KANDEL, ERIC
PSIQUIATRÍA, PSICOANÁLISIS Y LA NUEVA BIOLOGÍA DE LA MENTE
COMENTARIO DE LIBROS
PSIQUIATRÍA, PSICOANÁLISIS Y L A NUE NU E VA B IOLO IO LOGG ÍA DE L A MEN ME N TE PSYCHIA PSYCHI ATRY, TRY, PSYCHOANA P SYCHOANALLYSIS AND THE NEW BIOLOGY OF MIND Autor: Eric R. Kandel American Psychiatric Publishing, Washington DC, 2005, 414 páginas
(Rev GU 2006; 2; 1: 26-28)
César Ojeda1
E
ste es un libro, en muchos sentidos, sorprendente. Desde luego, el autor Eric Kandel, es el único psiquiatra que ha ganado el Premio Nobel en medicina en los 102 años de historia que tiene este galardón. Formado como psiquiatra con una decidida vocación psicoanalítica, termina por dedicarse a la investigación neurobiológica en el año 1962. Pero, para hacerlo, se asocia con un notable ser viviente que lo acompañará por muchos años: un caracol marino llamado Aplysia. Aplysia . Las razones de esta asociación son un perfecto reflejo de una manera de pensar que es grande porque nunca pierde de vista la sencillez. Después de una larga búsqueda, Kandel se encontró con la Aplysia. Aplysia . Este caracol lo cautivó por tres razones fundame ntales. En primer lugar, su sistema nervioso está formado por una pequeña cantidad de células nerviosas: mientras el cerebro de los mamíferos tiene un billón de n euronas, la Aplysia la Aplysia tiene tiene sólo 20.000, de las cuales sólo 100 participan y son modificadas en las más simples conductas aprendidas. En segundo lugar, estas neuronas son las más grandes conocidas en el reino animal, alcanzando un diámetro de 1.000 µm, tamaño suficiente como para ser vistas a simple vista, y por lo tanto, fáciles de manipular experimentalmente: de cada una de estas neuronas se puede obtener
1
Departamento de Psiquiatría Oriente. Universidad de Chile.
26 | GACETA UNIVERSITARIA
suficiente mRNA como para producir una biblioteca de cDNA. Y finalmente, estas neuronas pueden ser inyectadas con substancias conocidas, como anticuerpos o secuencias génicas que, en último término, son los procedimientos que han permitido los estudios de la transducción de señales entre las células individuales. Así, en vez de partir estudiando la conciencia moral en los católicos o el sentido de trascendencia en la filosofía, Kandel, interesado en el entramado del psiquismo psicoanalíticamente concebido, prefiere partir estudiando un simple reflejo defensivo en la Aplysia: Aplysia : la retracción de la branquia ante la estimulación del sifón. Algo así como retirar la mano al quemarse con un objeto caliente. Esta simpleza, sin embargo, es sólo aparente, pues este reflejo puede ser modificado por tres formas de aprendizaje: habituación, sensibilización y el injustamente olvidado condicionamiento clásico. Y, como sabemos, todo aprendizaje requiere memoria, y en el caso de la Aplysia, Aplysia , igual que en el nuestro, ésta opera en dos fases: una transitoria y otra de largo plazo. Para que la memoria de corto plazo devenga en memoria de largo plazo se necesita de la repetición espaciada de la situación, o, si se prefiere, de práctica. Seguramente más de alguien pensará que esto lo sabe
CÉSAR OJEDA
todo el mundo. Es cierto. Pero una cosa es saber que si lanzamos una piedra al aire ésta caerá hacia la tierra, y otra cosa, muy distinta, es poder dar cuenta de qué es lo que ocurre en la intimidad de la materia y la energía para que esto ocurra así. Pues, ¿cómo ocurre el fenómeno de la memoria?, ¿qué pasa en las células nerviosas para que un reflejo pase a ser recuerdo y el recuerdo pase a ser un “conocimiento” estable? Justamente, lo que Kandel se pregunta es: ¿cuáles son los mecanismos moleculares mediante los cuales se establece la memoria de corto plazo y cómo se convierte en memoria de largo plazo? En colaboración con James H. Schwartz, Kandel descubrió que los cambios sinápticos en el aprendizaje de corto plazo se producían aunque la síntesis proteica estuviese inhibida. En la estimulación de corto plazo, un shock eléctrico en la cola de la Aplysia provoca una liberación transitoria de serotonina que conduce a una modificación covalente de las proteínas existentes. La serotonina actúa en los receptores serotoninérgicos de manera que se activa la enzima adenilciclasa (AC), la que convierte el ATP en segundo mensajero cAMP. A su vez, el cAMP recluta a la proteinquinasa A (PKA) la que libera subunidades catalíticas. Estas subunidades pueden fosforilar sustratos en las terminales presinápticas (canales y la maquinaria de exocitosis) provocando un aumento de la disponibilidad y liberación de la transmisión sináptica. En cambio, en la sensibilización a largo plazo la estimulación repetida produce un aumento persistente del cAMP. Las subunidades catalíticas pueden entonces alcanzar el núcleo de la célula y reclutar a la proteinquinasa mitógena-activadora (MAPK). En el núcleo, la PKA y la MAPK fosforilan y activan la proteína CREB ( cMP response alement-binding) removiendo de esa manera la acción represiva del CREB-2, inhibidor del CREB-1. Liberado, el CREB-1 activa