu. Tipičan je broj leukocita 10000-20000/mm3 (većinom neutrofila). b. Radiografski nalazi (1) hondrokalcinoza kalcifikacije obično linearnog i tačkastog oblika.nastaju u hijalinoj zglobnoj hrskavici, fibroznoj hrskavici (najčešće u meniskusima kolena, intervertebralnim anulusima diskusa, simfizi pubične kosti, i triangularnoj fibroznoj hrskavici ručja), sinovijskim membranama, tetivama i burzama. (2) Osteoartritis Osteoartritisne promene u atipičnim zglobovima (ručje, lakat, rame i MCP zglobovi) ukazuje na bolest taloženja CPPD. Na radiografijama mogu biti mnogo izraženije ciste u subhondralnoj kosti zglobova zahvaćenih ovom bolešću a osteofiti u obliku udice karakteristično su prisutni kada su obuhvaćeni i MCP zglobovi. (3) Pseudoneuropatski zglobovi U teškim slučajevima mogu biti prisutni tipični radiografski nalazi neuropatskih poremećaja zglobova, uključujući izraženu dezorganizaciju zglobova i koštane fragmente. c. Klinička dijagnozna obeležja (1) Klinički ili radiografski dokazi osteoartritisa u zglobovima koji obično nisu zahvaćeni u osteoartritisu ukazuju na bolest taloženja CPPD kao alternativnu dijagnozu. (2) Napadi akutnog inflamatornog artritisa u prisustvu očiglednog osteoartritisa mogu da ukažu na bolest taloženja CPPD. (3) Akutni artritis nastao neposredno posle nekog oboljenja ili hirurške procedure treba da ukaže na artritis izazvan kristalima, kao što su giht ili pseudogiht. (4) Radiografske promene mnogo tipičnije za osteoartritis kod bolesnika za koje mislimo da imaju reumatoidni artritis upućuju na bolest taloženja CPPD
kao alternativnu dijagnozu. (5) Prisustvo oboljenja često udruženih sa bolešću taloženja CPPD (na pr. hiperparatiroidizam, hemohromatoza) treba da upute na bolest taloženja CPPD kao mogući uzrok nekih manifestacija na zglobovima. Kod osoba mlađih od 55 godina, ili kod onih sa rekurentnom poliartikularnom bolešću, mnogo je izvesnija udruženost sa metaboličkim oboljenjem.U ovih bolesnika treba odrediti nivo kalcijuma, fosfora, alkalne fosfataze, ceruloplazmina i feritina kao i funkcijske testove jetre i štitaste žlezde. (6) Neuropatsko ispoljavanje na zglobovima zahteva promptno ispitivanje za bolest taloženja CPPD kao i moguće udružene neurološke poremećaje. 6. Terapija a. akutni napad Tipično lečenje obuhvata aspiraciju sinovijske tečnosti inflamiranog zgloba intraartikulnu injekciju kortikosteroida i korišćenje NSAIL. b. profilaksa Nije dostupan jasno efikasan režim, iako se koriste NSAIL i retko male doze kolhicina. C Hidroksiapatitini artritis Kristali hidroksiapatita, tipičan kompleksni oblik kalcijuma u kostima, mogu da izazovu nekoliko reumatskih sindroma 1. Klinički sindromi a. Taloženje kristala u osteoartritisu Mineralne formacije u hrskavici mogu biti rezultat nenormalnog metabolizma u mnogim teškim oblicima osteoartritisa. Izlivi u zglobovima ovih bolesnika sadrže kristale hidroksiapatita toliko često koliko sadrže i kristale CPPD. b. Kalcifikujući periartritis depoziti hidroksiapatita u burzama i tetivnim omotačima mogu da izazovu epizode akutne inflamacije (na pr. periartritis i peritendinitis) sa akutnim napadima bola, otoka i crvenila. Diskretni grudvasti depoziti radiografski se mogu naći oko ramena, velikog trohantera, ručja, lakta i prstiju i u drugim periartikularnim delovima. Ovi depoziti se sa postepenom razgradnjm mogu prikazivati na radiografijama nekoliko nedelja posle akutnog periartritisa. c. Destruktivni artritis Kristali hidroksiapatita mogu biti udruženi sa hroničnom destruktivnom artropatijom koja se radiografski karakteriše erozivnim promenam, velikim (obično neinflamatornim) efuzijama, proliferativnim sinovitisom, depozitima minerala u sinoviji i nestabilnošću meriartikulnih ligamenata. Ovaj sindrom najčešće nastaje u kolenu i ramenu („Milwaukee shoulder“) kod starijih bolesnika. Analiza sinovijske tečnosti pokazuje malo leukocita (500-1000/mm3 sa predominacijom monocita. Nekad je prisutna visoka koncentracija neutralnih proteaza i kolagenaza. 2. Dijagnoza Ispitivanje sinovijske tečnosti svetlosnim mikroskopom otkriva s vremena na vreme mrke globule koje su sačinjene od grudvice kristala hidroksiapatita. Izolovani kristali su premali da bi se videli na svetlosnom ili na polarizacionom mikroskopu. Kalcijumsko bojenje, alizarin crveno S, može biti upotrebljeno kao skrining test za prisustvo hidroksiapatia ili kristala CPPD u efuziji. Aspirat iz burze ili tetivne ovojnice može se pojaviti kao mlečni ili pastozni materijal koji sadrži visoku koncentraciju kristala hidroksiapatita. 3. Udružena stanja Ako se nađu multipli depoziti treba tražiti poremećaje metabolizma kalcijuma i fosfora. 4. Terapija Za lečenje akutnih epizoda periartritisa primenjuju se mehanike udlage i
NSAIL NSAIL se takođe često upotrebljavaju u lečenju hidroksiapatitne artropatije. Periodična aspiracija velikih sinovijskih izliva koji nastaju u „Milvoki ramenu“ može da pomogne u sprečavanju poremećenja ligamenata i da ukloni destruktivne enzime. Za lečenje aktuelnih simptoma u zglobovima može pomoći injekcija kortikosteroida.
VI OSTEOARTROZA A DEFINICIJA Osteoartroza se najčešće opisuje kao nezapaljensko oboljenje zglobova u kome se javlja oštećenje zglobne hrskavice i stvaranje nove kosti na zglobnim površinama i ivicama. U patogenezi osteoartroze u poslednje vreme pojavili su se dokazi o važnom učešću biomehaničkih, biohemijskih i drugih procesa izazvanih citokinima. B ETIOLOGIJA Razvoju osteoartroze zajednički doprinose sistemski lokalni činioci. U sistemske činioce uključuju se starost, pol, genetska osnova, kostna gustina i hranljive materije, što sve zajedno može dovesti da hrskavica postane osetljivija na povrede uz manje efikasne procese reparacije. Lokalni biomehanički činioci zajedno sa sistemskim faktorima imaju sinergističke efekte u procesu narušavanja građe hrskavice. 1. Starost. Sa starenjem raste incidencija i prevalencija osteoartroze svih zglobova. Sa starenjem se povezuju sledeće promene: a. Smanjena osetljivost hondrocita na faktore rasta koji stimulišu proces reparacije b. Povećana slabost ligamentarnog aparata, koja izaziva da zglobovi postanu još više nestabilni i osetljiviji na povredu c. Zatajivanje amortizacije udaraca i zaštite zglobova u kojima učestvuju smanjenje mišićne snage i neuroloških odgovora d. Istanjivanje sloja nekalcifikovane hrskavice, što dovodi do povećanja oštećenja izazvanih silama smicanja u bazalnom sloju hrskavice. 2. Rasa. Nisu zapažene jasne rasne razlike u oboljevanju od osteoartroze. Prevalencija osteroartroze kuka je veoma mala kod azijskih naroda 3. Pol. Izgleda da je pol naročito važan za razvoj erozivne osteoartroze distalnih i proksimalnih interfalangealnih zglobova.Ova vrsta osteoartroze je deset puta češća kod žena nego kod muškaraca, jer se kod žena nasleđuje autozomno-dominantno, a kod muškaraca recesivno. 4. Genetika. Otkriveni su poremećaji gena koji učestvuje u sintezi drugog tipa kolagena, što omogućava ranu degeneraciju ovog tipa kolagena. Prisustvo nenormalnog gena povezano je sa preranim razvojem poliartikularne oateoartroze i blage epifizne displazije zapažene u nekoliko porodica. 5. Zapaljenje. Iako sinovijska membrana i sinovijska tečnost u osteoartrozi ne pokazuju zapaljenski karakter, postoje dokazi koji ukazuju da medijatori zapaljenja porekla sinovijskog tkiva i hrskavice imaju značajnu ulogu. Citokini kao što je IL-1, uz učešće drugih medijatora zapaljenja kao što su azot monoksid i prostaglandini, imaju važnu ulogu u autodestruktivnim procesima koji potpomažu degeneraciju hrskavice. Ovi medijatori zadržani u samoj hijalinoj hrskavici bez vaskularizacije i inervacije ne izazivaju kardinalne znake zapaljenja.
6. Gojaznost i nenormalne mehaničke sile. Postoji povezanost gojaznosti i osteoartroze kolena, ali, što je zanimljivo, ovakva povezanost ne postoji sa osteoartrozom kuka. Nenormalno mehaničko opterećenje doprinosi napredovanju bolesti menjajući metabolizam osteocita subhondralne kosti i hondrocita zglobne hrskavice. Isto tako nenormalne biomehaničke sile mogu povećati ekspresiju određenih mehanoresponsivnih gena sa posledičnim oslobađanjem proteolitičkih enzima faktora rasta i medijatora zapaljenja. 7. Neuropatija. Tonus mišića oko zglobova utiče na prenošenje sila mehaničkog optrećenja i udara. U slučaju poremećaja proprioceptivnih signala i zglobova, neadekvatni tonus mišića može dovesti do osteoartroze prenoseći nenormalne sile na zglob 8. Bolesti deponovanja (hemohromatoza, ohronoza, Wilsonova bolest, kristalne artropatije). Ova stanja koja izazivaju odlaganje različitih supstancija u hrskavičavi matriks mogu izazvati direktno oštećenje hondrocita ili mogu smanjiti sposobnost matriksa da amortizuje sile mehaničkog opterećenja. C Patogeneza Osteoartroza je metabolički aktivno stanje koje nije degenerativne prirode. Reparacija i sinteza suprostavljaju se destruktivnim procesima, sve dok ovi procesi ne prevaziđu procese reparacije u kasnom toku bolesti. 1. Inicijalna povreda. Hondrociti hijaline hrskavice zasluđni su za održavanje ekstracelularnog matriksa održavajući ravnotežu između anaboličkih i kataboličkih procesa. Sinteza matriksa je uravnotežena sa njegovim razlaganjem pomoću protalitičkih enzima. U inicijaciji osteoartroze može se izdvojiti doprinos sledeća dva faktora: a. Oblast veoma velikog lokalnog dejstva mehaničkih sila b. Unutrašnji nedostatak hrkavičavog matriksa, kao što je jednostavna mutacija gena za tip 2 prokolagena (COL2A1), koja izaziva da kolagena vlakna budu osetljivija na cepanje, što vodi pojavi rane osteoartroze (vidi VI B 3 b). 2. Progresija a. Rana. Sinteza proteoglikana i kolagena je povećana, sa malim obimom razlaganja. b. Kasna. Kako se osteoartroza dalje razvija smanjuje se sinteza proteoglikana, što dovodi do konačnog gubitka proteina matriksa. Promene u strukturi molekula proteoglikana obuhvataju razgradnju proteina jezgra ovih molekula, smanjenje veličine proteoglikana i smanjenje sadržaja hijaluronske kiseline.U kasnoj fazi takođe se javlja sinteza izmenjenih produkata gena za kolagen, što oštećuje mrežu kolagenih vlakana. 3. Faktori patogeneze a. Proteolitički enzimi. Hondrociti izlučuju degradativne enzime (metaloproteinaze). Aktivnost metaloproteinaza kontrolišu određeni inhibitori i aktivatori. U osteoartrozi stvarnje metaloproteinaza prevazilazi kapacitete takozvanih tkivnih inhibitora metaloproteinaza (TIMPs). b. Citokini i medijatori zapaljenja (1) Katabolički: IL-1, IL-6 i IL-8; TNF; azot monoksid i prostaglandin E2 (PGE2). IL-1 stimuliše proizvodnju proteaza u isto vreme izazivajući supresiju proteoglikana i tipa 2 kolagena. Osim toga, IL-1 pobuđuje hondrocite da proizvode druge štetne citokine, kao i azot monoksid i PGE2.
(2) Anabolički: faktori rasta kao što su TGF-β i faktor rasta sličan insulinu (IGF-1). TGF-β se ponaša kao antagonist IL-1, dok je IGF-1 glavni regulator sinteze proteoglikana. D Patologija 1. Promene hrskavice a. U ranoj fazi osteoartroze hrskavica menja boju iz plave u žutu zbog gubitka proteoglikana. b. Lokalizovane zone razmekšanja predstavljaju najranije patološke promene u osteoartrozi. c. Površno ljuštenje hrskavice predstavlja znak bolesti koja je više odmakla. d. Vertikalno postavljena vlakna hrskavice ukazuju na dalju progresiju bolesti. e. Ukoliko procesi zarastanja budu premašeni destruktivnim, spajanje erozija može dovesti do kompletnog gubitka hrskavice (u punoj debljini). 2. Promene na kostima a. Formiranje nove kosti može se dogoditi ispod same hrskavice (zapaža se kao eburnizacija na radiografijama) ili na ivicama zglobnih površina (vide se osteofiti – koštani trnovi na radiografijama). b. Subhondralne ciste. U zglobnim okrajcima kosti mogu se naći veće pseudocistične zone koje su nastale zbog prenosa povećanih mehanićkih sila na kost. Moguće je da zbog poremećene perfuzije i pojave subhondralnih mikrofraktura ne dolazi do zarastanja ovih cista. E Klasifikacija (Tabela 10-10) 1. Primarna osteoartroza nastaje bez jasno prepoznatljivog uzroka oštećenja zglobova. Ona obično zahvata distalne i proksimalne interfalangealne zglobove i prve karpometakarpalne zglobove. Često su zahvaćeni i kukovi, kolena i prvi metatarzofalangealni zglobovi, kao i apofizni zglobovi cervikalnog i lumbalnog dela kičmenog stuba. Zahvatanje zglobova može biti generalizovano ili se može događati na izolovan i sporadičan način. Erozivna osteoartroza je jedinstvena podvrsta oboljenja koje najčešće pogađa sredovečne žene i nasleđuje se autozomno-dominantno zavisno od pola. Epizode eritema, otoka i osetljivosti na palpaciju pogađaju zahvaćene zglobove, naročito distalne i proksimalne interfalangealne zglobove šaka. Karakteristične promene na radiografijama obuhvataju erozije kostiju i ankiloze zglobova, što je retka pojava u tipičnoj osteoartrozi. Difuzna idiopatska hiperostoza skeleta je oboljenje bez upadljivih znakova zapaljenja, u kome hiperostoza uglavnom zahvata enteze aksijalnog skeleta i perifernih zglobova, koje se na radiografijama prikazuju kao „brkovi“ na mestima tetivnih i ligamentarnih pripoja, ili kao jasni osteofiti u blizini intervertebralnih diskusa. 2. Sekundarna osteoartroza je posledica prepostavljenog osnovnog uzroka degenerativnog oboljenja zglobova i može zahvatiti zglobove koji nisu tipično pogođeni primarnom osteoartrozom (kao što su lakar, ručni zglob). Kod ovog oboljenja primarni metabolički, zapaljenski ili mehanički proces dovodi do sekundarne osteoartroze (vidi Tabelu 10-10).
Tabela 10-10 Klasifikacija osteoartroze Primarna osteoartroza (multiple lokalizacije) Heberdenovi čvorići Generalizovana osteoartroza Erozivna osteoartroza Difuzna idiopatska hiperostoza skeleta Primarna oseteoartroza (lokalizovana) Cervikalna kičma Kukovi Prvi karpometakarpalni zglobovi Distalni interfalangealni zglobovi Lumbalna kičma Kolena Prvi metatarzofalangealni zglobovi Proksimalni interfalangealni zglobovi
Sekundarna osteoartroza Kongenitalna (na primer displazija kukova) Bolesti deponovanja (odlaganja) Ohronoza Wilsonova bolest Hemohromatoza Giht Bolest odlaganja kalcijum pirofosfata Neuropatski zglob (dijabetes melitus, sifilis) Endokrini/metabolički uzroci (akromegalija) Osteonekroza (najčešće kuk, koleno) Infekcija (tuberkuloza) Zapaljenje (reumatoidni artritis)
F Klinička slika 1. Simptomi zavise od vrste zahvaćenih zglobova i ozbiljnosti same bolesti. a. Bol. Najveći broj bolesnika oseća duboki, mučni bol sa postepenim početkom, koji se pogoršava sa aktivnošću i postepeno prestaje tokom odmora. Kada je bolest ozbiljnija, bolovi mogu biti prisutni i tokom odmora i uticati na spavanje. b. Jutarnja ukočenost je kratkog trajanja (do 30 minuta) za razliku od one u zapaljenskim reumatskim bolestima, koja najčešće traje znatno duže. c. Fenomen “hlađenja” označava obnavljanje ukočenosti zgloba zahvaćenog osteoartrozom nakon perioda produženog inaktiviteta. 2. Znaci bolesti a. Osetljivost na palpaciju. Može biti prisutna blaga ili umerena osetljivost zahvaćenih zglobova na digitalnu palpaciju. b. Bolno ograničeni pokreti velikih zglobova (kao što su kukovi i kolena) predstavlja ekvivalent osetljivosti na palpaciju malih zglobova. c. Krepitacije (zvuk ili senzacije trenja) se mogu osetiti ili ponekad čuti kada se zglob pasivno pokreće do punog obima pokreta. d. Povišena toplota. Zahvaćeni zglobovi su uglavnom hladni, ali povišena temperatura kože oko zgloba može biti prisutna tokom pogoršanja bolesti ili povećanja njene aktivnosti. e. Uvećanje zgloba. U slučaju postojanja zglobnog izliva može se pojaviti otok mekih tkiva. Mnogo češće se događa da se zapazi rast kosti u obliku osteofita. f. Deformacije. Varus (unutrašnja) i valgus (spoljašnja) angulacija zgloba može se pojaviti u kasnom toku bolesti. U slučaju ozbiljnog oboljenja mogu se zapaziti veliko uvećanje okrajaka kostiju i subluksacije zglobova. (1) Heberdenovi čvorići predstavljaju uvećanje distalnih interfalangealnih zglobova šaka. (2) Bouchardovi čvorići označavaju uvećanje proksimalnih interfalangealnih zglobova šaka.
G Dijagnoza Istorija bolesti u kombinaciji sa fizičkim pregledom, laboratorijskim i radiološkim nalazima predstavlja osnovu za dijagnozu osteoartroze. 1. Zahvatanje zglobova a. Raspored zahvaćenih zglobova obično sugeriše da li je osteoartroza primarna ili povezana sa uzročnim oboljenjem (vidi VI E 1-2). b. Otok zgloba je obično posledica hipertrofije kostiju, ponekad sa pridodatom tečnošću. 2. Laboratorijski nalazi a. Hematološki nalazi. Rezultati su uglavnom normalni, uključujući brzinu sedimentacije eritrocita. b. Analiza sinovijske tečnosti. Tipične osobine sinovijske tečnosti u osteoartrozi pokazuju da je ona blago zamućena i gusta, ne sadrži kristale i sadrži lako povećan broj leukocita koji pokazuje blago zapaljenje (manje od 2000 ćelija/mm3 i manje od 25% neutrofila). 3. Radiografski nalazi. Radiografska potvrda je česta nakon četrdesete godine života prilikom snimanja obolelih zglobova najčešće zahvaćenih osteoartrozom, koja je često asimptomatska. a. Nalazi koji su obično prisutni (1) Suženje zglobnog prostora (zbog gubitka hrskavice) (2) Subhondralna skleroza kosti (povećana gustina subhondralne kosti) (3) Ivični osteofiti (4) Subhondralne ciste b. Nalazi koji su obično odsutni (1) Periartikularna osteopenija (2) Ivične erozije (osim u varijanti erozivne osteoartroze na DIP i PIP ’ zglobovima) c. Kliničke smernice (1) Uporedni pregled kontralateralnih zglobova može biti od pomoći. (2) Stojeći položaj prilikom snimanja najbolje pokazuje gubitak hrskavice. 4. Diferencijalna dijagnoza a. Monoartikularni problemi (1) Oboljenja vanzglobnog/okolozglobnog tkiva. Bolesnici se mogu žaliti na bolove u zglobovima, iako imaju oboljenje periartikularnih struktura kao što su tetive, ligamenti ili burze, koje je uzrok simptoma. (2) Drugi uzroci. Bakterijske infekcije i problemi izazvani kristalima uvek moraju biti uzeti u obzir ukoliko je zahvaćen samo jedan zglob. Povrede, krvarenja i monoartikularne prezentacije zapaljenskih bolesti mogu se pomešati sa osteoartrozom. b. Poliartikularni problemi (1) Zapaljenska reumatska oboljenja. Opšti simptomi (kao što su anoreksija, gibitak telesne mase, malaksalost i povišena temperatura), upadljiva jutarnja ukočenost i ostali nalazi u zapaljenskim reumatskim bolestima najčešće se mogu zapaziti. (2) Oboljenja mekih tkiva. Poremećaji u kojima se razvija regionalni bol (regionalni miofascijalni sindromi) ili generalizovani bolovi (kao što su fibromijalgija i polimijalgija reumatika) takođe treba da budu razmotreni u slučaju postojanja poliartikularne kliničke slike osteoartroze.
H Terapija 1. Nefarmakološka terapija a. Opšti saveti bolesnicima. Preterana upotreba zglobova i ponavljane povrede moraju se izbegavati. Smanjenje telesne mase može doneti korist bolesniku sa osteoartrozom nosećih zglobova kao što su kolena. Bolovi u osteoartrozi se smanjuju tokom odmora, zbog čega je odmor zglobovaposebno važan kada su bolovi snažni. b. Pomagala (1) Podupirači i učvršćivači kolena se povremeno upotrebljavaju kada uz osteoartrozu postoji i nestabilnost kolenskog zgloba. (2) Mekani okovratnici za podršku vratnoj kičmi mogu se upotrebiti tokom pogoršanja osteoartroze cervikalne kičme. (3) Lumbalni korset (leđni podupirač) se ponekad upotrebljava da izvrši potporu opuštenim abdominalnim i leđnim mišićima kod bolesnika sa lumbalnim bolom. (4) Štap može biti od pomoći kod bolesnika sa jednostranom osteoartrozom kolena ili kuka. (5) Potpora svoda stopala, ortopedske ili cipele sa ulošcima mogu smanjiti prenošenje nosećih sila na kukove i kolena. c. Vežbe. Izometrijsko jačanje potpornih mišića oko zglobova može biti od koristi (kao što su vežbe pozicioniranja kvadricepsa u osteoartrozi kolena). Plivanje i aerobne vežbe u vodi predstavljaju najbolji oblik aerobnih vežbi za bolesnike sa osteoartrozom kukova i kolena, dok trčanje treba izbegavati. d. Primena toplote i hladnoće. Aplikacija vlažne toploteili toplih obloga, ili čak primena leda, često može privremeno smanjiti bolove u osteoartrozi. e. Ishrana. Istraživanja deficijencije vitamina C i D još uvek traju. Značaj različitih suplemenata u ishrani u lečenju osteoartroze je i dalje sporan. 2. Farmakološki oblici terapije a. Analgetici (1) Topikalni (lokalni). Direktna primena kapsaicina (inhibitor supstancije P) na kožu oko bolnog zgloba može dovesti do oslobađanja od bolova. (2) Sistemski. Lekovi protiv bolova, kao što je acetaminofen (paracetamol), često su efikasni u srednjim ili većim dozama u lečenju blage ili umerene osteoartroze. Narkotici mogu da se uporebljavaju samo u slučajevima izuzetnih okolnosti. b. NSAIL. Oslobađanje od bolova koje omogućavaju male i srednje doze Aspirina može biti od koristi. Kod upotrebe ovih lekova stariji bolesnici imaju više gastrointestinalnih i renalnih neželjenih efekata i zbog toga moraju biti pažljivo praćeni dok dobijaju ovu terapiju. Za selektivne COX-2 inhibitore pokazano je da imaju sličnu efikasnost, ali sa manje gastrointestinalne toksičnosti (vidi II G 2). c. Kortikosteroidi. Oralni kortikosteroidi nemaju mesto u lečenju osteoartroze. Povremeno davanje intraartikularnih injekcija kortikosteroida može dovesti do prolaznog poboljšanja u pogoršanjima bolesti, ali ponavljana upotreba steroida povećava rizik od mogućeg ubrzanja toka bolesti. d. Viskosuplementacija intraarikularnim injekcijama hijaluronske kiseline. Dostupne su dve formulacije intraartikularnih preparata hijaluronske kiseline za lečenje rane (blage) osteoartroze kolena. Istraživanja su pokazala da su ove supstancije efikasne u smanjivanju bolova kod osteoartroze kolena i da ovi agesi mogu imati pozitivne efekte na biologiju zglobne hrskavice. e. Istraživanja u toku (1) Inhibitori metaloproteinaza (vidi VI C 3)
(2) Biološki agensi. Ovi lekovi pripadaju grupi inhibitora proinflamatornih citokina, solubilnih receptora citokina i antizapaljenskih citokina. Navedeni agensi imaju veliki terapijski potencijal. (3) Transplantacija hrskavice. Kada se usavrši ova tehnika će najverovatnije biti rezervisana za mladje bolesnike sa oštećenjem hrskavice i odsustvom promena na kostima. (4) Hirurško lečenje. U odmaklom oboljenju kolena ili kuka totalna zamena zgloba može biti veoma efikasna u olakšavanju bolova i obnavljanju funkcije. Angulaciona osteotomija se još uvek primenjuje u lečenju osteoartroze kolena kod postojanja bolesti jednog odeljka. Razvoj novih biomaterijala i porast znanja o biologiji odbacivanja proteza može pomoći da se smanji učestalost neuspeha.
