RETROVIRUS
Estos virus son virus de ácido ribonucleico (ARN) de cadena positiva , con envoltura, con morfología y forma de replicación únicas. En 1970, Baltimore y Temin demostraron que los retrovirus codificaban una polimerasa de ácido desoxirribonu- cleico [ADN) dependiente de ARN (retrotranscriptasa [RT]] 1975 el Premio Nobel para Baltimore, Temin y Dulbecco El primer retrovirus aislado fue el virus del sarcoma de Rous, del que Peyton Rous demostró que provocaba tumores sólidos (sarcomas) en pollos. virus tumorales de ARN u oncornavirus. 1981 para que Robert Gallo y cois, aislaran el virus linfótropo T humano 1 (VLTHl) a partir de un individuo adulto con leucemia de linfocitos X el cual constituyó el
primer retrovirus humano aislado y relacionado con una enfermedad en el ser humano. homosexuales, haitianos, heroinómanos y hemofilicos (el grupo de riesgo inicial del club de las 4 H ) existen aproximadamente 34 millones de hombres, mujeres y niños en todo el mundo que portan el virus que provoca el SIDA. Las tres subfamilias de retrovirus humanos son Oncovirinae (VLTH-I, VLTH-2, VLTH-5); Lentivirinae (VIH-I, VIH-2) y Spumavirinae Los retrovirus endógenos, los parásitos definitivos, se han integrado y pueden adoptar hasta el 8% del cromosoma humano . CLASIFICACION Los retrovirus se clasifican en función de las enfermedades que provocan , el tropismo tisular y el abanico de organismos hospedadores , la morfología del virión y la complejidad genética. Entre los oncovirus se incluyen solamente los retrovirus que pueden inmortalizar o transformar las células diana . o según la morfología de su centro vírico y su cápside, como de tipo A, B, C o D, como puede observarse en las microfotografías electrónicas Lentivirus son virus lentos asociados a enfermedades neurológicas e
inmunodepresoras. Los espumavirus, representados por un virus espumoso, provocan un efecto citopatológico peculiar, pero, tal como se ha dicho, no parecen causar ninguna enfermedad clínica.
ESTRUCTURA Son virus de ARN aproximadamente esféricos, dotados de envoltura y con un
diámetro comprendido entre 80 y 120 nm La envoltura contiene glucoproteínas viricas y se adquiere por gemación a través de la membrana plasmática. La envoltura rodea una cápside que contiene dos copias idénticas del genoma de ARN de cadena positiva dentro de un centro vírico denso a los electrones . El virión también contiene entre 10 y 50 copias de las enzimas retrotranscriptasa e integrasa y dos ARN celulares de transferencia (ARNt). El centro vírico del virión del VIH remeda un cono truncado El genoma de los retrovirus simples se compone de tres genes principales que codifican poliproteínas o Gag (antígeno específico de grupo, proteínas de cápside, matriz y unión a ácidos nucleicos) o Pol (polimerasa, proteasa e integrasa) o Env (envoltura, glucoproteínas) En cada extremo del genoma existen unas extensas secuencias de repeticiones terminales (LTR) Los virus oncógenos también pueden contener un oncogén regulador del crecimiento. Los retrovirus complejos, como el VLTH, el VIH y otros lentivirus, expresan proteínas tempranas y tardías y codifican varias proteínas potenciadoras de la virulencia que requieren un proceso de transcripción más complejo (corte y empalme).
