PUBERTAS TERLAMBAT

PUBERTAS TERLAMBAT BAB I PENDAHULUAN 1.1 Latar Belakang Pubertas merupakan suatu tahapan proses tumbuh kembang berkelanjutan yang sudah dimulai sejak dalam kandungan dan berakhir pada usia reproduktif. 1 Lalu, pada masa kanakkanak, proses in terhenti hingga terjadi aktivasi yang memicu perkembangan pubertas. 2,3 Pubertas dimulai dengan peningkatan sekresi gonadotropin-releasing hormone (GnRH) dari hipotalamus, yang akan meningkatkan sekresi gonadotropin oleh hipofise, sehingga terjadi peningkatan produksi dari hormon seksual.2 Pada proses ini, terjadi perkembangan karakteristik seksual sekunder yang sejalan dengan pertumbuhan, perubahan komposisi tubuh dan maturasi psikososial.4 Proses pubertas berlangsung dalam beberapa tahap dan dipengaruhi oleh sejumlah faktor yang kompleks. Tahapan ini telah dikelompokkan oleh Tanner-Marshal atas 5 tahapan. Pada wanita diawali dengan pertumbuha payudara, sedangkan pada pria diawali dengan peningkatan panjang testismelebihi 2,5 cm atau volume melebihi 3 ml.1 Awitan pubertas pada anak perempuan rerata dimulai pada usia 8-13 tahun dan 9-14 tahun pada laki-laki. Faktor-faktor yang menentukan waktu onset pubertas tetap kurang dipahami dan masih menjadi subjek penyelidikan intensif, tapi kesehatan umum, nutrisi, dan faktor genetik telah diketahui memiliki kontribusi.2 Proses ini hendaklah harus selalu menjadi perhatian oleh orang tua maupun dokter, karena memiliki pengaruh yang luas terhadap pertumbuhan, perkembangan dan psikososial anak. Sehingga apabila terjadi kasus dapat ditemukan secara dini dan dapat memberikan hasil pengobatan yang lebih baik 1

Girls who develop secondary sexual characteristics but fail to achieve menarche by 16 years of age should be evaluated for primary amenorrhea. In boys, delayed sexual development is

defined as no testicular enlargement by 14 years of age or the passing of five years between the initial and complete development of the genitalia.1.2 Batasan Masalah Referat ini membahas mengenai proses pubertas, patogenesis dan diagnosis pubertas terlambat. 1.3 Tujuan Penulisan Referat ini dibuat dengan tujuan untuk mengetahui proses terjadinya pubertas, pathogenesis dan diagnosis pubertas terlambat. 1.4 Metode Penulisan Referat ini ditulis dengan menggunakan metode tinjauan pustaka yang merujuk dari berbagai literatur. 1.5 Manfaat Penulisan Dengan adanya referat ini, diharapkan dapat memberikan pengetahuan mengenai proses terjadinya pubertas, patogenesis, diagnosis pubertas terlambat, sehingga diharapkan pubertas terlambat dapat didiagnosis dan ditatalaksana dengan benar.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA I.

Definisi Pubertas Pubertas merupakan suatu tahapan

proses tumbuh kembang berkelanjutan yang sudah

dimulai sejak dalam kandungan dan berakhir pada usia reproduktif. 1 Lalu, pada masa kanakkanak, proses in terhenti hingga terjadi aktivasi yang memicu perkembangan pubertas. 2 Pubertas dimulai dengan peningkatan sekresi gonadotropin-releasing hormon (GnRH) dari hipotalamus, yang akan meningkatkan sekresi gonadotropin oleh hipofise, sehingga terjadi peningkatan produksi dari hormone seksual.2 Pada proses ini, terjadi perkembangan

karakteristik hormon sekunder yang sejalan dengan pertumbuhan, perubahan komposisi tubuh dan maturasi psikososial.4 Pada anak perempuan, apabila tidak terdapat perkembangan payudara pada usia 14 tahun atau ketika lebih dari lima tahun berlalu antara pertumbuhan awal jaringan payudara dan menarke, maka hal ini disebut dengan pubertas terlambat.Girls who develop secondary sexual characteristics but fail to achieve menarche by 16 years of age should be evaluated for primary amenorrhea. In boys, delayed sexual development is defined as no testicular enlargement by 14 years of age or the passing of five years between the initial and complete development of the genitalia. Perempuan remaja yang mengembangkan karakteristik hormon sekunder tetapi gagal untuk mencapai menarke dengan usia 16 tahun harus dievaluasi untuk amenore primer. Pada anak laki-laki, pubertas terlambat didefinisikan sebagai tidak adanya pembesaran testis dengan usia 14 tahun atau lima tahun berlalu antara awal dan perkembangan lengkap alat kelamin.4 II.

Pubertas Normal

1.

Pubertas Normal pada Perempuan Pubertas adalah suatu tahapan proses tumbuh kembang berkelanjutan yang dimulai sejak dalam masa kandungan dan berakhir pada usia reproduktif. Pubertas pada perempuan biasanya dimulai pada usia 8-13 tahun. Namun demikian banyak faktor yang dapat mengubah usia terjadinya pubertas, seperti obesitas, malnutrisi, aktivitas yang berlebihan, dan faktor genetik. Pada masa peripubertal akan terjadi peningkatan aktivitas jaras hipotalamus-hipofisisgonad.1

Gambar 1. Umpan balik jaras hipotalamus-pituitari-gonad 5

Perubahan endokrin yang terjadi selama pubertas 6 : 1. Hormon pelepas-gonadotropin (GnRH)

GnRH dihasilkan oleh hipotalamus, yang disekresikan dalam waktu yang singkat rata-rata sekali setiap 1-3 jam. GnRH akan merangsang kelenjar hipofisis anterior untuk meningkatkan produksi gonadotropin, yaitu LH dan FSH. 2. Hormon gonadotropin (FSH dan LH) a.