VII BAKTERIJSKI (SEPTIČKI) ARTRITIS Bakterijski artritis je težak zapaljenski artritis jednog ili više zglobova koji ako je nelečen može dovesti do brze destrukcije zgloba. Sindrom septičkog artritisa mogu izazvati brojni organizmi. A Epidemiologija (Tabela 10-11) Zdrave osobe mogu da razviju bakterijski artritis posle direktne inokulacije zgloba ili preko krvotoka, ali postoje osobe sa povećanim rizikom. 1. Oštećenje zgloba. Pacijenti sa zglobovima oštećenim osteoartritisom, reumatoidnim artritisom, ili drugim destruktivnim procesima u zglobu imaju veći rizik za infekciju u već oštećenim zglobovima. Moguće je da strukturna dezorganizacija zgloba menja efikasnost obrade i otklanjanja patogenog organizma. 2. Imunosupresija. Imunodeficijentni pacijenti imaju veliki rizik za bakretijski artritis, naročito ako ti poremećaji uključuju neutropeniju ili oslabljenu fagocitozu. 3. Inokulacija. Ponovljena septikemija (na pr. u priboru intravenskih narkomana) predstavlja najveći rizik. Većina medicinskih procedura koje uključuju potencijalno direktnu inokulaciju ( na pr. aspiracija iz zgloba ili inekcija) obavljaju se aseptično i samo minimalno povećavaju rizik unošenja organizma u zglob. 4. Zglobne proteze. Zamena nekog zgloba sa protezom otklanja normalnu odbranu zgloba protiv infekcije, a ako su inficirani, protetski materijali se teško sterilišu.
TABELA 10-11 Epidemiologija bakterijskog artritisa________________________________ Faktor rizika Kliničko ispoljavanje Organizam Ranije oštećenje zgloba Reumatoidni artritis Staphylococcus aureus Osteoartritis Imunosupresija Diabetes mellitus, S.aureus,gram-negativni alkoholizam sojevi Hronična bubrežna insuficij. Citotoksični lekovi, SLE Cancer, AIDS Aspiracija zgloba ili inekcija Oštećen ili upaljen zglob Staphylococcus epidermidis, S. aureus IV narkomani Aksijalni zglob S. Aureus gram-negativni (akromioklavikularni, sojevi sternoklavikularni, Pseudomonas aeruginosa sakroiliačni) Artropatija u toku srpaste Infekcija zgloba ili Salmonella i Staphylococce anemije osteomijelitis Streptococcus pneumonie Zglobna proteza Perioperativni period S. Epidermidis Postoperarivni period S. Aureus gram negativan B Etiologija Infektivni artritis se najbolje klasifikuje kao gonokokni ili negonokokni. Gonokokna infekcija je zastupljena u oko polovine bakterijskih artritisa odraslih, mnogo je manje destruktivna, i dobro reaguje na terapiju. 1. Neisseria gonorrhoeae. Ovaj gram negativni intracelularni diplokok dovodi do diseminovane gonokokne infekcije (DGI). Tipično seksualno preneta, N. Gonorrhoeae može da prouzrokuje septički artritis ili sindrom periartritis-dermatitis. 2. Sojevi Staphylococca. Klasteri gram-pozitivnih koka posle bojenja po Gramu ukazuju na stafilokoknu infekciju. a. Staphylococcus aureus je najčešći negonokokni uzročnik septičkog artritisa, koji tipično dolazi iz kožnog izvora (kožnog porekla) i može biti izuzeto brz u izazivanju destrukcije zgloba. b. Staphylococcus epidermidis takodje je tipično kožnog porekla. Iako je često manje virulentan od S. Aureus, S. Epidermidis postaje sve češći uzročnik zglobne infekcije u zglobnim protezama i priborima intravenskih narkomana. 3. Sojevi Streptococca a. Grupa A β-hemolitički streptokok ostaje najčešći uzročnik infekcije sa nalazom grampozitivnog lanca na bojenju po Gramu iz izvora u koži ili respiratornom traktu. b. Streptokoke koje ne pripadaju grupi A poreklom iz kožnih ili promena u urinarnom traktu su mnogo češće vidjene u imunokompromitovanih pacijenata, onima sa zglobnim protezama, i onih koji koriste lekove intravenski. 4. Negonokoki gram negativni organizmi. Kolonizacija kože sa gram-negativnim organizmima je potencijalni izvor infekcije kod starijih ili imunokompromitovanih osoba, naročiro onima koji su u bolnicama ili institucijama za dugotrajno zbrinjavanje. Izvori iz urinarnog trakta su takodje česti kod ovih pacijenata. b. Haemophilus influenzae. Ovaj gram negativni cocco bakcil je i dalje glavni respiratorni patogen kod novorodjenčadi. Mogućnost za diseminaciju u zglobove je najveća izmedju šestog
meseca i druge godine života, kada su novorodjenčad bez zaštitnih majčinih antitela a nisu razvila svoja sopstvena. c. Neisseria meningitidis. Ova gram-negativna intracelularna diplokoka, slično kao N. Gonorroeae dolazu iz izvora u gornjem respiratornom traktu. Mnogo je redji uzroćnik diseminovane periartritis-dermatirtis infekcije, koju tipično karakterišu češće kožne promene u poredjenju sa DGI. 5. Anaerobne i polimikrobne infekcije nisu česte; tipično se razvijaju u uslovima infekcije zgloba sa ugradjenom protezom ili teškog oštećenja imuniteta.. C Patološka fiziologija 1. Ulazna vrata. Bakterija ulazi u zglob putem krvotoka (septikemija) ili direktnom inokulacijom (sinovijalna aspiracija, trauma, hirurgija). 2. Rane promene. Kada je ušla u zglob, prisustvo bakterije izaziva hiperplazuju sinovijalnih ćelija i hemotaksu neutrofila. 3. Akutni destruktivni proces. Sinovijalne ćelije i neutrofili oslobadjaju proteolitičke enzime, što oštećuje hrskavicu i subhondralnu kost ubijajući i bakterije.U toku oslobadjanja lipopolisaharida što može ili direktno da razori hrskavicu ili je indirektno razgradi stimulisanjem osobadjanja IL-1 ili IL-1-sličnih faktora što dovodi do oslobadjanja kolagenaza i prostaglandina iz hondrocita. 4. Hronična destrukcija. Granulaciono tkivo se ponaša slično kao i panus kod reumatoida u razlaganju hrskavice i kosti. D Klinički oblici 1. Gonokokni artritis. Pacijenti sa DGI imaju tipično asimptomatsku genitalnu infekciju bez simptoma artritisa ili zapaljenskih bolesti u pelvičnom regionu; promene u endometrijumu ili cervikalnom mukusu mogu da omoguće širenje prouzrokovača u toku menstruacije. Odsustvo genitourinarnih smetnji odlaže terapiju pre širenja uzročnika. a. Periartritis-dermatitis sindrom. Većina pacijenata ima migratorne ili povremene poliartralgije više dana, posle čega nastaje groznica, tenosinovitis, i često dermatitis. Promene na koži mogu biti makulopapularne ili vezikularne, sa vezikulama koje vremenom postaju vezikulopustularne. b. Monoartritis. Dvadeset pet do pedeset procenata pacijenata sa DGI razviju infektivni mono ili oligoartritis sa purulentnim sadržajem u zglobu. Ovi „septični zglobovi“ mogu da se pojave sa ili bez prethodnog periartritis-dermatitis sindroma. 2. Negonokokni artritis. Pacijenti tipično dolaze sa akutnim bolom, osetljivošću, otokom i velikom ograničenošću pokreta u zahvaćenom zglobu(vima). Toplota i eritem su ponekad prisutni a kod nekih pacijenata je naznačen izvor (koža, urinarni trakt, farinks, pluća, srčani zalistak) koji je odgovoran za septikemijsku inokulaciju zgloba. Dijagnoza 1. Postavljanje verovatne dijagnoze. a. Gnokokni artritis. Anamneza o skorašnjem seksualnom kontaktu treba da bude uzeta u obzir i sa odgovarajućih mesta (farinks, promene na koži, zglobna tečnost, krv, rektum, uretra, cerviks) uzeti kulture kod pacijenata koji imaju sumnjive kožne promene ili tenosinovitis.Od seksualne aktivne odrasle osobe koja ima autni monoartritis bez prisustva kristala ili drugi poznati uzrok treba uzeti kulturu i tretirati kao DGI, dok druge informacije ne sugerišu verovatniji tok.
b. Negonokokni artritis. Treba aspirirati sinovijalnu tečnost i poslati na bojenje po Gramu, glikozu, broj leukocita i diferencijalnu formulu, kultivisanje i antibiogram. Broj leukocita u sinovijalnoj tečnosti veći od 50,000/mm3 i više od 90% neutrofila sa velikom verovatnoćom sugeriše bakterijsku infekciju. Inficirane tečnosti mogu ponekad da imaju manje povečanje broja leukocita (10,00020,000/mm3 ). 2. Diferencijalna dijagnoza. Treba uzeti u obzir postojanje drugih uzroka infektivnog i neinfektivnog artritisa kada se postavlja verovatna dijagnoza bakterijskog artritisa. Odredjene infekcije kosti i mekih tkiva treba uzeti u obzir. a. Druge infekcije. Pacijenti sa monoartikularnim artritisom možda imaju drugu infrekciju. (1) Lajmska bolest. Ovo stanje treba uvek uzeti u obzir kod pacijenata koji žive u endemskim oblastima i imaju mono ili oligoartikularni artritis, naročito ako je artritis udružen sa jednim ili više dermatoloških, kardijalnih, ili neuroloških znakova poremećaja. (2) Tuberkulozni ili gljivični artritis. Ove infekcije su uopšte manje izražene; tipično su udružene sa manjim brojem leukocita u sinovijalnoj tečnosti i manjim procentom neutrofila od onoga što se vidja u bakterijskim infekcijama. Biopsija sinovije može biti potrebna za postavljanje dijagnoze pošto su kulture zglobne tečnosti često negativne. b. Zapaljenski artritis. Poremećaji kao što su reumatoidni artritis, akutna reumatska groznica (ARG), reaktivni artritis, i psoriazni artritis mogu da se manifestiju kao ozbiljna monoartikularna promena koja liči na infekciju, ponekad sa brojem leukocita koji prelazi 50,000/mm3 i sa više od 90% neutrofila. U nekim slučajevima, pacijenti sa ovim bolestima moraju da se tretiraju antibioticima 48 časova dok se ne sazna da su kulture zglobne tečnosti negativne. Giht i pseudogiht mogu da izazovu akutni monoartritis, zato se sinovijalna tečnost mora ispitati polarizacionim mikroskopom na uzročne kristale. c. Vanzglobne infekcije. (1) Osteomijelitis u blizini zgloba može da izazove groznicu i sterilan zapaljenski izliv koji liči na septični artritis. (2) Potkožna burza u blizini zgloba (na pr., prepatelarna, olekranon) može da bude upaljena ili inficirana i liči na infekciju obližnjeg zgloba. Fizički izgled i lokalizacija otečene burze treba da omoguće razlikovanje. F Terapija 1. Antibiotici a. Izbor terapije (1) Empirijsko lečenje. Kako bakterijski artritis dovodi brzo do destrukcije, treba početi verovatnu antibiotsku terapiju pre nego što se saznaju definitivni rezultati kultivisanja. Odredjeni antibiotski režim treba usmeriti na organizme koji su najverovatniji kod odredjene osobe (videti Tabela 10-11) i odredjene starosne grupe (Tabela 10-12). Kod odraslih, tretman na gonokoke je odgovarajući dok se ne isključi seksualni kontakt. U drugom slučaju, tipično je uključena terapija za S. Aureus i streptokoke. Terapija za Gram negativne mikroorganizme se dodaje kod bolesnika koji su imunokompromitovani ili su intravenski narkomani.
TABELA 10-12 Bakterijski artritis: starosne grupe i najčešći organizmi <2 godine Haemophilus influence*, Staphylococcus aureus, Streptococcus grupa A, Enterobacteriaceae 2-6 godina S.aureus, Streptococcus grupa A, H.influence 6 do odraslog doba Seksualno prenosivi: Naisseria gonorrhoeae** Ne seksualno prenosivi: S.aureus, Streptococcus grupa A, Enterobacteriaceae * Mala deca pod rizikom posle gubitka majčinih antitela ** Kod odraslih N.gonorroeae je uzročnik 2x češće od svih drugih agenasa (2) Usmerena terapija. Pozitivan rezultat u sinovijalnoj tečnosti posle bojenja po Gramu ili pozitivni rezultati kultura krvi, sinovijalne tečnosti, ili drugih izvora omogućuju specifičniju uzročnu terapiju. b. Način i trajanje terapije. (1) Gonokokni artritis. Gonokokus je toliko osetljiv da je obično dovoljno tri dana intravenske i još sedam dana oralne antibiotske terapije. (2) Negonokokni artritis. Kod negonokoknog bakterijskog artritisa tipično se daju antibiotici intravenski bar dve nedelje, duže ako je kliničko poboljšanje sporo. Oralna terapija se daje još dve dodatne nedelje. 3. Drenaža a. Aspiracija iglom. Svakodnevna dremnaža bilo kog izliva je obavezna da bi se otklonili organizmi i inflamatorni debris, koji može da ošteti hrskavicu i subhondralnu kost. Aspiracija iglom je obično odgovarajuća zbog toga što hirurška drenaža produžava imobilizaciju i odlaže povratak efikasne funkcije. b. Otvorena hirurška drenaža. Infekcije kuka se od početka najbolje tretiraju otvorenom drenažom, naročito kod dece. Zglobovi koji ne reaguju na drenažu iglom se tretiraju otvorenom drenažom ili artroskopski. c. Artroskopska drenaža. Artroskopija je privlačna alternativa otvorenoj drenaži zato što liza adhezija ili otklanjanje zapaljene sinovije može često da se postigne bez dugotrajne imobilizacije ili otvorene drenaže. 3.Druge pomoćne mere. Stalni pasivni pokreti u ranoj terapiji su nešto što je mnogo efikasnije od kompletne imobilizacije u prevenciji gubitka hrskavice i subhondralne kosti. Ishrana avaskularne hrskavice zavisi od pokreta zgloba. Treba izbeći povećanje težine i pokrete zahvaćenih zglobova dok se ne povuku izlivi; u suprotnom, postinfektivni zapaljenski artritis može da odloži oporavak. 4. Odgovor na terapiju a. Praćenje promena sledećih kliničkih i laboratorisjkih parametara omogućava procenu progresa terapije: (1) Povlačenje groznice (2) Povlačenje sinovijalnog izliva (3) Poboljšanje bola u zglobu, osetljivosti i obima pokreta (4) Povlačenje leukocitoze (krv, sinovijalna tečnost) (5) Sterilnost kultura sinovijalne tečnosti b. Izostanak poboljšanja vodi ponovnom razmatranju dijagnoze, izbora i doze lekova i eventulnoj otvorenoj ili artroskopskoj drenaži.
VIII SISTEMSKI ERITEMSKI LUPUS A Definicija Sistemski eritemski lupus (SEL) je hronični imuni poremećaj koji se odlikuje multisistemskim promenama i kliničkim egzacerbaijama i remisijama. Cirkulišući imunski kompleksi i autoantitela izazivaju oštećenja tkiva i poremećaj funkcije organa. Naročito su karakteristična zahvatanja kože, seroza, CNS, bubrega i krvnih ćelija. Činjenice za autoimunu prirodu ovih poremećaja leže u laboratorijskim nalazima ANA, postojanje imunih kompleksa u tkivima i utrošak komplementa. B Epidemiologija 1. Ukupna prevalencija SEL je približno 15-20 obolelih na 100 000 stanovnika. Prevalenicja kod mladih žena u fertilnom periodu oko 8-10 puta je veća nego kod muškaraca. Crnkinje u Americi obolevaju oko tri puta češće od žene bele rase. 2. Učestalost pojave lupusa je veća kod rođaka obolelih osoba nego u zdravoj populaciji, a stopa konkordantnosti obolenja kod identičnih blizanaca dostiže 50%. C Etiologija Nije otkriven jedan uzrok lupusa. Kompleksne međuveze između spoljašnjih faktora, genetski determinisanog imunog odgovora domaćina i hormonski uticaji verovatno su kritčni u započinjanju kao i ispoljavanju bolesti. 1. Spoljašnji faktori Virusi i lekovi ili toksini su bili označeni kao uzročni fakori ali ni za jedan nije pokazano da izaziva idiopatski SEL. Toksini mikroba i virusni (posebno retrovirusa) produkti mogu da funkcionišu kao superantigeni vezujući se za receptore pomoćničkih T ćelija i nespecifično za molekulske komplekse MHC klase II. Vezivanje za molekule MHC klase II B-ćelijamože da aktivira pomagačke T-ćelije da generišu autoimuni odgovor. 2. Genetski faktori. Studije blizanaca i porodične studije ukazuju na genetsku predispoziciju prema SEL. Oboljenje obično nastaje u porodicama sa hereditarnim nedostatkom ranih komponenti komplementa. Antigeni histokompatibilnosti HLA-DR2 i HLA-DR3 su mnogo češće prisutni kod obolelih sa SEL nego kod kontrola. Neke od HLA-DR3 udruženosti mogu biti povezane sa delecijom za C4a gene. Spcifična kombinacija histokompatibilnih antigena može biti udružena sa produkcijom specifičnih antitela (na pr. HLA-DR ili HLA-DQ udruženost sa anti Ro i La antitelima). 3. Autoimunost. U patogenezi SEL centralni je gubitak tolerancije na autoantigene, jasne su i genetske tendencije ka stvaranju autoantitela, hiperaktivnost B-ćelija i disfunkcija Tćelija kod bolesnika sa ovom bolešću. Tendencija ka razvoju autoimun osti u SEL nije povezana sa MHC, ali može biti izazvana genima izvan histokompatibilnih mesta. 4. Apoptoza Programirana smrt ćelije, ili apoptoza, vodeća je u redovnoj zameni starih ćelija u svim organim, uključujući B i T limfocite imunog sistema. Defekt gena apoptoze otkriven je kod srodnika miševa sa lupusom, što je rezultiralo razvojem autoimuniteta, koji je verovatno usled nemogunosti odstranjenja autoreaktivnih T-ćelija ili B-ćelija koje produkuju autoantitela. 5. Hormonski uticaji Lupus je perdominantno bolest žena u fertilnom periodu ali hormonski faktori su verovatno mnogo značajniji u modulaciji ispoljavanja bolesti nego kao uzročnici. Estrogen bi mogao biti popuštajući (permissive) faktor u poliklonskoj aktivaciji B-ćelija. D Patogeneza Sve kliničke odlike SEL manifestacija su ćelijske i humoralne imune disfunkcije; međutim ateroskleroza bi bio sekundarni efekat vaskularnih oštećenja koji dovodi do dalje ishemije organa.
1. Imunokompelski Cirkulišući antigen-antitelo (imuni) kompleksi se talože u krvnim sudovima i u glomerulima bubrega, započinjući patološki odgovor koji ođtećuje ta tkiva. Ovi kompleksi su karakteristična odlika aktivne bolesti i njihova veličin, rastvrorljivost, koncentracija i sposobnost vezivanja komplementa, kao i hidrostatska snaga krvnih sudova su značajni u određivanju tkivnih depozita. 2. Retikuloendotelna disfunkcija Hronična cirkulacija imunokomleksa izgleda da je značajna u svojoj patogenosti, kada nastaje u reakciji hronične serumske bolesti. Ponekad sposobnost retikuloendotelnog sistema da odstrani imunokomplekse iz cirkulacije može biti neuspeđna (porazna). 3. Autoantitela se produkuju ili u specifičnim, antigenima-vođenim, indukovanim autoreaktivnim klonovima limfocita ili poliklonskom aktivacijom različitih loza Bćelija. Ova autoantitla mogu da izazovu različita stanj: a. Oštećenje tkiva anitela na eritrocite, leukocite ili trombocitemogu da izazovu imune citopenije b. Ćelijska disfunkcija antitela na limfocite mogu da ođtete funkciju limfoxita i međućelijske singnale, antineuronalna antitela prolazeći naruđenu krvno-moždanu barijeru mogu da ođtete funkciju neurona. c. Formacije imunokompleksa kompleksi antitela i dvostruko lančane DNK su važni u nastanku anutoimune bolesti bubrega 4. Disfunkcija limfocita Hiperreaktivnost B-ćelij, oštećena funkcija CD8+ i povećanje aktivnosti CD4+ ćelija su prisutni u različitim kombinacijama kod bolesnika sa lupusom, dovodeći do produkcije sautoantitela i povećanim stvaranjem imnokompleksa. E
Patologija 1. Karakteristične mikroskopske promene a. Hematoksilinska tela amorfna masa nuklearnog materijala vezana za imunokomplekse može se naći u lezijama vezivnog tkiva postaje crveno-plava kada se oboji hematoskilinom .Neutrofili koji fagocituju ova telađca nazivaju se LE ćelije b. Fibrinoidna nekroza U SEL imunokompleksi DNK, antiDNK i komplement mogu se bojiti eozinom (koji boji imunokomplekse kao što boji fibtin) u zidovima krvnih sudova i vezivnom tkivu pokazujući takozvanu fibrinoidnu nekrozu. c. Lezije glavica luka Karateristična oštećenja u arterijama slezine u SEL nazvana su lezije kao glavica luka zato što su oko njih raspoređeni depoziti kolagena koji verovatno nastaju kao zalečenje vaskulnih oštećenja. 2. Tkivne promene a. Koža Dok neke od kožnih promena u SEL imaju samo nespecifične limfocitne infiltrate locirane perivaskularno u dermisu, mnogo tipičnije promene pokazuju deposite imunokompleksa i komplemeta u dermoepidermalnom sloju, kao i nekrozu zida. Klasične diskoidne lezije pokazuju obstrukciju folikula hiperekratozu, gubitak adneksa kože. Mogu se javiti i teške vaskulne lezije u malim krvnim sudovima kože. b. Bubrezi Depoziti imunokompleksi u bubrezima mogu dovesti do različite histološke slike inflamacije. Kardinalna karakteristika bubrežne patologije u SEL je tendencija da se menja tokom vremena zasnovana bilo na promena aktivnosti bolesti ili pod uticajem terapije. Biološki uzorci se rangiraju u odnosu na aktivnost (aktivna inflamacija) i hronicitet (glomerulska skleroza i fibrozne promene intersticijuma); najviše promena koje se leče su sa visokom aktivnošću i niskim hronicitetom.
(1) mezangijska bolest ukazuje na mezangijsku hipercelularnost izazvanu prisustvom depozita imunoglobulina i najčešća je patološka lezija bubrega u SEL (2) Fokalni proliferativni nefritis uključuje proliferativne ćelijske promene samo u delovima (segmentima) glomerula i to u manje od 50% glomerula (3) Difuzni proliferativni nefritis obuhvata ćelijsku infiltraciju u većini segmenata molekula i to u više od 50% glomerula. (4) Čisti membranski nefritis sastoji se od subepitelnih depozita imunoglobulina u bazalnoj membrani bez hipercelularnosti glomerula (nazvano žičana omča na svetosnom mikroskopu), iako se kod bolesnika mogu na biopsiji naći preklapajuće kombinacije proliferativne i membranske forme. (5) Intersticijumska inflamacija može nastati u svim gore navedenim patološkim slikama. c. CNS Vaskulitisne lezije velikih krvnih sudova mogu da se jave (mada one nisu uobičajene) u fokalnom ispoljavanju bolesti, ali su tipičnija fokalne polja perivaskularne inflamacije malih krvnih sudova, mikroifarkti ili mikrohemoragije i ne korelišu dobro sa nenormalnostima nađenim vizuelnim studijama [(kompjuterska tomografija (CT) ili magnetna rezonancija (MR)] ili neurološkim ispitivanjima. Sindrom antifosfolipidnih antitela može biti udružen sa okluzivnim lezijama malih krvnih sudova. d. Vaskulitis Zapaljenske lezije kapilara, venula i arteriola izazvane depozitima imunokompleksa i različitim ćelijskim infiltratima odgovorni su za mnoge destrukcije tkiva i oštećenja viđena u SEL. e. Druge lezije tkiva Često se javljaju nespecifični blagi sinovitis i limfocitna infiltracija mišića. Često je prisutan nebakterijski endokarditis ali je tipično asimptomski. F Klinička slika i laboratorijski nalazi (tab 10-13) 1. Manifestacije SEL. Zamor, gubitak u težini, i povišena temperatura su najizrazitije sistemske tegobe. a. Koža Najklasičnije promene su leptirasti eritem (eritem lica na obrazima i nosu) i hronične, potencijalno ožiljne, diskoidne lezije (lezije u obliku novčića sa hiperemičnim ivicama, centralnom atrofijom i depigmentacijom).Javljaju se i manje uobičajene bulozne i makulopapularne erupcije. Nastaju i neožiljne prosrijaziformne promene (subakutni kutani lupus) i udružene su sa anti Ro antitelima. Rekurentne ulceracije mukoznih membrana, generalizovana ili fokalna alopecija, digitalni vaskulitis i fotosenzitivnost takođe moguće kožne odlike. b. Nervi (1) CNS Kod oko 50% bolesnika se javljaju fokalie ili difuzni neurološki poremećaji. Generalizovane manifestacije uključju tešku glavobolju, reaktivnu depresiju, psihoze, kognitivne poremećaje, i grčeve. Psihoza kod nekih bolesnika sa lupusom korelira sa prisustvorm anititela na ribozomalni P protein. Takođe su opisani fokalni grčevi ahemipareze, deficit kranijalnih nerava, transverzalni mijelitis i poremećaji pokreta
mogu biti delovi diskretnih promena. Lumbalna punkcija (LP) i CT sken često ne otkrivaju promene. Ipak MRI skeniranje otkriva CNS promene kod mnogih bolesnika, naročito onih sa fokalnim promenama. (2) Periferni nervni sistem neki bolenici imaju senzornu ili senzomotornu neuropatiju, a kod onih sa vaskulitisom nervnih krvnih sudova (vasa nervorum) mož se ispoljiti mononeuritis multiplex. c. Srce Kod oko 20% bolesnika se javlja simptomski perikarditis a kod oko 50% perikardni izliv na ehokardiogramu, dok je tamponada retka. Miokarditis (poremećaji sprovođenja, aritmije i hronična srčana slabost) su ređe i mogu biti reverzibilne ako se odmah leče glikokortikoidima. Dok vaskulitis koronarnih krvnih sudova da nastane kod nekih bolesnika fulminantno, prevremena ateroskleroza je kod bolesnika lečenih steroidima mnogo češći uzrok infarkta miokarda (IM) kod bolesnika sa lupusom. Nebakterijske endokardne lezije (endokarditis Libmann-Sacks) može biti udružen sa embolijama u CNS, valvularnom disfunkcijom i sntifosfolipidnim sindromom ili infektivnim endokarditisom. d. Pluća U nekom periodu bolesti oko 30% bolesnika sa SEL ima simptome pleuritisa a manji broj ima pleuralno trenje ili prisutni izliv vidljiv na ultrasonografiji. Fibroza dijafragme ili disfunkcija dijafragme mogu se manifestovati kao „shrinking lung syndrome“ (sindrom skupljenih pluća) sa slikom restrikcije na testovima plućne funkcije. Promene parenhima (lupus pneumonitis) može biti teško da se razdvoje od akutne infekcije; lupusni inmfiltrati mogu biti unilateralni ili bilateralni , sa tendencijom promenjljivosti, nastaju sa aktivnom bolešću bez purulentnog sputuma. Hemoptizije nastaju kao odlika plućnog vaskulitisa i akutnog plućnog hemoragijskog sindroma. Difuzna intersticijumska bolest pluća se preppznaje čak i ako je neuobičajena. Takodje se javlja i plućna hipertenzija kao rezultat izolovanog plućnog vaskulitisa. e. Gastrointestinalni sistem Dok su česti simptomi muke, povraćanja i abdominalnog bola, dijagnostički testovi su često beskorisni. Jasan vaskulitis creva može da dovede do infarkta creva, perforacije i hemoragije. Takođe se mogu javiti i pankreatitis povezan sa lupusom ili kortikosteroidima, kao i reverzibilne gastrične i hepatične promene u vezi sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL). f. Bubrezi Većina bolesnika sa lupusom ima neke kliničke i patološke znake zahvatanja bubrega. Aktivna bolest se često najavljuje abnormalnostima u sedimentu urina (na pr. eritrociti, leukociti ili čelijski cilindri u dsustvu bakterijske infekcije). Druge kliničke laboratorijske odlike tipično udružene sa aktivnom bolešću bbrega su povećanje nivoa serumskog kreatinina i ureje, smanjen nivo komponenti serumskog komplementa ili povećanje titra antitela na dvostruko lančanu DNK. Biopsija bubrega često može pomoći u odluci o terapiji i odrediti prognozu, iako se patološke promene viđene biopsijom mogu menjati tokom bolesti i pod terapijom. (1) mezangijska bolesti je najčešća i najblaža forma zahvatanja bubrega i može biti asimptomatska. Mnogi bolesnici imaju blagu proteinuriju ili eritrocite ili leukocite pri analizi urina. Promene obično ne zahtevaju lečenje. (2) Fokalni proliferativni nefritis često ima dobru prognozu i tipično zahteva lečenje samo glikokortikoidima. Njegova mnogo ozbiljnija prezentacija je klinički i prognostički pomešana sa difuznim proliferativnim nefritisom.
