penyakit arteri perifer

Stem cell Therapy pada Penyakit Arteri Perifer

Dr. Aidi Nasrul Bagian Ilmu Penyakit Dalam FKUA Universitas Andalas Padang 2008 2008 1

Pendahuluan  • Periph Periphera erall Arte Arteria riall Diseas Disease e (PAD (PAD)) atau atau PVD  Penyakit arteri ke-3 sesudah sesudah Cardiovascular Cardiovascular dan Cerebrovascular • Trom Trombo bosis sis pada pada arter arterii ata atau u ven vena a  terganggu atau tersumbatnya aliran darah dari atau ke jaringan organ • diseba disebabka bkan n aterosk ateroskler lerosi osiss pada aorta aorta,, arteri arteri mesentr mesentrika ika,, arteri ekstremitas bawah ; gejala iskemia distal • 29% pasien pasien > 70 70 th, atau 59-69 59-69 th dengan dengan riwayat riwayat merokok 10 bungkus/tahun atau DM 2

• Di Erop Eropa a dan dan Amer Amerik ika a  27 juta pasien menderitaPAD. • 40% punya punya gejal gejala, a, 60% asimp asimpto tomat matik ik • Penel Penelit itian ian 460 orang orang pender penderita ita PAD menunjukkan menunjukkan 32,6% 32, 6% disertai klaudikasi klaudikasi intermiten, • 28,5% nyeri nyeri tidak tidak khas pada tungkai tungkai,, 19,1% nyeri nyeri pada saat istirahat, 19,8% tidak punya keluhan • 2 akibat pe kualitas hidup pe morbiditas,mortalitas

3

Penya Penyakit kit Arteri Arteri Perifer EPII DEM I OL OG EP OGII DAN FA FAKTOR KTOR RI RI SI KO • Insiden Insiden makin makin mening meningkat kat sesua sesuaii denga dengan n umur umur • Menur Menurut ut NH NHANES ANES ins inside iden n > 40 ta tahun hun :4, :4,3% 3% • San San Dieg Diego o :um :umur ur ± 66 ta tahu hun n :11, :11,7% 7%,, NHA NHAHE HES S 70 th: 14,5% , Roterdam Roterdam study  > 55 th: 19,1% • > 100. 100.00 000 0 pas pasien ien baru baru /th /th didia didiagn gnos osis is deng dengan an PAD PAD • 6-8 pasien pasien dengan dengan gejala gejala , > 10 pasien pasien asimpt asimptoma omatik tik

4

• Penyebab Penyebab terbanya terbanyak k penyak penyakit it oklusi oklusi arteri arteri pada pada usia > 40 th  aterosklerosis. • Insid Insiden en tert terting inggi gi : dekade dekade ke-6 ke-6 dan 7. 7. • Preva Prevalen lensi si mening meningka katt pada pada DM, DM, hiperkolesterolemia, hiperkolesterolemia, hiperhomosisteinemia, hiperhomosisteinemia, hipertensi dan perokok Steg PG dkk (2007) • Dianta Diantara ra pasien pasien dengan dengan CHD CHD,, strok stroke e dan PAD PAD  pasien PAD paling tinggi angka kematia kematiannya nnya (1 th) Pasien PAD PAD lebih banyak banyak penyebaran pe nyebaran atheromatousnya atheromatousnya pada vascular bed (62%); CHD (25%), stroke (40%) 5

• Trom Trombos bosis is pada pada arter arterii ata atau u ven vena, a,  mengakibatkan terganggu atau tersumbatnya aliran darah dari atau ke  jaringan organ-organ yang dikenai. • Fakto Faktorr risik risiko o PAD PAD per perlu lu diket diketah ahui ui  pengobatan optimal faktor risiko umur laki-laki > 55 tahun, wanita > 65 tahun, riwayat penyakit kardiovaskular atau stroke, perokok, DM/ HbA1C>7, hiperlipidemia, hipertensi hiperhomasistenemia • PAD  meningkatkan risiko iskemik kardiovaskular (fatal dan non fatal infark miokard), penyakit iskemik serebral (fatal dan non fatal stroke)

