1. Info Inform rmac ació ión n gene genera ral.l. Fecha inicial del estudio Fecha final del estudio Vigente desde Emisión Nº Original
2. Tipo Tipo De Estu Estudi dio. o. Acelerado A largo plazo
3. Pará Paráme metro tross a Eva Evalu luar ar.. Físico – Químicas Viscosidad Densidad Uniformidad de dosis
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Características Organolépticas Sabor Olor •
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Microbiológicas
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Bacterias aerobias mesófilas Hongos y levaduras
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E.coli
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Impurezas Cuantificación pH Contenido de alcohol
Color Aspecto
INTRODUCCIÓN Los estudios de estabilidad de medicamentos proveen evidencia documentada de las características físicas, químicas, microbiológicas y biológicas de un medicamento con el tiempo según las condiciones de temperatura, humedad y luz. Los datos obtenidos se emplean para establecer duración de almacenaje y las condiciones de almacenamiento de los productos. Los estudios de estabilidad son considerados actualmente requisito indispensable para el registro y venta de medicamento, ya que estos aportan resultados que logran establecer la vida útil del producto farmacéutico garantizando la integridad de la formulación y la eficacia. Estos estudios contemplan la conservación de la potencia, pureza, características organolépticas y su efectividad. Los estudios de estabilidad que se realizan deben garantizar el cumplimiento de las normativas exigidas por el Ministerio de Salud para la comercialización de medicamentos de uso humano, cumpliendo con los artículos del RTCA Productos Farmacéuticos. Estudios de Estabilidad de Medicamentos de Uso Humano.
OBJETIVO Establecer las directrices para efectuar los estudios de estabilidad de los medicamentos con la finalidad de determinar la vida útil, requisito exigido en el proceso de registro sanitario, renovación y modificaciones posteriores.
ALCANCE El siguiente protocolo tiene la finalidad de establecer las normas y procedimientos para la realización de estudios de estabilidad de las formas farmacéuticas que lo ameriten con el fin de determinar su periodo de vida útil.
RESPONSABILIDAD El director técnico, en conjunto con el responsable de la calidad son los encargados de programar las muestras que serán sometidas al estudio de estabilidad. Los analistas de las áreas, recibirán la programación de los estudios de estabilidad a ser realizados. Los analistas de las áreas, junto con la participación del Director técnico y el Responsable de la Calidad elaboran el protocolo de estudios de estabilidad para su posterior aprobación. El Director Técnico es el responsable de la preparación del informe del estudio de estabilidad. El Responsable de la Calidad es el encargado de archivar la documentación relacionada con el estudio de estabilidad.
DEFINICIONES Condiciones definidas de almacenamiento: condiciones especificas, diferentes a las condiciones normales de almacenamiento, que rotulan en el envase de los productos inestables a determinadas temperaturas y humedades o al contacto con la luz. Condiciones de almacenamiento controlado: almacenamiento a temperatura y humedad relativa de 30ºC ± 2ºC y 65% ± 5% respectivamente. Condiciones de almacenamiento extremas: son aquellas condiciones que no cumplen con las condiciones normales o naturales de almacenamiento. Estabilidad: es la capacidad que tiene un producto o principio activo de mantener por determinado tiempo sus propiedades originales dentro de las especificaciones de calidad establecidas, para la zona climática IV. Estudios de estabilidad: pruebas que se efectúan para obtener información sobre las condiciones en las que se deben procesar y almacenar las materias primas o los productos semielaborados o los productos terminados, según sea el caso. Las pruebas de estabilidad también se emplean para determinar la vida útil del medicamento en su envase primario original y en condiciones de almacenamiento especificadas. Estudios acelerados de estabilidad: estudios diseñados con el fin de aumentar la tasa de degradación química o física de un medicamento, empleando condiciones extremas de almacenamiento. Estos estudios tienen como objeto determinar los parámetros cinéticos
de los procesos de degradación o predecir la vida útil del medicamento, en condiciones normales de almacenamiento. El diseño de estos estudios puede incluir temperaturas elevadas, altas humedades y exposiciones a la luz intensa. Los resultados de estudios acelerados de estabilidad deben ser complementados por los estudios efectuados en condiciones de almacenamiento normales o condiciones definidas de almacenamiento.
