OBJETIVOS
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Determinar el efecto de la cafeína en ratones.
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Determinar el efecto del etanol en ratones.
INTRODUCCIÓN Vivimos en una cultura de la droga, desde la mañana cuando tomamos cafeína o tefilina, al desayuno, hasta la noche, en que podemos relajarnos al volver a la casa, con un aperitivo alcohólico, o un inductor del sueño con un somnífero, recetado por el medico, estamos utilizando diferentes sustancias, que afectan sobre el Sistema Nervioso Central, para enfrentar estas peripecias de la cotidianeidad. Muchos además nos activamos a medida que trascurre el día, aspirando nicotina.
ESTIMULANTES Los estimulantes son una clase de drogas que intensifican la actividad cerebral, ocasionan un aumento en la agudeza mental, en la atención y en la energía, que son acompañados por un alza en la presión arterial y un aumento en la velocidad del corazón y en la respiración. Históricamente los estimulantes se utilizaban para tratar el asma y otros problemas respiratorios, la obesidad, trastornos neurológicos y una variedad de otras dolencias. Sin embargo, al hacerse aparente su potencial para el abuso y la adicción, el uso médico de los estimulantes comenzó a disminuir. Ahora, los estimulantes solamente son prescritos para el tratamiento de unas pocas condiciones médicas como la narcolepsia, la hiperactividad con déficit de atención y para casos de depresión que no han respondido a otros tratamientos. Se pueden usar los estimulantes como supresores del apetito para un tratamiento a corto plazo para la obesidad y también para pacientes asmáticos. Los estimulantes, tienen una estructura química similar a la de una familia clave de neurotransmisores cerebrales llamados monoaminas, que incluyen la norepinefrina y la dopamina. Los estimulantes aumentan la cantidad de estas sustancias químicas en el cerebro. Esto, a su vez, aumenta la presión arterial y la velocidad del corazón, oprime los vasos sanguíneos, aumenta la glucosa en la sangre y abre los conductos del sistema respiratorio. Además, el aumento en la dopamina está asociado con un sentimiento eufórico que puede acompañar al uso de estas drogas. Las consecuencias del abuso de estimulantes pueden ser peligrosas. Cuando se toman dosis altas de algunos estimulantes repetidamente durante un corto período de tiempo, se pueden producir sentimientos de hostilidad o de paranoia. Además, el uso de dosis altas de un estimulante puede ocasionar que la temperatura del cuerpo suba peligrosamente y causar latidos irregulares del corazón. También existe la posibilidad de un fallo cardiovascular o convulsiones letales.
CAFEÍNA
La cafeína es una xantina de srcen natural, presente en el café, utilizada como estimulante del sistema nervioso central o como estimulante respiratorio. También se utiliza como diurético suave. Otros derivados xantínicos incluyen la teofilina, que se utiliza como broncodilatadora y la teobromina, compuesto que se encuentran en el cacao y el chocolate. La cafeína se encuentra en muchas bebidas y refrescos. A menudo la cafeína se combina con analgésicos o derivados del alcaloide ergotamina para el tratamiento de la migraña y otros tipos de cefalea. La cafeína también se comercializa en productos utilizados para tratar el mareo o obesidad. Clínicamente se utiliza tanto por vía oral como parenteral como estimulante respiratorio en neonatos con apnea de prematuridad. La cafeína reduce la frecuencia de los episodios apneicos entre un 3050% en las 24 horas siguientes a su administración. La cafeína se prefiere a la teofilina en los neonatos debido a la facilidad de una administración una vez al día y la de una ventana terapéutica bastante amplia. En algunos países también se prescribe por vía parenteral para el tratamiento de la apnea de los prematuros.
MONOGRAFÍA Mecanismo de acción: la cafeína es un estimulante directo y moderado del sistema nervioso central y también estimula el corazón y el sistema cardiovascular. Le teofilina, estructuralmente parecida, comparte algunas de sus propiedades y se utiliza ampliamente en el tratamiento de enfermedades pulmonares. Tanto la cafeína como la que teofilina son estimulantes del sistema nervioso central siendo la segunda mucho más potente que la cafeína, particularmente a altas concentraciones.
