REFERAT
SK I N PR P R I C K T E ST Diajukan untuk memenuhi sebagian syarat kepaniteraan klinik di bagian ilmu THT Rumah Sakit Umum Daerah Kota Yogyakarta
Diajukan Kepada:
dr. Indera Istiadi, Sp.THT-KL
Disusun Oleh: Chamim Faizin 20164011154
PROGRAM STUDI PENDIDIKAN DOKTER FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN UNIVERSITAS MUHAMMADIYAH YOGYAKARTA 2018
BAB I PENDAHULUAN
A. Reaksi Alergi
1. Definisi Alergi The World Allergy Organization (WAO) pada Oktober 2003 telah menyampaikan revisi nomenklatur penyakit alergi untuk digunakan secara global. Alergi adalah reaksi hipersentivitas yang diperantarai oleh mekanisme imunologi. Pada keadaan normal mekanisme pertahanan tubuh baik humoral maupun selular tergantung pada aktivasi sel B dan sel T. Aktivasi berlebihan oleh antigen atau gangguan mekanisme ini akan menimbulkan suatu keadaan imunopatologik yang disebut reaksi hipersensitivitas. Hipersensitivitas sendiri berarti gejala atau tanda yang secara objektif dapat ditimbulkan kembali dengan diawali oleh pajanan terhadap suatu stimulus tertentu pada dosis toleransi oleh individu normal.
2. Etiologi Alergi Reaksi alergi timbul akibat paparan terhadap bahan yang pada umumnya tidak berbahaya dan banyak ditemukan dalam lingkungan, disebut alergen. Antibiotik dapat menimbulkan reaksi alergi anafilaksis misalnya penisilin dan derivatnya, basitrasin, neomisin, tetrasiklin, streptomisin, sulfonamid dan lain-lain. Obat-obatan lain yang dapat menyebabkan alergi yaitu anestesi lokal seperti prokain atau lidokain serta ekstrak alergen seperti rumput-rumputan atau jamur, Anti Tetanus Serum (ATS), Anti (ATS), Anti Diphtheria Serum (ADS), dan anti bisa ular juga dapat menyebabkan reaksi alergi. Beberapa bahan yang sering dipergunakan untuk prosedur diagnosis dan dapat menimbulkan alergi misalnya zat radioopak, bromsulfalein, benzilpenisiloilpolilisin. Selain itu, makanan, enzim, hormon, bisa ular, semut, udara (kotoran tungau dari debu rumah), sengatan lebah serta produk darah seperti gamaglobulin dan kriopresipitat juga dapat merangsang mediator alergi sehingga timbul manifestasi alergi.
BAB I PENDAHULUAN
A. Reaksi Alergi
1. Definisi Alergi The World Allergy Organization (WAO) pada Oktober 2003 telah menyampaikan revisi nomenklatur penyakit alergi untuk digunakan secara global. Alergi adalah reaksi hipersentivitas yang diperantarai oleh mekanisme imunologi. Pada keadaan normal mekanisme pertahanan tubuh baik humoral maupun selular tergantung pada aktivasi sel B dan sel T. Aktivasi berlebihan oleh antigen atau gangguan mekanisme ini akan menimbulkan suatu keadaan imunopatologik yang disebut reaksi hipersensitivitas. Hipersensitivitas sendiri berarti gejala atau tanda yang secara objektif dapat ditimbulkan kembali dengan diawali oleh pajanan terhadap suatu stimulus tertentu pada dosis toleransi oleh individu normal.
2. Etiologi Alergi Reaksi alergi timbul akibat paparan terhadap bahan yang pada umumnya tidak berbahaya dan banyak ditemukan dalam lingkungan, disebut alergen. Antibiotik dapat menimbulkan reaksi alergi anafilaksis misalnya penisilin dan derivatnya, basitrasin, neomisin, tetrasiklin, streptomisin, sulfonamid dan lain-lain. Obat-obatan lain yang dapat menyebabkan alergi yaitu anestesi lokal seperti prokain atau lidokain serta ekstrak alergen seperti rumput-rumputan atau jamur, Anti Tetanus Serum (ATS), Anti (ATS), Anti Diphtheria Serum (ADS), dan anti bisa ular juga dapat menyebabkan reaksi alergi. Beberapa bahan yang sering dipergunakan untuk prosedur diagnosis dan dapat menimbulkan alergi misalnya zat radioopak, bromsulfalein, benzilpenisiloilpolilisin. Selain itu, makanan, enzim, hormon, bisa ular, semut, udara (kotoran tungau dari debu rumah), sengatan lebah serta produk darah seperti gamaglobulin dan kriopresipitat juga dapat merangsang mediator alergi sehingga timbul manifestasi alergi.
Alergi makanan biasanya terjadi pada satu tahun pertama kehidupan dikarenakan maturitas mukosa usus belum cukup matang, sehingga makanan lain selain ASI (Air Susu Ibu), contohnya susu sapi, jika diberikan pada bayi 0-12 bulan akan menimbulkan manifestasi penyakit alergi. Hal ini disebabkan makanan yang masuk masih dianggap asing oleh mukosa usus di saluran pencernaan yang belum matur sehingga makanan tidak terdegradasi sempurna oleh enzim pencernaan kemudian menimbulkan hipersensitivitas.
3. Epidemiologi Alergi Prevalensi penyakit alergi terus meningkat secara dramatis di dunia, baik di negara maju maupun negara berkembang, terlebih selama dua dekade terakhir. Diperkirakan lebih dari 20% populasi di seluruh dunia mengalami manifestasi alergi seperti asma, rinokonjungtivitis, dermatitis atopi atau eksema dan anafilaksis. WHO memperkirakan alergi terjadi pada 5-15% populasi anak di seluruh dunia. Pada fase 3 dari studi yang dilakukan oleh International Study of Asthma and Allergy in Childhood (ISAAC) pada tahun 2002-2003 dilaporkan bahwa prevalensi asma bronkial, rhinitis alergi dan dermatitis atopik cenderung meningkat di sebagian besar lembaga dibandingkan data 5 tahun sebelumnya. Pada tahun pertama kehidupan bayi dengan kadar IgE <0,1 IU/ml, manifestasi alergi yang sering dijumpai adalah atopi simptom (40%), dermatitis atopi (35,3%), rhinitis alergi/hipersekresi nasal (15,4%), asma/”wheezy asma/”wheezy infant” (7,7%), gangguan gastrointestinal (7,7%), dan konjungtivitis alergi (1,5%).18 Dermatitis atopi merupakan manifestasi awal penyakit atopi dengan insiden tertinggi pada 3 bulan pertama kehidupan dan mencapai prevalensi tertinggi selama 3 tahun pertama kehidupan.19 The Copenhagen Prospective Study on Asthma in Childhood (COPSAC) melaporkan dermatitis atopi pertama kali dijumpai pada usia 1 bulan, kemudian meningkat dan mencapai puncaknya pada usia 2,5 tahun.