Estudios de estabilidad a largo plazo (tiempo real): son aquellas en que se evalúan las características físicas, químicas, biológicas o microbiológicas del medicamento durante el periodo de vencimiento bajo condiciones controladas de almacenamiento. Estudios de estantería: estudios diseñados para verificar la estabilidad del medicamento a partir de lotes de producción almacenados, bajo condiciones controladas de almacenamiento. Envase/Empaque primario: es todo material que tiene contacto directo con el producto, con la misión específica de protegerlo de su deterioro, contaminación o adulteración y facilitar su manipulación. Envase/Empaque secundario: es todo material que tiene contacto con uno o más envases primarios, con el objeto de protegerlos y facilitar su comercialización hasta llegar al consumidor final. Fecha de expiración: fecha que señala el final del periodo de eficacia del o los principios activos del medicamento y a partir de la cual no deben administrarse; basándose en estudios de estabilidad. Lote: Es una cantidad específica de cualquier material que haya sido manufacturado bajo la misma condiciones de operación y durante un periodo determinado, que asegura características y calidad uniforme dentro de ciertos límites especificados y es producido en un ciclo de manufactura. Lote piloto: lote producido para fines experimentales, generalmente de menor tamaño que el lote de producción. Un lote piloto puede elaborarse para destinarlo a estudios de estabilidad, estudios clínicos. Un lote piloto será el 10% del tamaño del lote de producción. Matrixing (Diseño de análisis de matriz): es una técnica estadística que se emplea para llevar a cabo estudios de estabilidad en los que en cada tiempo de toma de muestras, solamente se analiza una fracción del total de muestras sometidas a las condiciones definidas para el estudio, de manera tal que en el siguiente tiempo de análisis selecciona otro grupo de muestras diferentes y así sucesivamente para el final del estudio. Medicamento o producto farmacéutico: es toda sustancia simple o compuesta, natural o sintética, o mezcla de ellas, con forma farmacéutica definida, destinada al diagnostico, prevención, tratamiento, alivio o cura de enfermedades o síntomas asociados a ellas en los seres humanos.
Numero de lote: es cualquier combinación de letras, números o símbolos que sirven para la identificación de un lote. Periodo de validez: intervalo de tiempo que se espera que un medicamento, después de su producción, permanezca dentro de las especificaciones aprobadas. Este periodo es utilizado para establecer la fecha de expiración individual de cada lote. Periodo de validez comprobado: es el lapso de tiempo determinado mediante estudios de estabilidad condiciones controladas de almacenamiento o definidas por el fabricante, realizados con el producto envasado en su material de empaque/envase primario de comercialización. El periodo de validez esta sujeto a cambios, que pueden ser solicitados por el fabricante a las autoridades sanitarias a medida que se generen nuevos datos comprobatorios de la estabilidad, hasta por un tiempo máximo de cinco (5) años. Periodo de validez tentativo: es un periodo de validez establecido con carácter provisional no mayor a dos (2) años, estimado por proyección de datos provenientes de estudios acelerados de estabilidad, efectuados con el producto envasado en el material de empaque primario utilizado para su comercialización. Este periodo de validez está sujeto a comprobación mediante estudios de estabilidad en condiciones controladas de almacenamiento. El periodo de validez tentativo es aplicable para productos farmacéuticos de nuevo desarrollo, para aquellos todavía no comercializados en nuestro país para los cuales no existía el respaldo de estudios de estabilidad en condiciones controladas de almacenamiento. Principio o ingrediente activo: toda sustancia natural, sintética o semisintética, que tenga alguna actividad farmacológica y que se identifica por sus propiedades físicas, químicas o acciones bilógicas, que no se presente en forma farmacéutica y que reúna condiciones para ser empleada como medicamento o ingrediente de un medicamento. Nombre genérico: es la denominación oficialmente aceptada en cada país, que puede ser o no la Denominación Común Internacional. La DCI es el nombre aprobado por la organización Mundial de la Salud (OMS) para un determinado principio activo. Nombre comercial: otorga el derecho de exclusividad en todo el territorio nacional para identificar a determinado medicamento o principio activo de otros que sean idénticos o similares Sinónimo: diferente denominación otorgado con el cual se puede identificar el medicamento o principio activo Nombre químico: es el nombre asignado por la nomenclatura IUPAC. Formula Molecular: es una representación convencional de los elementos que forman una molécula o compuesto químico. Peso Molecular: es la suma de los pesos atómicos que entran en la fórmula molecular de un compuesto.