la gp160 del VIH se escinde en gp41 y gp120. o La glucoproteína mayor del VIH (gp120 ), que se une a los receptores de la superficie celular, determina inicialmente el tropismo tisular del virus y es reconocida por el anticuerpo neutralizante. o La glucoproteína menor [en el VIH la gp41 ) constituye el «palo del pirulí» y estimula la fusión de una célula con otra La gp120 del VIH está intensamente glucosilada, su antigenicidad puede cambiary su especificidad de receptor puede variar debido a mutaciones que tienen lugar durante la infección crónica por VIH. Estos factores impiden que la o
inmunidad sea capaz de eliminar al virus. REPLICACION Empieza con la unión de las puntas de glucoproteína [gp] virica al receptor
primario, la proteína CD4 y un segundo receptor, un receptor de quimiocinas La unión al receptor es el principal determinante del tropismo tisular y del rango de hospedadores de un retrovirus. El correceptor empleado en la infección inicial de un individuo es el CCR5
el gen env muta de modo que la gp 120 se une a un receptor de quimiocinas distinto (CXCR4), que se expresa principalmente en los linfocitos T (T-trópico) La unión al receptor de quimiocinas pone en contacto a la envoltura virrica y la membrana plasmática de la célula y hace posible que gp41 interaccione y favorezca la fusión de ambas membranas. La unión a CCR5 y la fusión mediada por gp41 son pasos diana de los fármacos
antivirales. la integrina a-4 b-7, presente en el tejido linfoide asociado al intestino (GALT, por
sus siglas en inglés) La fase precoz del proceso de replicación se inicia tras la introducción del virus en el citoplasma. La retrotranscriptasa codificada por el gen pol utiliza el ARNt del virión como cebador para sintetizar un ADN complementario (ADNc) de cadena negativa. o degrada el genoma de ARN y luego sintetiza la cadena positiva de AND o constituye el principal objetivo de los fármacos antirretrovirales. Durante la síntesis del ADN del virión (provirus) se duplican las secuencias de cada extremo del genoma (U3 y U5), lo que introduce LTR en ambos extremos. La retrotranscriptasa es muy propensa a cometer errores. o Esta inestabilidad genética del VIH es la responsable de la aparición de nuevas cepas del virus durante la evolución de la enfermedad en una persona, una propiedad que puede alterar la patogenia del virus y favorecer la elusión de las defensas inmunitarias. la fase tardía y el ADN virico (el provirus) es transcrito como un gen celular por parte de la ARN polimerasa II de la célula hospedadora. Puesto que el virus actúa como un gen celular, su replicación dependerá de la magnitud de la metilación del ADN vúico, de la tasa de crecimiento celular y, sobre todo, de la capacidad de la célula para reconocer las secuencias potenciadoras y promotoras codificadas en la región LTR El VLTH y el VIH son retrovirus complejos y sufren dos fases de la transcripción . Durante la fase temprana, el VLTH-I expresa dos proteínas , Tax y Rex , que regulan la replicación virica. La proteína Rev actúa de manera semejante a la proteína Rex para regular y promover el transporte de ARNm vírico hacia el citoplasma. La proteína Nef reduce la expresión del CD4 de la superficie celular y las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase I (MHCI) La proteína Vif estimula el ensamblaje y la maduración, y se une a una proteína celular antivírica (AP0BEC-3G) con el fin de impedir que origine hipermutaciones en el ADNc y favorezca la replicación del virus en células mieloides y de otro tipo. La proteína Vpu reduce la expresión del CD4 de la superficie celular y estimula la liberación del virión.
La proteína Vpr (Vpx en el VIH-2) desempeña un papel destacado en el transporte del ADNc hacia el núcleo y en la replicación virica La envoltura y liberación de retrovirus tiene lugar en la superficie celular. La replicación y la gemación de los retrovirus no implican necesariamente la destrucción de la célula. El VIH también se puede transmitir de una célula a otra mediante la producción de células gigantes multinucleadas o sincitios Los sincitios son frágiles y su formación estimula la actividad citolítica del virus. VIH
El VIH-1 posee cuatro genotipos que se denominan M (del inglés, main o
principal), N, O y P. La mayoría de los VIH-I son del subtipo M , que a su vez se subdivide en 11 subtipos o ciados, designados de la A a la K [para el VIH-2, de la A a la F]. Los nombres se asignan en función de diferencias en la secuencia de los genes env (diferencia del 7-12%) y gagy esto determina la antigenicidad y el reconocimiento inmunitario de las g1I20 y las proteínas de la cápside de estos virus. PATOGENIA El virus de la inmunodefíciencia humana infecta principalmente linfocitos T CD4 y