4. Klasifikasi Reaksi Alergi Oleh Coobs dan Gell reaksi hipersensitif dikelompokkan menjadi empat kelas. Alergi sering disamakan dengan hipersensitif tipe I.
5. Patofisiologi Alergi a. Mediator alergi Reaksi alergi terjadi akibat peran mediator-mediator alergi. Yang termasuk sel mediator adalah sel mast, basofil, dan trombosit. Sel mast dan basofil mengandung mediator kimia yang poten untuk reaksi hipersensitivitas tipe cepat. Mediator tersebut adalah histamin, newly synthesized mediator, ECF-A, PAF, dan heparin. Mekanisme alergi terjadi akibat induksi oleh IgE yang spesifik terhadap alergen tertentu, yang berikatan dengan mediator alergi yaitu sel mast.Reaksi alergi dimulai dengan cross-linking dua atau lebih IgE yang terikat pada sel mast atau basofil dengan alergen. Rangsang ini meneruskan sinyal untuk mengaktifkan sistem nukleotida siklik yang meninggikan rasio cGMP terhadap cAMP dan masuknya ion Ca++ ke dalam sel. Peristiwa ini akan menyebabkan pelepasan mediator lain. Mediator histamin dapat menyebabkan kontraksi otot polos bronkus yang menyebabkan bronkokonstriksi. Pada sistem vaskular menyebabkan dilatasi venula kecil, sedangkan pada pembuluh darah yang lebih besar menyebabkan konstriksi karena kontraksi otot polos. Selanjutnya histamin meninggikan permeabilitas kapiler dan venula pasca kapiler. Perubahan vaskular ini menyebabkan respon wheal flare (triple respons dari Lewis) dan bila terjadi sistemik dapat menimbulkan hipotensi, urtikaria dan angioderma. Pada traktus gastrointestinalis histamin meninggikan sekresi mukosa lambung dan
bila penglepasan histamin terjadi sistemik maka aktivitas otot polos usus dapat meningkat menyebabkan diare dan hipermotilitas. Newly
synthesized
mediator
terdiri
dari
leukotrien,
prostaglandin dan tromboksan. Leukotrien dapat menimbulkan efek kontraksi otot polos, peningkatan permeabilitas dan sekresi mukus. Prostaglandin A dan F menyebabkan kontraksi otot polos dan juga meningkatkan permeabilitas kapiler, sedangkan prostaglandin E1 dan E2 secara langsung menyebabkan dilatasi otot polos bronkus. Eosinophyl chemotacting factor-anaphylazsis (ECF-A) dilepaskan segera waktu degranlasi. ECF-A menarik eosinofil ke daerah tempat reaksi
alergi
untuk
memecah
kompleks
antigen-antibodi
dan
menghalangi aksi newly synthesized mediator dan histamin. Plateletes Activating
Factor
(PAF)
menyebabkan
bronkokonstriksi
dan
meninggikan permeabilitas pembuluh darah. PAF juga mengaktifkan faktor XII yang akan menginduksi pembuatan bradikinin. Bradikinin dapat menyebabkan kontraksi otot bronkus dan vaskular secara lambat, lama dan hebat. Serotonin tidak ditemukan dalam sel mast manusia tetapi dalam trombosit dan dilepaskan waktu agregasi trombosit yang juga akan menyebabkan kontraksi otot bronkus tapi hanya sebentar.
Gambar 1. Jalur reaksi alergi
b. Fase sensitisasi Alergen memasuki tubuh manusia melalui berbagai rute diantaranya kulit, saluran nafas, dan saluran pencernaan. Ketika masuk, alergen akan dijamu serta diproses oleh Antigen Presenting Cells
(APCs)
di
dalam
endosom.
Kemudian
APC
akan
mempresentasikan Major Histocompatibility Complex (MHC) kelas II kepada sel limfosit T helper (Th0) di dalam limfe sekunder. Sel Th0 akan mengeluarkan Interleukin-4 (IL-4) yang merubah proliferasi sel Th menjadi Th2. Sel Th2 akan menginduksi sel limfosit B (sel B) untuk memproduksi Imunoglobulin (Ig). Pada orang dengan alergi, Th1 tidak cukup kuat menghasilkan interferon gamma (IFN-ɤ) untuk mengimbangi
aktivitas
Th2,
sehingga
Th2
akan
lebih
aktif
memproduksi IL-4. Hal ini menyebabkan sel B menukar produksi antibodi IgM menjadi IgE. IgE akan menempel pada reseptor IgE berafinitas tinggi (FcƐRI) pada sel mast, basofil dan eosinofil. c. Fase reaksi Beberapa menit setelah paparan ulang alergen, sel mast akan mengalami degranulasi yaitu suatu proses pengeluaran isi granul ke lingkungan ekstrasel yang berupa histamin, prostaglandin, serta sitokin-sitokin yang menimbulkan gejala klinis. d.
Fase reaksi lambat Fase ini dimulai pada 2-6 jam setelah paparan alergen dan puncaknya setelah 6-9 jam. Mediator inflamasi akan menginduksi sel imun seperti basofil, eosinofil dan monosit bermigrasi ke tempat kontak dengan paparan alergen. Sel-sel tersebut akan mengeluarkan substansi inflamasi spesifik yang menyebabkan aktivitas imun berkepanjangan serta kerusakan jaringan.
6. Faktor risiko Alergi Penyakit alergi pada bayi terjadi akibat interaksi dari faktor genetik, lingkungan dan gaya hidup termasuk pola makanan dan hygiene. Beberapa faktor risiko yang dianggap berkontribusi terhadap angka kejadian alergi pada bayi yaitu paparan asap rokok, konsumsi alkohol pada masa kehamilan, pola diet atau komponen makanan ibu ketika masa kehamilan dan menyusui, penggunaan antibiotik, metode persalinan seksio sesarea, bayi lahir prematur, bayi berat lahir rendah, nutrisi yang diperoleh bayi serta ada atau tidaknya hewan peliharaan.