(3) Difuzni proliferativni nefritis je najteža patološka lezija i obično je udružena sa hipertenzijom, teškom proteinurijom i nekim stepenom bubrežne insuficijencije. Najteži slučajevi mogu biti udruženi sa polumesečastim promenama i rapidnim nastankom bubrežne insuficijencije. Za očuvanje bubrežne funkcije tipična je upotreba kortikosteroida i citotoksičnih agenasa. (4) Membranozna glomerulopatija klasično se ispoljava velikom količinom proteina u urinu i nefrotskim sindromom, obično sa relativno malo ćelija u urinu. Terapija kortikosteroidima može da pomogne u kontroli gubitka proteina. Tokom vremena se može razviti sporo progresivna bubrežna insuficijencija; nije jasno da li davanje citotoksičnih agensa usporava ovu progresiju. g. Mišići i kosti, Artralgije i simetrični artritis su česte odlike akutnog SEL, a retke deformacije zglobova (Jaccoud-ova artropatija) nastaju zbog labavosti tetiva i ligamenta, pre nego zbog erozivnog oboljenja zglobova. Zapaljensko oboljenje mišića je obično subkliničko ali mođe se javiti i inflamatorna miopatija. h. Drugo Fotosenzitivnost može da pokrene sistemske simptome kao i kožne manifestacije.Raynaud-ov fenomen i sekundarni Sjögren-ov sindrom se javljaju kod oko 25% bolesnika. 2. Laboratorijski nalazi a. Hematološki nalazi Uobičajena je anemija tokom aktivne bolesti, mnogo čeće anemija hroničnog oboljenja nego hemolizna. Javljaju se antitela na leukocite sa autoimunom limfocitopenijom uobičajenom pojavom aktivne bolesti, neutropenija se mnogo manje javlja. Antitela na trombocite izazivaju hroničnu imunu trombocitopeniju ili vrlo akutni pad broja trombocita u aktivnoj bolesti. Često je povišena sedimentacija eritrocita i u nekih bolesnika koreliše sa aktivnošću bolesti. b. Parametri koagulacije Antitela na antifosfolipidne komponente pojedinih faktora koagulacije interferiraju sa testovima koagulacije, izazivajući produženo PTT koje se ne koriguje dodavanjem normalne plazme. Paradoksno, bolesnici sa produženim PTT („lupus antikoagulans“) imaju češće tromboze nego krvarenja. c. serološki nalazi Fosfolipidna antitela takođe mogu da dovedu do pojave lažno pozitivnih rezultata za sifilis, češće testom interferencije sa reaginom [rapid plasma reagin (PRR) ili VDRL] nego sa antitreponema testom[florescentna absorbcija na treponema antitelo (FTA-ABS)]. d. Imunološki nalazi Bolesnici sa SEL često imaju sniženje komponenti komplementa (C3 i C4 kao rezultat aktivacije komplemena; kod mnogih bolesti, ukoliko je neizmenjena sinteza komplementa, pad nivoa serumskog komplementa paralelan je sa pogoršanjem bolesti (1) Hipergamaglobulinemija odraz je hiperaktivnoti B-ćelija. Šta više najznačajniji imunološki nalazi kod bolesnika sa SEL su autoantitela (ANA). (2) ANA Oko 99% bolesnika sa SEL imaju ANA. Ova antitela se otkrivaju imunofluorescentnom tehnikom koja uključuje liniju epitelnih ćelija ( na pr. HEp-2 ćelije). Pošto se epitelnim ćelijama doda serum, sve se zamrzne, iseče i izloži jedarnim komponentama, tada bolesnikova ANA reaguju sa nuklearnim materijalom a ova interakcija se može otkriti fluorescentnim mikroskopom. Kod bolesnika sa SEL najčešći je difuzni ili homogeni tip imunofluorescencije, ali se takođe mogu videti i
mrljasti, nukleolarni i ivični tip (videti I B 3). G Dijagnoza Neophodno je pažljivo razmatranje anamneze i kliničkih nalaza koji ukazuju na multisistemsku bolest. Sistemska bolest sa karakterističnom ospom poliartritis i serozitis su najčešće prezentacije, ali mogućnost lupusa treba uzeti u obzir čak i kod bolesnika sa naizgled izolovanom hematološkom citopenijom, oboljenjem CNS ili glomerulonefritisom. U sumnjvim slučajevima lekar treba da traži laboratorisjke dokaze autoimunosti i pokuša da isljuči druga oboljenja. 1. Dijagnostički kriterijumi (talela 10-13) Izmenjeni ARA kriterijumi za dijagnozu n SZL iz 1997. godine korisni su kada je bolest sumnjiva, a prisustvo četiri od jedanaest kriterijuma tokom bolesti upućuje na dijagnozu. Iako nalazi kao alopecija, periungvalni vaskulitis i sniženje serumskog komplementa nisu među kriterijumima, mogu biti podržavajući podaci kod pojedinih bolesnika. 2. Diferencijalna dijagnoza Lekar mora sa pažljnom da isključi druga reumatska oboljenja, naročito reumatoidni artritis, sindrome preklapanja (inflamatorne mioaptije ili sklerodermiju u preklapanju sa SEL) i vaskulitise pri dolaženju do dijagnoze SEL. Takođe treba da se razmatraju sledeći sindromi u okviru mogućeg SEL: a. Nediferencirana bolest vezivnog tkiva (NBVT) Ovaj poremećaj opisuje bolesnike sa kliničkim karatkeristikama nekoliko bolesti vezivnog tkiva i visokim titrom antitela na U1RNP. Bolesnici sa NBVT mogu imati kožne promene kao u SEL, dermatomiozitis ili sklerodermu; inflamatronu bolest mišića, i destruktivnu formu artritisa tipičniju za reumatoidni artritis. Štaviše, obično nisu prisutne teške manifestacije bubrega i CNS. Praćenjem u dužem periodu, većina bolesnika sa ovim oboljenjem više lič na bolesnike sa sklerodermijom ili SEL. b. Lupus izazvan lekovima Dugotrajno unošenje nekih lekova može da izazove sindrom poliserozitisa, artritis i antihistonska antitela. Lekovi koji ga najčešće izazivaju su hidralazin, prokainamid, penicilamin, izonijazid i fenition. U ovom sindromu je retko oboljenje bubrega a kožne i promene CNS su ređe nego u idiopatskom SEL. Lekovima izazvan SEL se smiruje prekidom uzimanja lekova. U bolesnika koji uzimaju hidralazin, izonijazid i prokainamid je nešto smanjena njihova acetilacija u jetri, iako bolesnici sa SEL ovw lekove tipično dobro tolerišu. c. Diskoidni lupus Bolesnici mogu imati tipične kožne manifestacije SEL bez sistemskog oboljenja. 15% ovih bolesnika imaju pozitivna ANA. Ako su prisutne i druge odlike bolesti treba ispitati da li ovi bolesnici imaju SEL. 3. Udruženi sindromi a. Neonatalni lupusni sindrom se razvija kod novorođenčadi majki koje imaju visok titar IgG antitela na Ro antigen. Majčina antitela pojedinačno prolaze kroz placentu, vezuju se za tkiva fetusa i mogu da dovedu do imunoloških oštećenja. Najtipičnija slika uključuje prolazne kožne promene, ali se mogu javiti i prolazna trombocitopenija ili hemolizna anemija. Najozbiljnije kliničke promene kod trudnica nastaju kada se antiRo antitela vežu za srčano tkivo i izazovu kongenitalni srčani blok, koji zahteva trajni vodič srca. Većina majki ove dece razvija tokom vremena blagu verziju neke autoimune bolesti, često SEL. b. Sindrom antifosfolipidnih antitela (NAŠ TERMIN JE ANTIFOSFOLIPIDNI SINDROM! proveriti kako je navedeno u delu imunoilogije) može da se javi kao imitacija SEL ili kao deo bolesti. Trećina do polovine bolesnika sa lupusom ako se testira ima antitela na fosfolipide, dok se mnogo ređe javlja udruženi klinički sindrom.
(1) Najčešće manifestacije uključuju venske ili arterijske tromboze, nekada velikih krvnih sudova , a mogu da se ispolji i epizodična trombocitopenija. Kod trudnih bolesnica moguća je smrt ploda posle prvog trimestra ili prevremeni porođaj, a ovaj prolem se može ponavljati u uzastopnim trudnoćama. Neke od bolesnica imaju trombozu placente, infarkte ili insuficijenciju, ali uzrok smrti fetusa nije uvek jasan. (2) Obavlja se testiranje na antitela na fosfolipide (vidi I B 6) (3) Lečenje prvenstveno uključuje hroničnu antikoagulantnu terapiju, tipično sa varfarinom posle prve epizode kliničke tromboze. H Terapija Lečenje treba da bude individualizovano prema kliničkoj slici koju bolesnik Ispoljava i ne mora da uvek uključuje kortikosteroide. Pacijent treba generalno da shvati da je prognoza u ovoj hroničnj bolesti bolja nego što oni strahuju i da njihova saradnja u režimu lečenja i sprečavanje činilaca koji pridonose bolesti (na pr. ultravioletno zračenje, emocionalni stres) i često sa nepovoljnim uticajem na njen tok. Lekar mora biti svesan pogoršanja bolesti zbog hirurških intervencija, tokom prethodnih infekcija ili u postpartusnom periodu. UKod nekih bolesnika sulfonamidi i oralni kontraceptivi mogu da dovedu do egzacerbacije (pogoršanja) bolesti. 1. Lokalna sredstva za zaštitu od sunca sadrže para-amibobenzoičnu kiselinu (PABA) ili benzofenone i efikasni su u zaštiti oko trećine bolesnika sa SEL koji imaju fotosenzitivnot. 2. NSAIL u punoj antiinflamatornoj dozi se koriste za povišenu temperaturu, zglobne tegobe, i serozitis. Kod bolesnika sa SEL često nastaje blago povećanje nivoa transaminaza primenom ovih lekova, a prikazan je i aseptički meningitis kod bolesnika koji su uzimali ibuprofen, talidomid i sulundak. 3. Antimalarici (na pr. hidroksihlorokvin, hlorokvin) u čestoj su upotrebi u SEL za lečenje zamora, kožnih promena i artritisa. Dok hidrohlorokvin nije zamenio hlorokvin antimalarici su dovodili do slepila, retke komplikacije zbog depozita u retinalnom pigmentu. Bolesnike treba da pregleda oftalmolog svakih 6 meseci do 1 godine. 4. Kortikosteroidi (1) Glikokortikoidi u različitim dozama, često su potrebni za kontrolu teških manifestacija SEL i manje teških simptoma ako su trajni i onsesposobljavajući. Ove lekove treba oprezno koristiti zato što je obično neophodno dugotrajno lečenje, a nastaju tipični neželjeni efekti. Ako nisu dovoljni NSAIL hronični artritis i serozitis mogu zahtevati glikokortikoide. Teška hemoliza, po život opasna trombocitopenija, pneumonitis, oboljenje CNS ili perifernog nervnog sistema, klinički evidentan karditis ili oboljenje skeletnih mišića, bubrežna bolest i vaskulitis su tipične indikacije za sistemske glikokotikoide. Doza leka se obično određuje u odnosu na težinu bolesti, doza se smanjuje sa smanjenjem manifestacija. Terapija u alternativnim danima je idealna za bolesnike koji imaju samo nefritis, ali bolesnici sa sistemskim oboljenjem zahtevaju svakodnevne doze. (2) „Puls“ kortikosteroida može biti neophodan. Nekada se primenjuju velike doze kortikosteroida kod pojedinih bolesnika sa SEL. Teške renalne i manifestacije na CNS su tipične indikacije za pulsno lečenje, ali i opasna kardiopulmonalni i hematološki poremećaji takođe mogu nalagati ovo agresivno lečenje. 5. Citotoksični agensi (tj. azatioprin, cikllofosfamid) ponekad se koriste za lečenje teških refrakternih oblika lupus, posebno bubrežnog oboljenja. Intravenski „puls“
ciklofosfamida postao je popularan za lečenje gifuznog proliferativnog flomerulonefritisa i teških manifestacija lupusa otpornih na kortikosteroide. 6. Mikofenolat mofetil je reverzibilni inhibitor inosin monofosfat dehidrogenaze i blokira proliferacija B i T ćelija. Uspešno je primenjen u sprečavanju odbacivanja bubrežnih alografta. Sa ohrabrujućim reultatima je takođe primenjen i u lečenju lupusnog nefritisa. 7. Intravenski imunoglobulini mogu biti efikasni. Velike doze imunoglobulina su intravenski primenjene za lečenje refraktornih manifestacija lupusa, posebno imunoposredovane trombocitopenije ili hemolizne anemije. Tipična doza je 400 mg/kg dnevno tokom 5 dana. Ova terapija je skupa, često se mora davati mesečno, a ne sme se davati kod bolesnika sa IgA deficijencijom zbog rizika od anafilakse. 8. Pomoćni lekovi su važni u lečenju pojedinih odlika bolesti. Fenotion i fenobarbiton su korisni u kontroli epileptičnih napada, a antipsihotični lekovi sa ili bez kortikosteroida mogu pomoći u lečenju akutne ili hronične psihoze. I Prognoza Danas je ishod bolesti jasno bolji nego u presteroidnoj eri; prepoznaju se blaži oblici bolesti, verovatno primena odgovarajućih lekova poboljšava stopu morbiditeta i mortaliteta. Bubrežna bolest i infekcijske komplikacije su još uvek glavni uzroci smrti a izraena bolest CNS dovodi do teške invalidnosti. Stopa mortaliteta je viša kod bolesnika nižeg socijalnoekonomskog statusa i stepena obrazovanja, što je zajednička karakteristika mnogih hroničnih bolesti. Komplikacije vezane za steroide mogu biti onesposobljavajuće (avaskulna nekroza glave femura i frakture osteoporotičnih pršljenova) ili fatalne (na pr. prevremena koronarna ateroskleroza).
Tabela 10-13 Kriterijumi za klasifikaciju sistemskog eritemskog lupusa__________ Kriterijum Definicija___________________________________________ 1. Ospa obraza
Fiksirani eritem, u ravni ili iznad, na ispupčenjima obraza, sa poštedom nazolabijalne brazde 2. Diskoidna ospa Eritematozno izdignutapolja sa adherentnim keratotičnim ljuspanjem i začepljenjem folikula, na starim lezijama može da se javi ožiljak 3. Fotosenzitivnost Ospa na koži kao reakcija na sunčeve zrake, na osnovu anamneze bolesnika ili pregledom lekara. 4. Oralne ulceracije Oralne ili nazofaringealne ulceracije, obično bezbolne, viđene od lekara. 5. Artritis Neerozivni artritis koji zahvata dva ili više perifernih zglobova, karakteriše se osetljivošću, otokom ili izlivom. 6. Serozitis a) pleuritis-ubedljiva anamneza o pleuralnom bol ili trenje koje je čuo lekar ili potvrda pleuralnog izliva ILI b) perikarditis- dokumentovan ECG-om ili evidentanm šum ili perikardni izliv 7. Bubrežni a) trajna proteinurija veća od 0,5g/dan ili veća od 3+ ako se ne poremećaj obavlja kvantitativna analiza b) ćelijski cilindri-mogu biti eritrocitni, hemoglobinski, granulirani, tubularni ili mešoviti 8. Neurološki a) grčevi-u odsustvu nekih lekova ili poznatih metaboličkih poremećaji poremećaja, na pr. uremija, ketoacidoza, ili elektrolitski poremećaji ILI b) psihoza- u odsustvu nekih lekova ili poznatih metaboličkih poremećaja, na pr. uremija, ketoacidoza, ili elektrolitski poremećaji 9. Hematološki a) hemolizna anemija-sa retikulocitozom poremećaji ILI b) leukocitopenija-manje od 4000/mm3ukupno 2 ili više puta ILI c) limfocitopenija-manje od 1500/ mm3dva ili više puta ILI d) trombocitopenija –manje od 100000/ mm3 u odsustvu nekih lekova 10. Imunološki a) anti DNK antitela na nativnu DNK u patološkom titru Poremećaji ILI b) anti Sm antitela: prisustvo antitela na Sm jedarni antigen, ILI c) pozitivan nalaz antifosfolipidnih antitela zasnovan na (1) nenormalnom nivou IgG ili IgM antikardiolipinskih antitela u serumu, (2) pozitivnom rezultatu testa na lupus antikoagulans korišćenjem standardnih metoda, ili (3) lažno pozitivan serološki test za sifilis sa znanjem da je pozitivan najmanje 6 meseci i potvrđen testom imobilizacije Treponema pallidum ili testom absorpcione fluorescencije za antitela na treponemu. 11. Antinukleusna Patološki titar antinukleusnih antitela imunofluorescencijom ili antitela ekvivalentnim testom u bilo kom vremenu ispitivanja u odsustvu lekova koji mogu biti udruženi sa „lekovima izazvanim lupusom“ a) Ova klasifikacija je zasnovana na 11 kriterijum. U cilju otkrivanja bolesnika u kliničkim studijam, osoba ima SEL ako je prisutno 4 od 11 kriterijuma, serijski ili simultano, tokom perioda ispitivanja. b) Modifikacija kriterijuma 10 je sačinjena 1997. godine. Adaptirano iz Tan EM, Cohen AS, Fries JF et al: The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus (SEL).Arthritis Rheum 1982;25:1271-1277. sa dozvolom Američkog koledža za reumatologiju. Adaptirano iz Hochberg MC: Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus (letter).Arthritis Rheum 1997;40:1725, sa dozvolom Američkog koledža za reumatologiju
IX SKLERODERMIJA A Definicija Sklerodermija (sistemska skleroza) je bolest vezivnog tkiva koja se odlikuje opštim začepljenjem (generalizovanom obliteracijom) malih krvnih sudova u organizmu i bujanjem veziva u koži (fibrozno izmenjena koža), posebno izraženim na distalnim delovima – koži prstiju, kao i bujanjem veziva u mnogim unutrašnjim organima, uključujući srce, pluća, bubrege i gastrointestinalni trakt. Ovaj opis najviše odgovara difuznom obliku bolesti, ali pored difuznog postoje i lokalizovani oblici bolesti koji se odlikuju jasno ograničenim zahvatanjem određenih oblasti kože i potkožnog tkiva, bez zahvatanja kože prstiju, bez pojave Raynaud-ovog fenomena ili promena na unutrašnjim organima. B Epidemiologija Sklerodermija je relativno retka bolest; veća učestalost bolesti među članovima iste porodice nije uobičajena pojava. Bolest se tri do četiri puta česće javlja kod žena nego kod muškaraca. Rudari u rudnicima uglja imaju povećan rizik za pojavu bolesti, verovatno kao posledica izloženosti silicijumskoj prašini. C Etiologija Etiologija sklerodermije je nepoznata. U nekim slučajevima čini se verovatnim da činioci sredine (toksin, virus…) uzrokuju oštećenje vaskularnog endotela, sa kasnijim imunološkim odgovorom koji dovodi do stalnog oštecenja endotela i fibroze tkiva. U prilog ovoj teoriji govori pojava fibroznog sindroma kod bolesnika izloženih polivinil hloridu, španski sindrom “toksičnog ulja” i eozinofilija-mijalgija sindrom, povezan sa unošenjem L-triptofana u organizam. D Patogeneza Bilo da je početni događaj uzrokovan činiocima sredine ili imunološkim činiocima, čini se da se najranije javlja oštećenje vaskularnog endotela, posebno izraženo u malim krvnim sudovima. Postoje dokazi o aktivaciji T-ćelija u krvi, koži i plućima. Nekontrolisan imunološki odgovor je verovatno uzrok kontinuiranog oštecenja krvnih sudova i pojave rasprostranjenih fibroznih promena kože i unutrašnjih organa. 1. Oštecenje vaskularnog endotela. U najranijoj fazi bolesti javlja se hiperplazija intime malih krvnih sudova kože i unutrašnjih organa. Suženje lumena krvnog suda, kao posledica fibroznih promena endotela, dovodi do smanjene prokrvljenosti tkiva; ovo je potpomognuto oslobađanjem endotelina, snažnog vazokonstriktora iz oštećenih krvnih sudova. Fiziološki vazokonstriktorni podsticaji (hladnoća, emotivni stres, TromboksanA2 poreklom iz trombocita, serotonin) mogu uzrokovati dalje suženje lumena krvnih sudova što dovodi do pojave Raynaud-ovog fenomena u koži i unutrašnjim organima. Lokalno oslobađanje fizioloških vazodilatatora, azot monoksida i endotelnog relaksirajućeg faktora (EDRF) je smanjeno u zahvaćenim krvnim sudovima. Kod bolesnika kod kojih su zahvaćeni krvni sudovi bubrega, povećano stvaranje reninangiotenzina može uzrokovati začarani krug vazokonstrikcije, koji se smatra odgovornim za nastanak renalnih kriza (napada maligne hiprtenzije) u ovoj bolesti. 2. Fibroza tkiva može biti uzrokovana bujanjem veziva u toku zaceljenja ishemijskih oštećenja nastalih zbog lezija malih krvnih sudova, a takođe može biti rezultat imunoloških procesa koji dovode do pojačane aktivnosti fibroblasta. Citokini i faktori rasta koje luče limfociti, monociti i trombociti (trombocitni faktor rasta (PDGF), TGF-β) dovode do povećanog stvaranja kolagena i vezivnog matriksa od strane fibroblasta, sa posledičnom pojavom fibroze. Mast ćelije su prisutne u povećanom broju u koži bolesnika sa sklerodermijom i mogu, zajedno sa limfocitima, učestvovati u aktivaciji fibroblasta zavisnoj od citokina.
3. Autoantitela. Kod bolesnika sa sklerodermijom često se mogu naći antinukleusna antitela (ANA); njihova povezanost sa patogenezom bolesti nije poznata, ali njihova pojava može doprineti jasnom razlikovanju pojedinih oblika bolesti (videti IX E 2). E Kliničko-patološke odlike bolesti 1. Zahvaćenost organa. Stepen kožnih promena, kao i tip i napredovanje oštećenja unutrašnjih organa se razlikuju u ograničenom obliku u odnosu na difuzni oblik bolesti. Spontane promene aktivnosti bolesti se takođe mogu javiti. a. Zahvaćenost kože. Kožne promene se javljaju kod 95% bolesnika sa sklerodermijom. Sa povećanjem proizvodnje kolagena u potkožnom tkivu, rana edematozna faza oštećenja endotela malih krvnih sudova u kojoj je povećana propustljivost zida krvnih sudova, prelazi u fazu induracije. Kako sa napredovanjem bolesti u kasnijim fazama koža postaje sve više vezana sa potkožnim tkivom, nastaje atrofija epiderma i adneksa kože (atrofična faza). (1) Distribucija kožnih promena. Kožne promene se najpre i sa najvećom učestalošću javljaju na koži prstiju i šaka, a mogu se vremenom širiti i zahvatiti proksimalnija područja kože, kao sto su koža trupa i lica. Koža donjih ekstremiteta najčešće je zahvaćena u znatno manjoj meri. (2) Ostale manifestacije bolesti (a) Raynaud-ov fenomen prisutan je u 95% slučajeva. Epizode vazospazma koje se javljaju u oštećenim malim krvnim sudovima prstiju imaju za posledicu trifazičnu promenu boje kože zahvaćene regije: bleda- sa prekidom krvotoka, modra- sa postepenom obnovom cirkulacije crvena- sa pojavom reaktivne hiperemije. (b) Telangiektazije se javljaju u zahvaćenim regijama kože kao i na sluznicama. (c) Potkožne kalcifikacije se javljaju najčešće na vrhovima prstiju. (d) “So i biber” promene. Kod ovih promena koža postaje sjajna i fiksirana, a hiperpigmentovane regije se mogu zameniti depigmentovanim. (e) Abnormalnosti mikrocirkulacije su takođe prisutne. Distalni deo ležišta nokta proliferiše i pripadajuće kapilarno korito postaje vidno patološki izmenjeno, sa pojavom proširenja kapilara, njihove izuvijanosti i gubitkom kapilarnih sudova. Ove abnormalnosti mogu se videti prilikom pregleda proksimalnih delova ležišta nokta pomoću mikroskopije širokog polja. (f) Ulceracije na koži mogu biti prisutne. Ulceracije na distalnim delovima prstiju i ušiljenost prstiju se javljaju kao rezultat infarkta u navedenim regijama i posledične nekroze tkiva prstiju koju povremeno komplikuje pridružena infekcija. b. Gastrointestinalni trakt (1) Disfunkcija jednjaka je najčešća manifestacija zahvaćenosti unutrašnjih organa. Poremećaj motiliteta jednjaka i posledicni refluks nastaju kao rezultat zamene glatkomišićnih vlakana u donje dve trećine jednjaka kolagenom. Poprečnoprugasta mišićna vlakna u gornjoj trećini jednjaka su u većoj meri posteđena. Kao posledica kontinuiranog refluksa želudacnog sadržaja mogu se javiti strikture jednjaka i ulceracije u blizini gastro-ezofagealnog spoja. Radiološki pregled jednjaka uz pomoć barijuma, kao i ezofagealna manometrija mogu biti od pomoći u dokumentovanju progresije bolesti. Gornjom gastrointestinalnom endoskopijom može se proceniti stepen promena u jednjaku i verifikovati eventualno postojanje Barret-ovog ezofagusa (videti poglavlje 5 I B 1 c).