La cafeína también estimula el centro respiratorio medular y relaja el músculo bronquial liso. También estimula el músculo voluntario y la secreción gástrica de ácido, aumenta el flujo sanguíneo renal y tiene propiedades diuréticas moderadas. Mientras que las respuestas clínicas a la cafeína son bien conocidas, los mecanismos celulares son bastante inciertos. Se han propuesto varias teorías: a altas concentraciones la cafeína interfiere con la captación y el almacenamiento del calcio por el retículo sarcoplásmico del músculo estriado. Esta acción explicaría los efectos de la cafeína sobre el músculo cardíaco y esquelético pero no parece que las concentraciones necesarias se obtengan después de dosis clínicas. Actualmente se cree que las xantinas actúan como antagonistas de lo receptores de adenosina. La inhibición de las fosfodiesterasas y la acumulación subsiguiente de nucleótidos cíclicos tampoco parece que sea posible a las concentraciones clínicas. La adenosina actúa como un autacoide, y dado que prácticamente todas las células contienen receptores para la adenosina, los efectos clínicos son muy complejos. Inhibe la liberación de neurotransmisores y sus efectos pre- y post-sinápticos. El antagonismo de lo receptores de adenosina por la cafeína podría de esta manera promover la liberación de neurotransmisores, explicando los efectos estimulantes de la cafeína. Recientemente se ha descrito un síndrome asociado a la a la abstención a la cafeína. Es posible que las manifestaciones de la abstención a la cafeína sean secundarias a la depresión de las catecolaminas o de un neurotransmisor Los siguientes mecanismos de acción han sido descritos para la acción de la cafeína en la en apnea de los prematuros: una estimulación de centro respiratorio, un aumento de la ventilación, una disminución del umbral a la hipercapnia, un aumento del tono del músculo esquelético, una disminución de la fatiga del diafragma, un aumento del metabolismo, y un aumento del consumo de oxígeno. Todas estas acciones parecen estar relacionadas con un antagonismo a los receptores de la adenosina.
Farmacocinética: la cafeína se administra por vía oral o intravenosa. Después de su administración oral las concentraciones máximas se alcanzan entre los primeros 50 y 75 minutos. En los neonatos la administración de cafeína ocasiona unas concentraciones pico a lasLas 0.5-2 horas. El alimento no afecta la disponibilidad de ser la de cafeína. concentraciones plasmáticas y terapéuticas suelen 2 a 25 mg/L en los adultos. En el tratamiento de la apnea de los prematuros las concentraciones son de 13 a 25 mg/L litro, aunque en
algunos casos pueden ser necesarios niveles de de 26 a 40 mg/L litro para obtener una reducción en los episodios apneicos. La cafeína se distribuye rápidamente a todos los tejidos corporales y cruza fácilmente la barrera de hematoencefálica y placentaria. También se distribuye en la leche. Se une aproximadamente en 36% a las proteínas del plasma. En los adultos, la cafeína se metaboliza parcialmente en el hígado mediante reacciones de desmetilación que dependen de la isoenzima del citocromo P-450. Los metabolitos principales son la 1-metil xantina, y 7-metilxantina. En los neonatos, el metabolismo de la cafeína está limitado debido a la inmadurez de los sistemas de enzimas hepáticos. Es interesante destacar que en los neonatos se produce una interconversión de que teofilina a cafeína. La cafeína y sus metabolitos se eliminan en la orina. La semi vida plasmática es de 3 a 7 horas en los adultos. En los neonatos la semivida plasmáticas puede variar entre 65 y 100 horas y la fracción de cafeína eliminada sin cambiar en la orina es del 86% en los seis primeros días. Los niños pequeños tienen una semi-vida plasmática de cafeína de tres a cuatro días. A los nueve meses, la semi-vida plasmática y la eliminación urinaria es la misma que la de los adultos. El metabolismo de la cafeína por el citocromo P-450 es inhibida en los niños lactantes mientras que la alimentación artificial no parece afectar el metabolismo. Se desconoce la farmacocinética de la cafeína en el neonato con disfunción renal o hepática.