Gambar 2. Faktor yang mempengaruhi angka kejadian alergi
7. Manifestasi klinis Alergi Manifestasi klinis alergi pada bayi dapat dibagi menurut organ target yang terkena. Dermatitis atopi adalah penyakit kulit yang paling sering dijumpai pada bayi, ditandai dengan reaksi inflamasi pada kulit. Secara klinis berbentuk dermatitis akut eksudatif dengan predileksi daerah muka terutama pipi dan daerah ekstensor ekstremitas. Lesi yang paling menonjol pada tipe ini adalah vesikel dan papula, serta garukan yang menyebabkan krusta dan terkadang infeksi sekunder. Gatal merupakan
gejala yang mencolok sehingga bayi gelisah dan rewel dengan tidur yang terganggu. Pada mukosa respirasi dapat terjadi rhinitis alergi yang ditandai dengan nasal pruritis, rinorea, hidung tersumbat dan asma yang ditandai dengan bronkospasme, inflamasi jalan nafas kronis. Pada
mukosa
gastrointestinal
bermanifestasi
sebagai
alergi
makanan dengan gejala nyeri perut kolik, muntah, diare. Jika reaksi alergi terjadi sistemik dapat terjadi syok anafilaksis. Penyakit alergi pada mata juga dapat dijumpai pada bayi namun dengan presentase kecil. Secara klinis ditandai dengan mata berair, hiperemia konjungtiva, gatal mata, bayi menunjukkan gerakan menggosok mata. Gejala muncul setidaknya 2 minggu dan tidak ada hubungannya dengan infeksi. 8. Inhalasi alergen berasosiasi dengan rinitis Pernafasan merupakan jalan utama sebagai masuknya bahanbahan alergen. Kebanyakan orang hanya terpengaruh sedikit oleh adanya alergen yang masuk, misalnya menimbulkan bersin maupun keluarnya ingus. Kondisi demikian ini disebut alergi rhinitis yang disebabkan oleh aktivasi sel mast mukosa yang berada di bawah sel epitelium mukosa. Bahan alergen misalnya serbuk sari mempunyai protein yang dapat dilepaskan dan protein tersebut dapat berdifusi menembus membran mukosa pada hidung. Alergi rinitis mempunyai ciri-ciri rasa gatal dan bersin-bersin berkepanjangan,
terjadi
pembengkakan
lokal
pada
hidung
yang
menyebabkan tersumbatnya pernafasan. Dalam kondisi ini terjadi peningkatan eosinofil dan juga terjadi iritasi hidung akibat pelepasan histamin. Reaksi yang serupa dengan alergen udara dapat terjadi pada konjungtiva ketika alergen tersebut terdeposit pada konjungtiva mata, yang disebut alergi konjungtivitis. Alergi rinitis dan konjungtivitis umumnya ditimbulkan oleh allergen lingkungan yang kejadiannya pada musim tertentu. Sebagai contoh, alergi serbuk sari disebabkan berbagai macam alergen, termasuk serbuk sari dari rumput maupun serbuk sari dari pohon. Alergi yang dipengaruhi musim ini dalam istilah medis disebut
rhinokonjungtivitis musiman. Pada musim panas dan musim gugur gejala alergi dapat ditimbulkan oleh serbuk sari golongan rerumputan atau dari spora jamur sperti Alternaria. Alergen tahunan seperti bulu kucing dan debu rumah dapat menjadi penyebab penderitaan sepanjang tahun. B. Alergi pada Penyakit THT (Rinitis Alergi) 1. Pengertian Rinitis Alergi adalah penyakit inflamasi yang disebabkan oleh reaksi alergi pada pasien atopi, yang sebelumnya sudah tersensitisasi dengan alergen yang sama serta dilepaskannya suatu mediator kimia ketika terjadi paparan ulang dengan alergen spesifik tersebut. Rinitis alergi merupakan masalah kesehatan global yang dapat terjadi di semua negara, semua golongan dan etnik, semua usia penderita dengan puncak pada usia produktif. Prevalensi rinitis alergi pada dekade terakhir ini cenderung meningkat mencapai 10-25 % populasi penduduk dunia dan lebih dari 500 juta orang menderita penyakit ini yang merupakan salah satu penyebab terbanyak seseorang mengunjungi dokter umum maupun dokter spesialis telinga hidung tenggorok-bedah kepala leher. Rinitis alergi muncul ketika membran mukosa terpapar oleh alergen sehingga memberikan respon yang diperantarai oleh immunoglobulin E (IgE), respon ini memacu pelepasan mediator inflamasi. Rinitis alergi ditandai dengan gejala karakteristik seperti bersin-bersin, hidung tersumbat, rinore, rasa gatal, mata merah dan berair. Rinitis alergi ini banyak dikaitkan dengan riwayat atopi pada keluarga, antara lain asma, urtikaria, konjungtivitis alergi, eksema dan penyakit atopi lainnya. 2. Klasifikasi Klasifikasi rinitis alergi berdasarkan rekomendasi dari WHO, menurut ARIA ( Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma ) tahun 2001, berdasarkan sifat berlangsungnya reaksi alergi dibagi menjadi: a). Intermiten (kadang-kadang), bila gejala kurang dari 4 hari/minggu atau kurang dari 4 minggu,
b). Persisten (menetap), bila gejala lebih dari 4 hari/minggu dan lebih dari 4 minggu. Berdasarkan tingkat berat ringannya penyakit, rinitis alergi dibagi menjadi: a). Ringan, bila tidak ditemukan gangguan tidur, gangguan aktivitas harian, bersantai, berolahraga, belajar, bekerja dan hal-hal lain yang mengganggu, b). Sedang-berat, bila terdapat satu atau lebih dari gangguan tersebut di atas 3. Patofisiologi Rinitis Alergi Rinitis alergi merupakan suatu penyakit inflamasi yang diawali dengan tahap sensitisasi dan diikuti dengan tahap provokasi/reaksi alergi. Reaksi alergi terdiri dari 2 fase yaitu Immediate Phase Allergic Reaction atau Reaksi Alergi Fase Cepat (RAFC) yang berlangsung sejak kontak dengan alergen sampai 1 jam setelahnya dan Late Phase Allergic Reaction atau Reaksi Alergi Fase Lambat (RAFL) yang berlangsung 2-4 jam dengan puncak 6-8 jam (fase hiperreaktifitas) setelah pemaparan dan dapat berlangsung sampai 24-48 jam. Pada kontak pertama dengan alergen atau tahap sensitisasi makrofag atau monosit yang berperan sebagai sel penyaji ( Antigen Presenting Cell / APC) akan menangkap alergen yang menempel di permukaan mukosa hidung. Setelah diproses antigen akan membentuk fragmen pendek peptida dan bergabung dengan molekul HLA kelas II membentuk kompleks peptide MHC kelas II ( Mayor Histocompatibility Complex), yang kemudian dipresentasikan pada sel T helper (Th 0), kemudian sel penyaji akan melepas sitokin seperti interleukin 1 (IL 1) yang akan mengaktifkan Th 0 untuk berproliferasi menjadi Th1 dan Th2. Th2 akan menghasilkan berbagai sitokin seperti IL3, IL4, IL5, dan IL 13. IL4 dan IL 13 dapat diikat oleh reseptornya di permukaan sel limfosit B, sehingga sel limfosit B menjadi aktif dan akan memproduksi immunoglobulin E (IgE). IgE disirkulasi darah akan masuk ke jaringan dan di ikat oleh reseptor IgE di permukaan sel mastosit atau basofil (sel