Formula estructural: es una representación gráfica de la estructura molecular, que muestra cómo se ordenan o distribuyen espacialmente los átomos. Características organolépticas: son el conjunto de descripciones de las características físicas que tiene la materia en general, según las pueden percibir nuestros sentidos Solubilidad: es una medida de la capacidad de determinada sustancia (soluto) en un determinado medio (solvente)
disolverse
una
Materia prima: materia extraída de la naturaleza y que se transforma para elaborar materiales que más tarde se convertirán en bienes de consumo.
Protocolo de estudio de estabilidad: es un plan detallado que describe las formas como se generan y analizan los datos de estabilidad para la sustentación de un periodo de validez. Debe incluir entre otras cosas: especificaciones de principios activos, excipientes y materiales de empaque, tamaño, tipo y número de los lotes empleados para el estudio; Métodos de ensayo, métodos analíticos validados (cuando se requiera de acuerdo con la Norma de Validación de Métodos Analíticos vigente), especificaciones y criterios de aceptación para el producto terminado, plan de muestreo, condiciones y formas de almacenamiento. Además incluirá las pautas a seguir para el análisis estadístico y evaluación de los datos. Zona climática IV: Cálida/Húmeda. Condiciones de almacenamiento 30 ± 2ºC, 65 ± 5%, humedad relativa.
Diseño de estudio de estabilidad 1. Información técnica del producto •
Nombre comercial del producto
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Forma farmacéutica
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Concentración
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Presentación
2. Parámetros físico químico y microbiológicos a. Características organolépticas •
Aspecto
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Color
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Sabor
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Olor
b. Características físico químicas •
pH
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Densidad
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Viscosidad
•
Contenido de alcohol
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Uniformidad de unidad de dosificación
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Identificación
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Cuantificación
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Impurezas
c. Parámetros microbiológicos
3.
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Limites microbiológicos.
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Potencia.
•
Esterilidad.
Descripción del empaque primario : Es todo material que tiene contacto directo con el producto, con la misión específica de protegerlo de su deterioro, contaminación o adulteración y facilitar su manipulación.
4.
Descripción del empaque secundario: Es todo material que tiene contacto con uno o más envases primarios, con el objeto de protegerlos y facilitar su comercialización hasta llegar al consumidor final.
Descripción de método fisicoquímico para el estudio de estabilidad: Características organolépticas La frecuencia de la determinación se evaluara al inicio, 3 y 6 meses
Aspectos •
Tomar una muestra del producto, por cada lote de estudio.
•
Depositar la muestra en beacker respectivamente.
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Determinar la inspección visual el aspecto del producto.
•
Anotar resultados y comparar con las especificaciones de referencia del producto.
Especificaciones Color •
tomar muestras del producto por cada lote en estudio.
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Depositar la muestra en un beacker.
•
Determinar la inspección visual el color de la muestra.
•
Anotar resultados y comparar con las especificaciones de referencia del producto
Especificaciones Sabor •
Tomar una muestra del producto, por cada lote de en estudio.
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Depositar las muestras en un beacker.
•
Determinar el sabor del producto, cuando aplique.
Especificación Olor •
Tomar muestras del producto por cada lote en estudio.
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Depositar las muestras en un beacker.
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Determinar por medio de la inspección al olfato el olor de la solución, cuando aplique.
Especificación Determinación de pH •
Calibrar el equipo.
•
Tomar muestra de cada lote.
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Verter en un beacker en la solución.
•
Colocar en el beacker el electrodo.
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Determinar el pH.
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Realiza 3 lecturas por cada lote.
Especificación Determinación de las características físico químicas •
Preparación de la soluciones y reactivos.
•
Identificación del analito.
•
Cuantificación de analito. a. Preparación de la curva de calibración para cuantificación. b. Preparación de la solución estándar. c. Preparación de la solución muestra.
•
Uniformidad de unidad de dosificación.
•
Determinación de límites microbiológicos.
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Preparación de la muestra.