(2) Zahvatanje tankog creva na slican način vodi intestinalnom hipomotilitetu i povremenoj pojavi grčeva, dijareja, i malapsorpcionog sindroma zbog preteranog bakterijskog rasta. Divertikulumi širokog vrata mogu se videti u poprečnom i nishodnom kolonu u lokalno zahvaćenim regijama muskularisa. Radiološke studije donjeg gastrointestinalnog trakta uz pomoć kontrasta ili korišćenje metoda za dijagnostiku malapsorpcionih sindroma mogu otkriti zahvaćenost tankog creva ili kolona. b. Pluća. Široko rasprostranjena suženja plućnih arterija i fibrozne promene mogu eventualno dovesti do izolovane plućne hipertenzije. Znatno česće, fibrozna proliferacija u peribronhijalnom i perialveolarnom tkivu dovodi do progresivne intersticijumske bolesti pluća. Kod bolesnika sa intersticijumskom bolešću pluća javljaju se simptomi progresivne dispnoje na napor, a testovima plućne funkcije može se dokazati restriktivni oblik poremećaja ventilacije, koji je osetljiviji indikator bolesti u odnosu na radiografske promene. Pregled pluća kompjuterizovanom tomografijom visoke rezolucije (HRCT) može otkriti prirodu i raspored finih strukturnih abnormalnosti, koje nisu vidljive na radiografiji pluća. Studije sa bronhoalveolarnom lavažom su pokazale prisustvo alveolitisa u značajnom procentu bolesnika koji boluju od sklerodermije i agresivna hemioterapija može biti indikovana u ovoj podgrupi bolesnika. Pojava pleuritisa nije uobičajena u okviru sklerodermije u poređenju sa drugim reumatskim bolestima (npr. reumatoidni artritis, sistemski lupus eritematozus (SLE)). d. Srce. Klinički, zahvaćenost srca može se ispoljiti u nekoliko oblika. Akutni i hronični perikarditis su retko prisutni u kliničkom nalazu, ali perikardni izliv se često sreće prilikom ehokardiografskog pregleda i povezan je sa zahvaćenošću miokarda. U slučaju ekstenzivnog zahvatanja miokardnog intersticijuma, može nastati kardiomiopatija, sa posledičnim razvojem kongestivne srčane insuficijencije, sa pojavom aritmija i poremećaja sprovođenja. Pojava angine može biti rezultat zahvaćenosti malih krvnih sudova miokarda fibroznim procesom. Ambulatorno praćenje EKG-a ili test opterećenja može pomoći u otkrivanju opasnih aritmija ili diskretne ishemije koja zahteva lečenje. e. Bubreg. Iznenadna pojava bubrežne insuficijencije (sklerodermna renalna kriza) često nastaje kao kombinacija fibroznog oštećenja interlobularnih arterija i određenih vazokonstriktornih stimulusa (npr. diureza, gubitak krvi, hirurška intervencija). Masivno oslobađanje renin-angiotenzina kao odgovor na smanjenu renalnu perfuziju pogoršava vazokonstrikciju i dovodi do pojave akutne bubrežne insuficijencije. Maligna hipertenzija i mikroangiopatska hemolitička anemija često prati ove bubrežne poremećaje. Ukoliko se hitnom terapijskom intervencijom ne obnovi renalna perfuzija, doći će do razvoja hronične bubrežne insuficijencije ili čak do smrtnog ishoda. Kod nekih, ali ne i svih bolesnika javlja se novonastala hipertenzija, proteinurija ili povišene vrednosti serumskog kreatinina pre nastanka bubrežne dekompenzacije, te je zato neophodno periodično testiranje u smislu postojanja navedenih manifestacija. f. Mišić. Kod mnogih bolesnika je prisutna blaga miopatija koja se ispoljava lako povišenim vrednostima mišićnih enzima u serumu uz moguću pojavu blage mišićne slabosti koja ne zahteva lečenje. Kod nekih bolesnika postoji jasna zapaljenska miopatija identična polimiozitisu (sindroma preklapanja dve sistemske bolesti). g. Zglobovi i tetive. U više od 50% slučajeva sklerodermije prisutan je otok i ukočenost zglobova, kao i bol u predelu prstiju, zglobova ručja i kolenskim zglobovima. Blag samoograničavajući artitis javlja se rano u okviru bolesti, a zahvatanje zglobova je ograničeno na sinovijalnu fibrozu i smanjen obim pokreta kao posledica generalizovane restrikcije uzrokovane fibroznim procesom. Zahvaćenost tetivnih ovojnica nije uobičajena pojava; sindrom karpalnog tunela može nastati kao rezultat ekstenzivne fibroze tetivnih ovojnica u predelu zgloba ručja.
h. Nervi. Neurološke manifestacije su karakteristično ograničene na fibrozne kompresivne neuropatije n. medijanusa i trigeminalnih nerava. 2. Klinički sindromi. Podela bolesti na ograničeni i difuzni oblik je važna zbog razlike u zahvaćenosti organa i prognoze. U najvećem broju slučajeva, šire zahvatanje visceralnih organa u okviru difuznog oblika pogoršava prognozu u odnosu na ograničeni oblik. Sklerodermija može da postoji i u okviru sindroma preklapanja od kojih je najčešći nediferentovana bolest vezivnog tkiva (NBVT - UCTD). a. Difuzni oblik sklerodermije se karakteriše zahvatanjem proksimalnih regija kože (koža proksimalno od MCP zglobova ili podlaktica – prema različitim definicijama) i prisustvom anti Scl-70 antitela ili antinukleolarnih ANA. Zahvatanje unutrašnjih organa se u ovom obliku tipično javlja ranije u odnosu na ograničeni oblik. Zahvatanje bubrega je češće u odnosu na ograničeni oblik, a plućna fibroza se javlja ranije i brže napreduje. b. Ograničeni oblik sklerodermije se odlikuje zahvatanjem kože koje je ograničeno na distalne delove ekstremiteta i kožu lica, a javlja se i kao deo CREST sindroma (paralelno postojanje potkožnih kalcifikacija, Raynaud fenomena, poremećaja motiliteta jednjaka, sklerodaktilije i teleangiektazija). Anticentromerna antitela su blisko povezana sa ovim oblikom bolesti, a zahvatanje visceralnih organa napreduje znatno sporije u odnosu na difuzni oblik. Jedini izuzetak je rani razvoj plućne hipertenzije u ovom obliku, koja nastaje zbog obliterantnih promena u plućnim arteriolama. Plućna fibroza koja je karakteristična za difuzni oblik bolesti napreduje znatno sporije u ovom obliku, ali može postati veoma izražena nakon nekoliko decenija trajanja bolesti. c. Nediferentovana bolest vezivnog tkiva (NBVT - UCTD) je reumatski sindrom koji uključuje kliničke karakteristike sklerodermije, sistemskog lupusa eritematozusa (SLE) i polimiozitisa, što je praćeno povišenim titrom anti U1RNP antitela. U većini slučajeva bolest veremenom prelazi u tipične oblike sklerodermije ili SLE. F Dijagnoza 1. Klinički pristup. Dijagnoza sklerodermije može biti postavljena u prisustvu simptoma Raynaud fenomena, zadebljanja distalnih regija kože i zahvaćenosti visceralnih organa. Klinički pregled trebalo bi dopuniti pregledom distalnih delova ležišta nokta u potrazi za abnormalnostima kapilarne mreže i pregledom kože u pokušaju da se odredi lokalizacija i raširenost zadebljanja kože koje omogućava razlikovanje lokalizovanih od generalizovanih oblika. Neophodno je takođe tragati za dokazima zahvaćenosti unutrašnjih organa. Imunoserološke analize kojima se dokumentuje prisustvo tipičnih ANA mogu biti korisne u klasifikaciji bolesnika. a. Raynaud-ov fenomen. Izmenjen odgovor krvnih sudova na izloženost hladnoći ili emotivnom stresu je prisutan kod mnogih bolesnika sa difuznim ili ograničenim oblikom sklerodermije, ali većina bolesnika sa Raynaud-ovim fenomenom ipak ne boluje od sklerodermije ili drugih formi bolesti vezivnog tkiva. Populacione studije su pokazale da oko 5-10% žena koje ne puše mogu ispoljavati Raynaud-ov fenomen; karakteristične skrining procedure za skleroderijmu uključuju preglede koji imaju za cilj da otkriju otoke prstiju, patološke promene kapilarnog korita u ležištu nokta i ANA. Kod osoba kod kojih ne postoji ni jedna od ovih manifestacija verovatno se neće razviti sklerodermija. Uzimajući u obzir činjenicu da Raynaud-ov fenomen može biti u vezi sa drugim bolestima vezivnog tkiva (SLE, polimiozitis) klinička ispitivanja trebalo bi da budu usmerena i ka otkrivanju ovih bolesti. b. Zadebljanje distalnih regija kože. Zadebljanje epiderma koje zahvata distalne regije kože je od dijagnostičkog značaja i za difuzne i za ograničene oblike sklerodermije. Kod bolesnika sa difuznim oblikom zahvaćeni su i proksimalni delovi kože, tipično na
nadlakticama, natkolenicama ili trupu. Manje od 5% bolesnika može ispoljavati znake zahvaćenosti visceralnih organa bez prusutnih kožnih promena (scleroderma sine scleroderma). c. Laboratorijske analize. Razlike u nalazima pojedinih specifičnih antinukleusnih antitela mogu biti od koristi u razlikovanju difuznog i ograničenog oblika bolesti. Kod bolesnika sa difuznim oblikom često su prisutna anti Scl-70 ili antinukleolarna antitela, a kod bolesnika sa ograničenim oblicima anticentromerna antitela. d. Zahvaćenost visceralnih organa. Karakteristična zahvaćenost unutrašnjih organa (videti IX E 1) pruža dodatne dokaze u prilog dijagnozi sklerodermije i dalje doprinosi razlikovanju difuznog i ograničenog oblika. 2. Diferencijalna dijagnoza. Zadebljanje kože može se naći i u drugim bolestima. Raynaud-ov fenomen, karakteristčno zadebljanje distalnih regija kože i zahvatanje visceralnih organa koji se tipično javljaju u sklerodermi, ne nalaze se kod drugih bolesti. a. Lokalizovana sklerodermija. Dva jasno ograničena oblika bolesti, morphea i linearna sklerodermija, pokazuju slične kliničke i patološke karakteristike na koži. Ovi oblici se manifestuju kao lokalizovani fibrozni plakovi (morphea) ili kao uzdužne trake (linearna sklerodermija). (1) Morphea se javlja u različitim uzrastima (češće u detinjstvu) i odlikuje se malim, jasno ograničenim kružnim kožnim lezijama (guttate morphea) ili većim lezijama nepravilnog oblika (morphea en plaque). (2) Linearna sklerodermija se javlja obično kod dece i adolescenata. Zahvaćenost lica (coup de sabre) može predstavljati veliki estetski problem. Najveća posledica linearne sklerodermije može biti uticaj na funkciju ili rast mišića ili kosti koji se nalaze neposredno ispod kožnih lezija, što vodi propadanju ekstremiteta i razvoju kontraktura. b. Eozinofilni fascitis. Bol, otok i palpatorna bolna osetljivost jednog ili više ekstremiteta, ponekad nakon epizode izraženog fizičkog napora karakteristike su ovog oblika bolesti uz induraciju zahvaćene kože i potkožnog tkiva bez prisustva Raynaud-ovog fenomena ili sklerodaktilije. Bolesnici često imaju izraženu eozinofiliju u perifernoj krvi i puno zadebljanje kože koje se verifikuje biopsijom (uključuje pripadajuću fasciju i mišić) značajnom za dokazivanje prisustva eozinofila i hroničnog zapaljenjskog ćelijskog infiltrata u dubokoj fasciji. c. Sindrom eozinofilija-mijalgija je klinički sindrom povezan sa dijetarnim unošenjem ltriptofana, a koji često greškom može biti zamenjen sa sklerodermijom (zbog, u nekim slucajevima prisutnih zadebljanja kože) i može biti odgovoran za nastanak eozinofilnog fascitisa u pojedinim slučajevima. Za razvoj ovog sindroma kod bolesnika koji unose ltriptofan, verovatno je odgovoran otrovni proizvod koji se naknadno sintetiše, mada kod nekih bolesnika može biti odgovoran i poremećaj metabolizma l-triptofana. Glavni kriterijumi za dijagnozu su eozinofilija (> 1000/mm3 ) i izražena mialgija, koji se nalaze u odsustvu drugih mogućih uzroka. Među druge manifestacije bolesti spadaju kožni osipi i induracije, plućni intersticilalni infiltrati i polineuropatija. Povišene vrednosti mišićnih enzima u serumu [aldolaza, ali ne i kreatin kinaza (CK)] i enzima jetre takođe se mogu naći u ovom sindromu. G Lečenje 1. Opšti principi. Još uvek ne postoji terapija za koju je dokazano da efikasno deluje na sklerodermiju. Studije sa d-penicilaminom ukazuju na moguću efikasnost ovog leka u smislu usporavanja napretka promena na koži i unutrašnjim organima. 2. Lečenje specifičnih manifestacija
a. Zahvaćenost kože. Čini se da je d-penicilamin efikasan usporavanju ili regresiji kožnih promena u difuznom obliku bolesti, naročito kada se primenjuje rano u početku bolesti. Nitroglicerinske masti nanete direktno na ulceracije vrhova prstiju mogu doprineti njihovom isceljenju. Kolhicin je koristan u sprečavanju bolnih zapaljenjskih epizoda koje su u vezi sa potkožnom kalcinozom. b. Raynaud-ov fenomen. Bolesnici bi trebalo da razumeju neophodnost zaštite glave, ušiju, šaka, stopala i trupa od hladnoće u cilju smanjivanja refleksne vazokonstrikcije, a takođe je neophodan i prestanak pušenja. Blokatori kalcijumskih kanala su najefikasniji vazodilatatori koji se koriste u lečenju sklerodermije. Bolesnici bi trebalo da izbegavaju upotrebu neselektivnih β-blokera koji takođe mogu doprineti vazokonstrikciji. Intravenske infuzije prostaglandina su uspešno primenjivane za lečenje refraktarnih vazospastičnih epizoda, kao i za lečenje kožnih ulceracija. Kod Raynaud-ovog fenomena treba razmotriti i mogućnost antitrombocitne terapije malim dozama aspirina. c. Zahvaćenost jednjaka. Refluksni ezofagitis, koji je često veoma izražen, zahteva primenu inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol, lansoprazol). Antirefluksne mere (npr. zauzimanje polusedećeg položaja u postelji, češći i manji obroci) su takođe od koristi. d. Zahvaćenost pluća. Za intersticijsku bolest pluća mogu se primeniti kortikosteroidi ili dpenicilamin, ali nijedan od ovih terapijskih režima nije dokazano efikasan. Šestomesečni terapijski režim koji uključuje dnevnu oralnu primenu ciklofosfamida u kombinaciji sa prednizonom može biti najefikasnija terapija progresivne plućne fibroze. Pušenje može doprineti oštećenju pluća. Za sada ne postoji terapija koja je efikasna za sindrom nalik primarnoj plućnoj hipertenziji iako se često koriste vazodilatatori i kontinuirane intravenske infuzije prostaglandina. Antikoagulantna terapija u kombinaciji sa vazodilatatorima poboljšava preživljavanje, najverovatnije zbog uticaja na razvoj mikrotromba i posledične plućne embolije. Bosentan, peroralni blokator endotelinskih receptora, pokazao se potencijalno efikasnim u smanjenju plućne hipertenzije. e. Zahvaćenost donjeg gastrointestinalnog trakta. Malapsorpcioni sindrom izazvan preteranim bakterijskim rastom može biti tretiran povremenom primenom antibiotika širokog spektra (npr. tetraciklin). Prokinetici (npr. oktreotid, cisaprid) pomažu u lečenju opstipacije i nadimanja povezanih sa poremećajem motiliteta donjeg gastrointestinalnog trakta. f. Zahvaćenost mišića. Kada se inflamatorni miozitis javlja u okviru sindroma preklapanja, primenjuju se kortikosteroidi kao i u lečenju polimiozitisa. Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) mogu biti primenjivani u lečenju zglobnih tegoba uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije. g. Zahvaćenost bubrega. Primarni cilj je agresivno lečenje arterijske hipertenzije. Inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori) – kaptopril, enalapril...su najefikasniji za kontrolu arterijskog pritiska kod pacijenata sa sklerodermom i mogu pomoći u smanjenju angiotenzin zavisne vazokonstrikcije u okviru sklerodermne renalne krize. Prevencija hipovolemije nastale diurezom, kao i hipovolemije koja može nastati postoperativno je od izuzetnog značaja. h. Zahvaćenost srca. Lekovi koji se koriste za kontrolu anginoznih tegoba, kongestivne srčane insuficijencije i aritmija se primenjuju pri pojavi ovih komplikacija.
X ZAPALJENSKE MIOPATIJE (polimiozitis i dermatomiozitis) A Definicija Polimiozitis je idiopatsko zapaljenje mišića povezano sa slabošću proksimalne muskulature, povišenim nivoom mišićnih enzima u serumu, karakterističnim miopatskim promenama verifikovanim elektromioneurografskim pregledom i prisustvom zapaljenjskih infiltrata u bioptatu mišića. Kada je ovome pridružen i karakterističan osip radi se o dermatomiozitisu. Dermatomiozitis je češći kod dece u odnosu na polimiozitis. B Epidemiologija Polimiozitis je retka bolest, od koje oboli približno 1 od 200.000 osoba, sa najvećom incidencijom u detinjstvu i kasnijem odraslom dobu. Bolest je dva puta češća kod žena nego kod muškaraca i može biti povezana sa malignitetom ukoliko se javi u odraslom dobu. C Etiologija i patogeneza Uzrok polimiozitisa je nepoznat. Pretpostavlja se da su virusne infekcije i izmenjen imunski odgovor najverovatnije učestvuju u razvoju bolesti. Oštećenje mišićnih ćelija posredovano limfocitima je verovatno ključni patogenetski faktor ove bolesti, iako je oštećenje malih krvnih sudova takođe od značaja u dermatomiozitisu. 1. Infekcije mogu izazvati akutni miozitis. a. Povišen titar antitela na pikorna viruse (npr. koksaki virus tip B) se nalazi kod nekih bolesnika sa juvenilnim dermatomiozitisom, a visok titar antitela na Toxoplasma gondii se nalaze kod nekih odraslih bolesnika sa polimiozitisom. b. Navedeni organizmi još uvek nisu izolovani iz mišića bolesnika sa poli- ili dermatomiozitisom, a takođe ni antibiotska terapija usmerena na toksoplazmozu nije dovela do poboljšanja miozitisa kod bolesnika sa visokim titrom antitela na T. gondii. 2. Autoimunost a. Humoralna. Većina bolesnika sa zapaljenskim miopatijama poseduje autoantitela kada se kao supstrat za testiranje koriste humane tumorske ćelijske linije [npr. humane epitelne ćelije (HEp-2)], ali nije poznato da li ova antitela utiču na normalnu fiziološku funkciju njihovih antigena. Kao dokaz da molekularna mimikrija može biti značajna u polimiozitisu/dermatomiozitisu služi nalaz autoantitela usmerenih na tRNA sintetaze koja se nalaze kod nekih bolesnika i verovatno su posledica mimikrije između virusa i epitopa na intracelularnom enzimu. Depoziti imunih kompleksa i komplementa u krvnim sudovima su povezani sa oštećenjem endotelnih ćelija i opstrukcijom malih krvnih sudova u dermatomiozitisu, naročito u juvenilnom dermatomiozitisu. b. Celularna. (1) Polimiozitis. Limfociti periferne krvi kod bolesnika sa polimiozitisom stvaraju limfotoksin koji je citotoksičan za mišićne ćelije. Takođe, citotoksične CD8+ T ćelije su dominantan ćelijski tip koji se nalazi u zapaljenjskim infiltratima mišića, očigledno napadajući mišićne ćelije koje ispoljavaju povećan broj markera MHC I klase. (2) Dermatomiozitis. Neke studije ukazuju na činjenicu da su CD4+ T ćelije i B ćelije dominantne u ćelijskim infiltratima u okviru dermatomiozitisa, što je u suprotnosti sa polimiozitisom kod koga u zapaljenjskim infiltratima dominiraju CD8+ T ćelije. D Patologija Glavna mesta zapaljenja su skeletni mišići i ređe srčani mišić. Zahvaćenost kože je sa patološkog aspekta od manjeg značaja. 1. Zapaljenjski infiltrat. Limfociti i plazma ćelije su dominantne zapaljenjske ćelije iako se u mišićnom tkivu mogu naći i makrofagi, eozinofili i neutrofili. CD8+ ćelije infiltrišu
mišićna vlakna u polimiozitisu. U dermatomiozitisu CD4+ ćelije i B ćelije su obično grupisane oko malih krvnih sudova unutar mišića. 2. Oštećenje mišićnih vlakana. Tačkasta nekroza mišićnih vlakana i njihova degeneracija se javljaju zajedno sa gubitkom poprečne ispruganosti i varijacijama u veličini preostalih vlakana. Povećan broj jedara u mišićnim ćelijama i pojačana infiltracija vlakana bazofilima ukazuje na regeneraciju koja se dešava zajedno sa odumiranjem ćelija. E Kliničke karakteristike i laboratorijski nalazi Zapaljenske miopatije su klinički grupisane u specifične sindrome, u zavisnosti od specifičnih organskih manifestacija i rezultata laboratorijskih analiza. 1. Zahvaćenost organa a. Koža. Osip karakterističan za dermatomiozitis sastoji se od eritematoznih područja koja su ponekad deskvamirana ili atrofična i nalaze se uglavnom na licu, vratu, gornjem delu grudnog koša i ekstenzornim površinama. Biopsijskim pregledom mogu se videti samo rasuti zapaljenjski infiltrati u dermu. (1) Patognomoničan nalaz uključuje heliotropni osip (ljubičasta prebojenost i otok oko očiju) i Gottron-ov znak (eritematozne papule koje se nalaze na MCP ili PIP zglobovima). (2) Ostali bitni nalazi uključuju “ruku mehaničara” (ogrubelu eritematoznu kožu i hipertrofične promene na dlanovima i prstima) kao i eritematozni V-znak (prednji deo grudnog koša) i znak šala (vrat i gornji deo leđa). b. Pluća. Hronična intersticijumska bolest pluća može se javiti naročito u kombinaciji sa antisintetaznim antitelima. Aspiracioni pneumonitis i insufincijencija ventilacije se takođe mogu javiti. c. Zglobovi. Blag, simetričan artritis nije uobičajena pojava i retko je destruktivan; viđa se najčešće kod pacijenata sa prisutnim antisintetaznim antitelima u serumu [videti X E 2 b (2) (a)] . d. Mišići. Većina bolesnika pokazuje postepenu ali ravnomernu progresiju mišićne slabosti; ipak, kod nekih bolesnika, javljaju se izuzetno teške manifestacije, kao što su akutna respiratorna insuficijencija ili mioglobinurička renalna insuficijencija. (1) Slabost skeletnih mišića je primarna manifestacija polimiozitisa. (a) Simetrična proksimalna slabost gornjih i donjih estremiteta koja uzrokuje teškoće pri ustajanju sa stolice, sedenju u krevetu ili češljanju kose je prisutna kod bolesnika. (b) Zahvaćenost faringealnih mišića dovodi do teškoća pri gutanju i aspiracije, a disfunkcija respiratornih mišića može dovesti do respiratorne insuficijencije. (2) Zahvaćenost srčanog mišića nije uobičajena, ali kada se javi, manifestuje se kao kardiomiopatija sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, aritmijama i poremećajima provođenja. 2. Laboratorijski nalazi a. Mišićni enzimi. Povećana koncentracija enzima tipično prisutnih u skeletnom mišiću je izražena u polimiozitisu. CK i aldolaza se mere rutinski, a frakcije CK mogu ukazati na zahvatanje miokarda ako je MB frakcija (npr. CK izoenzim koji se nalazi uglavnom u miokardu, ali i u skeletnom mišiću u regeneraciji) povećana. Nivo serumskog mioglobina je takođe povišen kod većine bolesnika i može biti senzitivniji nego nivo CK kod nekih bolesnika sa miozitisom. Povišeni nivoi enzima obično korelišu sa aktivnošću mišićne bolesti i koriste se kao parametar za procenu odgovora na terapiju. b. Autoantitela. Većina bolesnika sa polimiozitisom/dermatomiozitisom (80-90%) imaju u serumu antitela na nuklearne ili citoplazmatske antigene. Rutinski se rade analize ANA