mediator) sehingga kedua sel ini menjadi aktif. Proses ini disebut sensitisasi yang menghasilkan sel mediator yang tersensitisasi. Bila mukosa yang sudah tersensitisasi terpapar dengan alergen yang sama, maka kedua rantai IgE akan mengikat alergen spesifik dan terjadi degranulasi (pecahnya dinding sel) mastosit dan basofil dengan akibat terlepasnya mediator kimia yang sudah terbentuk ( Preformed Mediators) terutama histamin. Selain histamin juga dikeluarkan Newly Formed Mediators antara lain Prostaglandin D2 (PG D2), Leukotrien D4 (LT D4), Leukotrien C4 (LT C4), Bradikinin, Platelet Activating Factor (PAF) dan berbagai Sitokin (IL3, IL4, IL5, IL6), GM-CSF ( Granulocyte macrophage Colony Stimulating Factor) dan lain-lain. Inilah yang disebut sebagai Reaksi Alergi Fase Cepat (RAFC). Histamin akan merangsang reseptor H1 pada ujung saraf vidianus sehingga menimbulkan rasa gatal di hidung dan bersin-bersin. Histamin juga akan menyebabkan kelenjar mukosa dan sel goblet mengalami hipersekresi dan permeabilitas kapiler meningkat sehingga terjadi rinore. Gejala lain adalah hidung tersumbat akibat vasodilatasi sinusoid. Selain histamin merangsang ujung saraf vidianus juga menyebabkan rangsangan pada mukosa hidung sehingga terjadi pengeluaran Intercellular Adhesion Molecule 1(ICAM - 1). Pada RAFC, sel mastosit juga akan melepaskan molekul kemotaktik yang menyebabkan akumulasi sel eosinofil dan netrofil di jaringan target. Respon ini akan berhenti sampai disini saja, tetapi gejala akan berlanjut dan mencapai puncak 6-8 jam setelah pemaparan. Pada RAFL ini ditandai dengan penambahan jenis dan jumlah sel inflamasi seperti eosinofil, limfosit, netrofil, basofil, dan mastosit di mukosa hidung serta peningkatan sitokin seperti IL3, IL4, IL5 dan Granulocyte Macrophage Colony Stimulating Factor (GMCSF) dan ICAM-1 pada sekret hidung. Timbulnya gejala hipereaktif atau hiperresponsif hidung adalah akibat peranan eosinofil dengan mediator inflamasi dari granulnya seperti Eosinophilic Cationic Protein (ECP), Eosinophilic Derived Protein (EDP), Mayor Basic Protein (MBP) dan Eosinophilic Peroxidase (EPO). Pada fase ini, selain faktor spesifik (alergen), iritasi oleh faktor nonspesifik dapat
memperberat gejala seperti asap rokok, bau yang merangsang, perubahan cuaca dan kelembaban udara yang tinggi.
4. Etiologi Rinitis alergi melibatkan interaksi antara lingkungan dengan predisposisi genetik dalam perkembangan penyakitnya. Faktor genetik dan herediter sangat berperan pada ekspresi rinitis alergi. Penyebab rinitis alergi tersering adalah alergen inhalan pada dewasa dan ingestan pada anak-anak. Pada anak-anak sering disertai gejala alergi lain, seperti urtikaria dan gangguan pencernaan. Penyebab rinitis alergi dapat berbeda tergantung dari klasifikasi. Beberapa pasien sensitif terhadap beberapa alergen. Alergen yang menyebabkan rinitis alergi musiman biasanya berupa serbuk sari atau jamur. Rinitis alergi perennial (sepanjang tahun) di antaranya debu tungau, terdapat dua spesies utama tungau yaitu Dermatophagoides farinae dan Dermatophagoides pteronyssinus, jamur, binatang peliharaan dan binatang pengerat. Faktor makanan juga merupakan penyebab terjadinya rinitis alergi, dikarenakan adanya beberapa makanan bersifat aeroalergen, yaitu asap masakan yang menimbulkan gejala-gejala rinitis alergi. Faktor resiko untuk terpaparnya debu tungau biasanya karpet serta seprai tempat tidur, suhu yang tinggi, dan faktor kelembaban udara. Kelembaban yang tinggi merupakan faktor resiko untuk untuk tumbuhnya jamur. Berbagai pemicu yang bisa berperan dan memperberat adalah beberapa faktor nonspesifik di antaranya asap rokok, polusi udara, bau aroma yang kuat atau merangsang dan perubahan cuaca. 5. Gejala Klinis Gejala rinitis alergi yang khas ialah terdapatnya serangan bersin berulang. Sebetulnya bersin merupakan gejala yang normal, terutama pada pagi hari atau bila terdapat kontak dengan sejumlah besar debu. Hal ini merupakan mekanisme fisiologik, yaitu proses membersihkan sendiri ( self cleaning process). Bersin dianggap patologik, bila terjadinya lebih dari 5 kali setiap serangan, sebagai akibat dilepaskannya histamin. Disebut juga sebagai bersin patologis. Gejala lain ialah keluar ingus
(rinore) yang encer dan banyak, hidung tersumbat, hidung dan mata gatal, yang kadang-kadang disertai dengan banyak air mata keluar (lakrimasi). Tanda-tanda alergi juga terlihat di hidung, mata, telinga, faring atau laring. Tanda hidung termasuk lipatan hidung melintang garis hitam melintang pada tengah punggung hidung akibat sering menggosok hidung ke atas menirukan pemberian hormat (allergic salute), pucat dan edema mukosa hidung yang dapat muncul kebiruan. Lubang hidung bengkak, disertai dengan sekret mukoid atau cair. Tanda di mata termasuk edema kelopak mata, kongesti konjungtiva, lingkar hitam di bawah mata (allergic shiner ). Tanda pada telinga termasuk retraksi membran timpani atau otitis media serosa sebagai hasil dari hambatan tuba Eustachius. Tanda faringeal termasuk faringitis granuler akibat hiperplasia submukosa jaringan limfoid. Tanda laringeal termasuk suara serak dan edema pita suara. Gejala lain yang tidak khas dapat berupa: batuk, sakit kepala, masalah penciuman, mengi, penekanan pada sinus dan nyeri wajah, post nasal drip. Beberapa orang juga mengalami lemah dan lesu, mudah marah, kehilangan nafsu makan dan sulit tidur.