INDICACIONES Y POSOLOGIA. Para el tratamiento y la prevención de los mareos o la fatiga: Administración oral: Adultos: se recomiendan dosis orales de 100 a 200 mg por vía oral intervalos de tres a 4 horas. No se deben exceder ha al los 1.000 mg en un período de 24 horas. Niños: No se recomienda la cafeína en niños de menos de doce años en esta indicación. •
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Tratamiento de la apnea del neonato en los prematuros Administración intravenosa Neonatos: las dosis recomendadas son inicialmente de 10 a 15 mg/kg por vía intravenosa en una sola dosis. La dosis de mantenimiento será de 2.5 mg/kg kilo y día debiendo ser ajustada según la respuesta clínica. La dosis de mantenimiento puede oscilar entre 2,5 y 4 mg/kg una vez al día comenzando 24 horas después de la primera dosis. No se ha establecido la •
seguridad y eficacia de la cafeína administrada durante períodos superiores a los 12 días. Advertencia: debe comprobarse que la solución de cafeína para administración i.v. está desprovista de benzoato sódico como preservativo, ya que este conservante puede producir ictericia. Tampoco se debe utilizar soluciones que lleven alcohol bencílico como preservativo ya que los neonatos esta sustancia puede provocar alteraciones neurológicas, hipotensión y acidosis metabólica. Tampoco ha sido establecida su eficacia en la profilaxis del síndrome de la muerte súbita del bebé o administrada previamente a la extubación de niños ventilados mecánicamente.
CONTRAINDICACIONES La cafeína es un estimulante del sistema nervioso central que se debe usar con precaución en pacientes psiquíatricos, en particular en los que padezcan ansiedad o pánico. Los pacientes con insomnio deben evitar el consumo de cafeína, ya que esta sustancia puede agravar el insomnio, en particular si se consume poco antes de acostarse. Los efectos cardíacos de la cafeína incluyen efectos inotrópicos positivos y aumento de la frecuencia cardíaca por lo que se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades cardiovasculares, en particular con angina o historia de arritmias cardíacas. Tampoco debe ser consumida en los primeros días después de un infarto de miocardio y los pacientes con hipertensión deben limitar su consumo. En dosis elevadas, la cafeína puede inducir convulsiones, debiendo ser utilizada con precaución en pacientes con historia de epilepsia. La cafeína se metaboliza en el hígado y se debe usar con precaución en sujetos con insuficiencia hepática. La reducción del aclaramiento de esta sustancia puede producir efectos tóxicos, siendo este efecto particularmente importante en neonatos cuyo metabolismo hepático no es completamente funcional. De igual forma, una insuficiencia renal puede reducir o retardar su eliminación. En los neonatos, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de cafeína. En los diabéticos, la cafeína puede producir efectos impredecibles sobre la glucemia, bien incrementando o reduciendo los niveles de glucosa en sangre. Se recomienda, por tanto, un consumo moderado de esta sustancia en los diabéticos. De igual forma, en los neonatos se observado efectos tanto hipercomocon hipoglucémicos. La han cafeína no se debe administra a sujetos enfermedades del tiroides ya que sus efectos estimulantes pueden ser exacerbados por el hipertiroidismo.
La cafeína estimula la secreción gástrica de ácido, recomendándose a los pacientes con úlcera péptica que reduzcan su consumo para evitar un empeoramiento de su enfermedad. De igual forma, se recomienda una estrecha vigilancia sobre los neonatos tratados con cafeína para detectar cualquier problema gastrointestinal (distensión abdominal, vómitos, sangre en las heces, etc)
INTERACCIONES Los efectos estimulantes de la cafeína pueden ser aditivos con los de otras sustancias que estimulan el sistema nervioso central. La cafeína debe ser evitada o utilizada con precaución si el paciente se encuentra medicado con metilfenidato, modafinilo, nicotina, pemolina, seudoefedrina, fenilpropanolamina o beta bloqueantes u otros simpaticomiméticos. La combinación de cafeína con estos fármacos puede producir nerviosismo, irritabilidad, insomnio y arritmias cardíacas. La administración concomitante de cafeína y fenilpropanolamina ha producido ocasionalmente accidentes cerebrovasculares, por lo que la administración conjunta de ambos fármacos debe ser evitada. Se ha descrito el desarrollo de síntomas psiquiátricos en pacientes tratados con clozapina después de la administración de cafeína. Las quinolonas antibacterianas (norfloxacina, ciprofloxacina, enoxacina, etc) reducen la eliminación de la cafeína, lo que puede srcinar un aumento exagerado de los efectos farmacológicos de esta sustancia. La cafeína reduce las concentraciones séricas de litio por lo que pacientes bajo tratamiento con este fármaco deberán ser advertidos de una posible reducción de los efectos antidepresivos del mismo. La cafeína interacciona igualmente con los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) potenciando los efectos simpaticomiméticos de estos que pueden traducirse en arritmias cardíacas o grave hipertensión. El consumo de café esta contraindicado durante el tratamiento con IMAOs (p.ej. furazolidona, procarbazina, y selegilina) y durante 2 semanas después de la discontinuación de estos fármacos. Los pacientes tratados con benzodiazepinas para evitar el insomnio deben evitar el consumo de bebidas a base de cafeína poco antes de acostarse a que podrían antagonizar efectos inductoresdebido del sueño deestas las primeras. Tampoco se los deben administrar barbitúricos concomitantemente con cafeína, en primer lugar por ser los primeros inductores del metabolismo hepático con la consiguiente reducción de los niveles plasmáticos de la cafeína y en segundo lugar