na HEp-2 ćelijama; druga antitela specifična za miozitis zahtevaju specijalizovane testove (npr. imunoprecipitacija). (1) Nespecifična autoantitela. ANA, naročito mrljasti tip ANA, su najčešća autoantitela u inflamatornim miopatijama i javljaju se u više od 50% slučajeva. Mogu se naći i druga antitela kao anti-Ro, anti-La, anti-PM/Scl i anti-Ku antitela. (2) Specifična autoantitela. Neka autoantitela se stvaraju isključivo u okviru inflamatornih miopatija; njihova meta su citoplazmatske ili jedarne komponente miocita. Pojava ovih antitela koja izgleda korelišu sa kliničkim nalazom, može biti od koristi prilikom klasifikacije bolesnika. (a) Anti-sintetazna antitela (anti-aminoacil-tRNA sintetaza) su usmerena protiv citoplazmatskih enzima uključenih u proces specifičnog vezivanja aminokiselina sa tRNA. Anti-Jo-1 antitela, koja se nalaze kod 20% bolesnika sa miozitisom, najčešći su nalaz i usmerena su protiv histidil-tRNA sintetaze. Kod bolesnika sa ovim antitelima treba razmotriti postojanje antisintetaznog sindroma koji je povezan sa DR3 i DRw52 haplotipovima. Ovo stanje, koje se obično jevlja u proleće, karakteriše se akutnim početkom artritisa, intersticijalnom bolešću pluća, groznicom, “rukama mehaničara” i Raynaud-ovim fenomenom. Procenat petogodišnjeg preživljavanja obolelih od ovog sindroma kreće se oko 70%. (b) Signal prepoznavajuća partikularna antitela (SRP) prepoznaju jednu od komponenti SRP-a citoplazmatskog proteinskog kompleksa uključenog u transfer polipeptida kroz endoplazmatski retikulum. Imunogenetski podaci ukazuju na povezanost sa DR5 i DRw52. Kod ovih bolesnika javlja se teška mijalgija sa akutnim početkom i izražene srčane tegobe, kao što su palpitacije. Prognoza je veoma loša, sa procentom petogodišnjeg preživljavanja od oko 25%. (c) Anti-Mi-2 antitela imaju za metu jedarni protein nepoznate funkcije, nasuprot citoplazmatskim proteinima, koji su meta drugih antitela specifičnih za miozitis. Ovaj skup antitela se nalazi kod pacijenata sa klasičnim dermatomiozitisom. Procenat petogodišnjeg preživljavanja se kreće oko 100%. 3. Klinički sindromi. Tradicionalna klasifikaciona šema je prikazana u nastavku. Ipak, u budućnosti, od većeg značaja za prognozu i izbor terapije biće analiza prisustva prethodno navedenih antitela u serumu obolelog [videti X E 2 b (2)] . a. Polimiozitis. Karakteristične manifestacije uključuju slabost proksimalne muskulature gornjih i donjih ekstremiteta, kao i povišene nivoe mišićnih enzima u serumu. Mogu javiti sve organske manifestacije nabrojane u X E 1, osim kožnih promena. Kod obolelih od polimiozitisa bolest pokazuje slabiji odgovor na terapiju u odnosu na dermatomiozitis. Akutna teška bolest otporna na terapiju je često povezana sa zahvatanjem srčanog mišića i češće se nalazi kod bolesnika sa anti-SRP antitelima. Oboleli kod kojih se u serumu nalaze anti-PM/Scl antitela imaju blag tok bolesti. b. Dermatomiozitis. Karakteristične manifestacije uključuju mišićnu slabost, povišene nivoe mišićnih enzima i organske manifestacije koje se viđaju u polimiozitisu, ali osobenost ovog sindroma je prisustvo kožnih promena. Uopšteno govoreći, oboleli od dermatomiozitisa pokazuju izuzetno dobar odgovor na terapiju. c. Polimiozitis ili dermatomiozitis povezan sa malignitetom. Maligne bolesti visceralnih organa se javljaju u približno 10-25% slučajeva, posebno kod odraslih sa kasnim početkom inflamatornih miopatija. Pretpostavlja se da je incidenca malignih bolesti viša kod obolelih od dermatomiozitisa u odnosu na one sa polimiozitisom. Najčešće maligne bolesti su one koje se javljaju kod osoba u srednjem životnom dobu ili starih (npr. maligniteti pluća, gastrointestinalnog trakta, dojke, uterusa, ovarijuma). Po uklanjanju
malignog tumora povremeno se javlja remisija mišićne bolesti, ali je prognoza ovih bolesnika ipak loša. Do smrtnog ishoda dolazi zbog maligne bolesti ili nekontrolisane mišićne bolesti. d. Juvenilni dermatomiozitis. Većina dece oboljeva od dermatomiozitisa pre nego od polimiozitisa. Kasnije, u toku trajanja bolesti, mlađi bolesnici mogu razviti mišićne kontrakture zbog kalcifikovanih depozita u hronično oštećenom mišiću. Rasprostranjen vaskulitis malih arterija i kapilara može dovesti do ishemičnih lezija kože, mišića i creva. U suprotnom, prognoza je slična prognozi u adultnim oblicima inflamatornih miopatija. e. Sindromi preklapanja. Mišićna bolest identična polimiozitisu može se javiti u okviru SLE, reumatoidnog artritisa, sistemske skeroze i Sjögren-ovog sindroma. Bolesnici često imaju blažu mišićnu bolest koja odgovara na terapiju, a na prognozu više utiču manifestacije pridruženih bolesti nego mišićne promene. f. Miozitis inkluzionih telašaca. Ovaj sindrom se svrstava u podgrupu inflamatornih miopatija zbog toga što je vezan za CD8+ ćelijsku citotoksičnost usmerenu protiv mišićnih vlakana. On pogađa starije muškarce i odlikuje se postepenim početkom i progresijom. Iako kod obolelih postoji mišićna slabost, povišen nivo CK u serumu i miopatski EMNG nalaz, osnovne razlike u odnosu na polimiozitis su: prisustvo distalne, kao i proksimalne mišićne slabosti, tipično odsustvo autoantitela i karakterističan nalaz u bioptatu mišića koji pokazuje vakuolarne promene i drugačiji nalaz na elektronskoj mikroskopiji. Bolest klinički odlikuje slabiji odgovor na imunosupresivnu terapiju, ali zbog spore progresije, procenat petogodišnjeg preživljavanja je odličan. F Dijagnoza 1. Pristup a. Karakteristični nalaz na mišićima. Klinička dijagnoza zapaljenske miopatije obično se razmatra kada kod obolelog postoji slabost proksimalne muskulature ili povišeni nivoi mišićnih enzima u serumu (npr. CK, aldolaza). Prava slabost proksimalne muskulature mora se razlikovati od generalizovanog zamora, distalne slabosti koja je tipičnija za neuropatiju i slabosti povezane sa bolom (npr. bol u zglobovima ili tetivama koji onemogućava punu mišićnu kontrakciju). Oboleli sa pravom slabošću proksimalne muskulature žale se na nemogućnost češljanja, ustajanja iz čučećeg ili sedećeg položaja. Ako se na osnovu istorije bolesti i nalaza fizičkog pregleda posumnja na proksimalnu mišićnu slabost neophodno je odrediti nivo CK u serumu i izvršiti EMNG, kao i biopsijski pregled zahvaćenog deltoidnog mišića ili kvadricepsa. MRI može takođe biti od koristi u određivanju najboljeg mesta za biopsiju mišića. Dijagnoza polimiozitisa je verovatna ako bolest zadovoljava 3 od sledećih kriterijuma: (1) karakteristična slabost proksimalne muskulature, (2) zapaljenjski ćelijski infiltrat i degeneracija miofibrila u bioptatu mišića, (3) povišeni nivoi mišićnih enzima u serumu, (4) miopatske promene verifikovane EMNG pregledom. b. Nalazi koji govore u prilog dijagnozi. (1) Karakteristične kožne promene, ako se nađu, govore u prilog dijagnozi i ponekad prethode kliničkom nalazu zahvaćenosti mišića. (2) Uzimajući u obzir činjenicu da 90% obolelih od polimiozitisa ima autoantitela u serumu kada se testira na HEp-2 ćelijama, prisustvo pozitivnog testa na autoantitela je takođe dokaz koji govori u prilog postojanja bolesti, naročito ako se nađu antitela specifična za miozitis. 2. Razmatranje maligniteta. Kod starih i osoba srednjeg životnog doba koje boluju od polimiozitisa/dermatomiozitisa neophodno je tragati za malignom bolešću. Pored
fizičkog pregleda potrebno je izvršiti i pažljiv ginekološki pregled žena, napraviti radiografiju pluća, izvršiti rutinske hematološke i biohemijske analize, analize urina, kao i testiranje stolice na prisustvo okultnog krvarenja. Ukoliko se nađu bilo kakve promene prilikom prethodno navedenih pregleda potrebno je uraditi dodatne preglede. 3. Diferencijalna dijagnoza. Kod postavljanja dijagnoze zapaljenske miopatije, naročito ako je prezentacija bolesti atipična, moraju se uzeti u obzir i druga oboljenja. Neki od poremećaja mogu se eliminisati na osnovu kliničkog nalaza, drugi zahtevaju rezultate laboratorijskih analiza, EMNG-a ili biopsije mišića. a. Endokrini poremećaji (1) Hipotireoidizam se može manifestovati neprekidnim bolom proksimalnih mišića, slabošću i blagim do umerenim povećanjem nivoa CK u serumu. (2) Hipertireoidizam se može ispoljiti kao difuzna slabost; nivo CK u serumu je normalan. (3) Cushing-ov sindrom može se manifestovati proksimalnom mišićnom slabošću prevashodno donjih ekstremiteta, a nivoi mišićnih enzima u serumu su normalni. b. Lekovi. Brojni lekovi i toksini mogu uzrokovati mišićnu slabost i ponekad povišene vrednosti CK u serumu; ovi efekti se obično povlače kada se primena leka obustavi. U ovu grupu spadaju alkohol, lekovi koji snižavaju nivo holesterola u serumu (npr. klofibrat, gemfibrozil, lovastatin), kolhicin, hlorokvin, kortikosteroidi, d-penicilamin i zidovudin. c. Mišićne bolesti. Mišićne distrofije i metaboličke mišićne bolesti mogu se razlikovati na osnovu pažljivo uzete porodične anamneze, na osnovu karakteristika mišićne slabosti i izostanka inflamacije u bioptatu mišića. Neke od mišićnih bolesti zahtevaju testove opterećenja sa određivanjem nivoa laktata u venskoj krvi ili pregled mišićnog tkiva elektronskom mikroskopijom. d. Neurološke bolesti. Rano u početku bolesti, poremećaji kao što su miastenija gravis ili amiotrofična lateralna skleroza (ALS) mogu imitirati inflamatornu miopatiju. Prisustvo zahvaćenosti okularnih mišića, karakteristični EMNG nalaz ili promene u brzini sprovodljivosti nerava (NCV) mogu biti od koristi za postavljanje dijagnoze ovih bolesti. e. Infekcije (1) Bakterijske. Neki slučajevi lajmske bolesti su povezani sa miopatijom. (2) Virusne. Serološki nalaz kod akutne virusne infekcije i virusne infekcije u regresiji diferencira ih od inflamatornih miopatija. Uobičajeni uzročnici su koksaki virus, ehovirus, virus influence i HIV. (3) Parazitarne. Serološke analize pomažu u razlikovanju toksoplazmože ili trihineloze od polimiozitisa. f. Sarkoidoza. Zapaljenje mišića u okviru sarkoidoze može se razlikovati po karakterističnom zahvatanju unutrašnjih organa i nalazu tipičnih granuloma u bioptatu mišića. G Lečenje 1. Kortikosteroidi. Visoke doze kortikosteroida su se pokazale efikasnim u kontroli mišićne bolesti kod većine obolelih. Prednizon se najčešće upotrebljava na početku u dozi od 60mg na dan i postepeno se smanjuje u toku nekoliko meseci uporedo sa oporavljanjem mišićne snage i padom nivoa CK u serumu. Terapijski režimi na drugi dan mogu se primeniti u cilju sprečavanja toksičnosti steroida, ali samo nakon normalizacije nivoa CK u serumu i potpunog oporavka mišićne snage. 2. Imunosupresivni lekovi. Bolesnici koji ne odgovaraju na prethodno navedene kortikosteroidne terapijske režime u toku 3 meseca smatraju se “neresponderima”.
Uključivanje metotreksata ili azatioprina u terapiju omogućava kontrolu mišićne bolesti i postepeno snižavanje doze steroida. Ciklosporin, kao CD4+ specifičan lek, je takođe efikasan kod nekih bolesnika koji ne odgovaraju na druge imunosupresivne lekove. 3. Fizikalna terapija. Kada je bolest klinički dobro kontrolisana (npr. nivoi CK u serumu i mišićna snaga normalni) vežbe jačanja muskulature i aerobni trening mogu biti uključeni u terapiju. Blage vežbe i pasivno istezanje u cilju prevencije kontraktura primenjuju se u toku aktivne faze bolesti. 4. Hidroksihlorokvin. Ovaj lek može pomoći u kontroli osipa kod dermatomiozitisa. 5. Intravenski imunoglobulini se primenjuju kod bolesnika rezistentnih na terapiju kortikosteroidima. XI SJEGRENOV SINDROM A Definicija. Sjegrenov (Sjögren) sindrom (takođe nazivan sicca sindromom) je idiopatsko, autoimunsko oboljenje koje se odlikuje suvim ustima (xerostomia) i suvim očima (keratoconjuctivitis sicca). Mogu da se jave promenjljiva uvećanja suznih ili pljuvačnih žlezda (povezano sa limfocitnom infiltracijom suznih i pljuvačnih žlezda). B Klasifikacija. Sjegrenov sindrom se deli na primarni i sekundarni oblik. Ova dva oblika mogu da se razlikuju na osnovu kliničkih obeležja i povezanosti sa HLA. 1. Primarni Sjegrenov sindrom ima karakteristična obeležja na organima i egzokrinim žlezdama, kao i značajno veću povezanost sa HLA-DR3. Bolesnici ispoljavaju raznovrsne kliničke manifestacije koje se retko sreću u sekundarnom obliku, uglavnom zahvaljujući široj zahvaćenosti egzokrinih žlezda u primarnom obliku. Zahvaćenost pojedinih organa je sledeća: a. Koža: suva koža, suva vagina, Rejnoov (Raynaud) fenomen i purpura (vaskulitis) b. Pluća: ponavljane infekcije i intersticijska fibroza c. Gastrointestinalni trakt: angularni heilitis, oralna kandidijaza, goveđe crveni jezik, ponavljani parotitis, disfagija, atrofični gastritis, htonični aktivni hepatitis, bilijarna ciroza i pankreatitis d. Bubrezi: renalna tubularna acidoza i intersticijski nefritis e. Mišići: indolentni miozitis f. Nervi: zahvaćenost CNS (moguće vaskulitis sa kliničkim obeležjima sličnim lupusu CNS) i periferna neuropatija g. Hematološki sistem: splenomegalija sa neutropenijom, limfomi i pseudolimfomi h. Zglobovi: artralgije ili blagi zapaljenski artritis i. Endokrini sistem: hronični tiroididtis [povišeni nivoi tiroid-stimulišućeg hormona (TSH) i antitiroidna antitela, moguće kod čak do 50% bolesnika] j. Vaskulitis (sličan poliarteritisu) 2. Sekundarni Sjegrenov sindrom pojavljuje se u sklopu druge reumatske bolesti (npr. reumatoidnog artritisa, SEL, skleroderme) i ima povećanu povezanost sa HLA-DR4. Bolesnici imaju simptome koji su ograničeni na poremećaje suznih i pljuvačnih žlezda, iako takođe mogu da imaju tipična obeležja primarne reumatske bolesti. C Dijagnoza 1. Klinički pristup. Najčešće se bolesnici ispituju u pravcu Sjegrenovog sindrom kada se žale na suve oči, suva usta ili uvećanje pljuvačnih žlezda. Primarni Sjegrenov sindrom takođe
bi trebalo da se razmatra u slučaju kožnog vaskulitisa (purpure), poremećaja CNS sličnih onima koji se javljaju u SEL (fokalni neurološki poremećaji ili difuzna obeležja kao što su depresija, psihoza ili kognitivna disfunkcija) ili očiglednog prisustva drugih kliničkih obeležja navedenih u XI B 1. a. Tegobe tipa pesak u očima i suva usta treba da budu istražene na sledeći način: (1) Ispitivanje oftalmološkom slit-lampom sa fluoresceinom ili Rose Bengal bojenjem može da se koristi da se ispita prisustvo tačkastog bojenja kod keratokonjuktivitisa. Širmerov (Schirmer) test kojim se određuje stepen suznog kvašenja na filter papiru predstavlja test potvrde; ograničeno kvašenje ukazuje na to da je keratokonjuktivitis otkriven bojenjem povezan sa sicca-sindromom. (2) Biopsija mukoze donje usne može da se koristi da se dokaže karakteristična limfocitna infiltracija malih pljuvačnih žlezda na tom mestu. b. Uvećanje pljuvačne žlezde može da se proceni pomoću MRI parotidne žlezde. Nehomogena gustina koja se razlikuje od parotitisa, tumora i normalnog žlezdanog tkiva, može da bude upadljiva. c. Test brzine protoka pljuvačke (sijalometrija) i radiografska istraživanja (sijalografija) su osetljivi ali nespecifični testovi i ne koriste se često. d. Mnogi laboratorijski poremećaji se javljaju i mogu da pruže nagoveštavajući dokaz; međutim, nijedan specifični laboratorijski test nema dijagnostički.značaj. (1) Testovi koji ukazuju na hronično zapaljenje. Anemija hronične bolesti, povećana brzina sedimentacije eritrocita, hipergamaglobulinemija i reumatoidni faktor se često javljaju u Sjegrenovom sindromu, bilo primarnom ili sekundarnom. (2) Nalazi autoantitela. ANA se učestalo nalaze u Sjegrenovom sindromu; antitela na mali RNK protein Ro su prisutna kod 70% bolesnika, dok su antitela na protein La prisutna kod 40% bolesnika. La antitela se retko nalaze bez Ro antitela, a prisustvo i jednih i drugih je relativno specifično za Sjegrenov sindrom. Antitela na pljuvačne kanaliće su česta samo u sekundarnom obliku. 2. Diferencijalna dijagnoza a. Uvećanje pljuvačnih žlezda takođe može da bude izazvano limfoidnom ili parotidnom neoplazmom, granulomatoznom infiltracijom (sarkoidozom), upotrebom alkohola, cirozom, izgladnelošću, dijabetesom, amiloidozom, graft-versus-host bolešću (GVHB), hiperlipidemijama ili infekcijom (npr. bakterijska infekcija, zauške, HIV). b. Suva usta mogu da budu prouzrokovana upotrebom izvesnih lekova, uključujući triciklične antidepresive, fenotiazine i antihistaminike. c. Suva usta i suve oči se često sreću kod starijeg stanovništva i često su prisutna bez bilo kojeg drugog obeležja Sjegrenovog sindroma. D Terapija 1. Opšta razmatranja a. Savesna higijena usta je važna za sprečavanje teškog zubnog karijesa. b. Smatra se da su bolesnici sa primarnim Sjegrenovim sindromom kod kojih je prisutno uvećanje pljuvačne žlezde ili limfoidnog tkiva pod rizikom od limfoma, jer se kod ovih bolesnika ne-Hočkinski limfomi javljaju 40 puta češće od normalne učestalosti. 2. Simptomatsko lečenje a. Kserostomija. Izbegavanje lekova koji isušuju usta i često pijenje vode i drugih tečnosti u cilju održavanja usta vlažnim, predstavljaju uobičajene simptomatske mere za ovo stanje. Veštačke pljuvačke su dostupne na tržištu i mogu da pomognu u vlaženju usta i sprečavanju zubnog karijesa. Pilokarpin hidrohlorid, holinergični agonist je dostupan za oralnu primenu i može da poveća sekreciju žlezda sa spoljašnjim lučenjem, povećavajući protok pljuvačke.
b. Keratokonjuktivitis sicca. Veštačke suze (metilceluloza) se koriste onoliko često koliko je neophodno da bi se održavala podmazanost očiju. Uporni simptomi mogu da reaguju na tačkasto ubacivanje silikonskih čepića. c. Odlike teške bolesti. Progresivni pneumonitis, vaskulitis, neuropatija i zahvaćenost CNS mogu da zahtevaju anti-zapaljensko lečenje kortikosteroidima i imunosupresivnim lekovima. E Prognoza Ishod bolesti kod bolesnika sa primarnim Sjegrenovim sindromom zavisi od obima zahvaćenosti drugih organa, a posebno CNS pored pljuvačnih žlezda,. Takođe, rizik od limfoma je veći kod težih slučajeva. Obeležja primarne reumatske bolesti određuju prognozu kod bolesnika sa sekundarnim Sjegrenovim sindromom. XII VASKULITIS A Definicija. Vaskulitisni sindromi predstavljaju grupu klinički različitih oboljenja koja se odlikuju nekrozom i zapaljenjem zidova krvnih sudova. Vaskulitis može da postoji kao primarno obeležje idiopatskog stanja ili kao sekundarno ispoljavanje infektivne, maligne ili reumatske bolesti. B Etiologija. Većina vaskulitisnih sindroma su idiopatski. Površinski antigen hepatitisa B (HBsAg) i HCV se nalaze u imunskim kompleksima nekolicine različitih sindroma, uključujući i neke slučajeve nodoznog poliarteritisa i esencijalne mešovite krioglobulinemije. HIV, parvovirus i citomegalovirus (CMV) su povezani sa vaskulitisnim bolestima, a naročito sa poliarteritisom. Zloupotreba metamfetamina takođe izaziva lezije krvnih sudova u nekim slučajevima poliarteritisa. C Patogeneza Pojedinačni sindromi često ispoljavaju odlike poremećaja humoralnog i ćelijskog imuniteta. 1. Poremećeni humoralni imunski odgovor. U nekim vaskulitisnim sindromima (npr. leukocitoklastični vaskulitis, moguće i nodozni poliarteritis), rastvorljivi imunski kompleksi se stvaraju i nagomilavaju u zidovima sudova, vezuju komplement i privlače zapaljenske ćelije koje prouzrokuju oštećenje. Antitela takođe mogu da reaguju direktno sa neutrofilima ili endotelijalnim ćelijama da bi izazvali oštećenje krvnih sudova (npr. Vegenerova (Wegener) granulomatoza i ANCA). Mesto i stepen oštećenja su određeni mnogim promenljivim činiocima, uključujući: a. Fizičke i biohemijske karakteristike imunskih kompleksa b. Varijacije krvnog pritiska (hidrostatičke sile) c. Promene u veličini i propustljivosti krvnog suda d. Adhezivna svojstva endotelijalnih ćelija e. Efikasnost uklanjanja imunskih kompleksa od strane retikuloendotelijalnog sistema f. Stepen turbulencije u krvnim sudovima (npr. taloženje imunskih kompleksa na mestima granjanja) g. Stepen opstajanja ili ponovne izloženosti antigenu (npr. toksin protiv HBV) h. Odstupanja u imunskom odgovoru domaćina (npr. ANCA kod bolesnika sa Vegenerovom granulomatozom). Udahnuti antigen ili drugi izazivač imunskog sistema mogu da pokrenu neutrofile, koji se u prisustvu ANCA degranulišu, privlače T ćelije i monocite i oštećuju zidove sudova.
2. Poremećeni ćelijski imunski odgovor. Oboljenja koja obuhvataju stvaranje granuloma predstavljaju najbolje primere doprinosa ćelijskog imunskog odgovora vaskulitisnim procesima. Međusobna dejstva makrofaga i CD4+ T ćelija u odgovoru na nepoznate antigene dovode do stvaranja granuloma unutar i okolo zidova sudova. U arteritisu džinovskih ćelija, degeneracija krvnih sudova povezana sa starošću kod velikih arterija može da pokaže antigene koji su po pravilu skriveni od imunskog sistema, koji zatim izazivaju ćelijski imunski odgovor; takođe može da postoji HLA-DR4 povezanost sa ovom bolešću i proliferacija specifičnih klonova T-ćelija u lezijama krvnih sudova. D Klasifikacija Aktuelni sistemi klasifikacije vaskulitisnih sindroma koriste klinička obeležja, veličinu zahvaćenog suda i vrstu ćelijskog infiltrata da bi razlikovali sindrome (Tabela 10-14).
TABELA 10-14 Glavni vaskulitisni sindromi: Kliničko-patološke odlike Patologija VELIČINA SUDA ĆELIJSKI INFILTRAT Sindrom Klinička obeležja Hipersenzitivni Zahvaćenost kože Mali sudovi (kapilari; Leukoklastički vaskulitis preovlađujuća venule; arteriole) vaskulitis sa svim (serumska bolest; Visceralna zahvaćenost lezijama na istom reakcija na lekove; po pravilu stepenu razvoja Henok-Šenlajnova minimalna i (Henoch-Schönlein) samoograničena purpura; mešovita esencijalna krioglobulinemija) Nodozni poliarteritis (Polyarteritis nodosa)
Alergijski angiitis (Čurg-Štrausova bolest) (Churg-Strauss)
Multisistemska bolest Krupne arterijske ishemijske lezije koje ne zahvataju pluća i slezinu Nodozne kožne lezije nisu uobičajene Očigledna alergijska, asmatična istorija Zahvaćenost pluća eozinofilija u krvnoj slici je česta
Dijagnoza Biopsija kože
Terapija Terapija podrške Kortikosteroidi u slučaju teške zahvaćenosti kvnih sudova
Male arterije i arterije srednje veličine
Nekrotišući arteritis na mestima granjanja krvnih sudova Simultane lezije različitih stadijuma
Biopsija zahvaćenih Kortikosteroidi; organa citotoksični agensi Visceralna se dodaju ako angiografija nema odgovora
Promenljivo (kapilari; venule; male arterije)
Granulomazozni infiltrati sa eozinofilima
Biopsija zahvaćenih Kortikosteroidi; organa, tpično citotoksični agensi pluća se dodaju ako nema odgovora
Vegenerova (Wegener) granulomatoza
Zahvaćeni gornji i donji respiratorni trakt Upadljivi bubrežni poremećaji
Mali krvni sudovi (arterije; vene)
Nekrotišući granulomi Biopsija pluća u gornjim i donjim (biopsija sinusa disajnim putevima najčešće nije Fokalni nekrotišući dujagnostička) arteritis na plućima C-ANCA Nekrotišući glomerulonefritis u bubrezima
Arteritis džinovskih ćelija (temporalni arteritis)
Reumatska polimijalgija kod 50% bolesnika Javlja se kod bolesnika starijih od 50 godina Znaci i simptomi zahvaćenosti kranijalnih arterija Brzina sedimentacije eritrocita velika
Velike arterije (naročito temporalna arterija)
Džinovske ćelije i hronični mononukleusni infiltrati u zidovima krvnih sudova
Takajasuov arteritis (Takayasu)
Velike arterije (aortnog luka)
Ciklofosfamid; kortikosteroidi se dodaju u slučaju galopirajuće bolesti; prelaz na metotreksat može da smanji toksičnost ciklofosfamida nakon indukcije Biopsija temporalne Kortikosteroidi arterije
Džinovske ćelije i Angiografija hronični MR grudnog koša mononuleusni Ultrasonografija infiltrati u zidovima vrata krvnih sudova ANCA = antineutrofilno citoplazmatsko antitelo; c-ANCA = citoplazmatska ANCA; MR = magnetna rezonanca.