C. Tes Alergi Diagnosis alergi ditegakkan berdasarkan riwayat klinis dengan melakukan anamnesis. Anamnesis diperjelas dengan pemeriksaan fisik, pemeriksaan sensitivitas IgE, tes pada kulit atau allergen specific serum IgE measurements (RAST). 1. Anamnesis Anamnesis sangat penting, karena sering kali serangan tidak terjadi dihadapan pemeriksa. Hampir 50% diagnosis dapat ditegakkan dari anamnesis saja. Gejala rinitis alergi yang khas ialah terdapatnya serangan bersin berulang. Gejala lain ialah keluar sekret (rinore) yang encer dan banyak, hidung tersumbat, hidung dan mata gatal, yang kadang-kadang disertai dengan banyak air mata keluar (lakrimasi). Kadang-kadang keluhan hidung tersumbat merupakan keluhan utama atau satu-satunya gejala yang diutarakan oleh pasien.
Perlu ditanyakan pola gejala (hilang timbul, menetap) beserta onset dan keparahannya, identifikasi faktor predisposisi karena faktor genetik dan herediter sangat berperan pada ekspresi rinitis alergi, respon terhadap pengobatan, kondisi lingkungan dan pekerjaan. Rinitis alergi dapat ditegakkan berdasarkan anamnesis, bila terdapat 2 atau lebih gejala seperti bersin-bersin lebih 5 kali setiap serangan, hidung dan mata gatal, ingus encer lebih dari satu jam, hidung tersumbat, dan mata merah serta berair maka dinyatakan positif. 2. Pemeriksaan Fisik Pada muka biasanya didapatkan garis Dennie-Morgan dan allergic shinner , yaitu bayangan gelap di daerah bawah mata karena stasis vena sekunder akibat obstruksi hidung. Selain itu, dapat ditemukan juga allergic crease yaitu berupa garis melintang pada dorsum nasi bagian sepertiga bawah. Garis ini timbul akibat hidung yang sering digosok-gosok oleh punggung tangan (allergic salute). Pada pemeriksaan rinoskopi ditemukan mukosa hidung basah, berwarna pucat atau livid dengan konka edema dan sekret yang encer dan banyak. Perlu juga dilihat adanya kelainan septum atau polip hidung yang dapat memperberat gejala hidung tersumbat. Selain itu, dapat pula ditemukan konjungtivis bilateral atau penyakit yang berhubungan lainnya seperti sinusitis dan otitis media.
3. Pemeriksaan Penunjang a.) In vitro Hitung eosinophil total Hitung eosinophil total perlu dilakukan untuk menunjang diagnosis dan mengevaluasi pengobatan penyakit alergi. Hitung eosinofil dalam darah tepi dapat normal atau meningkat. Eosinofilia apabila dijumpai jumlah eosinofil darah lebih dari 450 eosinofil/μL.Hitung eosinofil total dengan kamar hitung lebih akurat dibandingkan persentase hitung jenis eosinofil sediaan apus darah tepi dikalikan hitung leukosit total. Eosinofilia sedang (15%-40%) didapatkan pada penyakit alergi, infeksi parasit, pajanan obat, keganasan, dan defisiensi imun, sedangkan eosinofilia yang berlebihan (50%-90%) ditemukan pada migrasi larva.