6

7

• kont kontrrol gula gula dara darah h buru buruk k pd pd DM  pe risiko komplikasi kardiovaskular • peningk peningkata atan n kadar kadar lipid lipid dan dan proses proses atero ateromat matous ous pada pada DM  menimbulkan 80% kematian karena penyakit kardiovaskular. • Sebagi Sebagian an pros proses es atero ateroma ma meng mengena enaii pembul pembuluh uh darah darah distal yang lebih kecil  tindakan rekonstruksi bedah lebih sulit atau tidak mungkin dilakukan. •  pasien DM dengan PVD lebih suka memilih amputasi

tindakan

8

DIAGNOSIS • Diagnosis  gejala, PF dan pemeriksaan penunjang • Perubaha Perubahan n warna warna kulit kulit menjad menjadii pucat pucat atau atau biru. biru. • Suhu Suhu pada pada satu satu kaki kaki lebih lebih rendah rendah ata atau u terab teraba a lebih dingin. • Gejala Gejala lain lain seperti seperti kram kram pada kaki, atau otot otot paha paha selama berjalan. • Geja Gejala la dan dan tan tanda da PAD PAD  berkurangnya aliran darah pada distal akibat stenosis sumbatan arteri. 9

• Bila ada gejala gejala rasa rasa terba terbakar kar atau sakit pada ujung  jari pada waktu istirahat keadaan ini menunjukkan penyakit yang lebih berat. • Pada Pada iske iskemi mia a tung tungka kaii aku akutt gejala 6 P yaitu sakit (pain), nadi tidak teraba (pulseness), pucat (pallor), kurang rasa (peresthesia), (peresthesia), lumpuh (paralysis), (paralysis), dan dingin (poikilotermia)

Pemeriksaan Fisik • Nadi ter teraba aba kecil kecil atau atau tidak tidak teraba teraba sama sama seka sekali. li. Kulit Kulit terasa terasa dingin atau suhu lebih rendah ren dah dari yang lain

10

11

Ultrasound Arterial Dupleks (UAD) • Pemerik Pemeriksaa saan n ini meng mengiden identifik tifikasi asi struktu strukturr arteri, arteri, dan dan perobahan kecepatan aliran darah yang khas pada daerah stenosis. • UAD untuk evaluasi permulaan pada pasien yang akan dilakukan angioplasti, menentukan sumber emboli perifer, klaudikasio yang bukan disebabkan aterosklerosis ateroskl erosis dan pemantauan pengobatan trombolitik

12

Arteriografi • Arteriog Arteriograf rafii denga dengan n kontra kontrass merup merupaka akan n standa standarr baku untuk mengevaluasi anatomi pembuluh darah perifer. • Pemeri Pemeriksa ksaan an ini ini dilak dilakuka ukan n pada pada pasien pasien yang yang akan akan menjalani revaskularisasi. • Prosed Prosedur ur ini ini akan akan invasiv invasive e dan dapat dapat terj terjadi adi komp komplika likasi si seperti, alergi, gagal ginjal dan pada tempat tusukan. • Komplik Komplikasi asi seca secara ra kesel keseluru uruhan han dilap dilapork orkan an 2-10% 2-10% dan dan komplikasi berat 0,8%.15 13

Computed Tomography Arteriography (CTA) dan Magnetic Resonance Arteriography (MRA) • CTA dan dan MRA MRA dapat dapat mengga menggantik ntikan an arteri arteriogr ografi afi deng dengan an kontras pada banyak kasus, MRA tidak invasive dan tidak memerlukan kontras intravascular dan mungkin biaya lebih efektif. • Ketepat Ketepatan an MRA ditingka ditingkatkan tkan dengan dengan menggu menggunaka nakan n gadolinium sebagai kontras yang tidak toksik pada ginjal

14

15

KLASIFIKASI PAD • oklusi oklusi arteri arteri akut akut ( acute acute limb ischem ischemia) ia) • oklusi oklusi kronik kronik ( chro chronic nic arteri arterial al occlus occlusive ive diseas disease). e). Iskemia Akut Tungkai (Acute Limb Ischemia) • oklusi arteri yang mengancam, dapat menyebabkan amputasi, bahkan kematian pada pasien yang berusia lanjut. • Seca Secara ra klin klinis is,, dita ditand ndai ai oleh oleh 6 P yait yaitu u pain (nyeri), pulseless (tidak terdapat pulsasi), pallor (pucat), poikilothermia (dingin), paresthesia (kesemutan) dan paralysis (kelemahan). • Tetapi Tetapi geja gejala la ini tidak tidak selal selalu u ditemuk ditemukan an pada pada setia setiap p pasien pasien karena bergantung pada berat dan lamanya iskemia pada pasien tersebut.