por poder anular la cafeína los efectos hipnóticos de los barbitúricos. Otros inductores del metabolismo hepático (fenitoína, rifampicina, etc) pueden igualmente reducir la eficacia de la cafeína. No se recomienda la administración concomitante de teofilina y de cafeína debido a la acumulación de efectos farmacológicos que podría conducir a una excesiva estimulación del sistema nervioso central con desarrollo de nerviosismo, irritabilidad, temblores, etc. En los neonatos, el uso conjunto de teofilina y cafeína puede resultar en el desarrollo de toxicidad Las metilxantinas, incluyendo la cafeína bloquean los afectos de la adenosina, si bien cuando los niveles plasmáticos son muy elevados, mayores que los que se obtienen después de dosis terapéuticas. Sin embargo, este efecto antagónico se debe tener en cuenta si se administran dosis elevadas de cafeína. El riluzol es un sustrato de las isoenzimas hepáticas CYP1A2 que puede afectar el metabolismo y el aclaramiento hepático de otros fármacos, incluyendo la cafeína. Sin embargo, no existe documentación clínica con respecto a esta posible interacción. Otros inductores del metabolismo hepático podrían afectar el metabolismo oxidativo de la cafeína. Algunos de estos inductores son la cimetidina, claritromicina, eritromicina, fluvoxamina, ketoconazol, tacrina, terbinafina y zileuton. En el caso de presentarse efectos adversos, se deberá reducir las cantidades de cafeína consumidas o administradas La cafeína interfiere con los efectos de la creatina (una sustancia utilizada para incrementar los efectos ergogénicos de la musculación). Se ha comprobado que una dosis de 5 mg/kg/día de cafeína elimina por completo los efectos de creatina sobre la contracción muscular, si bien la cafeína no interfiere con la capacidad de creatina para aumentar los efectos de fosfocreatina en el músculo. Debe tenerse en cuenta que el zumo de pomelos contiene un compuesto desconocido que inhibe el sistema enzimático del citocromo P450 en la pared intestinal. Aunque la información existente es limitada, parece ser que el zumo de pomelo aumenta los niveles plasmáticos de cafeína Por otra parte, algunos alimentos contienen cantidades sustanciales de cafeína o teobromina, una metilxantina parecida a la cafeína, cuyos efectos pueden potenciar a los de esta produciendo náuseas o temblores. Se recomienda, por tanto, limitar el uso de estos alimentos durante un tratamiento terapéutico con cafeína.
REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas de la cafeína son, en general, consecuencia de sus efectos farmacológicos. Cuando se administra en dosis
terapéuticas, la cafeína puede ocasionar temblores, taquicardia sinusal y una mayor concentración mental. Otras reacciones adversas incluyen diarrea, excitación, irritabilidad, insomnio, tics musculares y palpitaciones Se han comunicado casos de hipoglucemia y de hiperglucemia después de dosis moderadas de cafeína. Con dosis más altas, se han descrito casos de náuseas y vómitos bastante intensos acompañados de ansiedad. Cuando las concentraciones plasmáticas de cafeína son > 50 mg/ml se producen síntomas de toxicidad, caracterizados por una intensificación de las anteriores reacciones adversas, acompañadas de arritmias cardíacas, convulsiones y delirios. La cafeína es un diurético moderado que puede producir poliuria. Se han comunicado casos de un aumento del aclaramiento de creatinina, hipercalciuria y un exceso de la eliminación urinaria de sodio. Cuando se administra parenteralmente a los neonatos la cafeína puede inducir hemorragias, disnea, coagulación intravascular diseminada, edema pulmonar, acidosis metabólica, xerosis, rash inespecífico, insuficiencia renal, retinopatía de los prematuros y grietas en la piel. En los neonatos, las sobredosis de cafeína o su intolerancia se manifiesto como taquiapnea, hiperglucemia, azoemia, fiebre y convulsiones. Sin embargo, no se han reportado muertes por sobredosis de cafeína. En niños prematuros se han reportado casos de enterocolitis necrotizante, intolerancia a la alimentación, gastritis y hemorragias gastrointestinales. La cafeína en dosis elevadas ha mostrado producir una inhibición de la espermatogenesis en los animales de laboratorio. En el ser humano, algunos autores consideran la cafeína como responsable, al menos parcialmente, de la infertilidad manifestada por algunas parejas. Por lo tanto, se recomienda no consumir cantidades excesivas de bebidas cafeinadas si una pareja desea tener hijos. Se ha descrito un caso de abstinencia a la cafeína subsiguiente a la retirada súbita de esta sustancia, caracterizada por varios síntomas físicos y psiquiátricos incluyendo letargia, mareos, ansiedad y cefaleas. PRESENTACIONES DURVITAN: caps. retard. 300 mg. SEID DYNAMIN: comp. recub. 300 mg. ERN Además existen numerosísimas asociaciones de cafeína con •
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analgésicos, anti-inflamatorios, antigripales, etc.