Kortikosteroidi Rekonstruktivna hirurgija velikih sudova
Nespecifični hematološki i imunološki poremećaji (npr. anemija, leukocitoza, ubrzana sedimentacija eritrocita, hipokomplementemija) su često prisutni kod mnogih od ovih sindroma, ali oni nisu navedeni u tabeli 10-14, osim ako su od specifičnog značaja za dijagnozu određenog sindroma. Važno je shvatiti da se granica ovih sindroma gubi i da se oni preklapaju kod konkretnih bolesnika. E VASKULITISNI SINDROMI 1. Hipersenzitivni vaskulitis a. Tipični hipersenzitivni vaskulitisni sindrom. Hipersenzitivni vaskulitis (takođe poznat kao leukocitoklastički vaskulitis ili kožni vaskulitis) je imunskim kompleksima posredovano zapaljenje malih sudova (arteriole, kapilari, venule). Uzrok je najčešće nejasan. U mnogim slučajevima, izgleda da se hipersenzitivni vaskulitis javlja kao preterani imunski odgovor na lek (npr. penicilin) ili infekciju (virusni ili bakterijski antigen), koji izaziva samoograničeni imunsko-kompleksni vaskulitis. Koža je gotovo uvek zahvaćena, sa opipiljivom purpurom, urtikarijom ili čirevima. Karakteristična zahvaćenost organa omogućava dalju klasifikaciju. b. Posebni oblici (1) Henok-Šenlajnova (Henoch-Schönlein) purpura je sistemski vaskulitis malih krvnih sudova koji se prvenstveno javlja kod dece, često nakon streptokoknog faringitisa. (a) Klinička obeležja. Opipiljiva purpura, poliartikularne artralgije ili zapaljenski artritis, bol u abdomenu ili gastrointestinalno krvarenje usled zahvaćenosti mezenteričnih krvnih sudova i glomerulonefritis posredovan imunskim kompleksima javljaju se po pravilu. Karakteristična odlika je nagomilavanje IgA u lezijama krvnih sudova.. (b) Tok bolesti. Većina slučajeva Henok-Šenlajnove purpure povlače se spontano tokom perioda od nekoliko dana do nedelja. Bolesnici sa teškom zahvaćenošću bubrega ili gastrointestinalnog trakta mogu da zahtevaju primenu steroida. (2) Serumska bolest je vaskulitis posredovan imunskim kompleksima koji se obično javlja 7-10 dana nakon izloženosti leku (npr. penicilinu, sulfonamidu) ili stranom proteinu. Antilimfocitni globulin je danas jedan od najčešćih uzroka. HBV artritisno-dermatitisni sindrom je odgovor na HbsAg koji liči na serumsku bolest. (a) Klinička obeležja. Urtikarija, purpura, artritis i artralgija su karakteristični, dok su limfadenopatija i glomerulonefritis česti. (b) Tok bolesti. Završetak bolesti po pravilu sledi nakon uklanjanja pobuđujućeg agensa. (3) Hipokomplementemijski urtikarijski vaskulitis (a) Klinička obeležja. Bolesnici sa ovim oblikom vaskulitisa imaju urtikariju koja tipično traje duže od 24 časa i ponekad artritis, glomerulonefritis ili zahvaćenost gastrointestinalnog trakta. Hipokomplementemija je postojana odlika, koja je, izgleda, povezana sa antitelima usmerenim
protiv C1q; stepen smanjenja komplemena po pravilu prati aktivnost bolesti. (b) Tok bolesti. Bolest ima pogoršavajući i povlačeći tok, a kortikosteroidi mogu da budu neophodni kod težih manifestacija bolesti. (4) Kombinovana (mešovita) esencijalna krioglobulinemija je idiopatsko oboljenje izazvano imunoglobulinskim kompleksima koji se talože na hladnom, koji dovode do vazookluzivnog ili zapaljenskog oštećenja. Sindrom se po pravilu javlja kod bolesnika koji imaju krioglobulin tipa II (kombinovani krioglobulin). Mnogi bolesnici imaju HCV ili manje uobičajeno HBV u imunskim kompleksima. (a) Klinička obeležja. Ponavljani napadi palpabilne purpure, Rejno-ov fenomen, artralgije i imunsko-kompleksni glomerulonefritis mogu da se jave. Gastrointestinalna, hepatička i plućna disfunkcija su odlike koje se javljaju povremeno. (b) Tok bolesti. Teška zahvaćenost bubrega predstavlja najčešći razlog za terapiju, koja može da obuhvati kortikosteroide, citotoksične agense ili otklanjanje krioglobulina aferezom. IFN-α može da pomogne kada je bolest povezana sa HBV ili HCV. 2. Nodozni poliarteritis je nekrotišući vaskulitis malih arterija i arterija srednje veličine, koji se ispoljava kao multisistemska bolest. Ishemičke arterijske lezije su uzrokovane zapaljenjem krvnih sudova, koje je u nekim slučajevima povezano sa taloženjem imunskih kompleksa. a. Klinička obeležja. Konstitucionalne tegobe (npr. groznica, gubitak telesne mase, anoreksija) su česte, dok se ishemička disfunkcija više organa javlja po pravilu. Pluća i slezina su po pravilu pošteđeni. (1) Zahvaćenost bubrega je najćešće obeležje i javlja se kao teška hipertenzija, proteinurija i aktivni sediment kao posledica glomerulnefritisa, ili bubrežna insuficijencija. (2) Ostale česte pojave obuhvataju artralgije, mijalgije, poremećaje perifernog nervnog sistema (senzorne polineuropatije, mononeuritis multiplex) i kožne lezije (infarkti, nodozne lezije). Podmukla hronična srčana insuficijencija, difuzna ili fokalna disfunkcija CNS i zahvaćenost gastrointestinalnog trakta takođe mogu da se jave u zavisnosti od veličine ishemijskih lezija. (3) Mikroskopski poliarteritis je klinička varijanta koja je karakteriše jasnom zahvaćenošću pluća i segmentnim glomerulonefritisom, a koja se ponekad razvija veoma naglo. Zahvaćeni sudovi su najčešće mali (kapilari, arteriole i male arterije). p-ANCA su najčešće prisutna (50%-80% bolesnika) i abdominalna angiografija je po pravilu negativna (zbog zahvaćenosti manjih sudova). b. Tok bolesti. Lečenje kortikosteroidima, citotoksičnim agensima ili i jednim i drugim je neophodno; bolest po pravilu ima fatalni ishod ukoliko se ne leči. IFNα može da pomogne kod slučajeva povezanim sa HBV ili HCV. 3. Alergijski angiitis (Čurg-Štrausova bolest) je granulomatozni vaskulitis koji se po pravilu javlja kod bolesnika sa astmom.
a. Klinička obeležja. Alergijski angiitis je po pravilu bolest koja se odvija u tri faze. Prvo se javlja astma, često udružena sa eozinofilijom u perifernoj krvi. Zatim se javljaju infiltrati u tkivu, a naročito plućni infiltrati; eozinofili su često prisutni u ovim lezijama, a ponekad u granulomima. Vaskulitis malih sudova ili sudova srednje veličine se javlja na kraju i najčešće obuhvata kožu, nerve ili mišićne lezije. b. Tok bolesti. Što se tri faze bolesti jave vremenski udaljenije, bolest je blaža; što su faze bliže jedna drugoj, bolest je eksplozivnija. Katastrofalne lezije na plućima, gastrointestinalnom traktu ili nervima mogu da iziskuju agresivnu intravensku kortikosteroidnu i citotoksičku terapiju, ali se manje agresivni oblici bolesti lakše drže pod kontrolom umerenim dozama kortikosteroida. 4. Vegenerova (Wegener) granulomatoza je granulomatozni vaskulitis malih sudova koji po pravilu zahvata gornji i donji respiratorni trakt i bubreg. a. Klinička obeležja (1) Respiratorni trakt. Plućna pojave po pravilu obuhvataju tegobe na gornjim disajnim putevima (npr. sinuzitis, rinitis), kao i simptome na donjim disajnim putevima (npr. kašalj, kratak dah, hemoptizija). Kaverne ili višestruki infiltrati mogu da se primete na radiografiji grudnog koša. (2) Bubreg. Zahvaćenost bubrega se odlikuje patološkim sedimentom urina ili narušavanjem bubrežne funkcije. (3) Organi. Ostale, manje česte pojave obuhvataju kožne lezije (palpabilna purpura), artritis, okularno ili orbitalno zapaljenje (po pravilu sa proptozom), srčane lezije i zahvaćenost CNS ili perifernog nervnog sistema. (4) Prisustvo c-ANCA. c-ANCA se često nalaze kod bolesnika sa aktivnom bolešću više organa. Kod ovih bolesnika, prisustvo c-ANCA može da bude relativno specifični dijagnostički test i može da pomogne praćenju aktivnosti bolesti. b. Tok bolesti. Premda kortikosteroidi mogu da se koriste na početku, citotoksični agensi kao što je ciklofosfamid su podjednako potrebni za sprečavanje smrtnog ishoda. Metotreksat može da ima ulogu u održavanju remisije bolesti. 5. Takajasuov arteritis je granulomatozno zapaljenje sudova aortnog luka koje se patološki odlikuje panarteritisom koji sadrži mononukleusne i džinovske ćelije. Mlade osobe ženskog pola, često azijskog porekla su u najvećem riziku od ovog oboljenja. a. Klinička obeležja (1) Generalizovani bol sličan reumatskoj polimijalgiji često se javlja u ranoj fazi bolesti. Ishemija velikih arterija razvija se nedeljama ili mesecima kasnije i može da obuhvati klaudikaciju gornjih ekstremiteta, anginu i hroničnu srčanu insuficijenciju usled zahvaćenosti srca ili aorte. Plućni i mezentrični krvni sudovi takođe mogu da budu zahvaćeni. (2) Nalazi pri fizičkom pregledu obuhvataju arterijske šumove, nedostatak pulsa i razliku krvnog pritiska između ekstremiteta. b. Tok bolesti. Steroidi mogu da budu potrebni bolesnicima na početku bolesti; kasnije, rekonstrukcija krvnih sudova može da bude neophodna zbog okluzivnih
lezija. Citotoksički agensi se po pravilu dodaju ukoliko steroidi ne kontrolišu zapaljensku bolest. 6. Arteritis džinovskih ćelija (temporalni arteritis) obično predstavlja granulomatozno zapaljenje karotidne arterije i njenih ogranaka, ali ponekad može da obuhvati vertebralnu arteriju ili druge ogranke aorte. Patologija se ne razlikuje od one kod Takajasuovog arteritisa. a. Klinička obeležja. Bolest se retko javlja kod bolesnika mlađih od 50 godina. (1) Približno 50% bolesnika ima reumatsku polimijalgiju (tj. bol i ukočenost ramenog i karličnog pojasa zajedno sa ubrzanom sedimentacijom eritrocita većom od 50 mm/h, starošću većom od 50 godina i opštim tegobama kao što su groznica, malaksalost i gubitak telesne mase), dok većina bolesnika ima obeležja povezana sa ishemijom u području karotidne arterije (tj. glavobolja, simptomi u vezi sa vidom, klaudikacija vilice, bolnost temena, neurološke tegobe). (2) Zahvaćenost superficijalne temporalne arterije je uobičajena ali je često klinički pritajena. Moguća klinička obeležja obuhvataju bolnost, čvoriće ili eritem. Čak i u slučajevima klinički normalne arterije, biopsija temporalne arterije po pravilu otriva patologiju. b. Tok bolesti. Bolesnicima su neophodni steroidi rano i u visokim dozama da bi se sprečilo slepilo, koje predstavlja najozbiljniju komplikaciju ove bolesti. Bolesnici treba da započnu terapiju sa najmanje 1mg/kg prednizona da bi se sprečilo slepilo. Biopsija temporalne arterije može da bude dijagnostička do 1 nedelje nakon uvođenja steroida. Kontralateralna temporalna arterija je neophodna za dijagnozu ukoliko je nalaz originalnog biopsijskog uzorka negativan. 7. Ostali vaskulitisni sindromi se ne uklapaju u glavne kategorije vaskulitisa zahvaljujući kliničkim ili preklapajućim patološkim obeležjima. a. Vaskulitis kao sekundarna pojava primarne bolesti. U određenim bolestima vaskulitisno zapaljenje može da se javi kao sekundarna pojava. Vaskulitis se po pravilu pojavljuje kao kožni vaskulitis malih krvnih sudova, ali ponekad može da se preklopi sa zahvaćenošću sudova koja liči na poliarteritis, pogotovo u reumatoidnom artritisu i lupusu. Vaskulitisne lezije kože i CNS se od skoro ubrajaju u sekundarna obeležja Sjegrenovog sindroma. Hematološki maligniteti, kao i bakterijske i virusne infekcije takođe mogu da uključe i vaskulitisne pojave, najčešće sa kožom kao prevashodno zahvaćenim organom. b. Behčetov (Behçet) sindrom. Ovaj sindrom je definisan prisustvom ponavljanih oralnih i genitalnih afti. Bolesnici takođe mogu da imaju zapaljenje oka, patergične kožne lezije (lezije koje se javljaju na mestima povrede kože) kao i vaskulitis CNS ili drugih aorgana. c. Kavasakijeva (Kawasaki) bolest (sindrom mukokutanih promena i limfnih čvorova). Ova febrilna bolest odojčadi i male dece se odlikuje crvenilom konjunktiva; difuznom makulopapuloznom ospom, povezanim sa edemima, eritemom i mogućom deskvamacijom šaka i stopala; ispucalim usnama; „jagodičastim jezikom“ i cervikalnom adenopatijom. Koronarni vaskulitis može da se razvije kod 25% bolesnika i da dovede do aneurizme, infarkta miokarda i
iznenadne smrti. Međutim, učestalost javljanja ovog vaskulitisa je značajno smanjena od pojavljivanja intravenske imunoglobulinske terapije, koja zajedno sa aspirinom predstavlja terapiju izbora u slučaju ove bolesti. d. Izolovani vaskulitis CNS. Ovo stanje predstavlja granulomatozno zapaljenje moždanih arterija male ili srednje veličine. Po pravilu, bolesnici nemaju klinički ili laboratorijski nalaz zapaljenja na drugom mestu. Ispoljene odlike često predstavljaju kombinaciju difuznih tegoba CNS (glavobolja, izmenjeno mentalno stanje, slabo pamćenje) i više fokalnih tegoba (oštećenja kranijalnog nerva, hemipareza). Nalaz lumbalne punkcije po pravilu daje sliku hroničnog meningitisa, sa pleocitozom i povišenim proteinima. Pojačano MR skeniranje mozga predstavlja osetljivi, ali ne i dijagnostički pokazatelj moguće zahvaćenosti. F Dijagnoza 1. Prepoznavanje mogućeg vaskulitisa. Kombinacija kliničkih obeležja ukazuje na mogućnost postojanja vaskulitisa. a. Specifični klinički podaci. Pri uzimanju anamneze i fizičkom pregledu trebalo bi da se posebna pažnja posveti znacima ishemije organa ili poremećajima krvnih sudova. Laboratorijski podaci mogu da nagoveste opšti zapaljenski proces ili ukažu na određeni sindrom (Tabela 10-15). b. Prepoznavanje sindroma. Dijagnostičko istraživanje trebalo bi da bude usmereno na određivanje modela zahvaćenosti organa ili karakterističnih kliničkih obeležja koja ukazuju na vaskulitisni proces. Preklapanje kategorija vaskulitisa može da oteža dijagnozu. 2. Potvrda dijagnoze. Ukoliko kliničko ispitivanje navodi na osnovane izglede za postojanje vaskulitisa, odgovarajući pristup postavljanju dijagnoze obično podrazumeva biopsiju zahvaćenog tkiva ili visceralnu angiografiju; testiranje na ANCA može da bude od pomoći kada se sumnja na mikroskopski poliarteritis ili Vegenerovu granulomatozu. a. Biopsija svežih lezija. Biopsija klinički zahvaćenih tkiva je najprimereniji metod dijagnostikovanja vaskulitisa; ukoliko je zahvaćena, koža često predstavlja najbolje raspoloživo tkivo. (1) Dijagnoza Vegenerove granulomatoze se često zasniva na prikazu granulomatoznog vaskulitisa pri biopsiji otvorenih pluća, zbog toga što paranazalno sinusno tkivo po pravilu pokazuje nespecifično zapaljenje a bubrežno tkivo pokazuje samo glomerulonefritis. (2) Dijagnoza temporalnog arteritisa iziskuje ispitivanje 3-6 cm dugačkog dela površinske temporalne arterije u višestrukim presecima; biopsija arterije sa suprotne strane može da bude potrebna ukoliko je nalaz prve biopsije negativan a klinička sumnja ostaje velika. (3) Biopsija mekih moždanica i klinički zahvaćenog moždanog tkiva može da bude potrebna kada se osnovano sumnja na izolovani vaskulitis CNS.
Tabela 10-15 Klinički podaci koji ukazuju na vaskulitis Anamneza Fizički pregled Laboratorijska ispitivanja Opšte tegobe Nalazi na krvnim Nespecifični testovi (hronično Malaksalost sudovima zapaljenje) Anoreksija Nedostatak krvnog Anemija (hronična bolest) Groznica Trombocitoza pritiska/pulsa Gubitak telesne mase Povišeni stepen sedimentacije Hipertenzija Izloženost lekovima eritrocita (iznenadni početak) (prepisanih ili Povišeni gama globulini Osetljivost sudova, nedozvoljenih) Test koji ukazuje na moguću ishemiju noduli, šumovi Infekcija Nalazi na koži Poremećena bubrežna funkcija ( ↑ Virus humane Opipljiva purpura kreatinin, urea) imunodeficijencije (HIV) Infarkti Poremećeni enzimi mišića, jetre ( ↑ Virus hepatitisa B ili C Čirevi CK, AST, ALT) Ishemične tegobe na Nalazi na mišićima Elektrokardiogram organima Osetljivost, grčevi Testovi koji usmeravaju na određenu Angina Nalazi na nervima dijagnozu Klaudikacija ekstremiteta Senzorne/motorne HIV (nekoliko sindroma) ili vilice neuropatije HBsAg (20%-30% bolesnika sa Tegobe sa vidom poliarteritisom) Fokusne/ difuzne Kratkotrajni ishemički Hepatitis C RNK disfunkcije CNS napadi ANA (verovatnije SEL) Testisi Šlog c-ANCA (Vegenerova Osetljivost granulomatoza) p-ANCA (mikroskopski poliarteritis) Krioglobulini (kombinovana esencijalna krioglobulinemija) Anti-Ro (Sjegrenov sindrom, SEL)
b. Visceralna angiografija. Kada se sumnja na poliarteritis a odgovarajuće tkivo ne može da se dobije za biopsiju ili kada biopsija ne pruža rezultate, angiografija tri abdominalna krvna suda može da pokaže aneurizme ili arteriopatiju (blago sužavanje) koji nagoveštavaju vaskulitis arterija male do srednje veličine. Angiogrami luka aorte i velikih sudova, karotidna ultrasonografija i MR grudnog koša su korisni kod Takajasuovog arteritisa i arteritisa džinovskih ćelija, jer zahvaćeni sudovi često ne mogu da budu bezbedno podvrgnuti biopsiji. Angiogrami CNS predstavljaju dokaz kada se sumnja na izolovani vaskulitis CNS. c. Prisustvo ANCA. ANCA su po pravilu IgG antitela usmerena protiv citoplazmatske komponente neutrofila i monocita (videti I B 5). 3. Diferencijalna dijagnoza. Brojna stanja bi trebalo da budu razmotrena u diferencijalnoj dijagnozi vaskulitisa. Važna oboljenja i testovi koji se koriste da bi ona bila isključena su:
a. Bakterijski endokarditis (hemokultura) b. Miksom leve pretkomore (dvodimenzionalni ili transezofagusni ehokardiogram) c. Sindrom holesterolskog embolizma (biopsija koja pokazuje kristale koji prelamaju svetlost) d. Trombotičke bolesti kao što su antifosfolipidni sindrom (antifosfolipidna antitela), diseminovana intravaskularna koagulacija (DIK) ili trombotična trombocitopenična purpura (TTP) [PT, PTT, broj trombocita, fibrinogen, raspadni produkti fibrina]. G Terapija. Lečenje bolesnika sa vaskulitisom je složeno. Kod svih bolesnika sa poznatom vaskulitisnom bolešću, važno je da se snimi obim bolesti na početku i prati zahvaćenost organa (u pogledu kliničkih, biopsijskih i angiografskih nalaza). Tempo napredovanja bolesti takođe treba da bude praćen da bi se odredilo najbolje lečenje. 1. Uklanjanje antigena. Treba prekinuti uzimanje lekova koji mogu da uzrokuju vaskulitisne procese; plazmafereza je bila korišćena u pokušajima da se uklone poznati antigeni (HBsAg, HCV) kao i nepoznati antigeni (krioglobulin). 2. Lečenje primarne bolesti. Kontrola bilo kojeg primarnog reumatološkog, infektivnog ili malignog procesa uopšteno predstavlja najefikasniji način kontrole vaskulitisa kao sekundarne pojave. 3. Imunosupresivna terapija. Vaskulitisni sindromi koji nisu povezani sa antigenom koji može da bude uklonjen ili primarnim oboljenjem koje može da bude lečeno, najčešće treba da budu kontrolisani imunosupresivnim agensima – kortikosteroidima, citotoksičnim lekovima ili njihovom kombinacijom. Ciklosporin koji ciljano deluje na aktivisane CD4+T ćelije, bio je korišćen u nekim vaskulitisnim bolestima, naročito da deluje na zahvaćenost oka u Behčetovom sindromu i nekim slučajevima teško izlečivog vaskulitisa malih sudova. a. Kortikosteroidi sami treba da budu primenjeni kao prvenstvena farmakološka terapija kod svih bolesnika osim onih sa Vegenerovom granulomatozom. Obično je potrebno dnevno doziranje, mada doziranje svakog drugog dana može da bude dovoljno kada su sistemska obeležja bolesti pod kontrolom. Terapija niskim dozama aspirina se često dodaje lečenju vaskulitisnih oboljenja kao protivdejstvo mogućim vazo-okluzivnim dejstvima glikokortikoida. b. Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid) (1) Vegenerova granulomatoza je gotovo uvek fatalna bez citotoksične terapije; stoga bolesnici treba da počnu sa kombinacijom jednog od ovih agenasa i kortikosteroidima. (2) Nodozni poliarteritis i alergijski angiitis takođe često iziskuju citotoksične lekove pored steroida za kontrolu manifestacija bolesti, premda su skorašnje studije praćenja pokazale napredak u smanjivanju ponovnog javljanja bolesti, ali ne i sprečavanju smrtnog ishoda. (3) U drugim oboljenjima, citotoksični lekovi se po pravilu dodaju kortikosteroidnoj terapiji ukoliko steroidne doze ne mogu da budu lako smanjene bez razbuktavanja bolesti.
4. Ostali lekovi kao što su dapson, kolhicin, NSAIL, hidroksihlorokvin, kao i H1 i H2 antihistaminski blokatori su bili korišteni, naročito u teško izlečivom vaskulitisu malih krvnih sudova. 5. Plazmafereza, koja uklanja antitela i imunske komplekse iz plazme, nije pokazala uspeh u poboljšanju ishoda sistemskog nekrotizujućeg vaskulitisa (npr. poliarteritis, alergijski angiitis). U mešovitoj krioglobulinemiji, bez obzira na to da li je povezana sa HBV ili HCV infekcijom, plazmafereza može da poboljša obeležja bolesti, barem privremeno. XIII JUVENILNI REUMATOIDINI ARTRITIS (JUVENILNI IDIOPATSKI ARTRITIS) A Definicija juvenilni reumatoidni artritis- ili juvenilni idiopatski artritis, kako se sada mnogo čeđće naziva- je hronični zapaljenski artritis koji počinje pre napunjenih 16 godina. Pre postavljanja dijagnoze juvenilnog reumatoidnog artritisa, atritis treba da je prisutan u jednom ili više zglobova više od 6 nedelja i treba isključiti druga reumatska oboljenja. B Epidemiologija Godišnja incidencija može biti do 0,01%. Dok očigledan udruženost HLA ukazuje da je oštećen imuni odgovor genetski prenosiv, familijarno pojavljivanje nije uobičajeno. C Etiologija i patogeneza Isti činioci koji su značajni u razvoju adultnog reumatoidnog artritisa učestvuju u juvenilnom reumatoidnom artritisu (vidi III C-D). Etiološki faktori su nepoznati ali mogu uključiti infektivne agense. Jasna je disfunkcija imunog sistema u produženju i održavanju sinovitisa. Podgrupa bolesnika sa juvenilnim reumatoidnim artritisom ima selektivnu IgA deficijenciju koja može biti važna u patogenezi bolesti. D Patologija Oštećenja sinovije se ne mogu razlikovati od onih u reumatoidnom artritisu odraslih. Zapaljenske promene obuhvataju na površine rasta i mogu dovesti do prevremenog zatvaranja epifiza i skraćenja ekstremiteta ili prstiju. U hronično izmenjenim zglobovima mnogo češće nastaje nego kod odraslih sa reumatoidnim artritisom nastaje fibrozna ankiloza. Dolazi do formiranja panusa, ipak u kasnijem toku bolesti u odnosu na reumatoidni artritis odraslih osoba. Zato je pojava destrukcije zglobova mnogo ređa u juvenilnom reumatoidnom artritisu. E Klasifikacija Razlikuju se tri oblika juvenilnog reumatoidnog artritisa u prvih šest meseci trajanja bolesti.(sistemski oblik, oligoartikulni artritis i poliartikulni artritis). Prognostički i terapijski su značajne razlike međuizmeđu oblika bolesti. Važne klasifikacione odlike su prisustvo ili odsustvo najistaknutijih sistemskih karakteristika i ukupni broj zahvaćenih zglobova.