células de la estirpe mieloide (p. ej., monocitos, macrófagos, macrófagos alveolares del pulmón, células dendríticas y células de la microglía del cerebro). El virus provoca la infección lítica de los linfocitos T CD4 permisivos e induce la apoptosis de los linfocitos T CD4 no permisivos. El virus produce una infección persistente productiva de bajo nivel y una infección latente de células de la estirpe mieloide y de los linfocitos T de memoria. El virus provoca la formación de sincitios en células que expresan grandes cantidades de antígeno CD4 (linfocitos T) con la subsiguiente lisis de las células. El virus altera la función de los linfocitos T y de los macrófagos. El virus reduce el recuento de linfocitos T CD4 y el mantenimiento por parte de los linfocitos T cooperadores de los linfocitos T CD8, los macrófagos y otras funciones celulares. El número de linfocitos T CD8 y la función de los macrófagos se reducen. El principal determinante de la patogenia y la enfermedad provocada por el VIH es el tropismo del virus por las células mieloides y los linfocitos T que expresan CD4 Durante la transmisión sexual, el VIH infecta una superficie mucosa, penetra en ella e infecta con rapidez las células del tejido linfoide asociado a las mucosas Los individuos con una deficiencia del receptor CCR5 también son resistentes a la infección por VIH
la unión a CCR5 es una diana para un fármaco antiviral. citólisis inmunitaria mediada por los linfocitos T citotóxicos o por la activación crónica en respuesta a una gran estimulación por antígenos del VIH, que se traduce en una diferenciación terminal rápida con muerte de los linfocitos T El desarrollo de los síntomas del SIDA se correlaciona con un aumento de la liberación del virus hacia las células Infección de llnfodtos y macrófagos o
elemento clave de las defensas inmunitarias
Inactivación de linfocitos cooperadores CD4
Pérdida del activador y controíador del sistema inmunitario Variación antigénica de gpl 20 (a través de mutación) o Elusión de la detección de los anticuerpos o
Glucosilación amplia de gp120 o
Elusión de la detección de los anticuerpos
Diseminación intercelular directa y formación de sincitios o
Elusión de la detección de los anticuerpos EPIDEMIOLOGIA
El SIDA se detectó por primera vez en hombres homosexuales en EE.UU en el año 2011 se observó una disminución de esta tendencia debido a las campañas de prevención. El VIH procede del virus de la inmunodeficiencia de los simios y a nivel genético se parece sobre todo al virus del chimpancé. El VIH-2 se parece más al virus de la inmunodefi- ciencia del simio. La primera infección en el ser humano se produjo en Africa antes de los años treinta
La migración de individuos infectados hacia las ciudades y el aumento del uso de jeringuillas no estériles después de 1960 introdujo el virus en los centros de población, y la aceptación cultural de la prostitución facflitó su transmisión . Las infecciones por VIH-1 se están extendiendo por todo el mundo , y el mayor número de casos de SIDA corresponde al Africa Subsahariana, aunque el número
de casos también crece en Asia, EE.UU. y el resto del mundo. El VIH-2 es más frecuente en África Es una epidemia en expansión por todo el mundo No hay incidencia estacional El virus con envoltura se inactiva fácilmente y se debe transmitir con los líquidos corporales La enfermedad tiene un período prodrómico largo El virus puede transmitirse antes de que aparezcan síntomas identificables VIH en sangre, semen y secreciones vaginales
VIH no se transmite por contacto casual, manos, abrazos, besos, tos, estornudos, picaduras de insectos, agua, alimentos, utensilios, retretes, piscinas o baños públicos. Los profesionales sanitarios corren un gran riesgo de infección por VIH por pinchazo accidental con una aguja, cortes o por contacto de la sangre contaminada con pequeñas heridas de la piel y las membranas mucosas ENFERMEDADES CLINICAS
El SIDA es una de las epidemias más devastadoras que se recuerdan. La enfermedad por el VIH progresa desde una infección asintomática hasta inmunodepresión profunda descrita como SIDA Las enfermedades relacionadas con el SIDA engloban esencialmente infecciones oportunistas , cáncer y los efectos directos del VIH sobre el sistema nervioso central fase aguda, 2 a 4 semanas después de la infección) se pueden parecer a los de la gripe o la mononucleosis, con una meningitis «aséptica» o un exantema que aparece hasta 3 meses después de la infección los síntomas se derivan de las respuestas inmunitarias de los linfocitos T síntomas desaparecen espontáneamente en el plazo de 2 a 3 semanas, y van seguidos de un período de infección asintomática o una linfadenopatía generalizada Durante este período, el virus se multiplica en los ganglios linfáticos Oportunistas P. ej. levaduras, virus herpes o bacterias intracelulares El inicio de los síntomas está relacionado con la reducción del número de linfocitos T CD4 por debajo de 350/uL El SIDA totalmente desarrollado aparece cuando los recuentos de linfocitos T CD4 descienden por debajo de 200/uL carga vírica supera las 75.000 copias/ml el síndrome caquetizante por VIH (adelgazamiento y diarrea durante más de 1 mes), infecciones oportunistas, neoplasias malignas y demencia El SIDA se puede manifestar de distintas formas, incluidas linfadenopatía y fiebre, infecciones oportunistas, tumores malignos y demencia relacionada con el SIDA. LINFADENOPATIA Y FIEBRE
que se desarrollan de forma gradual y que pueden ir acompañadas de adelgazamiento y malestar. infecciones oportunistas, diarrea, sudoración nocturna y fatiga. Africa, el adelgazamiento patológico se denomina caquexia por el VIH (slim disease).
