PENETAPAN KADAR PARASETAMOL DALAM TABLET KOMBINASI PARASETAMOL PARASETAMOL DENGAN KOFEIN SECARA SPEKTROFOTOMETRI ULTRAVIOLET-SINAR TAMPAK
Tadjuddin Naid, Syaharuddin Kasim, dan Mieke Pakaya Fakultas Farmasi, Universitas Hasanuddin, Makassar
ABSTRAK Spektrofotometri ultra violet-visible dengan menggunakan metode zero crossing merupakan metode alternatif dalam mengatasi penetapan kadar campuran dua komponen atau lebih senyawa yang spektrumnya saling tumpang tindih. Dalam penelitian ini dilakukan dengan membuat spektra serapan normal, spektra serapan derivat pertama, pertama, dan spektra serapan derivat kedua dari parasetamol dan kafein dengan perbandingan konsentarsi 6:0,5. Berdasarkan spektra tersebut ditentukan panjang gelombang zero crossing . Hasil penelitian menunjukkan tablet kombinasi parasetamol dan kafein dengan perbandingan konsentrasi 6:0,5, 6:0,5, hanya penetapan kadar kadar parasetamol yang dapat ditentukan. Nilai panjang gelombang zero crossing parasetamol crossing parasetamol adalah 245 nm, rentang recovery adalah adalah 80,19 – 80,19 – 96,52%, dan nilai presisi pada tiga konsentrasi masing-masing 1,32%, 1,07%, dan 0,07%. Berdasarkan penelitian tersebut, menghasilkan bahwa penetapan kadar parasetamol cara ini terhadap tablet kombinasi parasetamol dan kafein memiliki akurasi dan presisi yang baik. Kata kunci : paracetamol, kafein, spektrofotometer spektrofotometer uv-sinar tampak
PENDAHULUAN
relatif kecil. Selain itu metode kromatografi cair kinerja tinggi juga merupakan metode alternatif yang memiliki kepekaan analisis tinggi namun memerlukan biaya relatif mahal (4). Dilihat dari strukturnya, parasetamol mempunyai gugus kromofor dan ausokrom, yang dapat menyerap radiasi, sehingga dapat dilakukan dengan metode spektrofotometri, tetapi kendala yang sering dijumpai adalah terjadinya tumpang tindih spektra (overlapping (overlapping ) karena keduanya memiliki serapan maksimum pada panjang gelombang yang berdekatan sehingga diperlukan proses pemisahan terlebih dahulu (4,5). Berdasarkan hal tersebut di atas, perlu dilakukan pengembangan metode spektrofotometri ultra violet-sinar tampak dalam penetapan kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol dengan kafein tanpa pemisahan terlebih dahulu yaitu secara spektrofotometri dengan aplikasi metode zero crossing . Permasalahan dalam penelitian ini adalah apakah penetapan kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol dengan kafein secara spektrofotometri ultra violet-visible dengan aplikasi metode zero crossing memiliki presisi dan akurasi yang baik. Tujuan penelitian adalah untuk menetapkan kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol dengan kafein secara spektrofotometri ultra violet-sinar tampak. Manfaat penelitian adalah memberikan alternatif metode penetapan kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol dengan kafein
Sediaan farmasi yang beredar di pasaran kebanyakan berupa campuran berbagai zat berkhasiat. Campuran ini bertujuan untuk meningkatkan efek terapi dan kemudahan dalam pemakaian. Salah satu campuran zat aktif yang sering digunakan adalah parasetamol dan kafein yang berkha-siat sebagai analgetik dan antipiretik (1). Campuran parasetamol dan kafein banyak ditemukan dalam produk antiinfluenza dengan berbagai merek dagang. Parasetamol merupakan metabolit fenasetin dengan efek analgetik analgetik ringan ri ngan sampai sedang, dan antipiretik yang ditimbulkan oleh gugus aminobenzen, sedangkan kafein adalah basa lemah yang merupakan turunan xantin, memiliki gugus metil dan berefek stimulasi susunan saraf pusat serta dapat memperkuat efek analgetik parasetamol (2,3). Dalam pemasarannya, pemeriksaan mutu suatu sediaan obat mutlak diperlukan untuk men jamin bahwa sediaan obat mengandung mengandung bahan dengan mutu dan jumlah yang telah ditetapkan dan mengikuti prosedur analisis standar, sehingga menunjang efek terapeutik yang diharapkan. Pada beberapa literatur penetapan kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol dengan kafein dapat dilakukan dengan beberapa metode, di antaranya metode titrimetri yang merupakan metode konvensional, dan dalam pelaksanaannya memerlukan waktu yang lama, serta kurang peka dalam penentuan zat yang kadarnya