ETANOL
El compuesto químico etanol, conocido como alcohol etílico, es un alcohol que se presenta como un líquido incoloro e inflamable con un punto de ebullición de 78 °C. Mezclable con agua en cualquier proporción; a la concentración de 95% en peso se forma una mezcla azeotrópica. Su fórmula química es CH3-CH2-OH, principal producto de las bebidas alcohólicas como el vino (alrededor de un 13%), la cerveza (5%) o licores (hasta un 50%). Normalmente el etanol se concentra por destilación de disoluciones diluidas. El de uso comercial contiene un 95% en volumen de etanol y un 5% de agua. Ciertos agentes deshidratantes extraen el agua residual y producen etanol absoluto. El etanol tiene un punto de fusión de -114,1°C, un punto de ebullición de 78,5°C y una densidad relativa de 0,789 a 20°C. Desde la antigüedad, el etanol se ha obtenido por fermentación de azúcares. Todas las bebidas con etanol y casi la mitad del etanol industrial aún se fabrican mediante este proceso. El almidón de la patata, del maíz y de otros cereales constituye una excelente materia prima. La enzima de la levadura, la cimasa, transforma el azúcar simple en dióxido de carbono. La reacción de la fermentación queda, representada en la ecuación:
C6H12O6 --> 2C2 H5OH + 2CO2 Esta reacción es realmente compleja, ya que los cultivos impuros de levaduras producen una amplia gama de otras sustancias, como el aceite de fusel, la glicerina y diversos ácidos orgánicos. El líquido fermentado, que contiene de un 7 a un 12% de etanol, se concentra hasta llegar a un 95% mediante una serie de destilaciones. En la elaboración de ciertas bebidas como el whisky y el brandy, algunas de sus impurezas son las encargadas de darle su característico sabor final. La mayoría del etanol no destinado al consumo humano se prepara sintéticamente, tanto a partir del etanal (acetaldehído) procedente del etino (acetileno), como del eteno del petróleo. También se elabora en pequeñas cantidades a partir de la pulpa de madera. La oxidación del etanol produce etanal que a su vez se oxida a ácido etanoico. Al deshidratarse, el etanol forma dietiléter. El butadieno, utilizado en la fabricación de caucho sintético, y el cloroetano, un anestésico local, son otros de los numerosos productos químicos que se obtienen del etanol. Este alcohol es miscible (mezclable) con agua y con la mayor parte de los disolventes orgánicos. Es un disolvente eficaz de un gran número de sustancias, y se utiliza en la elaboración de perfumes, lacas, celuloides y explosivos. Las disoluciones alcohólicas de sustancias no volátiles se denominan tinturas. Si la disolución es volátil recibe el nombre de espíritu.