1. Sistemski oblik juvenilnog reumatoidnog artritisa, nazvan i Stilova bolest (M.Still) javlja se u kod 10-20% bolesika i odlikuje se ranom pojavom izraženih sistemskih tegoba i vanzglobnim manifestacijama. Podjednako obolevaju i dečaci i devojčice, i nije ispoljena vrh incidencije u odnosu na godine života. a. Klinička slika (1) Tipična slika ranog toka bolesti je visoka skokovita temperatura sa značajnim konstitucionim tegobama. Jasan artritis ne mora biti deo ranog toka bolesti ali se razvija tokom kasnijih nedelja ili meseci. Karakteristična nepruriginozna, prolazna, makulopapulozna ospa se javlja kod 90% bolesnika a najispoljenija je u skokovima temperature. (2) Čestu sliku aktivne bolesti čine limfadenopatija, hepatosplenomegalija i perikarditis. Redak je udruženi miokarditis. (3) Najozbiljnija manifestacija sistemskog oblika juvenilnog artritisa je sindrom aktivacije makrofaga u mnogim organima koji dovodi do leukocitopenije, trombocitopenije, poremećaja funkcije CNS i jetre, mogućeg multirganskog popuštanja i smrti. b. Laboratorijski nalazi (1) Hematološki nalazi uključuju upadljivo povišenu sedimentaciju eritrocita, izraženu leukocitozu i trombocitozu i umerenu do tešku anemiju hronične bolesti, mada je često izražena mikrocitoza. (2) Serološki nalazi samo retko uključuju reumatoidni faktor i ANA. c. Tok bolesti Pogoršanja bolesti se smenjuju sa periodima koji su relativno bez simptoma. Polartikulni artritis postaje očigledan u nekom periodu tokom prvih šest meseci bolesti. Sistemski simptomi se obično smiruju tokom prvih 9 meseci trajanja bolesti. (1) Prbližno 50% bolesnika može da počne da razvija siptome poboljenja koji liče na poliartikulni artritis , sa progresijom promena na zglobovima koje određuju ishod bolesti. (2) Kod ostalih 50% bolesnika moguć je potpuni oporavak. 2. Poliartikulni artritis nastaje kod 30-40% bolesnika i zahvata pet ili više zglobova u prvih 6 meseci trajanja bolesti. Sistemske odlike nisu prisutne. Devojčiće obolevaju mnogo češće od dečaka. Poliartikulni artritis se može kasnije podeliti na reumatoidni faktor pozitivan ili negativan podtip. Bolesnici koji imaju pozitivan reumatoidni faktor često obolevaju u ksanom detinjstvu, dok nije jasan vrh incidencije za bolesnike sa negativnim reumatoidnim faktorom. a. Klinička slika (1) Tipično, inflamatorni poliartikulni artritis može imati akutni ili postepeni početak isti kao i reumatoidni artritis odraslih. Takođe je tipično simetrično zahvatanje velikih i malih zglobova. Izražena slika može da uključi vratnu kičmu i temporomandibularne zglobove (TMZ). (2) Bolesnici imaju retko simptome i znake prednjeg uveitisa
(3) Bolesnici koji imaju pozitivan reumatoidni faktor mogu imati subkutane nodule kao u reumatoidnom artritisu odraslih. b. Laboratorijski nalazi (1) Hematološki nalazi često uključuju umereno povišenu sedimentaciju eritrocita, porast broja leukocita i trombocita. Kod bolesnika se obično razvija blaga normohromna, normocitna, anemija hronične bolesti. (2) Serološki nalaz uključuju reumatoidni faktor kod 10-20% i ANA kod 2040% bolesnika. c. Tok bolesti Poliartikulni artritis može biti hronični i trajan ili može ispoljiti više intermitentan relapsirajući tok (1) Bolesnici sa pozitivnim reumatoidnim artritisom imaju najveći rizik za hronični erozivni i težak artritis i značajnu invalidnost. Njihova bolest je vrlo slična reumatoidnom artritisu odraslih osoba. (2) Bolesnici sa negativnim reumatoidnim faktorom ređe imaju tešku bolest ili trajanje bolesti u odraslom dobu. 2. Oligoartikulni artritis nastaje kod oko 50% bolesnika i zahvata četiri ili manje zgloba tokom prvih 6 meseci bolesti. Ova grupa bolesnika se deli u tri podgrupe. a. Oligoartritis i prednji uveitis češće nastaju kod devojčica nego kod dečaka, a vrh pojavljivanja je u ranom detinjstvu. (1) Klinička slika (a) Tipično je artritis asimetričan, blag i zahvata koleno. Drugi zglobovi mogu biti zahvaćeni ali je aksialni skelet pošteđen. (b) Sistemski simptomi su blagi ili odsutni. (c) Potencialno težak prednji uveitis (uveitis anterior) ne zavisi od aktivnosti bolesti i može se javiti kod više od 25% bolesnika. Obično su hronične očne lezije asimptomske i mogu dovesti do slepila ako se ne prepoznaju i ne leče. (2) Laboratorijski nalazi (a) Hematološki nalazi obično ne uključuju anemiju, trombocitozu i leukocitozu. Sedimentacija eritrocita je normalna ili samo malo ubrzana. (b) Serološki nalazi uključuju ANA pozitivna kod 60% bolesnika, i izdvajaju one sa većim rizikom za hronični uveitis. Reumatoidni faktor tipično nije prisutan. (3) Tok bolesti Najviše bolesnika ima oligoartikulni razvoj koji se može lečiti a nije onesposobljavajući. Kod oko trećine bolesnika može da zahvati više od četiri zgloba i oda je dalja podela na prošireni oligoartrikulni artritis (ekstendirani oblik). b. Oligoartritis aksialnog skeleta predominantno nastaje kod dečaka, a početak bolesti je obično u kasnom detinjstvu. (1) Klin ička slika. Asimetrični artritis kolena, skočnih zglobova ili središnjih zglobova tarzusa je najčešći, i praćen je srtritisom sakroilijačnih i zglobova kukova. Može da se javi prednji uveitis kao i kod odraslih sa spondiloartropatijama ali nema karakteristike hroničnog oblika i ne dovodi do oštećenja vida kao što se vidi u drugim oligoartikulnim oblicima. (2) Laboratorijski nalazi
(a) Hematološki nalazi nisu osobiti. (b) Serološki nalazi pokazuju da 50% bolesnika ima HLA-B27 antigen, a mali broj i reumatoidni faktor. (3) Tok bolesti. Mnogi bolesnici u kasnijem životu razvijaju sliku ankilozirajućeg spondilitisa, psorijaznog artritisa ili ili reaktivnog artritisa. c. Oligoartritis sa izraženim daktilitisom je treći bolik koji se najčešće viđa kod devojčica svih uzrasta. Bolesnici i njihove porodice obično imaju psorijazu. F Dijagnoza 1. Teškoće u postavljanju dijagnoza Postavljanje dijagnoze kod dece može biti teško. Deca mogu da izbegavaju da upotrebljavaju zahvaćeni zglob umesto da se požale na bol. Oni mogu da kao odgovor na bol u inflamiranom zglobu ispolje razdražljivost, regresivno ponašanje, ili emocionalne poremećaje. Kada se otkrije zahvatanje zloba oboljenje mora biti prisutno najmanje šest nedelja pre ozbiljnog razmatranja postavljanja dijagnoze juvenilnog reumatoidnog artritisa. Unutar prvih šest meseci treba pokušati klasifikovanje bolesnika u kliničku podgrupu. (a) sinovijska tečnost je obično umereno inflamirana (tj.broj leukocita je 1000020000/mm3), dok broj prisutnih leukocita ne mora biti paralelan aktivnosti bolesti. Bakterijska kultura sinovijske tečnosti i analiza su naročito važne u vrlo akutnom obliku oligoartritisa da bi se isključila bakterijska infekcija (bakterije ili mikobakterije). (b) Radiografski nalazi nisu specifični. (1) Rani nalazi mogu da uključe otok mekih tkiva i periartikulnu demineralizaciju. (2) Kasni nalazi obuhvataju epifizne promene (ili rano zatvaranje ili preterani rast, zavisno od epifizne aktivnosti u vreme promena), srozije zglobnih okrajaka ili suženje zglobnih prostora. (3) Karakteristična periostna elevacija dugih kostiju u leukemiji može da omogući razlikovanje od juvenilnog reumatoidnog artritisa. Lokalizovane abnormalnosti kosti (na pr. osteonekroza, osteohondritis) ilaju posebne radiografske prikaze. (6) Promene na vratnoj kičmi posebno sa ankilozom C2-C3 su česte u juvenilnom reumatoidnom artritisu. 2. Diferencijlna dijagnoza a. Različita genetska ili urođena metabolička oboljenja kao i nereumatska stanja mogu površno da liče na juvenilni reumatoidni artritis. Naročito je važno isključiti infektivnu etiologiju (na pr. Lajmsku bolest, tuberkulozu) i malignitete (na pr. leukemiju) kao uzroke artritisa dece. b. druga reumatska oboljenja (na pr. reumatska groznica, SEL, nediferencirana bolest vezivnog tkiva,) mogu zahtevati period posmatranja dok se ne razviju karakterisične ekstraartikulne manifestacije. G Terapijski pristup 1. Važna je edukacija bolesnika i roditelja o zapaljenju zglobova i treba naglasiti
generalno povoljan tok juvenilnog reumatoidnog artritisa. Treba uspostaviti dugoročni cilj smirivanje aktivnosti bolesti i sprečavanje deformiteta, a ne sme se zanemariti psihički i emocionalni razvoj deteta. 2. Upotreba odgovarajuće terapije je značajna u smanjenju bola i održavanju funkcije. Roditelji treba da se zalažu i preuzmu aktivnu ulogu u primeni fizikalne terapije i lekova, da podržavaju odlazak u školu i da održavaju sposobnosti deteta za samo zbrinjavanjem. a. Farmakološka terapija (1) Salicilati Ovi agensi više nisu primarni lekovi ukoji se koriste u lečenju juvenilnog reumatoidnog artritisa zbog zabrinutosti oko moguće uloge aspirina u pojavi Rejovog (Reye ) sindroma. (2) Drugi NSAIL Sada su naproksen i ibuprofen najčešće prepisivani za početno lečenje. Iako FDA (Food and Drug Administration) nije odobrila indometacin i nabumeton za lečenje dece, oni su takođe efikasni. (3) Lekovi druge linije Metotreksat , najčešće korišćen agens druge linije, je efikasan, oralno zlato, hidroksihlorohin i D-penicilaminse sada retko koriste u lečenju juvenilnog reumatoidnog artritisa. Sulfasalazin se upotrebljava zato što ima brz početak dejstva (< 2 meseca), ređu ozbiljnu toksičnost i relativno dobar efekat. Skorašnja ispitivanja leflunomida su pokazala njegovu efikasnost. (4) Biološki agensi Etanercept, genetski nastao protein fusijom rekombinantnog TNF i humanog IgG, dozvoljen je za upotrebu kod dece. Ovaj agens je najčešće indikovan u poliartikulnom obliku juvenilnog reumatoidnog artritisa ako nema odgvora na lečenje metotreksatom. Infliximam,izgleda efikasan, iako ga FDA još nije odobrio za rimenu kod dece. Ni jedan od ovih bioloških agenasa nije posebno efikasan za sistemki juvenilni reumatoidni artritis. (5) Kortikosteroidi (a) Kod bolesnika sa sistemskim tegobama koji imaju manifestacije preteće po život (na pr. perikarditis) mogu biti neophodne srednje do visokih doza kortikosteroida. (b) Kod nepokretne dece sa poliartikulnom bolešću, male doze kortikosteroida, svakog drugog dana, mogu da povećaju telesnu težinu. Ali posledice nepokretnosti u detinjstvu značajnije su od komplikacija kortikosteroida u ovom kliničkom stanju. (c) Lokalne injekcije kortikosteroida često su efikasne u lečenju oligoartikulne bolesti ili kod više teže zahvaćenih zglobova u poliartikulnoj bolesti. Kod neke dece sa ograničenom oligoartikulnom bolešću, intraartikulna injekcija steroida na početku može da dovede do kompletne remisije. (d) U lečenju hroničnog uveitisa sistemski kortikosteroidi mogu biti potrebni ako nije bilo efekta u inicijalnom lečenju sa topikalnim ili lokalnim steroidima i dilatirajućim agensima. Postojeće kliničke studije sa influksimabom su vrlo ohrabrujuće. Bolesnike sa velikim rizikom za hronični uveitis (oligoartikularna podgrupa), treba treba pregledati na 3 meseca da bi se ocenila efikasnost određene terapije. (6) Intravenska infuzija gama globulina Ovi agensi se primenjuju za kontrolu teškog sistemskog oblika poliartikulne bolesti b. Hirurško lečenje Korekcije deformacija i totalna zamena zglobova mogu biti
potrebni u hroničnoj, teškoj bolesti. Implanti donje vilice se koriste za mikrognatiju. c. Fizikalna i radna terapija Oavo lečenje je izuzetno važno u juvenilnom reumatoidnom artritisu. Deca moraju da nauče i sprovode vežbe za održavanje tonusa mišića i sprečavanje kontraktura zglobova. Noćne udlage pomažu u smanjivanju razvoja kontraktuta zglobova, a serijske udlage mogu da poboljšaju već postojeće kontrakture. H Prognoza 1. Invalidnost Između 50% i 75% bolesnika se kompletno oporavi do odraslog doba. Oko 10% razvija teške funkcionalne deformacije. 2. Specifične komplikacije a. Deformacije zglobova Bolesnici sa poliartikulnim artritisom najviše razvijaju hronični erozivni artritis i posledično deformacije zglobova, posebno deca sa reumatoidnim faktorom, koja liče na bolesnike sa reumatoidnim artritisom odraslih. b. Hronični uveitis Čak 15% bolesnika sa oligoartikulnim oblikom bolesti koji imaju hronični uveitis razvijaju neke poremećaje vida iako je problem pašljivo tretiran. c. Zaostajanje u rastu 1. Opšte zaostajanje u rastu može se javiti kod bolesnika sa trajnom, širokom zapaljenskom aktivnošću i kod onih lečenih sistemski kortikosteroidima. 2. Lokalne nenormalnosti rasta zbog zapaljenskog procesa kod nekih bolesnika mogu dovesti do mikrognatije kao i do diskrepacne u dužini nogu i prstiju 3. Smrt Sindrom aktivacije makrofaga može biti opasan po život, u retkim slučajevima sa naročito teškom i protrahovanom bolešću razvija se progresivna amiloidoza ili umiru zbog sekundarne infekcije. Retko, težak miokarditis u sistemskom obliku juvenilnog reumatoidnog artritisa moeže da dovede do hronične srčae slabosti i smrti.
XIV RAZNOVRSNI SINDROMI A Reumatske manifestacije virusa humane imunodeficijencije (HIV) Mišićnoskeletne tegobe su releativno česte tokom infekcije HIV virusom. Klinički spektar je raznovrstan, kreće se od artralgija do jasnih reumatskih poremećaja. Artralgije i mijalgije, najčešće reumatske manifestacije, javljaju se u 10-20% obolelih, obično u početku infekcije. Druge manifestacije mogu biti svrstane u sledeće grupe: 1. Spondiloartropatija (reaktivni artritis, psorijazni artritis i nediferenovana spondiloartropatija). Kod mladih osoba sa seronegativnim artritisom važno je razmotriti HIV. 2. HIV-udruženi artritis. Uobičajena prezentacija je oligoartikularni asimetrični periferni artritis koji zahvata kolena i skočne zglobove. Simetrični erozivni polliartikulari oblik, koji takođe može da nastane, teško se razlikuje od
3.
4.
5.
6. 7.
reumatoidnog artritisa. Ovaj oblik obično reaguje na tretman nesteroidnim antireumaticima. Bolni zglobni sindrom. Ovaj slabo razjašnjen sindrom koji pogađa 10% HIV inficiranih bolesnika, karakteriše se jakim bolom u zglobu naglog početka koji traje nekoliko sati do 2 dana. Laboratorijsko ispitivanje i rezultati metoda vizualizacije su obično normalni. Septički artritisi. Ovo stanje se obično mnogo češće sreće kod intravenoznih narkomana i hemofiličara. Odgovorni su kako uobičajeni tako i oportunistički organizmi. Kod intravenoznih narkomana, najčešći patogeni su S.aureus i Streptococcus pneumoniae. Od oportunističkih organizama, najčešći je Candida albicans. Aksijalni zglobovi su mnofo češće pogođeni nego periferni zglobovi. Difuzni infiltrativni limfocitozni sindrom (DILS). Ovaj sindrom čine suve oči i usta sa pozitivnim Širmerovim testom i uvećanjem parotidnih žlezda. DILS se razlikuje od klasičnog Sjögrenovog sindroma u tome što obično pogađa muškarce i ne karakterišu ga artritis i produkcija autoantitela (SS-A, SS-B i reumatoidni faktor). Miopatije. Značajna mišićna slabost mođe biti prezentujuća tegoba. Takvo stanje mođe biti posledica HIV miopatije, zidovudin miopatije, sindroma propadanja u sklopu HIV infekcije, rabdomiolize ili piomiozitisa. Avaskularna nekroza i osteopenija/osteoporoza. Nedavno je prikazana avaskularna nekroza kod bolesnika sa HIVom. Etiologija je nejasna. Osteopenija i osteoporoza su isto zako noviji nalazi u ovoj grupi bolesnika. HIV terapija može biti odgovorna.
B Hepatitis i krioglobulinemija I HBV i HCV mogu biti povezani sa artritisom. HBV je udružen sa simetričnim artritisom naglog početka koji je povremeno praćen urtikarijom. HCV je često udružen sa krioglobulinemijom tipa II i može da se manifestuje kao kombinacija artritisa, palpabilne purpure i krioglobulinemije. C Akutna reumatska groznica (ARG) Infekcije kože ne izazivaju ARF. Ovaj poremećaj nastaje posle infekcije ždrela streptokokom grupe A (S.pyogenes). U jedne trećine bolesnika okidajuća infekcija je neprimetna, ali se može serološki potvrditi. Inkubacioni period od faringitisa do infekcije je 2-3 nedelje. Na osnovu revidiranih Jonesovih kriterijuma (1992) za dijagnozu ARG, ako bolesnik ima dokazanu prethodeću infekciju, prisustvo dve glavne ili jedne glavne i dve sporedne manifestacije ukazuje na ARF sa velikom verovatnoćom. 1. Glavne manifestacije su karditis, poliartritis, horeja, marginalni eritem i subkutani čvorići. Artritis je obično migrirajući, prvenstveno zahvata velike zglobove donjih ekstremiteta. Bol u pogođenim zglobovima može biti disproporcionalan u odnosu na klinički fizikalni nalaz inflamacije. 2. Sporedne manifestacije su artralgije, povišena temperatura, povišena sedimentacija eritrocita i produžen PR interval. 3. Dokazi koji podržavaju predhodeću infekciju streptokokom grupe A uključuju pozitivnu kulturu ždrela, povišen ili rastući anistreptolizin-O titar, ili brzi test na streptokokni antigen.
D Avaskularna nekroza Ovo stanje koje se takođe navodi i kao osteonekroza, koristi se da opiše smrt ćelijskih komponenti kosti kao posledicu smanjenog dotoka arterijske krvi. Može biti idiopatska ili da nastane u brojnim stanjima udruženim sa određenim lekovima (steroidi, citotoksični agensi), u okviru bolesi vezivnog tkiva, hematoloških poremećaja, infiltrativnih bolesti, embolizama, alkohola ili trauma. Zahvaćenost epifiza dugih kostiju kao što je glava femura je obično karakteristićna, ali i druge kosti mogu biti pogođene. U najranijim stadijumima dijagnoza može biti postavljena primenom NMR ali u kasnijim stadijumima oštećenje može biti identifikovano na rendgenskoj slici. Staza krvi, hiperkoagulabilnost i oštećenje endotelnih ćelija su od značaja. E Fibromijalgija Ovo često neinflamacijsko stanje se karakteriše difuznim bolom. Etiologija ostaje nejasna, ali pogođeni bolesnici imaju tendenciju da imaju narušenu IV fazu sna koju karakterišu pokreti očiju koji nisu brzi (REM). Osim difuznog bola, bolesnici se često žale na nesanicu, iritabilna creva, tenzione glavobolje, migrene i depresiju. Ispitivanjem se otkrivaju brojne osetljive tačke (bol pri palpaciji) iznad sledećih mišićnih regiona: insercija okcipitalnih mišića na potiljak; trapezijus; supraspinatus; gluteus; veliki trohanter; donji prednji cervilkalni; drugi kostohondralni spoj; 2cm distalno od lateralnog epikondilusa; i medijalno masno jastuče kolena proksimalno od zglobne linije. Ukoliko je klinički indikovano laboratorijsko ispitivanje bi trebalo da uključi analize kojima se isključuju matabolički poremećaji (npr. hipotireoza, hipertireoza); poremećaji elektrolita (npr. nizak magnezijum, kalcijum ili fosfor); poremećaji jetre (npr. virusni hepatitis); bolesti vezivnog tkiva (npr. PMR, SEL); i primarne miopatije. Cilj tretmana je da se poboljša kvalitet sna. Često se koriste amitriptilin ili niske doze mišićnih relaksanasa uz redovne fizičke aktivnosti. Ako je glavna tegova depresija neophodna je konsultacija psihijatra. F Amiloidoza Tri osnovne forme poremećaja deponovanja amiloida koje se prezentuju artropatijom su AL amiloid, B2 mikroglobulin amiloid i AA amiloid. 1. AL amiloid se obično manifestuje kao proteinurija/bubrežna insuficijencija, kardiomiopatija ili različiti neuropatski simptomi. Drugi nalazi uključuju edeme, hepatomegaliju, makroglosiju i purpuru. Periartikularno deponovanje amiloida može da se manifestuije kao pseudoartritis ali mogu se naći i zglobne efuzije sa fibrilama amiloida. Karakterističan nalaz može biti mekotkivni „znak ramenog jastučeta“. 2. B2 mikroglobulin amiloid je druga najčešća forma deponovanja amiloida. Većina bolesnika koja razvija ovaj oblik amiloidoze je bila dugi period na bubrežnoj dijalizi i prezentuju se bolom u zglobovima, sindromom karpalnog tunela i osteonekrozom. 3. AA amiloid je nađen kod bolesnika sa reumatoidnim artritisom i porodičnom mediteranskom groznicom. Navodi se i kao sekundarni (reaktivni) amiloid jer može da nastane u bilo kom hroničnom inflamacijskom poremećaju uključujući infekcije, neoplazije i druga reumatska stanja. G Parvovirus B19 infekcija Parvovirus ili bolest petice je endemska u dece školskog uzrasta. Manifestuje se povišenom temperaturom, konstitucionalnim simptomima, i izgledom „išamaranih obraza“ sa upadljivim eritemom na dečjem licu. Kod odraslih se tipično prezentuje artralgijama ili simetričnim artritisom koji može da imitira reumatoidni artritis. Serološko testiranje na parvovirus rano u toku bolesti može biti od dijagnostičkog
značaja (pozitivna IgM antitela). Tok je samolimitirajući i odgovara na lekove protiv inflamacijskih bolova. H Relapsirajući polihondritis je stanje koje karakteriše zapaljenje hrskavice. Može da zahvati bilo koju hrskavicu u telu ali najčešće zahvata hrskavičavi deo nosa i spoljašnjeg uva i prezentuje se kao iznenadni bol, crvenilo i otok sa mogućom destrukcijom ukoliko se ne tretira. Etiologija je nejasna, ali autoimunski mehanizmi mogu biti uključeni. Ponekad je udružen sa drugim bolestima vezivnog tkiva kao i malignitetima. I Autoinflamacijske bolesti Ovi poremećaji su najčešće opisani kao ciklusi kliničke inflamacije bez prisustva antigen-specifičnih ćelija T ili karakterističnih autoantitela. Nekolicina tih bolesti je ranije bila svrstana u sindrome periodične groznice. Tokom poslednjih 5 godina određena je genetska osnova većine tih poremećaja i DNK sekvencioniranje za detekciju specifičnih mutacija je dostupno u komercijalnim laboratorijama (vidi tabelu 10-16). 1. Porodična mediteranska groznica (Familial Mediterranean Fever, FMF). Ovaj poremećaj se najčešće javlja pre dvadesete godine u vidu periodičnih epizoda groznice, pleuro-peritonealnog bola i artritisa u trajanju od 1-3 dana. Većina bolesnika, posebno onih koji se ne tretiraju kolhicinom, razvija amiloidozu. 2. Periodični sindrom udružen sa faktorom nekroze tumora (Tumor Necrosis Factor-Associated Periodic Syndrome, TRAPS). Ovaj sindrom se takođe prezentuje pre dvadesete godine, ali bolesnici ispoljavaju duže i manje regularne epizode groznice i takođe razvijaju osetljive duboke eritematozne ploče i bolne konjunktivitise. 3. Hiper IgD sindrom (Hyper IgG Syndrome, HIDS). Klinički simptomi obično počinju unutar prvih 6 meseci života. Uz groznicu postoji i značajan bol u abdomenu često sa dijarejom, cervikalnom limfadenopatijom, makulopapularnim rašom i oligoartritisom. 4. Porodični autoinflamcijski sindrom na hladnoću (Familial Cold Autoinflammatory Syndrome, FCAS). Simptomi počinju u periodu odojčeta u vidu kratkotrajnog (<24h) makulopapularnog raša, konjunktivitisa i razdražljivosti bez groznice, a sve obično izazvano izlaganjem niskim temperaturama. 5. Muckle Wells sindrom (Muckle Wells Sindrome, MWS). Kliničke manifestacije uključuju erupcije slične urtikariji ali koje nisu praćene svrabom, jak bol u ekstremitetima distalno i postepen razvoj senzorineuralne gluvoće. 6. Multisistemska inflamacijska bolest sa početkom u neonatalnom periodu (Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID). Ovaj poremećaj neretko se prezentuje tokom neonatalnog perioda sa rašom sličnim urtikariji, postepenim razvojem teške artropatije sa ekstenzivnom proliferacijom hrskavice, hroničnim meningitisom i senzorineuralnim gubitkom sluha. FCAS, MWS i NOMID se sada smatraju porodičnim poremećajima sa spektrom progresivne kliničke jačine i zajedničkom mutacijom CIAS1 gena na g44 lokusu hromozoma 1.