16

Tabel 1. Klasifikasi acute limb ischemia Kate ategor gori

Vaible

Deskripsi/ Prognosis

Temuan Hilang Sensitivitas

Kelemahan otot

Pemeriksa a n Doppler Arteri

Vena

Tidak segera mengancam

Tidak ada

Tidak ada

Terdengar

Terdengar

a. Marginal

Dapat diselamatkan  jika segera ditangani

Tidak ada/ minimal

Tidak ada

Tidak Terdengar

Terdengar

b. Segera

Dapat diselamatkan dengan revaskularisasi segera

Lebih dari  jari, berhub, dg nyeri

Rinegan Sedang

Tidak terdengar

Terdengar

Ireversibel

Kehilangan  jaringan luas, kerusakan saraf  permanen

Luas, tidak ada rasa

Luas paralisis (kaku)

Tidak terdengar

Tidak terdengar

Mengancam

17

PATOGENESIS • Aterosk Ateroskler lerosis osis menyeb menyebabk abkan an penye penyempi mpitan tan lumen lumen arte arteri ri yang disebut stenosis atau terjadi trombosis • Kebanya Kebanyakan kan manif manifest estasi asi gejala gejala penya penyakit kit arter arterii perifer perifer berasal dari stenosis arteri atau oklusi yang menyebabkan penurunan aliran darah perifer • Akibat Akibat penur penuruna unan n aliran aliran darah darah maka maka pada pada wak waktu tu aktivit aktivitas as kebutuhan oksigen (anaerobik) dan memproduksi asam laktat dan metabolisme lain yang menyebabkan kaki sakit. • Pada Pada waktu waktu istira istirahat hat asam asam lakta laktatt dan metab metabolis olisme me lainny lainnya a dihilangkan dan rasa sakit atau kelelahan pulih 18

• Trombo Trombosis sis terj terjadi adi bila bila terjadi terjadi gang ganggua guan n keseimb keseimbang angan an antara yang merangsang trombosis dan yang mencegah trombosis. • Trombo Trombosis sis arteri arteri serin sering g terbent terbentuk uk di sekit sekitar ar orifis orifisium ium cabang arteri dan bifurkasio arteri. • Di tempa tempatt ini terdapa terdapatt turbul turbulensi ensi aliran aliran dara darah h sehing sehingga ga terjadi perubahan ateromatosa dan kerusakan endotel • Pembulu Pembuluh h dar darah ah yang yang tergang terganggu gu atau atau tidak tidak utuh utuh merupakan faktor risiko trombosis 19

• Trombo Trombosit sit yang yang terakt teraktiva ivasi si menyeb menyebabk abkan an resep reseptor tor Gp IIb/IIIa menerima ligan fibrinogen dan fibrinogen akan menghubungkan trombosit yang berdekatan satu sama lain dan terjadi agregasi trombosit • FaktorFaktor-fak faktor tor yang yang mempeng mempengaru aruhi hi perbaik perbaikan an aliran aliran darah darah termasuk derajat dan panjang stenosis, viskositas darah, dan kecepatan aliran darah

20

PENATALAKSANAAN  Algoritma Penatalaksanaan Penatalaksanaan Primer PAD • Evidence menunjukkan bahwa penatalaksanaan faktor risiko dengan agresif akan mencegah sejumlah kematian dini dan menurunkan morbiditi • Perkiraa Perkiraan n gejal gejala a dan dan tanda-t tanda-tanda anda PAD merupaka merupakan n langkah awal dalam algoritma penatalaksanaan penatalaksanaan PAD yang terbaru dikembangkan oleh Target Targ et PAD PAD group 21

Figure 4. Peripheral arterial disease (PAD) primary care algorthm Bell Bell J, St St ansby G, Shea Shearm rman an C,et C,et al. Peri Peri pheral arte arteri al dis di sease ase-a 22 cardiovascular time bomb. S Afr J Diabetes Vasc Dis 2008

Terapi Medikamentosa Dan Modifikasi Faktor Risiko PAD • Mengid Mengidentif entifikas ikasii dan dan mengob mengobati ati faktor faktor risiko risiko hal yang sangat penting • Pendekat Pendekatan an fc risiko risiko:ber :berhent hentii meroko merokok, k, turunk turunkan an BB, BB, turunkan total kolesterol < 175 mg/dl, mg/dl , LDL <100 mg/dl,TD< 140/90 mmHg • pene peneli liti tian an meta meta anali nalissis terapi anti platelet dapat mengurangi risiko kejadian vaskular seperti strok, infark miokard akut atau kematian pada penderita PAD.