MONOGRAFÍA Farmacocinética: El etanol es una pequeña molécula hidrosoluble que se absorbe en forma rápida y completa en el aparato digestivo. El vapor del etanol también puede absorberse con facilidad en los pulmones. Después de la ingestión de alcohol en ayunas, las concentraciones sanguíneas máximas se alcanzan en 45 min. La presencia de alimento en el intestino retarda la absorción. La distribución es rápida, aproximadamente de inmediato las concentraciones tisulares a las sanguíneas. El volumen de distribución es de 0.7lt/Kg. Más de 90% del alcohol consumido es oxidado en el hígado; el resto es excretado a través de los pulmones y en la orina. En dosis clínicas normales, la velocidad de oxidación se desarrolla de acuerdo a la cinética de orden es decir, es independiente del tiempo de la concentración del cero; agente. La cantidad de alcohol oxidado por yunidad de tiempo es aproximadamente proporcional al peso corporal o al peso del hígado, y es reducido o interrumpida por una hepatectomía o por una lesión hepática. Sin embargo el adulto típico puede
metabolizar 7 a 10 g de alcohol por hora. Se han propuesto dos vías para el metabolismo del alcohol a acetaldehído. Este acetaldehído es entonces oxidado por un tercer proceso metabólico (Geokas, 1984). 1. Vía de la alcohol deshidrogenasa: La principal vía para el metabolismo del alcohol se realiza con la intervención de una alcohol deshidrogenasa, enzima sitosolica que contiene cinc y cataliza la conversión del alcohol a acetaldehído, de acuerdo con la siguiente reacción:
C5H5OH + NAD+
CH3CHO + NADH + H+
Esta enzima se localiza principalmente en el hígado; in embargo, puede encontrarse en pequeñas cantidades en otros órganos como el encéfalo y los testículos.
2. Sistema microsómico de oxidación del etanol (SMOE): Este sistema enzimático, conocido también como sistema mixto de la función oxidasa utiliza al NADPH en lugar del NAD como cofactor en la reacción siguiente:
C5H5OH + NADPH + H++ O2 2H2O
CH3CHO + NADP+ +
3. Metabolismo del acetaldehído: En la actualidad se acepta de manera general que más del 90% del acetaldehído procedente del alcohol también es oxidado en el hígado. Aunque varios sistemas enzimáticos pueden ocasionar esta reacción, la observación de que los valores de acetaldehído en el hígado después de administración de etanol solo de 100 a 350 µmol ha llevado a la conclusión de que la aldehído deshidrogenasa mitocondrial dependiente de NAD (la Km aparente para el acetaldehído es de aproximadamente de 10 µmol/lt) es la principal vía para la oxidación del acetaldehído. El consumo crónico de alcohol conduce a la disminución en la velocidad de oxidación del acetaldehído en la mitocondria intacta, aunque la actividad enzimática no sea afectada-
Absorción El alcohol por vía oral se absorbe mayoritariamente en el tramo proximal intestino delgado (más del 80%) y menos en el estómagodel (hasta un 20%). La velocidad de absorción del alcohol determina la magnitud de sus concentraciones plasmáticas así como la intensidad y duración de sus efectos farmacológicos. Esta velocidad depende de muchos factores.
Así, es más rápida si se administra en ayunas o con el estómago vacío (concentración máxima a los 30-60 minutos) y más lenta en presencia de alimentos. La concentración de alcohol en la bebida también influye, siendo la absorción más veloz cuando tiene una graduación alcohólica del 2030% en comparación con bebidas del 3-10%. Si se administran bebidas del 40% o más el vaciamiento gástrico disminuye. Las bebidas alcohólicas que contienen gas carbónico (por ejemplo el cava) o mezcladas con bebidas carbónicas (soda) presentan una absorción más rápida. Los alimentos retrasan la absorción, produciendo concentraciones mucho menores de etanol en sangre que cuando se toma en ayunas.
Distribución El alcohol es una molécula muy hidrosoluble y por ello se distribuye por todo el agua corporal, siendo las concentraciones similares a las de la sangre en la mayoría de tejidos y órganos bien irrigados. Atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria y se excreta en la leche materna. Debido a su pobre liposolubilidad no difunde bien en la grasa. Tras administrar una misma dosis ajustada al peso, las concentraciones sanguíneas de alcohol son mayores en las mujeres que en los hombres. Parece deberse a varios factores. Por un lado las mujeres tienen una menor cantidad de alcohol deshidrogenasa en el estómago (ver metabolismo) y por otro presentan mayor proporción de grasa subcutánea y un menor volumen de sangre.