77
78
Majalah Farmasi dan Farmakolog i , Vol. 15, No. 2 – Juli 2011, hlm. 77 – 82
METODE PENELITIAN
Penentuan Zero Crossin g
Alat dan Bahan yang Digunakan
Parasetamol (p.a.) dan kafein (p.a) ditimbang seksama masing-masing sebanyak 600 mg dan 50 mg, dimasukkan ke dalam labu tentukur 100 mL, ditambah etanol hingga 100 mL (6000 bpj dan 500 bpj). Dari larutan tersebut, sebanyak 1 mL dipipet ke dalam labu tentukur 10 mL, ditambah etanol hingga 10 mL (600 bpj dan 50 bpj), lalu dipipet sebanyak 1 mL dan diencerkan hingga 10 mL (60 bpj dan 5 bpj), dipipet 1 mL dan diencerkan kembali hingga 10 mL (6 bpj dan 0,5 bpj). Dari larutan baku 600 bpj dan 50 bpj, dipipet 2 mL ke dalam labu tentukur 10 mL, ditambah etanol hingga 10 mL (120 bpj dan 10 bpj), lalu dipipet 1 mL dan diencerkan hingga 10 mL (12 bpj dan 1 bpj.) Dari larutan-larutan tersebut di atas dibuat kurva serapan derivat pertama. Kurva serapan derivat pertama dari berbagai konsentrasi ditumpangtindihkan untuk masing-masing larutan zat. Dari spektra derivat tersebut ditentukan zero crossing parasetamol oleh panjang gelombang yang memiliki serapan nol.
Alat-alat yang digunakan adalah corong, gelas Erlenmeyer 250 mL (Pyrex), labu tentukur 10, 50, dan 100 mL (Pyrex ), lumpang dan alu, neraca analitik (Sartorius), pipet volume 1, 2, 3, 4, dan 5 mL (Pyrex ), spektrofotometer UV-Vis (Shimadzu UV-1601). Bahan-bahan yang digunakan adalah air suling, etanol 95%, kafein (p.a), parasetamol (p.a). Penyiapan Sampel Sampel yang digunakan adalah sediaan tablet kombinasi parasetamol dengan kafein. Nomor bets produk yang diperoleh adalah 080660 dengan batas kadaluarsa Agustus 2015. Uji Kualitatif Tablet diserbukkan kemudian dilarutkan dengan kloroform, disaring, dan diuapkan. Sari kloroform digunakan untuk uji kualitatif kafein yaitu dilarutkan dengan 2 mL air, ditambah larutan iodum tidak menghasilkan endapan, dan pada saat penambahan HCI encer terjadi endapan coklat yang larut dalam NaOH. Serbuk tidak terlarut dilarutkan dengan metanol, disaring, diuapkan dan digunakan untuk uji kualitatif parasetamol yaitu dengan penambahan larutan FeCI 3 menghasilkan endapan biru keunguan. Pembuatan Larutan Baku Parasetamol (p.a.) ditimbang teliti sebanyak 60 mg, dimasukkan ke dalam labu tentukur 10 mL, ditambah etanol hingga 10 mL (6000 bpj), lalu dipipet 1 mL ke dalam labu tentukur 10 mL, dan ditambah etanol hingga 10 mL (600 bpj). Kafein (p.a.) ditimbang teliti sebanyak 25 mg, dimasukkan ke dalam labu tentukur 50 mL, ditambah etanol hingga 50 mL (500 bpj), lalu dipipet 1 mL ke dalam labu tentukur 10 mL, dan ditambah dengan etanol hingga 10 mL (50 bpj). Pembuatan Spektra Serapan Normal Sebanyak 1 mL larutan parasetamol baku (600 bpj) dicukupkan volumenya dengan etanol hingga 10 mL (60 bpj), lalu dipipet sebanyak 1 mL dan diencerkan hingga 10 mL (6 bpj). Serapan diukur pada panjang gelombang 200 - 400 nm, dan dibuat spektra serapan normal. Sebanyak 1 mL larutan kafein baku (50 bpj) dicukupkan volumenya hingga 10 mL dengan etanol (5 bpj), lalu dipipet sebanyak 1 mL dan diencerkan hingga 10 mL (0,5 bpj). Serapan diukur dengan pada panjang gelombang 200 - 400 nm, dan dibuat spektra serapan normal.