23

Tabel 4. Rekomendasi terapi PAD ( Acute Limb Ischemia ) Jenis Obat Heparin

Rekomendasi • •

• Trombolisis • Graft P. darah •

Pada acute arterial emboli atau trombosis, segera diberikan antikogulan sistemik dengan unfractionated heparin (UFH) Pada pasien acute arterial emboli dan menjadi embilektomi , segera diberikan antikoagulan sistemik dengan UFH dilanjutkan dengan antagoni antagoniss vitamin K (VKA) (VK A) jangka panjang untuk mencegah mencegah emboli berulang. Pada recent (14hari)penyakit trombosis/emboli dengan resiko miokrenosis.renal miokrenosis.renal dianjurkan terapi trombolitik trombolitik intra arterial. Pada pasien yang menjalani tindakan rekontruksi rekontruksi p. darah mayor, direkomendasikan UFH pada saat aplikasi klem silang (cross clamp) p. darah. Dianjurkan aspirin aspirin pada pasien pasien yang menjalani menjalani prosthetic

Grade 1C

1C

2B

1A

infrainguinal bypass Anti Platelet

•

VKA • VKA+ Aspirin •

Pada pasien yang menjalani operasi bypass infrainguinal infrainguinal femoropopliteal femoropopliteal atau atau vena distal, VKA tidak dianjurkan digunakan secara rutin Pada pasien yang menjalani operasi bypass infra infraingunial tanpa faktor risiko khusus untuk untuk oklusi tidak dianjurkan VKA + aspirin Pada pasien dengan resiko tinggi terjadinya oklusi bypass dan amputasi dianjurkan dianjurkan VKA + aspirin

1ª 2ª

1ª

2B 24

Tabel 5. Penyesuaian dosis heparin terhadap nilai aPTT

NILAI Aptt

DOSIS HEPARIN

aPTT < 35’’ (<1,2x kontrol)

Tingkatkan infus 4 U/kgBB/j

aPTT 35-45’’ 35-45’’ (<1,2 – 2 x kontrol kontrol))

Tingkatkan infus 2 U/kgBB/jam U/kgBB/jam am

aPTT 46-70’’ 46-70’’ (1,5 – 2,5 x kontr kontrol) ol)

Tidak ada perubahan

aPTT 71-90’’ 71-90’’ (2,5 – 3 x kontr kontrol) ol)

Kurangi kecepatan kecepatan infus

aPTT > 90’’ (>3 x kontrol)

Stop infus, ditunda pemberian selama 4 jam

25

D osi osi s da dan n ca cara ra pembe pemberi ria an ant antii agrega gregas si t rombosi rombosi t :  •

•

•

•

Aspirin : 150-325 mg, diberikan peroral. Untuk maint main t ene nen n di d i l anjut nj utkan kan denga dengan n dos dosii s 75-15 -150 mg/ ha hari ri.. Klopi Kl opidogre dogrell : 75 75 mg/ ha hari ri,, dibe di beri rika kan n perora perorall . Bis Bi sa dibe di berk rka an dosi dosi s awa wall 300-60 -600 mg apa pabi bill a dibut di butuhk uhka an mula mul a kerja kerj a (onset of action ) yang cepat. T i clopidin clopidi n : 2 x 25 250 mg/ ha hari ri,, dibe di beri rika kan n pe perora rorall . D i be beri rik k an dosi dosi s awa wall 500 mg a apa pabi bill a dibut di butuhk uhka an mu mull a kerja yang cepat. D i piri pi rida damol; mol; 2-3 2-3 x 25 25 mg/ ha hari ri,, dibe di beri rika kan n perora peroral. l. 26

Revaskularisasi  • Angiopla Angioplasti sti dan opera operasi si mungki mungkin n diperluk diperlukan. an. Angio Angioplas plasti ti adalah prosedur tanpa operasi yaitu memperlebar arteri yang menyempit dengan balon. • Kateter Kateter deng dengan an balon balon yang yang tidak tidak ditiu ditiup p pada pada ujung ujungnya nya dimasukkan melewati segmen arteri yang sempit. Kemudian balon ditiup dan akan menekan dan membuka membuk a segmen yang menyempit. Kemudian balon dikempiskan dan kateter ditarik. • Stent Stent ditemp ditempatk atkan an pada pada arteri arteri yang yang sempi sempitt dengan dengan kateter. Di sana stent mengembang dan ditinggalkan untuk mempertahankan arteri terbuka. Bila arteri yang menyempit panjang maka operasi diperlukan yaitu arteri bypass 27