Metabolismo Su degradación metabólica es esencialmente por oxidación hepática en un 90-98% y un 2-10% puede ser eliminado por vías accesorias como son el riñón y el pulmón. La mayor parte de alcohol se transforma en acetaldehído por la acción de tres enzimas: • Alcohol deshidrogenasa (ADH). Esta enzima se encuentra principalmente en el hígado. En personas no alcohólicas el 90-95% de la oxidación del etanol se realiza por medio de la ADH. La dotación enzimática de ADH es limitada, lo que explica que exista una capacidad fija para metabolizar el alcohol, que se calcula en unos 810 g/hora (120 mg/kg/hora, 10 ml/hora). Cuando se supera esta cantidad el sistema se satura y ello implica que el alcohol se acumula al no poderoxidativo metabolizarse. • Sistema microsomal del etanol (MEOS). Es un sistema enzimático dependiente del citocromo P-450 isoenzima 2E1. En bebedores moderados contribuye de forma marginal a la oxidación del alcohol (5-10%). En bebedores crónicos puede inducirse y llegar a
representar hasta un 25% de la capacidad oxidativa total. Esta vía es relevante como fuente de interacciones farmacológicas ya que algunos fármacos son metabolizados por ella y compiten con el etanol. • Sistema catalasa-peroxidasa. Es dependiente del peróxido de oxígeno y su contribución al metabolismo del alcohol es mínima. A su vez, el acetaldehído se metaboliza en ácido acético por medio de: • Aldehído-deshidrogenasa (ALDH). Representa hasta un 75% de la capacidad. Presenta un polimorfismo genético con una enzima con nula actividad metabólica que conduce a concentraciones mayores de acetaldehído y la aparición de efectos indeseables. Estas formas sin actividad son más frecuentes en individuos orientales, a los que el alcohol les produce efectos indeseables (cefalea, enrojecimiento de la cara y tórax, náuseas y vómitos). Se ha comprobado que las personas que presentan este defecto tienen menor frecuencia de alcoholismo. Algunos fármacos utilizados en el tratamiento del alcoholismo inhiben la actividad de esta enzima (disulfiram, cianamida), con lo que aparecen los síntomas adversos antes descritos, que son la base de la terapia aversiva del alcoholismo • Aldehído-oxidasa: representa hasta un 25% del total. Después el acetato se transforma en acetilcoenzima. En la figura 10 se observan los distintos pasos metabólicos que sufre el alcohol. El acetaldehído es una sustancia muy tóxica y reactiva. Se piensa que es el responsable de los efectos indeseables agudos del etanol y de algunos de sus efectos perjudiciales crónicos. Un 2-10% del alcohol se elimina sin metabolizar, en la orina, sudor y respiración. En el caso de la respiración se aprovecha para determinar de forma indirecta y no invasiva la alcoholemia, al existir una relación directa entre la concentración en la sangre y la del aire espirado. Como detalle, el metanol se metaboliza por las mismas vías que el etanol en formaldehído y ácido fórmico que es muy tóxico para la retina. Para evitar su toxicidad en casos de intoxicación se administra etanol para competir por los sistemas de biotransformación y así impedir su metabolismo con lo que se evita su toxicidad.
PROCEDIMIENTO 1. Se pesa y se marca los roedores con violeta de genciana.
2. Calcular los ml de sustancia a suministrar a partir de los pesos de los roedores. Cafeína Ai Cafeína Bi Etanol b=10mg/Kg b=10mg/Kg b=20mg/Kg c=1mg/ml c=1.33mg/ml c=1mg/ml
3. Administrar la dosis determinada vía intramuscular.
4. Pasado 15 minutos de la suministración de las dosis correspondiente realizar los test determinados (prueba de luz y
oscuridad, prueba de test de los mables, prueba de los parámetros)
CÁLCULOS Y RESULTADOS Peso de los roedores: Cola: 24.5g (0.0245 Kg) cafeína Ai Cabeza: 25.3g (0.0253 Kg) cafeína Bi Lomo: 22.7g (0.0171 Kg) etanol Dosis de administración: Cola
dosis = 0.0245Kg * (10mg/Kg / 1mg/ml) = 0.25ml
Cabeza
dosis = 0.0253Kg * (10mg/Kg / 1.33mg/ml) = 0.19ml
Lomo
dosis = 0.0227Kg * (20mg/Kg / 1mg/ml) = 0.45ml
PRUEBA DEL TEST DE MABLES Roedores
Cantidad de mables escondidos
Cola
1
Cabeza Lomo
1 5
PRUEBA DE LUZ Y OSCURIDAD Ratones
Cantidad de veces que salió a la luz
Cola Cabeza Lomo
7 7 6
PRUEBA DE LOS PARÁMETROS Roedor Cola Cabeza Prueba
Ataxia † Erección de la cola † Reacción de alarma † Reflejo de enderezamiento † Actividad motora † Actividad prensil † Piloerección Micción Defecación †
†
0 4 4
4 1 2
5
4
1
5 4 0 0 0
4 3 0 0 1
2 1 0 1 0
No No 5 4 Intensidad medida de 0 – 5 (0: nula; 5: muy intensa)
Bolita Equilibrio
†
Lomo
0 5 4
No 1
OBSERVACIONES
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El efecto de un estimulante de baja concentración puede ser similar al de un depresor.