Pembuatan Kurva Baku Sebanyak 50 mg parasetamol (p.a.) yang ditimbang teliti dimasukkan ke dalam labu tentukur 50 mL, ditambah etanol hingga 50 mL (1000 bpj), lalu dipipet 1 mL ke dalam labu tentukur 10 mL, ditambah dengan etanol hingga 10 mL (100 bpj), dipipet sebanyak 5 mL dan diencerkan hingga 50 mL (10 bpj), kemudian dipipet kembali sebanyak 2, 3, 4, 5, 6 dan 7 mL, masing-masing dicukupkan volumenya dengan etanol hingga 10 mL, hingga diperoleh konsentrasi 2, 3, 4, 5, 6, dan 7 bpj. Serapan masing-masing diukur pada gelombang 245 nm. Penetapan Kadar Sampel Dua puluh tablet merek dagang ditimbang satu persatu dan dihitung bobot rata-ratanya. Tablet diserbukkan lalu ditimbang seksama 472,0 mg, dimasukkan ke dalam gelas Erlenmeyer yang berisi 25 mL etanol, dikocok, lalu disaring, diulangi sebanyak 3 kali, kemudian dicukupkan volumenya hingga 100 mL. Dari larutan tersebut dipipet 1 mL ke dalam labu tentukur 10 mL, ditambah etanol hingga 10 mL, kemudian dipipet sebanyak 1 mL dan diencerkan hingga 10 mL, dipipet lagi 1 mL dan diencerkan kembali hingga 10 mL, lalu diukur serapannya pada gelombang 245 nm. Pengujian Akurasi dan Presisi (13) Akurasi dievaluasi dengan metode penambahan bahan baku ( standard addition method), dengan membuat 3 konsentrasi dengan rentang spesifik 80, 100 dan 120%, dengan 3 replikasi dan setiap rentang spesifik mengandung 70% sampel dan 30% baku pembanding.
Tadjuddin Naid , Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet Kombinasi dengan Kofein Secara Spektrofotometri UV-Vis
Sampel ditimbang dengan bobot setara 336, 420, dan 504 mg parasetamol kemudian diekstraksi sebanyak 3 kali dan volumenya dicukupkan dengan etanol secara berturut-turut hingga 100 mL, 100 mL, dan 100 mL sehingga diperoleh total 9 hasil ekstraksi. Tiap hasil ekstraksi dipipet 1 mL ke dalam labu tentukur 10 mL, ditambah etanol hingga 10 mL, lalu dipipet sebanyak 1 mL dan diencerkan hingga 10 mL, dipipet lagi 1 mL dan diencerkan kembali hingga 10 mL. Larutan terakhir ini diukur serapannya pada panjang gelombang 245 nm Sampel ditimbang dengan bobot setara 336, 420, dan 504 mg parasetamol. Sampel yang setara 336 mg ditambah parasetamol baku sebanyak 144 mg, sampel setara 336 mg ditambah parasetamol baku sebanyak 180 mg, dan sampel setara 504 mg ditambah parasetamol baku sebanyak 216 mg. Tiap campuran diekstraksi sebanyak 3 kali dan dicukupkan volumenya dengan etanol secara berturut-turut hingga 100 mL, 100 mL, dan 100 mL sehingga diperoleh total 9 hasil ekstraksi. Tiap hasil ekstraksi dipipet 1 mL ke dalam labu tentukur 10 mL, ditambah etanol hingga 10 mL, kemudian dipipet sebanyak 1 mL dan diencerkan hingga 10 mL, dipipet lagi 1 mL dan diencerkan kembali hingga 10 mL. Larutan terakhir ini diukur serapannya pada panjang gelombang 245 nm. Pengujian akurasi dapat dihitung melalui % perolehan kembali (% recovery) dengan rumus :
Presisi dapat dihitung dengan urutan sebagai berikut : 1. Hasil analisis adalah X1, X2, X3 ….. Xn, maka simpangan bakunya adalah
2.