INFECCIONES OPORTUNISTAS
pueden provocar una enfermedad significativa tras el agotamiento de los linfocitos T CD4 provocado por el VIH y la consiguiente disminución de los linfocitos T CD8 neumonía por Pneumocystis Jirovecii (PCP) es un cuadro clínico diagnóstico de SIDA. La candidiasis bucal (hongos), la toxoplasmosis cerebral y la meningitis criptocócica también aparecen con frecuencia La tuberculosis y otras enfermedades micobacterianas, junto a la diarrea asociada a microorganismos patógenos habituales TUMORES MALIGNOS
El tumor maligno más destacado que se desarrolla en pacientes con SIDA es el sarcoma de Kaposi asociado al VHH-8 También son prevalentes los linfomas relacionados con el VEB. DEMENCIA
puede ser el resultado de una infección oportunista o una infección por VIH de las células de la microglía y las neuronas del cerebro. deterioro progresivo de su capacidad intellectual similares a los de las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer. DIAGNOSTICO
para identificar a las personas que padecen la infección con el fin de instaurar un tratamiento farmacológico antiviral para identificar a los portadores que pueden transmitir la infección a otros sujetos para realizar un seguimiento de la enfermedad y confirmar el diagnóstico de SIDA para valorar la eficacia del tratamiento análisis serológicos para comprobar la infección por VIH detección genómica y la cuantificación por técnicas relacionadas con la PCR los análisis serológicos son incapaces de identificar a personas infectadas recientemente El hallazgo del antígeno vírico p24 la enzima retrotranscriptasa, o grandes cantidades de ARN vírico Para el control habitual se utilizan análisis de inmunoadsorción ligada a enzimas (ELISA)
para confirmar los resultados seropositivos se utilizan procedimientos más específicos, como el análisis de Western blot o determina la presencia de anticuerpos frente a antígenos víricos (p24 o p31) y glucoproteínas (gp4I y gpl 20/160). frotis en torunda de las encías.
TRATAMIENTO Inhibidores de la unión o la fusión-penetración, inhibidores análogos de nucleósidos de la retrotranscriptasa, inhibidores no nucleósidos de la retrotranscriptasa o inhibidores de proteasas.
La inhibición de la unión al correceptor CCR5 con un agonista del receptor (maraviroc)
Inhibicion de la fusión de la envoltura virica y la membrana celular con un péptido (T-20: enfuvirtida La azidotimidina (AZT), la didesoxiinosina (ddl), la didesoxicitidina (ddC) y otros
análogos de nucleósidos son fos- forilados por enzimas celulares y son incorporados al ADNc por la retrotranscriptasa para interrumpir la síntesis de la cadena de ADN. Los inhibidores no nucleósidos de la retrotranscriptasa (nevirapina) inhiben la enzima por medio de otros mecanismos. La AZT fue el primer fármaco eficaz frente al VIH. El tratamiento anti-VIH que se suele administrar en este momento es una combinación de varios antivirales, que se conoce como tratamiento antirretroviral de gran actividad TARGA o Efavirenz/tenofovir/emtricitabina (EFV/TDF/FTC) o Abacavir/zidovudina/lamivudina Los tratamientos múltiples permiten reducir hasta casi hacer desaparecer las concentraciones de virus en la sangre PREVENCION
La vía principal de control de la infección por VIH es la educación las agujas contaminadas son la principal fuente de VIH entre los drogodependientes por vía parenteral donantes potenciales de sangre y órganos se criban antes de proceder a donar sangre, tejidos o hemoderívados Los procedimientos de control de la infección por VIH son los mismos que los del virus de la hepatitis B. Entre las precauciones se incluyen el llevar ropa protectora Las superficies contaminadas se deben desinfectar con lejía doméstica al 10%, etanol o isopropanol al 70%, La diana principal de los anticuerpos neutralizantes, la proteína gp120 es diferente entre los diferentes ciados del VIH e incluso dentro de un mismo ciado. La incorporación de un fármaco anti-VIH en cremas anticonceptivas ha demostrado cierta capacidad para reducir la transmisión del VIH. La circuncisión de los varones reduce su riesgo de infección.