Para facilitar la manipulación de los ratones es preferible administras estimulantes a aquellos roedores tranquilos e inhibidores a los que se muestres mas excitados.
CONCLUSIONES
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La cafeína estimula el SNC de los roedores.
•
El etanol deprime el SNC de los roedores.
INVESTIGACIONES 1. ¿Cuál es la dosis letal (DL50) de la cafeína? La dosis letal de cafeína es de 5,000 mg. 2. Mencione cual es la vida media de la cafeína. La vida media de la cafeína es de unas 4-9 horas. En mujeres bajo administración de anticonceptivos de vía oral, la vida media es de 5-10 horas, y en mujeres embarazadas la vida media es de aproximadamente de 9-11 horas. 3. ¿Con la actividad de que medicamento interfiere la cafeína? Por su acción sobre el SNC estimulándolo la cafeína interfiere en la actividad de depresores del SNC 4. Mencione que alteraciones produce el consumo crónico de alcohol en el cerebro, hígado, el consumo habitual por parte de la mujer embarazada. Efecto en el cerebro: Daña las células cerebrales así como los nervios periféricos, de forma irreversible. Aunque aproximadamente sólo el 10 % de los pacientes alcohólicos sufren de manifestaciones clínicas de neuropatía periférica, los ensayos electrofisiológicos del •
70 % nervioso. de ellos muestran alguna evidencia asintomática de daño •
La disminución de vitamina B1 producida por el alcohol puede llevar a la enfermedad de Wernicke-Korsakoff, que
provoca alteraciones de los sentimientos, pensamientos y memoria de la persona. Los afectados confunden la realidad con sus invenciones. •
disminución del transporte axonal rápido anterógrado
Efecto en el hígado: Al irritarse la célula hepática es posible que se produzca hepatitis alcohólica, debido a la destrucción celular e inflamación tisular. Con el tiempo, el hígado evoluciona (hígado graso o esteatosis) para adaptarse a la sobrecarga metabólica, pudiendo llegar a hepatitis y mas tarde a la cirrosis hepática, producto de la muerte celular y la degeneración del órgano. Esta grave enfermedad puede degenerar finalmente en cáncer de hígado y producir la muerte. •
Consumo habitual mujeres embarazadas: En la mujeres embarazadas, hasta las cantidades moderadas de alcohol pueden tener efectos dañinos sobre el feto en desarrollo, incluyendo bajo peso al nacer y un mayor riesgo para el aborto espontáneo. Las cantidades altas pueden causar síndrome alcohólico fetal, que puede dar lugar al daño cerebral y tanto al retardo mental como al del crecimiento. Los niños de padres alcohólicos tienden responder peor que otros académicamente, tener una incidencia mayor de depresión, ansiedad y estrés y tener una autoestima inferior que otros niños. 5. ¿De que depende la intensidad del síndrome de abstinencias alcohólica y cuales son las etapas que se pueden diferenciar? Depende del tiempo de adicción. Se puede dividir el síndrome de abstinencia alcohólica en 4 etapas Etapa 1: Síndrome precoz consistente en ansiedad y necesidad de ingesta de alcohol. Etapa 2: Gravedad intermedia a las 24-36 horas. Se caracteriza por efectos adrenérgicos incluyendo taquicardia, hiperventilación, hipertensión sistólica, diaforesis, febrícula, alucinaciones, ansiedad intensa, temblor e insomnio. Etapa 3: Consiste en convulsiones tónico-clónicas y ocurre entre las 12 y 72h.
Etapa 4: Consiste en delirium tremens, a menudo ocurre siguiendo inmediatamente a una convulsión tónico-clónica, típicamente entre las 48-72h tras la última ingesta. Solo el 5% que experimentan un síndrome de abstinencia alcohólica progresa a delirium tremens.
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