Tabela 10-16 Autoinflamacijske bolesti Osobine Glavno poreklo
FMF Jevrejsko, tursko, arapsko, jermensko Autozomno recesivni
TRAPS Škotsko, irsko
HIDS Holandsko, francusko
FCAS Bez pravilnosti
MWS Bez pravinosti
NOMID Bez pravilnosti
Autozomno dominantni
Autozomno recesivni
Autozomno dominantni
Autozomno dominantni
Hromozomska lokacija Uključeni gen
16p13
12p13
12g24
1g44
1g44
Retko autozomno dominantni 1g44
MEFV
Mevalonat kinaza
CIAS1
CIAS1
CIAS1
Starost na početku Trajanje napada Abdominalne
90% do 20 godina 1-3 dana
TNFRSFIA (tip I TNF receptora) 100% do 20 godina Dani do nedelje Nespecifičan bol
6 meseci prosečno 3-7 dana
95% < 6 m < 24h
85% < 20 godina 2-3 dana
Većina unutar 6 m kontinuirano
Bol-dijareja i povraćanje
Ne
Ne
Ne
Često Često: osetljive eritematozne ploče Lokalizovana mijalgija: artralgije
Ne Često: makule, papule, purpura
Ne Makulopapularne
Ne Urtikarija (bez svraba)
Ne Urtikarija (bez svraba)
Oligosimetrični artritis
Poliartralgije
Genetski tip
Pleuralne Kutane
Iritacija peritoneuma (95%) Često Ponekad: erizipeloidni eritem
Reumatološke
Monoartritis: veliki zglobovi (75%)
Konjunktivitis
Otsutan
Često (bolan)
Otsutan
Vrlo često
-Poli artralgijeprobadajući bolovi ekstremiteta distalno Ne
Limfadenopatija
Neuobičajena
Često
Ne
Ne
Pogoršanje pri izlaganju hladnoći Senzorineuralna gluvoća CNS
Ne
Ne
Vrlo često (cervikalna) Ne
Progresivne destruktivne promene, masivna proliferacija hrskavice Prednji i zadnji uveitis Retko
Stalna
Retko
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Često
Često
Ne
Ne
Ne
Ne
Ne
Amiloidoza Laboratorija
Često Nizak C5a inhibitor u seroznoj tečnosti Kolhicin
25% ↓ Serumski tip I TNF receptor (< 1ng/mL) Etanercept, kortikosteroidi
Ne ↑ IgD (>100 IU/ml); može biti normalan do treće godine Nijedan efikasan ? Statini
Ne ↑ Leukociti, SE
Ne ↑ Leukociti, SE
Hronični meningitis Ne ↑ Leukociti, SE
?NSAIL
?NSAIL
Tretman
?IL-1 antagonisti
Pitanja za učenje 1. Žena starosti 56 godina došla je u vašu ambulantu zbog bola i ukočenosti u šakama. Ona navodi da izgleda da ukočenost traje celo jutro. Koji od sledećih nalaza na zglobu najviše ukazuje na inflamacijski artritis, pre nego na osteoartritis, kao uzrok njenog bola u zglobu? A Bolni obim pokreta B Krepitacije C Uvećanje kostiju zgloba D Oticanje i toplota E Nestabilnost 2. Muškarac starosti 45 godina sa istorijom hipertenzije žali se na bol u palcu leve noge koji traje 24h. Imao je malo povišenu temperaturu i groznicu. Do sada nije imao problema sa zglobovima. Ispitivanjem se opaža crven, topao i otečen palac leve noge. Nema tofusa. Kako se postavlja definitivna dijagnoza? A Uraditi radiografiju B Uzeti tečnost za sinovijalnu analizu C Odrediti nivo mokraćne kiseline u serumu D Uzeti hemokulture E Odrediti HLA-B27 3. Koja od sledećih formi juvenilnog reumatoidnog artritisa je najverovatnije udružena sa ozbiljnim komplikacijama na očima? A Poliartikularni artritis koji je seropozitivan za reumatoidni faktor B Poliartikularni artritis koji je seronegativan za reumatoidni faktor C Oligoartikularni artritis bez zahvaćenosti aksijalnog skeleta D Oligoartikularni artritis koji zahvata aksijalni skelet E Sistemski početak juvenilnog reumatoidnog artritisa Jedna osamnaestogodišnja žena dolazi u hitnu službu i žali se na jak bol u desnom kolenu, desnom ručju i levom skočnom zglobu. Ona ima brojne kožne lezije na rukama i nogama; neke su petehijalne a druge vezikopustularne. Klinički nalaz pokazuje osetljivost i otok tetiva oko zahvaćenih zglobova ali bez aktuelnih otoka zglobova. 4. Koji od sledećih testova najverovatnije dovodi do dijagnoze? A Ispitivanje karlice i kulture cervikalnog brisa B Aspiracija zglobne tečnosti C Testiranje prisustva antinukleusnih antitela (ANA) D Testiranje prisustva reumatoidnog faktora E Testiranje prisustva streptokoknih enzima
5. Dok se čekaju rezultati laboratorijskog ispitivanja, bolesnica iz pitanja broj 4 treba da dobije koji od sledećih tretmana? A Kortikosteroidi B Nesteroidni antiinflamacijski lekovi (NSAIL) C Antibiotici D Lokalni treman kožnih lezija E Imobilizacija bolnih zglobova 6. Jedna pedesetogodišnja žena žali se na bol i bledilo ili modrilo šaka na hladnoću u poslednja dva meseca; progresivno zatezanje kože i zadebljanje prstiju, šaka i podlaktica; nedostatak vazduha pri naporu; i osećaj paljenja u donjem delu sredogruđa i otežano gutanje hrane. Testovi na prisustvo antitela pokazali su prisustvo antinukleusnih antitela (ANA) i povišene titrove anti-Scl-70 antitela. Koje od sledećih objašnjenja patogeneze se najbolje uklapa u njenu bolest? A Infiltracija mukopolisaharida ispod u subepitelijalna tkiva B Neregulisana sinteza kolagena od strane fibroblasta C Raynaudov fenomen koji prvo dovodi do ishemije a kasnije do fibroze tkiva D Oštećenje vaskulnog endotela i imunski posredovana fibroza tkiva E Karcinomatozni paraneoplastički proces 7. Koja od sledećih manifestacija se verovatnije sreće u difuznoj formi sistemske skleroze nego u KREST varijanti? A Disfunkcija motiliteta jednjaka B Zahvaćenost pluća C Zadebljanje kože distalno D Bolest bubrega E Teleangiektazije 8. Koja od sledećih terapija je neophodna za tretman polimiozitisa? A Antimalarici B Nesteroidni antiinflamacijski lekovi (NSAIL) C Kortikosteroidi D Mirovanje u krevetu E Aerobne vežbe 9. Tridesetdvogodišnji muškarac na prezentaciji ima bol u leđima sa izraženom ukočenošću koji traje nekoliko sati, uz bolan i otečen levi skočni zglob. Klinički nalaz ukazuje na ograničenu pokretljivost kičme i tendinitis leve Ahilove tetive. Vi razmatrate spondiloartropatiju kao objedinjenu dijagnozu. Koja od sledećih kliničkih osobina je tipična za sve spondiloartropatije?
A Entezopatsko zapaljenje B Uretritis C Kožne lezije D Zapaljenje creva E Oralne ulceracije 10. Muškarac starosti 57 godina, prethodno zdrav, razboleo se pre 2 meseca i ima slabost, malaksalost, dispneju pri naporu, bol u stomaku i progresivnu slabost stopala. Izgubio je oko 9 kilograma tokom ovog perioda. Nedavno on je razvio blagi inflamacijski poliartritis šaka i ima objektivne znake koji ukazuju na mononeuritis u zoni desnog medijalnog nerva. Radiografija grudnog koša pokazuje kardiomegaliju i nalaz ranog plućnog edema. Koja od sledećih dijagnoza je najverovatnija? A Hipersenzitivni vaskulitis B Reumatoidni artritis C Sistemski eritemski lupus (SEL) D Nodozni poliarteritis E Churg-Straussov sindrom 11. Žena starosti 64 godine prezentuje se sa postepeno rastućim bolom u desnom kolenu. Bol se pogoršava pri oslanjanju i smanjuje pri mirovanju. Koleno je hladno na dodir. Postoje izražene krepitacije pri pokretu sa efuzijom u tragu. Šta bi od sledećeg pomoglo za potvrdu dijagnoze? A Aspiracija zgloba B Proba sa oralnim kortikosteroidima C Radiografija pri osloncu D Kompletna krvna slika, SE E Skener kostiju 12. Muškarac starosi 70 godina žali se na rastući bol u leđima. Nema drugih podataka o ranijim artritisima ili prethodnoj traumi. Može da hoda oko 2 ulice a onda mora da stane zbog bola u krstima praćen slabošću i žarenjem koje se širi u stražnjicu i levu butinu. Pri pregledu odaje utisak muškarca dobrog izgleda. Periferni pulsevi su normalni. Nema osetljivosti kičmenog stuba. Lazarevićev znak je negativan. Snaga leve noge, obim pokreta, senzibilitet i refleksi su normalni. Koja je najverovatnija dijagnoza? A Spondiloartropatija B Uklješten disk C Spinalna stenoza D Osteoartritis levog kuka E Istegnuće mišića
Uputstvo: Opcije odgovora za pitanja 13-15 su iste. Potrebno je da odaberete jedan odgovor za svako pitanje. A Reumatoidni artritis B Lajmska bolest C Gonokokni artritis D Sistemski eritemski lupus (SEL) E Polimiozitis F Sjögrenov sindrom G Reumatska polimijalgija (PMR) H Reaktivni artritis (Rajterov sindrom) I Pseudogiht Za svaki od sledećih opisanih slučajeva odaberite dijagnozu koja najviše odgovara. 13. Žena starosti 20 godina žali se da u poslednje dve nedelje ima povišenu temperaturu, pleuralni bol u grudima, ukočenost i oticanje ručja i metakarpofalangealnih (MCP) i proksimalnih interfalangealnih (PIP) zglobova, eritematozni raš na obrazima i obostrane pretibijalne edeme. 14. Muškarac starosti 50 godina žali se na osećaj peska u očima i suvoću usana od pre nekoliko meseci. Ima neznatne artralgije šaka i kolena i samo je pozitivan znak izbočenja zglobne čaure (mala količina sinovijalne tečnosti) na oba kolena pri kliničkom pregledu. Ima rasute purpurične lezije iznad potkolenica i skočnih zglobova. 15. Muškarac starosti 80 godina žali se na bol i oticanje desnog kolena. Ima uvećanje kostiju drugog i trećeg matakarpofalangealnog (MCP) zgloba obostrano kao i ručja, proksimalnih interfalangealnih (PIP), i distalnih interfalangealnih (DIP) zglobova. Koleno mu je otečeno, i obim pokreta je umereno ograničen bolom. Radiografija pokazuje samo mrlje kalcijuma u hrskavici meniskusa kolena. 16. Žena starosti 25 godina došla je u vašu ambulantu i daje podatak da u poslednjih mesec dana ima malaksalost, generalizovane artralgije i fotosenzitivnost. Objektivno postoji eritematozni raš koji štedi nazolabijalne brazde. Njeni laboratorijski testovi pokazuju normalnu kompletnu krvnu sliku i potpuni metabolički profil. Njena SE je uvećana 40, ANA pozitivna 1:320 mrljastog tipa, SSA granično pozitivna. Analiza urina je normalna. Najbolji tretman u ovom trenutku bi bio A Hidroksihlorokvin B NSAIL C Steroidi D Zaštita od sunca E Ciklofosfamid
17. Tridesetpetogodišnji učitelj dece predškolskog uzrasta žali se na slabost, nisko povišenu temperaturu i simetrični poliartritis u poslednje 2 nedelje. Klinički nalaz pokazuje sinovitis koji zahvata ručja, MCP i PIP obostrano. Njegova kompletna krvna slika i potpuni metabolički profil su normalni. ANA i RF su negativni. Najverovatnija dijagnoza bila bi A Infekcija parvovirusom B19 B Reumatska polimijalgija (PMR) C SEL D Skleroderma E Osteoartritis
Odgovori i objašnjenja 1. Tačan odgovor je D [V F; II F 1-2]. Pojava otečenog i toplog zgloba više govori u prilog zapaljenskog reumatskog oboljenja zglobova nego osteoartroze. Prisustvo sinovijske tečnosti češće se sreće kod zapaljenskih reumatskih bolesti nego u osteoartrozi, a povišena temperatura kože oko zgloba ukazuje da postoji određeni stepen zapaljenja. U osteoartrozi se obično javlja kostna hipertrofija zglobnih okrajaka, kao reakcija na oštećenje zglobne hrskavice i subhondralne kosti. Bolovi prilikom pasivnog pokretanja zgloba do punog obima pokreta, krepitacije i nestabilnost zgloba mogu nastupiti jednako u zapaljenskom reumatskom oboljenju, kao i kod osteoartroze određenog zgloba. 2. Tačan odgovor je B [V A 5; V A 6 a]. Najverovatnije dijagnoze su giht ili pseudogiht. Dijagnostička artrocenteza je jedini način da se dođe do konačne dijagnoze. Potrebno je sinovijsku tečnost ispitati pod polarizacionim mikroskopom u cilju otkrivanja odgovarajućih kristala. Radiografije bolesnika sa dugogodišnjim simptomima pokazuju karakteristične erozije koje nastaju u gihtu, ali su najčešće normalne, ukoliko je u pitanju prvi atak oboljenja. Hiperurikemija predstavlja faktor rizika za pojavu gihta, ali giht ne dobijaju sve osobe sa hiperurikemijom. Pored toga, za vreme akutnog napada gihta koncentracija mokraćne kiseline u serumu može biti "lažno" niska. Iz tih razloga kod bolesnika sa akutnim simptomima vrednosti mokraćne kiseline u serumu ne moraju da nam pomognu u postavljanju dijagnoze. Palčevi na stopalima mogu biti zahvaćeni tokom spondiloartropatija, kada se obično javlja "kobasičasti prst" - daktilitis. Bolesnik nema druge manifestacije spondiloartropatija. Ispitivanje HLA-B27 antigena u ovom slučaju je beskorisno. 3. Tačan odgovor je C [V E 3 a (1) (c)]. Bolesnici sa oligoartritisom bez zahvatanja aksijalnog skeleta kičmenog stuba imaju najveću dispoziciju za razvoj hroničnog i potencijalno ozbiljnog prednjeg uveitisa, koji može proticati sa blagom kliničkom slikom, čak i u slučajevima gde dovodi do progresivnog gubitka vida. Kod ovog oblika bolesti, do 25% bolesnika oboljeva od prednjeg uveitisa. Najveći rizik oboljevanja imaju bolesnici sa pozitivnim antinukleusnim antitelima (ANA). Bolesnici sa oboljenjem
kičmenog stuba takođe mogu dobiti prednji uveitis, ali koji ima tendenciju da preuzme ograničeni, akutni tok i koji se lako leči. 4-5. Tačni odgovori su: 4-A [VI D 1 a, E 1 a] i 5-C [VI F 1]. Kod ove bolesnice prisutna je klinička slika koja ukazuje na postojanje sindoma gonokoknog periartritisadermatitisa. U ovom svetlu, najbolje mesto odakle bi se najverovatnije mogla izolovati pozitivna bakterijska kultura je cervikalna sluznica. Aspiracija sinovijske tečnosti i kultivacija ovog sadržaja mogla bi dovesti do pozitivne kulture, ali bolesnica nema zglobni izliv. Određivanje antinukleusnih antitela (ANA) može pomoći u diferencijalnoj dijagnozi u odnosu na sistemski eritemski lupus, ukoliko su simptomi oboljenja sličniji pojavama u sistemskom eritemskom lupusu nego simptomima gonoreje. Malo je verovatno da bolesnici sa reumatoidnim artritisom imaju nalaz na koži, zbog čega određivanje reumatoidnih faktora u ovom slučaju nema klinički značaj. Promene na koži i perifernim zglobovima u reumatskoj groznici su različite, tako da serološki testovi na prisustvo streptokokne infekcije obično ne pomažu u postavljanju dijagnoze. Pošto je gonoreja najverovatnija dijagnoza, neophodna je antibiotska terapija. Kortikosteroidi su kontraindikovani. Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL), lokalna nega kože i imobilizacija zglobova su korisne dopunske procedure, koje ipak ne deluju na primarni problem bakterijske infekcije. 6. Tačan odgovor je D [VIII D]. Bolesnik pokazuje karakteristične znake sklerodermije, hroničnog oboljenja u kome poremećaj regulacije imunoloških procesa (moguće izazvan nepoznatim antigenima okoline) izaziva oštećenje endotela malih krvnih sudova i rasprostranjenu fibrozu dermisa i unutrašnjih organa. Oštećenje endotela malih krvnih sudova dovodi do sekundarnog porasta vaskularne reaktivnosti (Raynaudovog fenomena) i mogućeg ishemijskog oštećenja tkiva. Tkivni fibroblasti pojačano proizvode kolagen, što vodi široko rasprostranjenoj fibrozi. Ovaj proces nije bez odgovarajućih regulatornih mehanizama, već je posledica dejstva citokina i sekrecije faktora rasta porekla limfocita, mast ćelija i trombocita. Ne postoje dokazi da bolesnici sa sklerodermijom imaju višak mukopolisaharida u tkivima, kao što ne postoje dokazi da su neke vrste tumora odgovorne za paraneoplastičnu fibrozu kože. 7. Tačan odgovor je D [VIII E 2 a]. Od svih nabrojanih kliničkih manifestacija, jedino se oboljenje bubrega češće javlja u difuznom obliku sistemske skleroze nego u CREST sindromu, koji obuhvata istovremeno postojanje kalcinoze u potkožnim tkivima, Raynaudovog fenomena, poremećaja motiliteta jednjaka, sklerodaktilije i telengiektazija. Intersticijska fibroza pluća takođe brže napreduje u difuznom obliku bolesti. Premećaj motiliteta jednjaka, zadebljanje distalnih delova kože i Raynaudov fenomen su zastupljeni u obe forme oboljenja. 8. Tačan odgovor je C [IX G 1]. Oralni kortikosteroidi se obično primenjuju kao inicijalna terapija inflamatornih miopatija. Nesteroidni anti-inflamatorni lekovi (NSAIL), antimalarici, odmor u postelji i aerobne vežbe nisu priznata terapija polimiozitisa, iako NSAIL mogu mogu pomoći u lečenju pridruženih zglobnih simptoma, dok se antimalarici upotrebljavaju za lečenje kožnih promena u dermatomiozitisu. Aerobne
vežbe su podesne za bolesnike čija je bolest po kontrolom, ali mogu biti štetne kod onih sa aktivnim oboljenjem. 9. Tačan odgovor je A [IV A 1 a (3)]. Entezitisi (tj. zapaljensko oštećenje na mestima pripoja ligamenata, hrskavice i tetiva za kost) su karakteristčna pojava u svim spondiloartropatijama. Uretritis i oralne ulceracije su tipične promene za reaktivni arthritis (Reiterov sindrom), dok se promene na koži viđaju kod bolesnika sa reaktivnim i psorijaznom artritisom. Neki bolesnici sa zapaljenskim oboljenjem creva takođe imaju oštećenja kože (gangrenoznu piodermiju) ali je najprominentnija osobina ovog oboljenja, pored reumatskih tegoba, samo zapaljenje creva. 10. Tačan odgovor je D [XI E 2 a]. Kod ovog bolesnika prisutni su opšti simtomi (zamor, malaksalost, gubitak telesne mase od 20 libri) ipostoje klinički dokazi pormećaja funkcije više organa. Ovi nalazi jasno ukazuju da je dijagnoza vaskulitisa verovatna. Mononeuritis je još specifičniji nalaz, koji ukazuje da postoji vaskulitis malih do srednjih krvnih sudova perifernih nerava. Ostali klinički nalazi uklapaju se sa oštećenjima organa vaskulitisom i karakteristični su za nodozni poliarteritis. Postojanje hipersenzitivnog vaskulitisa je malo verovatno zato što bolesnici sa ovim oboljenjem imaju oštećenje veoma malih krvnih sudova i skoro uvek posebne promene na koži (kao štoje palpabilna purpura) koje učvršćuju dijagnozu. Reumatoidni arthritis i sistemski eritemski lupus (SLE predstavljaju sistemske bolesti koe se mogu komplikovati vaskilitisom malih krvnih sudova, kao i onih srednje veličine. Međutim jedini nalaz koji može ukazati na dijagnozu ovih bolesti odnosi se na blage zglobne tegobe. Odsustvo podataka o alergijskim reakcijama u istoriji bolesti, eozinofilija i nalazi infiltrata na radiografijama pluća koji se razlikuju od plućnog edema govore protiv postojanja Churg-Straussovog sindroma. 11. Tačan odgovor je C [VI G 3]. Bolesnica ima klasičnu kliničku sliku osteoartroze kolena. Najbolja pretraga u cilju potvrde dijagnoze mogla bi biti radiografija, koja obično pokazuje gubitak zglobnog prostora, sklerozu kosti i degenerativne koštane trnove. Iako bolesnica ima zglobni izliv, nema povećanja temperature kože oko kolena, zbog čega aspiracija sinovijske tečnosti nije neophodna. U koliko postoji zabrinutost zbog mogućeg postojanja artritisa izazvanog kristalima ili infekcije, tada je analiza sinovijske tečnosti od velike pomoći. Laboratorijske analize kao što su krvna slika i brzina sedimentacije eritrocita nisu neophodne kod ove bolesnice, jer nema opštih simptoma, kao ni simptoma i znakova zapaljenja. Kompjuterizovana tomografija kostiju najverovatnije bi pokazala degenerativne promene, ali više košta i zahteva više vremena. Ovo ispitivanje može biti od pomoći samo u slučaju sumnje na skriveni prelom, avaskularnu nekrozu, infekciju, malignitet ili zapaljensko reumatsko oboljenje. Oralni kortikosteroidi nemaju nikakvu ulogu u lečenju ovog oboljenja. 12. Tačan odgovor je C [II C 2 a]. Prikazani bolesnik ima klasične simptome spinalne stenoze. Najkarakterističniji simptom ove bolesti su pseudoklaudikacije, bol koji se pogoršava sa uspravnim položajem, smanjuje sa savijanjem unapred i koji je povezan sa gubitkom senzibiliteta i slabostima. Spondiloartropatija se obično javljaju kod mlađih osoba i u tom slučaju postoji bol u leđima zapaljenskog karaktera ( bol koji traje više od jednog sata). Izostanak pozitivnog Lazarevićevog znaka pomaže da se isključi postojanje
išijalgije i hernijacije diskusa. Iako pretpostavljena osteoartroza kuka kod ovog bolesnika može doprineti pojavi nelagodnosti u njegovoj levoj natkolenici, ona ne objašnjava bolove u leđima. Osim toga, prilikom pregleda obim pokreta u levom kuku bio je zadovoljavajuće amplitude, što smanjuje verovatnoću patoloških promena na kuku. Njegovi simptomi ne odgovaraju jednostavnom sindromu ponavljanog naprezanja, jer se kod većine obolelih od sindroma ponavljanog naprezanja oni popravljaju u roku od 4-6 nedelja.. 13-15. Tačni odgovori su: 13-D [VII G 1; Tabela 10-10], 14-F [X B], 15-I [IV B 4 d, 5]. Kod mlade žene iznenada je došlo do pojave sistemskog oboljenja praćenog febrilnošću, u okviru koga su se javili simptomi koji ukazuju na prisustvo serozitisa (bol u grudima pleuralnog karaktera), artritisa i ospe na koži lica (verovatno oblika leptira). Novonastali pretibijalni edemiukazuju na mogućnost gubitka proteina putem urina zbog zahvatanja bubrega (glomerulonefritis ili nefrotski sindrom). Iako su laboratorijske anlize [uključujući pozitivne nalaze antinukleusnih antitela (ANA)] i radiološka dijagnostika neophodne za potvrdu mogućih oštećenja različitih organa, sistemski eritemski lupus (SLE) je najverovatniji uzrok navedenih pojava. Taj muškarac verovatno boluje od primarnog Sjögrenovog sindroma. Suve oči i usta ukazuju na zahvatanje suznih i pljuvačnih žlezda i dalja oftamološka ispitivanja ili biopsija minorne pljuvačne žlezde mogu potvrditi pretpostavljenu dijagnozu. Artralgija je uobičajena pojava u primarnom Sjögrenovom sindromu, dok arthritis sa osobinama reumatoidnog artritisa treba da ima više stvarnih nalaza na zglobovima (osetljivost, otok i ograničenje pokreta) da bi se smatrao osnovnim oboljenjem u okviru koga se razvio sekundarni Sjögrenov sindrom. Pupurične promene na koži potkolenica govore u prilog postojanja vaskulitisa malih krvnih sudova, koji je jedan od češćih nalaza na koži u primarnom Sjögrenovom sindromu. Klinička slika prisutna kod ovog bolesnika najviše odgovara hroničnom degenerativnom oboljenju zglobova, sa superpozicijom akutnog zapaljenskog reumatskog oboljenja. Degenerativne promene na kostnim okrajcima zahvataju neuobičajene zglobove [ručne zglobove i metakarpofalangealne zglobove (MCP)] i imaju nesvakidašnji izgled (znaci hondrokalcinoze na radiografijama kolena). Ovi nalazi najviše odgovaraju pojavi bolesti odlaganja kalcijum pirofosfata (CPPD) koja izaziva atipične degenerativne promene zahvaćenih zglobova, u okviru koje se javljaju epizode akutnih artritisa kolena (pseudogiht) koje su najverovatnije izazvane naglim oslobađanjem kristala kalcijum pirofosfat-dihidrata u kolenske zglobove. Dijagnoza se može postaviti na osnovu nalaza kristala sa pozitivnom birefrigencijom (dvostrukom refrakcijom) u sinovijskoj tečnosti pomoću crvenog spektra polarizovane svetlosti polarizacionog mikroskopa. 16. Tačan odgovor je A [VIII H 3]. Bolesnica ima sistemski eritemski lupus, sa glavnim manifestacijama u vidu malaksalosti, artralgije, ospe na licu i fotosenzitivnosti, koje sve dobro reaguju na terapiju hidroksihlorokvinom. Iako NSAIL mogu kontrolisati njene zglobne simptome, oni nemaju nikakvog efekta na kožne promene. Na sličan način zaštita od sunčevog zračenja može biti od pomoći u kontroli manifestacija na koži i možda sprečiti nova pogoršanja bolesti, ali svakako neće direktno uticati na malaksalost i
artralgiju. Pošto nema dokaza za zahvatanje organa od vitalnog značaja, kortikosteroidi i citotoksična terapija se ne preporučuje u ovom momentu. 17. Tačan odgovor je A [XIV G]. Poznato je da je bolesnica bila u društvu male dece i potom obolela od akutnog simetričnog poliartritisa (trajanja manje od 6 nedelja). U ovom slučaju najverovatniji uzrok je infekcija parvovirusom B19. U polimijalgiji reumatici najčešće postoje proksimalni bolovi u ramenima i pojasni bolovi u predelu karlice, uz ukočenost. Polimijalgija reumatika se ne javlja u tom životnom dobu. SLE treba da se uzme u obzir ukoliko simptomi potraju, ali činjenica da su ANA negativna, čini ovu dijagnozu malo verovatnom. Kod bolesnice nama znakova sklerodermije. Dijagnoza osteortroze je malo verovatna zahvaljujući njenoj mladosti i postojanju elemenata zapaljenja zglobova prilikom fizičkog pregleda (sinovitisa).
Zglobni prostor prostor prostor
a.
Jedro neutrofila Hemotaksa neutrofila i ingestija kristala
Zglobni prostor
lizozomi
Kristali se oslobađaju ili spontano formiraju Imunoglobulini i complement oblažu kristale
Fuzija lizozoma i kristala Neigestirani kristali oštećuju lizozome oslobađajući enzime
Ćelije ubice oslbađaju lizozomne nnzime; inflamacija se povećava
Povećava se permeabilnost sinovije dovodećo do oblaganja Lipoproteinima i smanjenja inflamacije
FIGURA 10-5 Predpostavljena patogeneza inflamacije izazvane kristalima .Ig = imunoglobulin;C 3 iC 4 = k o m p o n e n teomplementa k (3 and (4;L P = lipoprotein .•