Dibandingkan IgE, eosinofilia menunjukkan korelasi yang lebih kuat dengan sinusitis berat maupun sinusitis kronis. Jumlah eosinofil darah dapat berkurang akibat infeksi dan pemberian kortikosteroid secara sistemik. Hitung eosinofil dalam sekret Peningkatan jumlah eosinofil dalam apusan sekret hidung merupakan indikator yang lebih sensitif dibandingkan eosinofilia darah tepi, dan dapat membedakan rinitis alergi dari rinitis akibat penyebab lain. Meskipun demikian tidak dapat menentukan alergen penyebab yang spesifik. Esinofilia nasal pada anak apabila ditemukan eosinofil lebih dari 4% dalam apusan sekret hidung, sedangkan pada remaja dan dewasa bila lebih dari 10%. Eosinofilia sekret hidung juga dapat memperkirakan respons terapi dengan kortikosteroid hidung topikal. Hitung eosinofil juga dapat dilakukan pada sekret bronkus dan konjungtiva. Kadar serum IgE total Peningkatan kadar IgE serum sering didapatkan pada penyakit alergi sehingga seringkali dilakukan untuk menunjang diagnosis penyakit alergi. Pasien dengan dermatitis atopi memiliki kadar IgE tertinggi dan pasien asma memiliki kadar IgE yang lebih tinggi dibandingkan rinitis alergi. Meskipun rerata kadar IgE total pasien alergi di populasi lebih tinggi dibandingkan pasien non-alergi, namun adanya tumpang tindih kadar IgE pada populasi alergi dan non-alergi menyebabkan nilai diagnostik IgE total rendah. Kadar IgE total didapatkan normal pada 50% pasien alergi, dan sebaliknya meningkat pada penyakit non-alergi (infeksi virus/jamur, imunodefisiensi, keganasan). Kadar IgE spesifik Pemeriksaan kadar IgE spesifik untuk suatu alergen tertentu dapat dilakukan secara in vivo dengan uji kulit atau secara in vitro dengan metode RAST (Radio Allergosorbent Test ), ELISA (Enzyme-linked
Immunosorbent Assay ), atau RAST enzim.Kelebihan metode RAST dibanding uji kulit adalah keamanan dan hasilnya tidak dipengaruhi oleh obat maupun kelainan kulit. Hasil RAST berkorelasi cukup baik dengan uji kulit dan uji provokasi, namun sensitivitas RAST lebih rendah. b.) In vivo Uji kulit Sel mast dengan IgE spesifik untuk alergen tertentu berlekatan dengan reseptor yang berafinitas tinggi pada kulit pasien dengan alergi. Kontak sejumlah kecil alergen pada kulit pasien yang alergi dengan alergen akan menimbulkan hubungan silang antara alergen dengan sel mast permukaan kulit, yang akhirnya mencetuskan aktivasi sel mast dan melepaskan berbagai preformed dan newly generated mediator. Histamin merupakan mediator utama dalam timbulnya reaksi wheal, gatal, dan kemerahan pada kulit (hasil uji kulit positif ). Reaksi kemerahan kulit ini terjadi segera, mencapai puncak dalam waktu 20 menit dan mereda setelah 20-30 menit. Beberapa pasien menunjukkan edema yang lebih lugas dengan batas yang tidak terlalu jelas dan dasar kemerahan selama 6-12 jam dan berakhir setelah 24 jam (fase lambat). Terdapat 3 cara untuk melakukan uji kulit, yaitu cara intradermal, uji tusuk (skin prick test /SPT), dan uji gores (scratch test). Uji kulit intradermal: 0,01-0,02 ml ekstrak alergen disuntikkan ke dalam lapisan dermis sehingga timbul gelembung berdiameter 3 mm. Dimulai dengan konsentrasi terendah yang menimbulkan reaksi, lalu ditingkatkan berangsur dengan konsentrasi 10 kali lipat hingga berindurasi 5-15 mm. Teknik uji kulit intradermal lebih sensitif dibanding skin prick test (SPT), namun tidak direkomendasikan untuk alergen makanan karena dapat mencetuskan reaksi anafilaksis. Uji gores (scratch test ): sudah banyak ditinggalkan karena kurang akurat. Uji tusuk (skin prick test/SPT): Uji tusuk dapat dilakukan pada alergen hirup, alergen di tempat kerja, dan alergen makanan. Lokasi terbaik
adalah daerah volar lengan bawah dengan jarak minimal 2 cm dari lipat siku dan pergelangan tangan. Setetes ekstrak alergen dalam gliserin diletakkan pada permukaan kulit. Lapisan superfisial kulit ditusuk dan dicungkit ke atas dengan jarum khusus untuk uji tusuk. Hasil positif bila wheal yang terbentuk >2 mm. Preparat antihistamin, efedrin/epinefrin, kortikosteroid dan β-agonis dapat mengurangi reaktivitas kulit, sehingga harus dihentikan sebelum uji kulit. Uji kulit paling baik dilakukan setelah pasien berusia tiga tahun. Sensitivitas SPT terhadap alergen makanan lebih rendah dibanding alergen hirup. Dibanding uji intradermal, SPT memiliki sensitivitas yang lebih rendah namun spesifisitasnya lebih tinggi dan memiliki korelasi yang lebih baik dengan gejala yang timbul. 2. Uji provokasi Uji provokasi dilakukan untuk melihat hubungan antara paparan alergen dengan gejala pada berbagai organ (kulit, konjungtiva, saluran cerna, paru), maka dapat dilakukan uji provokasi. • Uji provokasi bronkial, ekstrak alergen dengan konsentrasi yang makin tinggi dihirup melalui nebulizer untuk melihat obstruksi jalan napas. Atkins dalam penelitian menunjukkan bahwa uji provokasi bronkial berkorelasi baik dengan uji kulit maupun uji alergi in vitro . • Uji provokasi makanan, dilakukan berdasarkan riwayat makanan yang dicurigai serta hasil uji kulit ataupun RAST terhadap makanan tersebut. Pelaksanaannya dapat dilakukan secara terbuka, single-blind, double-blind, atau double-blind placebo-controlled Jika uji kulit negatif dan riwayat reaksi terhadap makanan meragukan maka uji provokasi makanan terbuka dapat dilakukan setelah melakukan diet eliminasi selama tiga minggu. Pada uji provokasi susu sapi dilakukan dengan memberikan susu sapi mulai dari 1 tetes/15 menit hingga 30 ml/15 menit, dan bila telah mencapai 200 ml tidak terjadi reaksi alergi, maka pasien dapat mengkonsumsi susu sapi.
Alergen penyebab dapat dicari dengan cara pemeriksaan tes cukit kulit, uji intrakutan atau intradermal yang tunggal atau berseri (Skin End point Titration/SET). SET dilakukan untuk alergen inhalan dengan menyuntikkan alergen dalam berbagai konsentrasi yang bertingkat kepekatannya. Keuntungan SET, selain alergen penyebab juga derajat alergi serta dosis inisial untuk desensitisasi dapat diketahui. Untuk alergi makanan, uji kulit seperti tersebut diatas kurang dapat diandalkan. Diagnosis biasanya ditegakkan dengan diet eliminasi dan provokasi (Challenge Test ). Skin-prick testing (SPT) dilakukan dengan ekstrak alergen, diujikan pada kulit. Pemeriksaan darah dilakukan dengan memeriksa IgE total dan IgE spesifik (RAST). Pemeriksaan IgE total digunakan sebagai marker diagnosis alergi, tetapi memiliki kelemahan. IgE meningkat pada penyakit alergi dan juga non alergi seperti infestasi parasit, sehingga kurang spesifik. Sedangkan pemeriksaan IgE spesifik untuk mengukur IgE spesifik alergen dalam serum pasien. Adapun pemeriksaan lainnya untuk menegakkan diagnosis penyakit alergi adalah skrining antibody IgE multi-alergen, triptase sel mast, dan Cellular antigen stimulation test (CAST). Tes Alergi pada Kulit Macam tes kulit untuk mendiagnosis alergi : - Puncture, prick dan scratch test biasa dilakukan untuk menentukan alergi oleh karena alergen inhalan, makanan atau bisa serangga. -
Tes intradermal biasa dilakukan pada alergi obat dan alergi bisa serangga
- Patch test (epicutaneus test ) biasanya untuk melakukan tes pada dermatitis kontak
BAB II PEMBAHASAN
A. Definisi Skin Prick Test Skin Prick Test adalah salah satu jenis tes kulit sebagai alat diagnosis yang banyak digunakan oleh para klinisi untuk membuktikan adanya IgE spesifik yang terikat pada sel mastosit kulit. Terikatnya IgE pada mastosit ini menyebabkan keluarnya histamin dan mediator lainnya yang dapat menyebabkan vasodilatasi dan peningkatan permeabilitas pembuluh darah akibatnya timbul flare/kemerahan dan wheal /bentol pada kulit tersebut
B. Manfaat dan Tujuan Skin Prick Test Tujuan Tes Kulit pada alergi: Tes kulit pada alergi ini untuk menentukan macam alergen sehingga di kemudian hari bisa dihindari dan juga untuk menentukan dasar pemberian imunoterapi. Tes Cukit (Skin Prick Test) dapat mendiagnosis rhinitis alergi akibat allergen inhalan dari derajat sedang sampai berat, tetapi pada penderita dengan sensitifitas rendah, kemungkinan tidak terdeteksi walaupun terdapat korelasi dengan gejala klinis.
