Instituto Politécnico Nacional Escuela Nacional de Ciencias Biológicas
Práctica 11 Índice Terapéutico Gómez González Patricia- Laguna López Sara-Sánchez Solís Octavio- Santamaría Pérez Jonathan Grupo 6FV1 Equipo 5 Fecha de entrega 20/11/12
RESUMEN El índice terapéutico permite conocer la flexibilidad en la utilización de un fá rmaco, al proporcionar una medida de la relación existente entre su efecto terapéutico y tóxico. En esta practica se distribuyeron a ratones en 10 lotes homogéneos los cuales fueron administramos a dosis correspondiente por vía IP para observar los efectos de: Sedación (S), Hipnosis (H) Anestesia (A) y (M) Muerte. Muerte. Utilizando los métodos de probits y Reed Müench Müench se calculó la DE 50 para cada efecto, la DL 50) y los índices terapéuticos ó =17.11 , ℎ ℎ =30.78 , =45.106 , correspondientes. Obteniéndose: =17.11 / =30.78 / =45.106 / =98.078 / y sus respectivos índices terapéuticos: 5.73 mg/kg, 3.18b mg/kg y 2.17 mg/kg.
INTRODUCCIÓN La farmacometría es la rama de la farmacología que responsable de la cuantificación o medición de los efectos de los fármacos, desde el punto experimental y clínico, en función de las dosis administradas. La presencia de los efectos farmacológicos sigue una distribución normal, es decir, una distribución continúa de probabilidad (variabilidad individual). [1] La toxicidad de una droga puede medirse con el conocimiento de la dosis letal 50 (DL 50),que es la dosis capaz de provocar la muertedel 50% de los animales de laboratorio. Ladosis efectiva 50 (DE 50) es por otra parte la dosis que produce los efectos deseados o terapéuticos en el 50% de los pacientes. [2] El Índice terapéutico es la relación o el cociente entre la LD 50 y la ED50. El índice terapéutico es una medida de seguridad en el manejo del fármaco en terapéutica clínica. Un índice terapéutico amplio indica seguridad y manejo relativamente sencillo, lo contrario indica peligrosidad. [2] El verdadero índice de seguridad, es una expresión que aspira a conocer la seguridad de un fármaco en su manejo clínico, con mayor claridad que el índice terapéutico. El verdadero índice de seguridad es la relación entre la primera dosis que
es capaz de provocar la muerte de un animal de laboratorio (LD1) y la dosis que es capaz de provocar un 99% de los efectos deseados (ED 99). La seguridad será mayor cuando la ED99 de los pacientes esté más alejada de la LD 1.[2] La farmacología cuantitativa se puede medir mediante Curva dosis-respuesta cuantal Las respuestas cuantales se rigen por la ley del “todo o nada”, son o no son, y las respuestas graduales son fenómenos continuos, que van de mínimo a máximo, como son parámetros farmacodinámicos: Kd (afinidad), E max(eficacia), CE50 (potencia relativa). [3]
Considerando los conocimientos adquiridos al estudiar la curva cuantal, debe reconocerse que la misma no es útil solamente graficar efectos medicamentosos, sino también para representar aquellos efectos que pueda considerarse como reacciones adversas y por lo tanto, podrían ser útiles al elegir el patrón de dosificación para un paciente determinado.[3] Desde el punto de vista de la práctica clínica, puede que este concepto no sea de tanto interés o importancia como otros, pero vale la pena hacer mención al mismo: Se trata de la “Ventana Terapéutica”, que no es más que el rango de dosis
en el que un paciente dado retiene la eficacia de la droga
administrada sin demostrar efectos adversos importantes. Es importante destacar que no siempre las drogas se usan dentro de ese límite de dosis, porque el efecto tóxico bien podría ser banal en comparación con el efecto terapéutico que se busca. [4]
OBJETIVO Obtener la DE 50 para sedación, hipnosis, anestesia y la DL 50 del pentobarbital sódico en ratón. Calcular el índice terapéutico del pentobarbital sódico para los efectos de sedación, hipnosis y anestesia en ratón.
HIPÓTESIS Esperamos encontrar un aumento progresivo y proporcional de respuesta respecto a la concentración. Esperamos que exista una similitud entre el Índice Terapéutico calculado con el método de Reed-Müench y el calculado con el método de Probit.