Pengaruh gonadotropin terhadap ovarium. FSH dan LH akan merangsang sel target ovarium dengan cara menempel pada

reseptor yang sangat spesifik pada membran sel. Reseptor yang sudah diaktifkan selanjutnya akan meningkatkan laju kecepatan sekresi dari sel sel ini, sekaligus pertumbuhan dan proliferasi sel. Selanjutnya FSH dan LH akan merangsang produksi estrogen dan progesteron oleh ovarium. b. Pengaruh gonadotropin terhadap ovum. Pada saat seorang anak perempuan lahir, masing-masing ovum dikelilingi oleh sel granulosa, dan ovum beserta lapisan sel granulosanya disebut dengan folikel primordial. Sepanjang masa kanak-kanak sel granulosa ini diyakini memberi makanan untuk ovum dan menyekresikan suatu faktor yang menghambat pematangan oosit, yang membuat ovum tetap dalam keadaan primordial dan tidak dapat melalui fase profase pembelahan miosis. Pada saat pubertas, pada waktu kelenjar hipofisis anterior mulai menyekresikan FSH dan LH, seluruh ovarium beserta folikelnya mulai tumbuh. Diameter ovum meningkat menjadi dua sampai tiga kali lipat yang diikuti pertumbuhan sel-sel granulosa tambahan menjadi folikel primer. Kemudian folikel primer akan berkembang menjadi folikel antrum, folikel vesikular dan akhirnya menjadi folikel yang matang. 3. Hormon Ovarium : Estrogen dan Progesteron a. Fungsi Estrogen Fungsi utama dari estrogen adalah untuk menimbulkan proliferasi sel dan pertumbuhan jaringan lain yang berkaitan dengan organ reproduksi. i.

Efek pada uterus dan organ kelamin luar perempuan

Pada pubertas, jumlah estrogen yang disekresi meningkat sampai 20 kali atau lebih. Pada saat ini, ovarium, tuba fallopii, uterus dan vagina membesar dengan deposisi lemak pada mons pubis dan labia mayora dan disertai pembesaran labia minora.

ii. Efek pada payudara Estrogen menyebabkan perkembangan jaringan stroma payudara, pertumbuhan sistem duktus yang luas, dan deposit lemak pada payudara. Estrogen juga berperan pada pertumbuhan karakteristik dan penampilan luar dari payudara perempuan dewasa. iii. Efek pada tulang rangka Estrogen menyebabkan aktivitas osteoblastik, sehingga laju pertumbuhannya menjadi cepat selama beberapa tahun. Tetapi estrogen juga menyebabkan terjadinya penutupan awal lempeng epifise, sehingga pertumbuhan perempuan biasanya terhenti beberapa tahun lebih cepat dari pertumbuhan laki-laki. iv. Efek pada penyebaran rambut. Estrogen tidak terlalu mempengaruhi penyebaran rambut, tetapi rambut akan bertumbuh pada daerah pubis dan dan aksila sesudah pubertas.

b. Fungsi Progesteron. i. Efek pada uterus Fungsi progesteron yang paling penting adalah untuk meningkatkan perubahan sekretorik pada endometrium uterus. ii. Efek pada payudara Progesteron meningkatkan perkembangan dari lobulus dan alveoli payudara, mengakibatkan sel-sel alveolar berproliferasi, membesar dan menjadi bersifat sekretorik. Selama masa intrauterin, janin telah mendapat pengaruh rangsangan estrogen, progesteron dan gonadotropin dari ibu, sehingga ketika bayi perempuan lahir dapat terlihat adanya pembesaran payudara. Pengaruh dari estrogen maternal juga mengakibatkan proliferasi dari mukosa vagina dan endometrium. Epitel vagina mengandung glikogen dalam

jumlah besar. PH vagina bernilai 4,5 – 5 mirip nilai PH pada perempuan usia reproduksi. Setelah lahir, kadang – kadang terjadi perdarahan dari uterus bayi dikenal dengan perdarahan lucut estrogen. Pada tingkat awal pertumbuhan genitalia (umur 1 – 8 tahun), kadar gonadotropin dan hormon steroid dalam darah serta urin sangat rendah. Pada umur 3 – 7 tahun, masih dijumpai FSH, LH dan estrogen dalam serum. Tingkat kematangan gonad dan organ genitalia tidak berubah nyata sampai mencapai usia pubertas. Hingga kini belum diketahui faktor apa saja yang dapat menjadi pencetus pertumbuhan alat genitalia pada seorang anak. Pertumbuhan itu diperkirakan diakibatkan oleh adanya perubahan-perubahan yang terjadi pada reseptor – reseptor di hipotalamus. Hormon steroid yang berasal dari adrenal maupun ovarium membuat reseptor – reseptor hipotalamus menjadi peka, sehingga memudahkan pengeluaran FSH dari hipofisis anterior. Kemudian FSH membangkitkan pematangan folikel, yang berakibat pada peningkatan sekresi estrogen. Dimulainya sekresi estrogen menjadi tanda awitan proses pubertas pada seorang perempuan. Selanjutnya produksi estrogen terus meningkat dari tahun ke tahun. Pada umur 10 – 11 tahun payudara mulai berkembang, dan ini dikenal sebagai telars ( telarche ). Pertumbuhan payudara yang sempurna akan berakhir pada 2 – 4 tahun pascamenarke. Estrogen yang terus terbentuk itu selain menyebabkan penumpukan lemak dipaha, payudara dan otot- otot lainnya, juga menyebabkan pertumbuhan tulang-tulang panggul. Pertumbuhan tulang-tulang lain dipicu oleh androgen yang berasal dari adrenal. Pubertas (umur 12 – 15 tahun) menggambarkan fase peralihan dari masa kanak-kanak ke masa dewasa. Pada umur 12 tahun kelenjar adrenal mulai aktif menghasilkan hormon. Peningkatan pengeluaran androgen menyebabkan pembentukan rambut pubis atau pubars (pubarche), yang 6 – 12 bulan kemudian disusul dengan pembentukan rambut ketiak. Selain itu pada umur 12 tahun ini juga mulai terjadi pigmentasi puting dan proliferasi mukosa vagina. Vagina juga mulai terlihat memanjang dan melebar, epitel vagina mengandung banyak glikogen dan PH vagina berkisar antara 4,5 – 5. Dibawah pengaruh FSH, berangsur-angsur ovarium pun mulai berkembang. Meningkatnya fungsi ovarium mengakibatkan sekresi estrogen bertambah sehingga terjadi prtumbuhan organ genitalia interna.