28

St em cel cel l T he herrapy pa p ada PAD PAD • Pendeka Pendekatan tan terkin terkinii penat penatala alaksa ksanaa naan n isk iskemi emia aupaya agresif menyelamatkan tungkai iskemia. • Di Amerik Amerika a serik serikat, at, sekit sekitar ar 12% 12% atau atau 30.0 30.00000-50. 50.000 000 penderita PAD/tahun tidak dapat menjalani tindakan operasi, yang tentunya akan berujung pada amputasi • Terapi Terapi diting ditingkat kat selular selular telah telah mulai mulai dikem dikemban bangka gkan n dalam dalam bentuk uji in vitro maupun in vivo untuk melihat potensi stem cell dalam pengobatan berbagai penyakit, termasuk PAD. • Angiogen Angiogenesis esis terapeu terapeutik tik tinda tindaka kan n untuk untuk merang merangsa sang ng pembuluh darah baru melalui pemberian faktor pertumbuhan pro-angiogenetik dalam bentuk protein rekombinan atau terapi gen, atau negan mengimplantasikan sel progenitor endotel ( endothelial progenitor cells/EPC). • Implan Implantas tasii EPC ini umumn umumnya ya diken dikenal al seba sebagai gai terapi terapi sel sel 29 induk atau stem cell therapy (SCT)

• Penggunaan stem cell atau progenitor untuk mengobati atau memperbaiki fungsi organ sistem kardiovaskular atau ginjal yang rusak memang suatu konsep pengobatan p engobatan yang relatif baru. • Stem Stem cell cell sendiri sendiri berar berarti ti sel yang yang berasa berasall dari dari embrio, embrio, janin janin atau dewasa yang yang mempunyai kemampuan untuk bereproduksi diri sendiri dalam waktu yang lama. • Pada Pada PAD, PAD, mekani mekanisme sme kerja kerja sel prog progenito enitorr secar secara a tepat tepat belum sepenuhnya dimengerti, tetapi penelitian menunjukkan bahwa sel progenitor dari sumsum tulang dapat berintegrasi pasca cidera iskemik, memproduksi sitokin yang berperan dalam neovaskularisasi, meningkatkan mobilisasi dan kemampuan sel untuk bermigrasi, transdiferensiasi atau bergabung (fusi), yang penting dalam proses regenerasi 30

• Penelit Penelitian ian eksp eksperim eriment ental al yg meng menguji uji tranp tranplan lantas tasii sel plasenta pada pykt vaskular arteriosklerotik perbaikan nyata • 15 pasie pasien n arterio arterioskl sklerot erotik ik perife periferr lanjut, lanjut, impaln impalntas tasii sel  perbaikan pd 8 pasien, kolesterol pd 5 pasien • Tateisimenyuntikkan sel mononukleus SST ke betis 45 pasien PAD (iskemia tungkai)waktu jalan tanpa nyeri meningkat, regresi lengkap nyeri saat istirahat pd 22 pasien, perbaikan ulkus iskemik 6-8 pasien • Minamino menggunakan sel mononukleus dari darah periferpeABI bermakna(>0,1),nyeri saat istirahat berkurang, perbaikan ulkus iskemik, •  kesimpulan:sel mononukleus dari darah perifer tidak berbeda dg SST 31

• SCT merupaka merupakan n suatu suatu prosedur prosedur dengan dengan persia persiapan pan yang menyeluruh dan rinci, mempertimbangkan berbagai aspek seperti penilaian kondisi pasien, kontra indikasi tindakan, cara dan prosedur tindakan, hingga pertimbangan etika, yang tentunya memerlukan kerja sama multi displin dan pertimbangan yang matang

32

Kesimpulan • •

•

•

PAD PAD mer merup upak akan an mani manife fest stas asii ate atero rosk skle lero rosi siss sis siste temi mik k yan yang g menyebabkan penyempitan arteri distal dari arkus aorta Pada Pa da pena penata tala laks ksan ana aan PAD, PAD, mengi engide dent ntif ifik ika asi dan dan mengatasi faktor risiko secara agresif seperti merokok, latihan, mengobati dislipidemia, pengendalian glukosa darah serta tekanan darah yang baik merupakan hal yang penting. Anti Anti plat platel elet et,, anti antiko koag agul ulan an dan dan vaso vasodi dila lato torr meru merupa paka kan n terapi medikamentosa utama PAD dengan penggunaan yang mengacu pada panduan / guidelines penatalaksaan PAD standar. Terapi sel induk (stem cell) / progenitor merupakan angiogenesis terapetik pada PAD yang bertujuan untuk menghentikan progresivitas penyakit dan meregenerasi fungsi. 33

Saran • Dalam Dalam usaha usaha memperba memperbaiki iki kualitas kualitas hidup hidup dan dan menurunkan angka kematian kita perlu memperbaiki diagnosis dan memberikan terapi yang agresif pada setiap penyakit vaskular yang dikaitkan dengan PAD.

34

35

36

37