METODOLOGÍA
RESULTADOS Dosis (mg/kg)
No. de ratones
4.64 4.75 5.33 5.98 6.71 7.53 8.44 9.47 10.63 11.92 13.37 15 16.83 18.88 21.18 23.76 26.65 29.9 33.54 37.63 42.21 47.35 53.12 59.58 66.85 74.99 84.12 94.37 105.86 118.76
8 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 9 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10
Número de ratones con efecto Sedación Hipnósis Anestesi Muerte a 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 1 0 0 0 3 0 0 0 4 0 0 0 7 0 0 0 8 0 0 0 8 1 0 0 10 2 0 0 10 2 0 0 10 9 0 0 10 9 3 0 10 9 0 0 10 10 0 0 10 10 10 6 10 10 10 0 10 10 8 0 10 10 10 2 10 10 10 0 10 10 10 0 10 10 10 6 10 10 10 10
Tabla 1. Mediante la administración a distintas dosis se obtuvieron los siguientes resultados. Los cuales fuerón analisados por el método de Probit y el método de ReedMüench. Metodo de Probit.
Efecto farmacológico
LogDE50
DE50 (mg/kg)
ndice terapéutico
Sedación
1.293716
19.66
5.425
Hipnosis
1.514648
32.71
3.23
Efecto Anestesia farmacológico
1.736264 LogDL50
54.5 DL50 (mg/kg)
Muerte
2.028
106.65
Tabla 2. Resultados de Probit.
1.957
Gráfica 1. Unidades probitas contra el logaritmo de la dòsis, donde vemos las 4 líneas correspondientes a los efectos de sedación, anestesia, hipnosis y muerte del pentobarbital. En las tablas se observa e la interpolación y y su antilogaritmo a ese valor, teniendo que la DE50 de sedación es menor, luego sigue la hipnosis y por último la anestesia. Por último tenemos que la DL50 es de mayor valor. Método de Reed- Müench Ejemplo de cálculo
hace uso de la acumulación de resultados, dando valores mucho màs confiables. El método de probitas solo es un método estadìstico que no toma en cuenta la variabilidad de la respuesta farmacológica. Es por estas razones que el método de red muench es el màs indicado para utilizarlo en el calculo de DE50 y DL50.
Tabla
3.
Resultados
de
Reed-
Müench.
El pentobarbital fue retirado del mercado ya que su índice terapéutico era muy pequeño, y los sujetos que recibían dosis de anestesia podían morirse. Esta es otra evidencia de que el índice calculado por el método de red muenchdiò un valor màs confiable ya que es mucho menor que el calculado por el método de probitas. Si tomamos el índice terapéutico de la anestesia con el método de probitas pudiéramos decir que el pentobarbital es un fármaco seguro ( ya que tiene un índice terapéutico mayor de 10), cosa que es totalmente
CONCLUSIONES
Gráfica 2. Porcentaje de respuesta acumulada contra el logaritmo de la dosis, donde vemos las curvas cuantales para los efectos farmacológicos del pentobarbital (sedación, hipnosis y anestesia) y muerte. Se observa que para que se presente la sedación en el 50% de los animales se requiere de una menor dosis y, su índice terapéutico es mayor respecto al de la hipnosis, que tiene menor DE50 que el de la anestesia y por lo tanto mayor índice terapéutico.
DISCUSIONES Como se observa en la sección de resultados, los valores obtenidos por le método de red muench se aproximan mucho mejor a los valores teóricos ya que el índice terapéutico para la anestesia es de 1.99 y el teórico tiene un valor de 2. Con estos resultados, podemos decir que el método de red muench fue mejor, algunas ventajas de este método es que
El método de Probits y el método de Reed-Muech son igualmente eficientes y exactos para el caculo de DL50Y DE50. El índice terapéutico del pentobarbital sódico en ratones NIH es de aprox.
BIBLIOGRAFÍA 1.-Holford NHG. 2004. Farmacocinética y Farmacodinámica: Selección Racional de Dosis y Secuencia de Acción del Fármaco. En: Katzung BG, ed. Farmacología Básica y Clínica. 9naedición. Manual Moderno. México. pp: 45 – 50 2.-Winters JC. 1993. Relaciones Dosis - Efecto, Interacciones e Índice Terapéutico. En: Smith C, Reynard A, eds. Farmacología. Editorial Médica - Panamericana. Buenos Aires. pp: 27 - 39. 3.-Buxton ILO. 2007. Farmacocinética y Farmacodinámica. En: Brunton LL; Lazo JS, Parker KL, ed. Goodman&Gilman: Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11ma Edición. McGraw - Hill. México. pp: 1 - 39. 4.-Calabrese EJ, Baldwin LA. 2003. Hormesis: Thedose response revolution. AnnuRevPharmacolToxicol; 43: 175 – 97.