Perdarahan pertama dari uterus yang terjadi pada seorang perempuan disebut sebagai menars (menarke), dan biasanya rata-rata pada umur 11 – 13 tahun.3,7 Standar klinis untuk menggambarkan perkembangan pubertas normal dan variasinya ada lima tahap sistem yang dibuat oleh Tanner dan Marshall

Gambar 2. Stadium pubertas pada perempuan4 2. Pubertas Normal pada Laki-laki Usia di mana tercapai awal pubertas bervariasi dan dipengaruhi oleh banyak hal, seperti tingkat aktivitas, status gizi, genetik, dan sebagainya. Obesitas dapat mempercepat pubertas, sedangkan penyakit kronis dan malnutrisi dapat memperlambat pubertas. 2 Normalnya pubertas pada anak laki-laki dimulai usia antara 9 hingga 14 tahun. Distribusi rambut kemaluan dijadikan tahapan pada pubertas, bersama dengan ukuran dan volume testis anak laki-laki4. Dua proses yang berkontribusi pada manifestasi fisik dari pubertas: adrenarke dan gonadarche. Adrenarke biasanya terjadi antara 6 dan 8 tahun dengan meningkatnya sekresi androgen adrenal; peran biologis pastinya tidak dipahami dengan baik. Hal ini disertai dengan perubahan dalam unit, pilosebaseous, percepatan pertumbuhan transien dan penampilan rambut aksila dan pubis di beberapa anak, tetapi tidak ada perkembangan sexual. Gonadarche dirangsang oleh hipotalamus makroneuron yang mengeluarkan gonadotropinreleasing hormon (GnRH) yang mengatur pelepasan follicle-stimulating hormon (FSH) dan luteinizing hormon (LH) oleh pituitari anterior.5 Pada anak laki-laki, LH merangsang produksi testosteron oleh sel Leydig dan, setelah spermarche, FSH membantu pematangan spermatozoa4. Dengan ditemukannya gonadotropin, pematangan kelenjar hipofisis anterior kemudian diperkirakan turut memegang peranan dalam mula timbul pubertas. Selama masa kanak-kanak hipotalamus tidak menyekresikan jumlah GnRH yang cukup, karena selama masa kanak-kanak, sekresi hormon steroid hormon yang paling sedikit sudah mempunyai efek penghambat yang kuat terhadap sekresi GnRH oleh hipotalamus.

Pada awalnya, anak laki-laki mengalami pembesaran testis dikarnakan pembesaran dari sel Sertoli. diikuti oleh munculnya rambut kemaluan, pembesaran penis dan spermarche yang diatur oleh sekresi androgen. Pada laki-laki pubertas diawali bertambahnya ukuran testis menjadi 2,5 cm atau volume melebihi 3ml, diiringi dengan pertumbuhan rambut pubis dan aksila. Adanya sperma dalam urin pagi terjadi rerata pada usia 13,4 tahun. Pada laki-laki masa otot dan tulang meningkat 1,5 kali lebih banyak dibanding perempuan.2

Perubahan endokrin pada pubertas 8 1. Hypothalamic Gonadotropin releasing hormon (GnRH) GnRH adalah sebuah suatu peptida 10 asam amino yang disekresikan oleh neuron-neuron yang sel-sel induknya terletak dalam nukleus arkuatus dari hipotalamus. Bagian ujung dari neuron-neuron ini berakhir terutama dalam eminensia mediana dari hipotalamus, tempat neuron-neuron tersebut melepaskan GnRH ke dalam sistem pembuluh porta dan merangsang pelepasan dari 2 jenis gonadotropin. GnRH disekresi secara intermiten selama berapa menit setiap 1 sampai 3 jam. Intensitas perangsangan hormon ini ditentukan dalam 2 cara oleh (1) oleh frekuensi dari siklus sekresi dan (2) oleh jumlah GnRH yang dilepaskan pada setiap siklus. Sekresi LH oleh kelenjar hipofisis anterior juga merupakan suatu siklus, yaitu sekresi LH hampir selalu mengikuti pelepasan bertahap dari GnRH. Sebaliknya, peningkatan dan penurunan sekresi FSH hanya sedikit mengikuti fluktuasi sekresi GnRH; di samping itu, sekresi FSH berubah lebih lambat setelah beberapa jam sebagai respons terhadap perubahan jangka panjang dari GnRH. Karena hubungan antara sekresi GnRH dan sekresi LH yang jauh lebih dekat, GnRH juga telah dikenal dengan secara luas sebagai hormon pelepas LH. 2. Pituitary gonadotropins 8 Kedua hormon gonadotropik, LH dan FSH, disekresikan oleh sel-sel yang sama, disebut gonadotropin, dalam kelenjar hipofisis anterior. Bila tidak ada GnRH dari hipotalamus, gonadotropin dalam kelenjar hipofisis tidak menyekresikan LH atau FSH.