C. Kelebihan Skin Prick Test Kelebihan Skin Prick Test dibanding Test Kulit yang lain : a. Karena zat pembawanya adalah gliserin maka lebih stabil jika dibandingkan dengan zat pembawa berupa air. b. Mudah dialaksanakan dan bisa diulang bila perlu. c. Tidak terlalu sakit dibandingkan suntik intra dermal d. Resiko terjadinya alergi sistemik sangat kecil, karena volume yang masuk ke kulit sangat kecil. e. Pada pasien yang memiliki alergi terhadap banyak alergen, tes ini mampu dilaksanakan kurang dari 1 jam.
D. Indikasi Skin Prick Test Indikasi Tes Cukit ( Skin Prick Test ) : o
Rinitis alergi : Apabila gejala tidak dapat dikontrol dengan medikamentosa sehingga diperlukan kepastian untuk mengetahui jenis alergen maka di kemudian hari alergen tsb bisa dihindari.
o
Asthma : Asthma yang persisten pada penderita yang terpapar alergen (perenial).
o
Kecurigaan alergi terhadap makanan. Dapat diketahui makanan yang menimbulkan reaksi alergi sehingga bisa dihindari.
o
Kecurigaan reaksi alergi terhadap sengatan serangga.
E. Faktor yang mempengaruhi Skin Prick Test Faktor-faktor yang mempengaruhi skin test 1. Area tubuh tempat dilakukannya tes 2. Umur 3. Sex 4. Ras 5. Irama sirkardian 6. Musim 7. Penyakit yang diderita 8. Obat-obatan yang dikonsumsi
F. Tatacara Skin Prick Test a.
Persiapan Tes Cukit ( Skin Prick Test ) Sebagai dokter pemeriksa kita perlu menanyakan riwayat perjalanan penyakit pasien, gejala dan tanda yang ada yang membuat pemeriksa bisa memperkirakan jenis alergen, apakah alergi ini terkait secara genetik dan bisa membedakan apakah justru merupakan penyakit non alergi, misalnya infeksi atau kelainan anatomis atau penyakit lain yang gambarannya menyerupai alergi.
Persiapan Tes Cukit : 1. Persiapan bahan/material ekstrak alergen. o
gunakan material yang belum kedaluwarsa
o
gunakan ekstrak alergen yang terstandarisasi
2. Pesiapan Penderita : o
Menghentikan pengobatan antihistamin 5-7 hari sebelum tes.
o
Menghentikan pengobatan jenis antihistamin generasi baru paling tidak 2-6 minggu sebelum tes.
o
Usia : pada bayi dan usia lanjut tes kulit kurang memberikan reaksi.
o
Jangan melakukan tes cukit pada penderita dengan penyakit kulit misalnya urtikaria, SLE dan adanya lesi yang luas pada kulit.
o
Pada penderita dengan keganasan,limfoma, sarkoidosis, diabetes neuropati juga terjadi penurunan terhadap reaktivitas terhadap tes kulit ini.
Daftar Obat-obatan yang dapat mempengaruhi tes kulit sehingga harus dibebaskan beberapa hari sebelumnya :
Anti histamin generasi I
Antihistamin generasi II
Astemizole Antidepresan
klorfeniramin Klemastin Ebastin Hidroksisin Ketotifen Mequisatin Setirisin Loratadin feksofenadin Desloratadin
dibebaskan 1-3 hari 1-10 hari 3-10 hari 1-10 hari 3-10 hari 3-10 hari
3-10 hari 6 minggu
Imipramin Fenotiazine
10 hari
Kortikosteroid jangka pendek Cimetidin Ranitidin Kromolin B 2 adrenergik agonis Teofilin
< 1 minggu juga mempengaruhi tes kulit tidak mempengaruhi tes kulit.
3. Persiapan pemeriksa : o
Teknik dan ketrampilan pemeriksa perlu dipersiapan agar tidak terjadi interpretasi yang salah akibat teknik dan pengertian yang kurang difahami oleh pemeriksa.
o
Ketrampilan teknik melakukan cukit
o
Teknik menempatkan lokasi cukitan karena ada tempat2 yang reaktifitasnya tinggi dan ada yang rendah. Berurutan dari lokasi yang reaktifitasnya tinggi sampai rendah : bagian bawah punggung > lengan atas > siku > lengan bawah sisi ulnar > sisi radial > pergelangan tangan.
b. Prosedur Tes Cukit : Tes Cukit ( Skin Prick Test ) seringkali dilakukan pada bagian volar lengan bawah. Pertama-tama dilakuakn desinfeksi dengan alkohol pada area volar, dan tandai area yang akan kita tetesi dengan ekstrak alergen. Ekstrak alergen diteteskan satu tetes larutan alergen ( Histamin/ Kontrol positif ) dan larutan kontrol ( Buffer/
Kontrol negatif)menggunakan jarum ukuran 26 ½ G atau 27 G atau blood lancet. Kemudian
dicukitkan
dengan
sudut
kemiringan
45 0
menembus lapisan epidermis dengan ujung jarum menghadap ke atas tanpa
menimbulkan
perdarahan.