varios genes de respuesta inmediata, incluyendo a la hidrolasa ubiquitin, necesaria para la regulación de la proteolisis de las subunidades reguladoras de la PKA. La separación de las subunidades reguladoras inhibitorias resultan en una actividad PKA persistente, lo que conduce a una también persistente fosforilación de las proteínas de substrato de la PKA. Una segunda respuesta génica inmediata activada por el CREB-1 es el C/EBP ( enhancer binding protein), el cual interactúa con el factor activador (AF) que a su vez activa genes más “profundos” que llevan al crecimiento y formación de nuevas conexiones sinápticas. Esto significa que la memoria de largo plazo se produce merced a la aparición de nuevas conexiones sinápticas, es decir, en virtud de un cambio estructural del cerebro. Cuando la memoria desaparece las conexiones se retraen. Una neurona sensorial de la Aplysia tiene
cerca de 1.200 varicosidades sinápticas. Después de la sensibilización a largo plazo ese número sube a 2.600. Suspendido el proceso, con el tiempo el número de varicosidades retorna a alrededor de 1.500. Este diálogo entre genes, proteínas y sinapsis adquiere la mayor importancia si se intenta comprender la forma en la que el genoma se expresa. Sin embargo, lo dicho muestra tal vez el más simple de los casos de almacenamiento de recuerdos, puesto que involucra reflejos, y que ha sido denominado memoria implícita o procedural. La memoria procedural permite el aprendizaje de las habilidades preceptivo-motoras y se expresa en rendimientos que no tienen vinculación con la conciencia. En contraste, los recuerdos que tenemos más cerca y que podemos hacer conscientes, son denominados memoria explícita o declarativa, y tiene que ver con el reconocimiento de personas, lugares, objetos y eventos. Esta forma de memoria utiliza estructuras anatómicas especializadas, ubicadas en el lóbulo temporal medial y en lo que se conoce como hipocampo. ¿Cómo se almacena la memoria explícita? Al igual que la memoria implícita, la memoria declarativa tiene una fase de corto plazo que no requiere síntesis de proteínas y una de largo plazo que sí la requiere. Los ratones tienen un sistema temporal medial y un hipocampo parecidos a los de los seres humanos. Es sabido que este último órgano contiene una representación celular del espacio extrapersonal –algo así como un mapa cognitivo del espacio– y que las lesiones a ese nivel interfieren con las tareas espaciales. Desde el año 1972 se conoce que una de las principales vías del hipocampo ( perforant path) presenta una plasticidad dependiente de la actividad, que actualmente se denomina “potenciación a largo plazo” (LTP). En la región CA1 de células piramidales del hipocampo, la LTP es inducida postsinápticamente por la activación de un receptor a glutamato (el principal neurotransmisor activante) denominado NMDA. El bloqueo farmacológico de este receptor no sólo interfiere la LTP sino también bloquea el almacenamiento de la memoria. Como hemos señalado, Kandel et al . habían demostrado que en la Aplysia la memoria de largo plazo es más efectiva si es producida por estímulos repetidos. Aplicaron entonces este concepto al estudio del hipocampo, es decir, examinaron si la LTP cambiaba con la estimulación repetida. Comprobaron que en la fase temprana la facilitación provocada por un único conjunto de estímulos duraba de una a tres horas y no estaba requerida de síntesis proteica, pues involucraba, al igual que en el caso de la memoria implícita, modificaciones covalentes de proteínas preexistentes que llevaban a un fortalecimiento de las conexiones ya establecidas. Por el contrario, la estimulación eléctrica
GACETA UNIVERSITARIA
| 27
PSIQUIATRÍA, PSICOANÁLISIS Y LA NUEVA BIOLOGÍA DE LA MENTE
repetida en una fase tardía de la LTP, se comporta de una manera muy diferente respecto de la etapa precoz y es semejante a la facilitación a largo plazo de la Aplysia señalada más arriba. Esta LTP dura al menos un día, y requiere PKA, MAPK y CREB y conduce al crecimiento de nuevas conexiones sinápticas. Estos hallazgos han permitido a Kandel obtener dos importantes conclusiones. La primera es que las estrategias celulares y moleculares usadas por el caracol marino Aplysia para el almacenamiento de la memoria de corto y largo plazo se conservan en mamíferos y son diferentes entre sí. Estas estrategias dan un marco explicativo coherente para comprender la memoria implícita y la memoria explícita o declarativa. La memoria de largo plazo necesita de la activación de la expresión génica, síntesis de proteínas y la formación de nuevas conexiones. La segunda conclusión –y tal vez más importante– es que estos trabajos nos han despertado al extenso y complejo diálogo bidireccional entre las sinapsis y el núcleo neuronal. En los procesos de largo plazo las respuestas de las sinapsis no están determinadas simplemente por su historia de actividad (como ocurre en la plasticidad de corto plazo) sino por la historia de la activación transcripcional del núcleo.