LH dan FSH adalah glikoprotein, akan tetapi jumlah karbohidrat yang berikatan dengan protein dalam molekul sangat bervariasi di bawah keadaan yang berbeda-beda, yang dapat mengubah kemampuan aktivitas. Baik LH dan FSH mengeluarkan pengaruhnya pada jaringan target di dalam testis terutama melalui aktivasi sistem second messenger cyclic adenosine monofosfat, yang selanjutnya akan mengaktifkan sistem enzim khusus dalam selsel target berikutnya. FSH berikatan dengan reseptor FSH spesifik yang melekat pada sel-sel Sertoli di dalam tubulus seminiferus. Pengikatan ini mengakibatkan sel-sel tumbuh dan menyekresikan berbagai unsur spermatogenik. Untuk membangkitkan spermatogenesis, dibutuhkan FSH maupun testosteron. Konsentrasi gonadotropin serum berubah-berubah selama masa pubertas (lihat table). Ini dikarenakaan episode alami dari sekresi gonadotropin, penentuan gonadotropin tunggal tidak akan mendapatkan sekresi dari hormon yang dinamis. Tabel 1. Konsentrasi LH, FSH dan Steroid pada stadium pubertas yang berbeda5

Stadium Tanner

LH

FSH

Testosteron

(U/L)

(U/L)

(ng/dL)

pada laki-laki 0,22 – 1,92 I

0,02 – 0,42

II

0,26 – 4,84

2 – 23

0,72 – 4,

5 – 70

60

III

0,64 – 3,74

1,24 – 10,37

15 – 280

IV

0,55 – 7,15

1,70 –

105 – 545

10,35

V

1,54 – 7,00

1,54 – 7,00

265 – 800

3. Hormon steroid Testis menyekresi beberapa hormon kelamin pada laki-laki, yang disebut androgen, termasuk testosteron, dihidrotestosteron, dan androstenedion. Testosteron jumlahnya lebih banyak dari yang lainnya sehingga dapat dianggap sebagai hormon testikular terpenting, walaupun sebagian besar testosteron diubah menjadi hormon dihidrotestosteron yang lebih aktif pada jaringan target. Testosteron dibentuk oleh sel-sel interstisial Leydig, yang terletak di antara interstisial tubulus seminiferus dan terdiri atas sekitar 20% pada masa testis dewasa. Sel-sel Leydig hampir tidak ditemukan dalam testis pada masa kanak-kanak. Hormon testosteron dalam jumlah yang banyak pada bayi laki-laki yang baru lahir dan juga pada lakilaki dewasa setelah pubertas, saat testis menyekresi sejumlah besar testosteron. Pada umumnya, testosteron bertanggungjawab terhadap berbagai sifat maskulinisasi tubuh. Selama kehidupan janin, testis sudah distimulasi oleh korionik gonadotropin dari plasenta untuk membentuk sejumlah testosteron sepanjang periode perkembangan janin dan selam 10 minggu atau lebih setelah kelahiran; kemudian setelah itu, pada dasranya tidak ada testosteron yang dihasilkan selama masa kanak-kanak sampai kira-kira usia 10 sampai 13 tahun. Kemudian produksi testosteron meningkat dengan cepat di bawah rangsangan hormonhormon gonadotropin hipofisis anterior pada awal pubertas dan berakhir sepanjang pada masa kehidupan. Sekresi testosteron kembali setelah pubertas menyebabkan penis, skrotum, dan testis membesar kira-kira delapan kali lipat sampai sebelum usia 20 tahun. Di samping itu, testosteron menyebabkan “sifat kelamin sekuder” laki-laki berkembang pada waktu yang sama, dimulai saat pubertas dan berakhir pada maturitas. Sifat hormon sekunder ini membedakan pria dan perempuan sebagai berikut : a. Pengaruh pada penyebaran rambut tubuh

Testosteron menyebabkan pertumbuhan rambut di atas pubis, ke atas sepanjang linea alba kadang-kadang sampai ke umbilicus dan di atasnya, pada wajah, biasanya pada dada. Testosteron menyebabkan rambut pada bagian tubuh lainnya menjadi lebih menyebar. b. Pengaruh pada suara Testosteron yang disekresi oleh testis bisa menyebabkan hipertrofi mukosa laring dan pembesaran laring. Pengaruh pada suara pada awlnya secara relative menjadi tidak sinkron, suara serak, tetapi secara bertahap berubah menjadi suara bas maskulin yang khas. c.

Pengaruh pada kulit, dan pertumbuhan akne

Testosteron meningkatkan ketebalan kulit di seluruh tubuh dan meningkatkan kekasaran jaringan subkutan. Testosteron juga meningkatkan kecepatan sekresi beberapa atau mungkin semua kelenjar sebasea. Yang paling penting adalah kelebihan sekresi oleh kelenjar sebasea wajah, karena kelebihan sekresi di wajah ini dapat menyebabkan akne. Oleh karena itu, akne merupakan salah satu gambaran umum dari remaja ketika tubuh laki-laki pertama kali mengenai peningkatan sekresi testosteron. d. Pengaruh pada pembentukan protein dan pengembangan otot Banyak perubahan pada kulit juga disebabkan oleh penumpukan protein di kulit, dan perubahan pada suara mungkin juga terutama disebabkan oleh fungsi anabolic protein testosteron. Karena pengaruh yang besar pada tubuh, testosteron (androgen sintetik) digunakan secara luas oleh atlet untuk meningkatkan kinerja otot mereka.

e.