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Recuento de microorganismos mesofilos Aerobios
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Recuento de hongos y levaduras
•
Identificación de bacterias patógenas
Formula Cuali-Cuantitativa •
Principio activo
•
Excipiente
Descripción de los componentes (activos y excipientes) •
Nombre genérico
•
Nombre comercial
•
•
Sinónimo Nombre químico
•
Formula Molecular
•
Peso Molecular
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Formula estructural
Características organolépticas y solubilidad de la materia prima •
Descripción
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Solubilidad
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Almacenamiento
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Precauciones
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Tipo de muestreo
Condiciones del estudio de estabilidad: Se aplica para el registro de un medicamento o modificaciones a las condiciones de registro; se deben llevar a cabo en tres lotes pilotos o tres lotes de producción o su combinación con la formulación y el material de empaque / envase primario sometido a registro. Condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que no requieren ni refrigeración ni congelación Tiempo 6 meses (180 días) Condiciones de almacenamiento 40ºC ± 2º con 75% ± 5% de humedad relativa para formas farmacéuticas solidas. 40ºC ± 2º para formas farmacéuticas liquidas y semisólidas.
Frecuencia de análisis Inicial 90 días 180 días Inicial 90 días 180 días También puede recomendarse el almacenamiento a temperaturas más altas, por ejemplo: 3 meses 45ºC-50ºC y 75% de Humedad Relativa para la zona IV.
NOTA: Se acepta para objeto de este Reglamento Técnico, como mínimo tres (3) intervalos analíticos: inicial, final y uno intermedio de los cuales este último, puede presentarse a un tiempo menor o mayor de 90 días. Se aceptan también cuatro (4) o mas intervalos para apoyar el estudio.
condiciones para realizar estudios de estabilidad de los medicamentos que requieren refrigeración condiciones de periodo mínimo frecuencia de análisis almacenamiento 25ºc ± 2ºc con 60% ± 5% de no menor de 6 meses inicial, 3 y 6 meses humedad relativa El empaque primario de un medicamento con un principio activo fotosensible debe proporcionar: protección a la luz y demostrar que el producto es estable. Para esto debe evaluar un lote conservado bajo condiciones de luz natural o luz artificial que simulen condiciones normales, durante un tiempo de tres meses con análisis inicial y final. En el caso que el producto lleve un empaque que lo proteja de la luz, se requerirá únicamente la presentación de documentación técnica que avale dicha protección. Si el medicamento en estudio no cumple con los requisitos de tiempo, humedad o temperatura descritas anteriormente, deben realizar estudios de estabilidad a largo plazo bajo condiciones particulares y el tiempo en que se propone conservar y/o usar el producto, presentando resultados a tiempo inicial y tiempo 12 meses. Cuando en el curso de estudios acelerados se producen cambios significativos se deben efectuar otras pruebas en condiciones intermedias, por ejemplo 30º C ± 2ºC y 60% ± 5% de humedad relativa. En este caso, la solicitud inicial de registro farmacéutico incluirá como mínimo datos de 6meses provenientes de un estudio de un año.
PARAMETROS A EVALUAR FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS Concentración del principio activo, características organolépticas (en el caso de capsulas se evaluaran tanto las características del contenido como las de la recubierta), desintegración, disolución y humedad cuando proceda. En las formas de Polvos o Gránulos también se identificara prueba de Eficacia de conservadores. Otras pruebas serán necesarias para Supositorios y Óvulos como son Temperatura de Fusión y Tiempo de Licuefacción. FORMAS FARMACEUTICAS LIQUIDAS Concentración del principio activo, características organolépticas, pH, viscosidad y límites microbianos. Cuando proceda se hará la prueba de eficacia de conservadores y valoración de los mismos, esterilidad y materia particulada. Para Suspensiones las pruebas adicionales que se requerirán son Suspendibilidad y Pérdida de peso (envase de plástico). Todos los estudios deben llevarse a cabo en muestras en contacto con el
empaque primario para determinar si existe alguna reacción, que afecte la estabilidad del producto.
Disposición general para líquidos En los estudio de estabilidad las muestras se protegen de la luz, manteniéndose a la temperatura de la cámara de estabilidad en un rango de temperatura de 40 °c ± 2°c, para ello se monitorea la temperatura diariamente una vez al día. También puede recomendarse el almacenamiento a temperaturas por 3 meses 45 °c, 60°c y 75 % de humedad relativa para la zona IV. Tabla detallada la cantidad de muestra a usar por cada lote Parámetros Cantidad de muestras por lote Características organolépticas 10 Ml Ph 3 Densidad relativa 6 Determinación de volumen 10 Uniformidad de unidades de dosificación 10 Determinación cuantitativa 10 Identificación 10 FORMAS FARMACEUTICAS SEMISOLIDAS Concentración del principio activo, características organolépticas, homogeneidad, viscosidad, pH y límites microbianos. Cuando proceda se hará la prueba de Eficacia de conservadores, Valoración de los mismos, Tamaño de Partícula, Pérdida de Peso (envase plástico) y esterilidad. FORMAS FARMACEUTICAS GASEOSAS Concentración del principio activo, dosis de aspersión concentración/acción de la válvula cuando aplique, características organolépticas, tamaño de la partícula en suspensiones. Se debe considerar las especificaciones para límite microbiano.