LAS LEYES DE KANDEL En este mismo número de GU los lectores podrán disfrutar de un trabajo de puño y letra de Kandel, titulado “La psicoterapia y la sinapsis única revisitada”, palabras finales del mismo libro que ahora comentamos. Esta situación nos evita tener que bosquejar el panorama con que Kandel ve la psiquiatría y la psicoterapia del siglo que recién empieza. Sin embargo, el contenido del texto que nos ocupa es mucho más amplio y nos ha parecido conmovedora la manera en que Kandel concibe el trabajo universitario, en la conferencia Genes, Brains, and Self-Understanding, pronunciada en la ceremonia de graduación de los médicos en la Universidad de Columbia. A estos conceptos se los ha denominado “leyes de Kandel” y, para el autor, son principios que apuntan hacia las aspiraciones de crear un nuevo humanismo en medicina. La primera ley establece que la pertenencia a una comunidad universitaria es uno de los más profundos placeres intelectuales que alguien pueda experimentar. “Las universidades son las instituciones que hacen grande a una sociedad” –dice. Pero va más allá, y afirma
28 | GACETA UNIVERSITARIA
que “nada hay más importante para la sociedad y para el mundo que las dos grandes misiones de la universidad: producir nuevas ideas y formar a la gente joven para asumir responsables roles en sus comunidades”. Para Kandel, pertenecer a la universidad asegura a alguien el ser un aprendiz perpetuo, situación que considera uno de los grandes placeres sensuales de la existencia. El College of Physicians and Surgeons el 16 de mayo de 1769 nombró por primera vez con el grado de M.D. a los médicos que terminaban sus estudios. Samuel Bard pronunció las siguientes palabras: “No se imaginen que de ahora en adelante sus estudios han terminado. Muy por el contrario, ustedes deben considerar que los están recién iniciando, y, a menos que vuestras vidas sean una serie continua de aplicaciones y mejoramiento, ustedes habrán mal cumplido con su deber. En una profesión como la que ustedes han abrazado, en que el objeto es tan importante como la vida de un hombre, ustedes serán imputables incluso de los errores por ignorancia, a menos que hayan aprovechado todas las oportunidades para obtener conocimiento” (p. 382, edición en inglés). La segunda ley se refiere a que en la universidad, enseñar es una de las actividades más gratificantes. No hay un mejor camino para asegurarnos a nosotros mismos que hemos entendido un asunto, que intentar explicárselo a otros. La tercera y última ley sostiene que el cuidado y la atención de los pacientes es sin ninguna duda nuestra responsabilidad más importante. Por eso estamos aquí. “Nunca dejen –dice Kandel enfáticamente– que el cuidado de los pacientes tome un rol secundario en vuestra vida profesional. El bienestar del paciente es la meta final de la ciencia biológica y el motor que impulsa toda la empresa científica”. Nuevamente cita a Samuel Bard en su discurso a los primeros MD: “En su conduc ta frente a la enfermedad recuerden siempre que su paciente es el objeto del más tierno afecto. Es vuestro deber no sólo preservar su vida sino también evitar herir la sensibilidad de un padre tierno, de una esposa angustiada o de un niño conmocionado...”. Este libro de Eric Kandel es completo y, al menos para mí, tremendamente inspirador. Tal vez lo que resulta más elocuente es la honestidad en la reflexión, una especie de ética del pensamiento muy bien lograda. Frecuentemente escuchamos discursos acerca de la ética, pero rara vez acerca de la ética del discurso mismo, como si el bien o mal decir, la consistencia o el retorcimiento conceptual, fuesen un asunto irrelevante.