Pengaruh pada pertumbuhan tulang dan retensi kalsium

Testosteron meningkatkan jumlah total matriks dan menyebabkan retensi kalsium. Peningkatan dalam matriks tulang diyakini dari fungsi anabolic protein umum testosteron dan pengendapan garam-garam kalsium, yang menghasilkan peningkatan matriks tulang sekunder.

Testosteron juga memberikan pengaruh khusus pada panggul yang menyebabkan penyempitan pintu atas panggul, membuat panggul lebih panjang, berbentuk terowongan dan bukan berbentuk ovoid yang lebar seperti pada perempuan. f.

Pengaruh pada metabolisme basal

Testosteron dapat meningkatkan kecepatan metabolisme basal disebabkan oleh pengaruh tidak langsung testosteron terhadap anabolisme protein, peningkatan kuantitas proteinterutama enzim-meningkatkan semua aktivitas semua sel. g. Pengaruh pada sel darah merah Ketika testosteron disuntikkan pada laki-laki, jumlah sel darah merah per millimeter kubik meningkat 15 sampai 20 persen. Juga, rata-rata laki-laki memiliki 700.000 sel-sel darah per millimeter kubik lebih banyak daripada rata-rata perempuan. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh peningkatan kecepatan metabolisme setelah pemberian testosteron, dan bukan efek langsung testosteron terhadap pembentukan sel darah merah h. Pengaruh pada elektrolit dan keseimbangan cairan Testosteron memiliki pengaruh terhadap peningkatan reabsorbsi natrium pada tubulus distal ginjal, walaupun sedikit. Setelah pubertas, darah dan volume cairan ekstraselular pada lakilaki sedikit meningkat dalam hubungannya dengan berat badan. Standar klinis untuk menggambarkan perkembangan pubertas normal dan variasinya ada lima tahap sistem yang dibuat oleh Tanner dan Marshall (gambar 2).

Gambar 3. Stadium pubertas pada laki-laki4

III.

Pubertas Terlambat

1.

Epidemiologi

Untuk menentukan apakah seorang anak mengalami keterlambatan pubertas merupakan hal yang rumit. Hal ini disebabkan oleh luasnya variasi perkembangan hormon. Di Amerika, hampir seluruh anak perempuan kulit putih dan kulit hitam mengalami masa pubertas pada usia 13 tahun. Namun, apabila seorang anak belum menunjukkan tanda-tanda pubertas pada usia 17 tahun, kemungkinan besar anak tersebut memiliki masalah spesifik dan bukan merupakan sebuah keterlambatan pubertas yang masih dalam batas normal.9 Secara statistik, sebanyak 2,5% populasi remaja pada kedua jenis kelamin mengalami keterlambatan pubertas. Keterlambatan pubertas ini terjadi lebih banyak pada laki-laki yang dibandingkan dengan perempuan10. Kebanyakan dari keterlambatan pubertas tersebut masih normal dan dikenal dengan istilah constitutional delay in growth and puberty (CDGP).

2.

Etiologi 10,11 Pubertas terlambat dapat disebabkan oleh defek fungsi hipotalamus dan atau pituitari (kadar gonadotropin dan hormon hormon yang rendah) atau kegagalan gonad secara primer (kadar gonadotropin tinggi dan kadar hormon seksual yang rendah). Penyebabnya dapat berbagai macam termasuk variasi jinak yang normal dan banyak penyebab hipogonadisme sekunder. Berdasarkan kadar gonadotropin, pubertas terlambat dikelompokkan atas 2 tipe, yaitu: 1. Hipergonadotropik hipogonadisme Pada keadaan ini ditemukan kadar hormon gonadotropin (FSH dan LH) meningkat, namun kadar hormon hormon steroid seperti testosteron dan estrogen tetap rendah, hal ini menandakan kerusakan tidak pada aksis hipotalamus hipofise. a. Sindroma disgenesis gonad Disgenesis gonad dan variannya sangat penting dan kasusnya banyak pada kelompok hipergonadotropik hipogonadisme khususnya pada anak perempuan. Terdapat proporsi yang signifikan pada anak dengan keterlambatan onset maturasi hormon tanpa diikuti perubahan yang khas pada keadaaan somatiknya. Kelainan ini sering ditemukan berupa sindrom Turner, dimana selain terdapat disgenetik gonad juga disertai perawakan pendek.

b. Sindroma Klinefelter Kejadiannya 1:1000 laki-laki, gambaran klinisnya sepertin anak prapubertas dengan testis yang kecil, kaki dan tangan panjang-panjang, penurunan IQ verbal 10-20 poin. Pubetas tidak terlambat, namun pelan atau berhenti, terjadi penurunan testosteron serum serta peningkatan rasio estrogen/testosteron sehingga terjadi ginekomastia pada remaja. Testis kecil dengan hialinisasi fibrosis pada tubulus seminiferus, terjadi penurunan dari cadangan sel Leydig dan terjadi perubahan pseudoadenomatous setelah pubertas. c.

Kerusakan gonad bilateral

Anak laki-laki dengan kerusakan gonad bilateral jumlahnya banyak pada remaja, dimana terjadi keterlambatan pubertas dan ditemukan gejala hipergonadotropik hipogonadisme. Anak laki-laki dengan kerusakan gonad bilateral harus dibedakan dengan anak laki-laki dengan kriptorkismus bilateral, karena pada kelompok ini pubertas biasanya normal. Pada anak dengan kriptorkismus bilateral intraabdominal biasanya kadar testosteron masih normal, tapi dapat terjadi kenaikan kadar gonadotropin. Peningkatan kadar FSH dan LH biasanya diketahui saat berumur 12-15 tahun pada penyakit gonad primer. Kerusakan gonad bilateral diantaranya: kerusakan ovarium primer, kerusakan testis primer, sindrom Noonan, sindrom resistensi androgen parsial, sindrom sel Sertoli, distrofi miotonik, telangiektasis ataksia, sindrom Bloom’s. d. Toksin-toksin pada gonad Pengaruh dari bahan toksin, khususnya siklofosfamid pada penyakit gonad primer menyebabkan gangguan fungsi testis dan ovarium saat mulai pengobatan dan dipengaruhi oleh lamanya pengobatan. e.