Tindakan
ini
mengakibatkan
sejumlah alergen memasuki kulit. Tes dibaca setelah 15-20 menit dengan menilai bentol yang timbul. c. Mekanisme Reaksi pada Skin Test Dibawah permukaan kulit terdapat sel mast, pada sel mast didapatkan granula-granula yang berisi histamin. Sel mast ini juga memiliki reseptor yang berikatan dengan IgE. Ketika lengan IgE ini mengenali alergen (misalnya house dust mite) maka sel mast terpicu untuk melepaskan granul-granulnya ke jaringan setempat, maka timbulah reaksi alergi karena histamin berupa bentol (wheal ) dan kemerahan ( flare).
A B
C
Gambar 1. A. Cara menandai ekstrak alergen yang diteteskan pada lengan B. Sudut melakukan cukit pada kulit dengan lancet C. Contoh reaksi hasil positif pada tes cukit G. Interpretasi Skin Prick Test 1. Mengukur diameter bentol yang terjadi dengan menggunakan planimeter. Respon positif dinyatakan apabila ditemukan setiap adanya bentol yang mempunyai ukuran diameter > 9 mm diatas control negative. 2. Untuk menilai ukuran bentol berdasarkan The Standardization Committee of
Northern
(Scandinavian)
Society
of
Allergology
dengan
membandingkan bentol yang timbul akibat alergen dengan bentol positif histamin dan bentol negatif larutan kontrol. Adapun penilaiannya sebagai berikut : o
o
Negative (-): apabila sama dengan control negative +1 (ringan) : apabila bentol lebih besar dari control negative dan atau terdapat eritema
o
+2 (sedang): apabila bentol lebih kecil dari kontrol positif tetapi lebih besar dari kontrol negatif
o
+3 (kuat): apabila bentol sama besar dengan kontrol positif
o
+4 (sangat kuat): apabila bentol lebih besar dari kontrol positif
3. Di Amerika cara menilai ukuran bentol menurut Bousquet (2001) seperti dikutip Rusmono sebagai berikut :1,3 -0
: reaksi (-)
- 1+
: diameter bentol 1 mm > dari kontrol (-)
- 2+
: diameter bentol 1-3mm dari kontrol (-)
- 3+
: diameter bentol 3-5 mm > dari kontrol (-)
- 4+
: diameter bentol 5 mm > dari kontrol (-) disertai eritema.
Tes kulit dapat memberikan hasil positif palsu maupun negatif palsu karena tehnik yang salah atau faktor material/bahan ekstrak alergennya yang kurang baik. Jika Histamin ( kontrol positif ) tidak menunjukkan gambaran wheal/ bentol atau flare/hiperemis maka interpretasi harus dipertanyakan, Apakah
karena sedang mengkonsumsi obat-obat anti alergi berupa anti histamin atau steroid. Obat seperti tricyclic antidepresan, phenothiazines adalah sejenis anti histamin juga. Hasil negatif palsu dapat disebabkan karena kualitas dan potensi alergen yang buruk, pengaruh obat yang dapat mempengaruhi reaksi alergi, penyakit-penyakit tertentu, penurunan reaktivitas kulit pada bayi dan orang tua, teknik cukitan yang salah (tidak ada cukitan atau cukitan yang lemah ). 1 Ritme harian juga mempengaruhi reaktifitas tes kulit. Bentol terhadap histamin atau alergen mencapai puncak pada sore hari dibandingkan pada pagi hari, tetapi perbedaan ini sangat minimal. Hasil positif palsu disebabkan karena dermografisme, reaksi iritan, reaksi penyangatan (enhancement) non spesifik dari reaksi kuat alergen yang berdekatan, atau perdarahan akibat cukitan yang terlalu dalam. Dermografisme terjadi pada seseorang yang apabila hanya dengan penekanan saja bisa menimbulkan wheal /bentol dan flare/kemerahan. Dalam rangka mengetahui ada tidaknya dermografisme ini maka kita menggunakan larutan garam sebagai kontrol negatif. Jika Larutan garam memberikan reaksi positif maka dermografisme. Semakin besar bentol maka semakin besar sensitifitas terhadap alergen tersebut, namun tidak selalu menggambarkan semakin beratnya gejala klinis yang ditimbulkan. Pada reaksi positif biasanya rasa gatal masih berlanjut 30-60 menit setelah tes. Tes Cukit untuk alergen makanan kurang dapat diandalkan kesahihannya dibandingkan alergen inhalan seperti debu rumah dan polen. Skin test untuk alergen makanan seringkali negatif palsu. Kesalahan yang Sering terjadi pada Skin Prick Test 4. Tes dilakukan pada jarak yang sangat berdekatan ( < 2 cm ) 5. terjadi perdarahan, yang memungkinkan terjadi false positive. 6. Teknik cukitan yang kurang benar sehingga penetrasi eksrak ke kulit kurang, memungkinkan terjadinya false-negative. 7. Menguap dan memudarnya larutan alergen selama tes.
Hasil tes kulit negatif, tindakan yang perlu dilakukan adalah: 1. Periksa obat-obatan yang dapat mempengaruhi hasil tes 2. Periksa adakah penyebab hasil negatif palsu 3. Observasi penderita selama adanya paparan allergen yang tinggi
BAB III
KESIMPULAN
1. Tes kulit merupakan alat diagnosis yang paling banyak digunakan untuk membuktikan adanya IgE spesifik yang terikat pada sel mastosit dan memiliki sensitivitas yang tinggi, mudah murah dan cepat. 2. Skin Prick Test (SPT) merupakan suatu pemeriksaan yang dapat bertindak sebagai suatu gold standard dalam mendiagnosis sensititasi IgE untuk pasien alergi. 3. Efek samping dan resiko skin prick test amat jarang, dapat berupa reaksi alergi yang memberat dan benjolan pada kulit yang tidak segera hilang. Pemberian oral antihistamain dan kortikosteroid bisa dilberikan apabila terjadi reaksi yang tidak diinginkan tersebut. 4. Tes Cukit untuk alergen makanan kurang dapat diandalkan kesahihannya dibandingkan alergen inhalan seperti debu rumah dan polen. Skin test untuk alergen makanan seringkali negatif palsu. 5. Pentingnya pemahaman test alergi
mengenai indikasi, teknik dan
interpretasinya dapat meningkatkan kemampuan kita dalam menerangkan pasien dan melakukan terapi selanjutnya.