PUNTOS ESPECIALES PRODUCTOS FARMACEUTICOS Para medicamentos importados, los datos de estabilidad del fabricante deberán presentarse en papel membretado de la compañía con la firma del responsable. Para medicamento que van a ser reconstituido antes de su administración deberán presentar datos de estabilidad de 3 lotes del producto reconstituido a un tiempo y ben condiciones iguales a las recomendaciones en la etiqueta para la conservación del producto.
Para productos que tienen conservadores antimicrobianos, se debe llevar a cabo la prueba de efectividad de conservadores al inicio y a intervalos razonables a temperatura ambiente. Cuando se lleva a cabo una modificación a la fórmula original registrada, se deberá confirmar la estabilidad con el análisis y un análisis adicional a un tiempo y temperatura (máximos) que demuestren que el producto cuando menos es tan estable como el original. Para los lotes procesados, se deberá tener toda la documentación del proceso firmada por el responsable y avisar a la Dirección de Farmacia en los casos que se requiera. Además se deberá confirmar la estabilidad de la manera señalada anteriormente. De los medicamentos que se encuentran ya en el mercado, los fabricantes deben seguir la estabilidad de cada formulación, analizando periódicamente los lotes de retención mantenidos a temperaturas ambiente, debiendo tener cuando menos dos análisis, el último de los cuales será en la fecha de caducidad cada producto. El estudio puede complementarse en el análisis de muestras mantenidas en lugares críticos, de temperatura y humedad del país.
ANEXOS TAMAÑO, TIPO Y NÚMERO DE LOTES EMPLEADOS PARA ESTUDIO Numero
Numero lote
de Volumen de Tamaño llenado (mL) lote
del Tipo
1 2 3 Tipo de estudio:
INFORME FINAL DE ESTABILIDAD Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo
Nombre del producto Numero de Lote en Estudio
Limites Microbiológicos
Forma Farmacéutica: Solidas Tamaño de Lote
Especificaciones
Presentación y Concentración Justificación del estudio
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
Bacterias aerobias Mesófilas Hongos y Levadura Bacterias Patógenas: Escherichia Coli
Propiedades Organolépticas
Especificaciones
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
Especificaciones
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
Aspecto Color Sabor Olor
Ensayos Fisicoquímicos Desintegración Disolución Humedad Identificación Cuantificación Uniformidad de unidades de dosificación
INFORME FINAL DE ESTABILIDAD Tipo de estudio:
Estabilidad Acelerada
Nombre del producto Numero de Lote en Estudio
Forma Farmacéutica: Liquida Tamaño de Lote
Limites Microbiológicos Especificaciones Bacterias aerobias Mesófilas Hongos y Levadura Bacterias Patógenas: Escherichia Coli Propiedades Organolépticas Aspecto Color Sabor Olor Propiedades Organolépticas pH Viscosidad Volumen Densidad Identificación Cuantificación Uniformidad de unidades de dosificación
Estabilidad a largo plazo Presentación y Concentración Justificación del estudio
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
Especificaciones
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
Especificaciones
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
INFORME FINAL DE ESTABILIDAD
Tipo de estudio: Estabilidad Acelerada Estabilidad a largo plazo Nombre del producto Forma Farmacéutica: Presentación y Semisólidos Concentración Numero de Lote en Estudio Tamaño de Lote Justificación del estudio Limites Microbiológicos Bacterias aerobias Mesófilas Hongos y Levadura Bacterias Patógenas: Escherichia Coli Propiedades Organolépticas Aspecto Color Sabor Olor Propiedades Fisicoquímicas pH Viscosidad Tamaño de partícula Identificación Cuantificación Uniformidad de unidades de dosificación
Especificaciones
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
Especificaciones
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
Especificaciones
TIEMPO DEL ESTUDIO Resultados 0 Meses 3 Meses 6 Meses