Defek dari enzim

Defisiensi enzim 17-hidroksilase biasanya mempengaruhi fenotip perempuan dengan kariotip XX atau XY. Enzim ini mencegah sintesis androgen, estrogen dan kortisol secara adekuat, sebagai hasilnya terjadi kegagalan virilasi di uterus dan hipokalemia, hipertensi, menghambat perkembangan pubertas, serta terjadi feminisasi testiskular. Defisiensi 17hidroksilase akan menghambat perkembangan payudara, tetapi pada sindrom tersebut terjadi peningkatan kadar FSH dan LH.

f.

Insensifitas androgen komplit dan tidak komplit

Secara genetik, laki-laki remaja yang mengalami androgen insensifitas secara komplit (sindrom feminisasi testiskular) akan menunjukkan fenotip perempuan remaja dengan amenore primer, tidak berkembangnya payudara dan tidak ada rambut pada pubis. Pada insensifitas androgen yang tidak komplit akan menghasilkan gambaran klinis secara fenotip laki-laki dengan gangguan mulainya pubertas serta ditemukannya ginekomastia, hipospadia dan sering terjadi kriptorkismus serta derajat dari resistensi androgen sedang sampai berat. Peningkatan kadar LH merupakan akibat dari reflex resistensi androgen pada tingkat hipotalamus-hipofise. Pengukuran kadar FSH biasanya normal. 2. Hipogonadotropik hipogonadisme a. Defisiensi gonadotropin kongenital Defisiensi gonadotropin kongenital berhubungan dengan kelainan-kelainan dari serebral, hipotalamus atau terganggunya fungsi hipofise atau kelainan yang terisolasi. Kelainan kongenital dari formasi hipotalamus-hipofise berupa kelainan-kelainan midline. Terganggunya fungsi hipotalamus secara congenital berhubungan dengan disfungsi neuroendokrin, diantaranya sindrom Prader-Willi dan sindrom Laurence-Moon-Biedl. Defisiensi gonadotropin juga berhubugan dengan anosmia pada sindrom Kallmann. b. Defisiensi hormon tropik yang multiple Anak-anak dengan defisiensi hormon tropik yang multiple biasanya terjadi keterlambatan pertumbuhan disertai hormon infantil. Hal ini dikarenakan defisiensi hormon pertumbuhan (growth hormon/ GH) atau thyroid stimulating hormon (TSH) atau keduanya. Keadaan ini akan mempengaruhi keterlambatan pubertas. Hipopituitarisme biasanya disebabkan oleh defek hipotalamus yang idiopatik, termasuk tumor atau lesi struktur pada midline. c.

Defesiensi hormon pertumbuhan (GH) yang isolated 10

Penderita dengan defisiensi GH-isolated akan diikuti dengan pubertas terlambat, disamping itu terjadi gangguan sekresi dari tirotropin, adrenocorticotropic hormon (ACTH) dan gonadotropin. Kebanyakan pasien mengalami penyakit idiopatik dan kelihatan sebagai

remaja dengan gagal pertumbuhan. Defisiensi GH-isolated yang idiopatik kebanyakan dari tipe hipopituarisme selama remaja dan kejadiannya 1:4000 kelahiran. Beberapa penderita dengan keterlambatan pertumbuhan dan perkembangan karena adanya gangguan sekresi GH d. Defisiensi gonadotropin isolated Defisiensi gonadotropin tanpa disertai gangguan hormon lain pada hipofise anterior kebanyakan merupakan kelainan genetik. Seperti defek pada bulbus olfaktorius (sindrom Kallmann). Defisiensi dari gonadotropin bervariasi dalam bentuk klasik, rendahnya kadar FSH dan LH dan tidak adanya tanda maturasi hormon. e.

Beberapa

sindrom

yang

berhubungan

dengan

hypogonadotropin

hypogonadism 

Sindrom Prader Willi 10

Sindrom Prader Willi terjadi secara sporadik dan berhubungan hipotonia fetal dan infantil, perawakan pendek, obesitas masif, wajah yang khas dengan mata berbentuk almond-shape, tangan dan kaki kecil, retardasi mental, dan emosi yang tidak stabil, menarche yang lambat pada perempuan, mikropenis dan kriptorkismus pada pria. sering terjadi osteoporosis pada pasien ini selama usia remaja, tapi terapi penggantian dengan hormon steroid dengan indikasi dapat membantu. 

Sindrom Laurence-Moon-Biedl 10

Kondisi autosomal resesif ini memiliki karakteristik seperti: obesitas, perawakan pendek, retardasi mental, dan retinitis pigmentosa. 

Sindroma Kallmann 10

Merupakan bentuk defisiensi isolated gonadotropin yang paling sering dijumpai. Defisiensi gonadotropin pada pasien ini berhubungan dengan hipoplasi atau agenesis dari bulbus olfaktorius sehingga terjadi hiposmia atau anosmia. Terjadi defisiensi GnRH, kriptorkismus, mikrophalus serta kelainan midline yang lain. Kejadiannya 1:7500 laki-laki atau 1:50.000 perempuan, secara sporadik, X-linked autosomal dominan atau resesif.

f. Keadaan sistemik 10 Keadaan sistemik yang sering dijumpai oleh pubertas terlambat adalah, seperti gagal ginjal, hipotiroid, anoreksia nervosa, penyakit radang usus dan penyakit celiac, infeksi berulang dan penyakit neoplasma, penyakit psikosomatik yang serius.

Tabel 2 .klasifikasi etiologi pubertas terlambat 11 Keterlambatan konstitusional dalam pertumbuhan dan kedewasaan Hipogonadotropik Hipogonadisme Kelainan sistem saraf pusat Tumor Kelainan yang didapat lainnya Kelainan Kongenital pada hipotalamus atau pituitary Infeksi Trauma Radiasi Defek genetic dari aksis hipotalamik-pituitari Defisiensi gonadotropin yang terisolasi Sindrom Kallmann Defisiensi gonadotropin dengan sensasi penciuman yang normal Defisiensi hormonal pituitary multiple Kelainan yang lainnya Sindrom Prader-Willi

Sindrom Laurence-Moon, Sindrom Bardet-Baield Penyakit kronis Kehilangan berat badan Anoreksia Nervosa Peningkatan aktivitas fisik pada atlet wanita Hipotiroid Hipergonadotropik hipogonadisme Laki-laki Sindrom Klinifelter Bentuk lain dari kegagalan testis primer (termasuk kemoterapi) Defek enzim pada testis Anorchia atau kriptorkismus Wanita Sindrom Turner Bentuk lain dari gagal ovarium primer (termasuk kemoterapi) Sindrom Pseudo-Turner Sindrom Noonan Disgenesis gonad XX dan XY

3. Patogenesis Bagian utama dari pengaturan fungsi hormon baik pada laki-laki maupun perempuan dimulai dengan sekresi hormon pelepas gonadotropin (GnRH) oleh hipotalamus. Hormon ini selanjutnya merangsang kelenjer hipofisis anterior untuk menyekresikan dua hormon lain yang disebut hormon-hormon gonadotropin : (1) hormon lutein (LH) dan (2) hormon perangsang folikel (FSH). Selanjutnya, LH merupakan rangsangan utama untuk sekresi

testosteron oleh testis, dan FSH terutama merangsang spermatogenesis pada laki-laki. Sedangkan pada perempuan LH dan FSH merangsang produksi estrogen dan progesteron oleh ovarium. Hormon testosteron, estrogen dan progesteron mempengaruhi perkembangan hormon sekunder pada anak. Gangguan pada produksi hormon pelepas gonadotropin (GnRH), gonadotropin, testosteron, estrogen, dan progesteron akan mengakibatkan gangguan proses pubertas pada anak. Pada pubertas terlambat gangguan dapat terjadi pada tingkat hipotalamus-hipofise yang mengakibatkan kadar gonadotropin, LH dan FSH rendah, dan dapat juga terjadi pada tingkat gonad, dimana LH dan FSH dalam kadar rendah sedangkan terjadi peningkatan hormon gonadotropin. Berdasarkan kadar gonadotropin pubertas terlambat dikelompokkan atas 2 tipe, yaitu : 1. Kelainan dengan kadar gonadotropin rendah yang menunjukkan setingkat hipotalamushipofisis (sentral), disebut hipogonadotropic – hipogonadism 2.

Kelainan dengan peningkatan kadar gonadotropin, menunjukkan kelainan di perifer (gonad) yang dikenal dengan hipergonadotropic-hipogonadism.

4. Manifestasi klinis 10 Kebanyakan anak memberikan gambaran keterlambatan pertumbuhan selama fase anakanak kemudian terjadi peningkatan kecepatan tumbuh yang terlambat meskipun akhirnya tingginya normal. Sedangkan pada pasien dengan hipogonadotropik hipogonadisme biasanya pertumbuhannya normal selama fase anak tetapi terjadi sedikit peningkatan pertumbuhan pada masa pubertas. Perlu ditanyakan mulainya terjadi perubahan tanda-tanda hormon sekunder. Disamping itu perlu ditanyakan kemungkinan adanya sindrom tertentu. Remaja dengan defisiensi hormon gonadotropin memberikan karakteristik keterlambatan pertumbuhan tinggi badan dibanding berat badan, keadaan ini berbeda dengan yang disebabkan oleh psikososial dimana terjadi keterlambatan pertumbuhan berat badan dibanding

tinggi

badan.

Beberapa

manifestasi

androgen

seperti

rambut

pubis

pertumbuhannya lebih banyak dipengaruhi sekresi steroid adrenal dibandingkan dengan sekresi gonad. Pengaruh estrogen dapat dimonitor pada rata-rata perkembangan payudara, warna vagina serta sekresinya dan ukuran uterus. Perlu diperiksa fungsi saraf olfaktorius

dimana 80% anak laki-laki dengan sindrom Kallman menunjukkan gejala anosmia atau hiposmia, kadang-kdang diikuti oleh ginekomastia dan galaktorea pada sindrom klinefelter. Pada pemeriksaan payudara dan volume testis perlu ditambahkan status pubertasnya. Pengukuran panjang serta volume testis untuk mengevaluasi peningkatan produksi gonadotropin endogen. Kelainan komplek pada pubertas terlambat mungkin merupakan suatu sindrom tertentu, seperti sindrom Kallman, sindrom Prader-willi, sindrom turner. 5. Diagnosis 1.

Anamnesa Anamnesa diperlukan untuk menemukan riwayat : a. Pertumbuhan berat, tinggi dan rasio segmen atas/upper (U) dan bawah/lower (L) U/L = simfisis pubis ke atas kepala / simfisis pubis ke lantai Kelahiran, U/L > 1,0 10 tahun, U/L = 0,9 – 1,0 Hipogonadism, U/L < 0,9 b. Penurunan testis, bukti-bukti yang mendorong endokrinopati gonad, hipopituitari, hipotiroidsm, insufisiensi adrenal, diabetes insipidus, malformasi garis tengah wajah. c. Penyakit yang diderita saat ini dan pengobatannya (irradiasi, bedah, kemoterapi, terapi glukokortikoid) d. Riwayat keluarga pubertas terlambat, hipogonad infertilitas, defek kraniofacial-CNS midline, termasuk anosmia/hiposmia penting untuk mencurigai Kallmann Syndrom (suatu sindrom hipogonadotropik yang unik dengan defek pada penciuman.

2. Pemeriksaan Fisik a.

Menentukan berat, tinggi dan rasio segmen atas/upper (U) dan bawah/lower (L) U/L = simfisis pubis ke atas kepala / simfisis pubis ke lantai Kelahiran, U/L > 1,0

10 tahun, U/L = 0,9 – 1,0 Hipogonadism, U/L < 0,9 b. Lokasi testis (scrotal, inguinal, teraba), ukuran dan konsistensi. c.

Panjang aksis longitudinal kurang dari 5cm

d. Pemeriksaan neurologis, termasuk pemeriksaan fundus, lapangan pandang dan penciuman Gambar 4. Mekanisme penilaian awal dan penatalaksanaan pubertas terlambat 4

6. Pemeriksaan penunjang a. Pemeriksaan

sinar

X

untuk

melihat

umur

tulang,

imaging

skull

(jika

hipogonadotropik) b. Pengukuran hormon adrenal dan steroid gonad c. Penilaian fungsi tiroid, TSH, T3 dan T4 d. Penilaian sekresi hormon pertumbuhan dan fungsi tiroid, diindikasikan jika kecepatan pertumbuhan dibawah normal walaupun kecepatan pertumbuhan lambat sebentar sebelum onset pubertas pada laki-laki normal. e. Jika ditemukan testis kecil dan lunak dan ditemukan bukti yang mencurigakan adanya sindrom klinefelter maka diindikasikan pemeriksaan kariotip. 7. Penatalaksanaan A. Constitutional Delay And Growth And Adolescence (CDGA) 1. Dukungan psikologi Biasanya remaja sangat malu dengan adanya perawakan pendek dan belum adanya perkembangan seksual sekunder, sehingga mereka memiliki masalah

psikologis signifikan yang membutuhkan bantuan khusus, terutama bila mereka telah melewati usia 13 tahun pada perempuan atau 14 tahun pada laki-laki. Pasien dengan constitusional delay and growth harus diyakinkan bahwa perkembangan pubertas normal akan terjadi secara spontan. 2. Hormon steroid Preparat baru steroid seksual topikal, yang memiliki efek sistemik dan masa kerja yang panjang dibanding preparat streroid seksual parenteral atau oral telah meluaskan efek terapeutik untuk pubertas terlambat. Rekomendasi klasik untuk perempuan adalah penggunaan estrogen konjugasi selama 3 bulan (0,3mg) atau estradiol (5-10 µg) yang dapat diberikan secara oral setiap hari. Estradiol topikal juga diketahui memiliki resiko yang lebih kecil terhadap hipertensi, batu empedu, penambahan berat badan, penurunan sensitifitas terhadap insulin, peningkatan trigliserida.

Rekomendasi klasik untuk laki-laki adalah penggunaan penggunaan testosteron enatat atau sipionat selama 3 bulan (50-100 mg) yang diberikan intra muskular setiap 28 hari untuk tiga dosis. Dosis dibatasi 50 mg, karena dosis yang melebihi 50 mg dapat mengakibatkan priapismus. Terapi hormonal pada perempuan dan laki-laki dapat menginduksi perkembangan seksual sekunder yang berarti, dan sedikit penambahan tinggi tubuh. Dosis rendah yang dianjurkan tidak mempercepat usia tulang dan penambahan tidak menambah tinggi habitual tubuh jika digunakan selama tiga bulan. Terapi hormon steroid dosis rendah telah dilaporkan dapat meningkatkan perkembangan pubertas setelah terapi hormonal dihentikan. B. Hipogonadisme permanen Pasien dengan pubertas terlambat yang disebabkan oleh hipogonadisme primer atau sekunder perlu dilakukan terapi pengganti. Laki-laki dengan hipogonadisme dapat diterapi dengan gel testosteron, atau testosteron enantat atau sipionat yang diberikan secara intramuskular tiap bulannya, seperti yang telah dijelaskan diatas. Terapi harus dimulai secepat mungkin dan ditingkatkan secara bertahap hingga dosis dewasa dicapai, terapi dapat berlangsung selama berbulan-bulan hingga bertahun-tahun untuk menyerupai progres normal

dari pubertas dan untuk menghindari paparan dosis androgen tinggi yang tiba-tiba dan kemungkinan ereksi yang sering pada pria atau priapismus. Pada wanita, terapi dapat diberikan dengan oral etinil estradiol (ditingkatkan mulai dari 5 µg/hari hingga 10-20µg/hari bergantung kepada hasil klinis) atau estrogen terkonjugasi (0,3 atau 0,625/hari). Dosis dimulai dari hari ke1-21 dalam sebulan dan dilakukan selama beberapa bulan. Idealnya, tatalaksana pubertas terlambat sesuai dengan penyebab yang mendasarinya jika bisa diidentifikasi. Bagi pasien yang mengalami hipogonadisme hipotalamus yang berhubungan dengan kegiatan fisik yang berlebihan, gangguan makan, atau penyakit kronis, usaha yang dilakukan adalah perbaikan derajat kesehatan dan nutrisi, sehingga proses pubertas dapat berlangsung secara spontan.2