–
–
Simpangan baku relatif atau koefisien variansi (KV) adalah :
babkan terjadinya tumpang tindih ( overlapping ) spektrum secara total. Spektrum yang tumpang tindih menyebabkan kesulitan dalam penetapan kadar kedua senyawa ini. Metode spektrofotometri ultra violet-visibel tertentu dapat digunakan untuk meningkatkan pemecahan puncak yang saling tumpang tindih. Pada penelitian ini sampel yang digunakan adalah tablet kombinasi parasetamol dengan kafein dengan perbandingan konsentrasi 6:0,5. Pada konsentrasi ini hanya penetapan kadar parasetamol yang dapat ditentukan, karena serapan yang dihasilkan oleh kafein sangat kecil yaitu 0,021172. Penetapan kadar secara simultan untuk kedua senyawa ini hanya dapat dilakukan pada konsentrasi 5 : 5. Tabel 1. Perbandingan Hasil Pegukuran Konsentrasi Parasetamol dan Kofein Larutan zat
Parasetamol
Kofein
Kofein : Parasetamol
Konsentrasi (bpj)
Serapan pada panjang gelombang 249 nm
272 nm
12
1,07930
0,28574
60
3,84580
1,39610
1
0,02014
0,05292
5
0,07805
0,24681
0.5
0,00775
0,02117
1:12
1,11230
0,34533
5:60
4,00000
2,05320
0.5:6
0,73293
0,22192
CF = konsentrasi sampel + baku parasetamol C A = konsentrasi sampel sebenarnya C* A = konsentrasi parasetamol yang ditambahkan
79
HASIL PENELITIAN Serapan maksimum dari parasetamol dan kafein berada pada panjang gelombang yang berdekatan yaitu 249 nm dan 272 nm. Hal ini menye-
Tabel 2. Daftar serapan pada panjang gelombang 240 nm - 257 nm Panjang gelombang
Parasetamol 6 bpj
Kofein 0,5 bpj
Parasetamol : kofein
240
0,48038
0,00933
0,49050
241
0,49781
0,00832
0,50736
242
0,51429
0,00751
0,52342
243
0,52936
0,00694
0,53814
244
0,54233
0,00664
0,55111
245
0,55362
0,00655
0,56243
246
0,56261
0,00668
0,57158
247
0,56910
0,00694
0,57838
248
0,57283
0,00727
0,58251
249
0,57391
0,00775
0,58408
250
0,57220
0,00830
0,58298
251
0,56725
0,00896
0,57865
252
0,55944
0,00970
0,57146
253
0,54878
0,01040
0,56152
254
0,53555
0,01116
0,54893
255
0,51976
0,01205
0,53397
256
0,50157
0,01282
0,51666
257
0,48129
0,01355
0,49721
80
Majalah Farmasi dan Farmakolog i , Vol. 15, No. 2 – Juli 2011, hlm. 77 – 82
Penentuan Zero Crossin g Penentuan zero crossing parasetamol dilakukan dengan membuat kurva serapan derivat pertama masing-masing larutan dalam berbagai konsentrasi. Spektrum derivat pertama dibuat dega mmplt ilai d/dλ dga pajag glm bang. Nilai d/dλ diplh dga mmbagi dlta absorbasi Δ λ 2- λ1) dengan delta panjang glmbag Δλ, Δλ ag diguaka pada diat pertama adalah 1 nm. Hasil penentuan menunjukka bahwa ilai ag mdkati λ zero crossing parasetamol pada kurva serapan derivat pertama adalah 244 nm – 245 nm (Tabel 4), maka yang dipilih utuk dijadika λ aalisis adalah λ zero crossing yaitu : 1) serapan senyawa pasangannya da ampuaa psis sama, kaa pada λ tersebut dapat secara selektif mengukur serapan senyawa pasangannya, dan 2) memiliki serapan yang paling besar, karena pada serapan yang paling besar, serapannya lebih tepat sehingga kesalahan analisis dapat diperkecil. Berdasarkan uaia diatas maka λ zero crossing parasetamol adalah 245 nm.
Indonesia Edisi IV tahun 1995 yaitu tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% dari jumlah yang tertera pada etiket. Penetapan kadar parasetamol dengan spektrofotometri ultra violet-visibel aplikasi metode zero crossing ini dapat digunakan dengan melihat parameter akurasi dan presisi yang dihasilkan.
Tabel 4. Perhitungan kadar parasetamol dalam sediaan tablet kombinasi parasetamol dan kofein, dengan bobot sampel setara dengan 336 mg parasetamol Replikasi
Pengenceran
Serapan
Kadar (%)
I
(10/1) x (10/1) x (10/1) x 100
0,53927
99,59
II
(10/1) x (10/1) x (10/1) x 100
0,55386
97,04
III
(10/1) x (10/1) x (10/1) x 100
0,52807
97,88
Rata-rata
98,17
Akurasi (ketepatan) Tabl 3. apa d/dλ pada panjang gelombang derivat pertama (nm)
Δλ nm
Parasetamol 6 bpj
Kofein 0,5 bpj
Parasetamol : kofein
240-241
0,0174
-0,0010
0,0169
241-242
0,0165
-0,0008
0,0161
242-243
0,0151
-0,0006
0,0147
243-244
0,0130
-0,0003
0,0130
244-245
0,0113
-0,0001
0,0113
245-246
0,0090
0,0001
0,0091
246-247
0,0065
0,0003
0,0068
247-248
0,0037
0,0003
0,0041
248-249
0,0011
0,0005
0,0016
249-250
-0,0017
0,0005
-0,0011
250-251
-0,0050
0,0007
-0,0043
251-252
-0,0078
0,0007
-0,0072
252-253
-0,0107
0,0007
-0,0099
253-254
-0,0132
0,0008
-0,0126
254-255
-0,0158
0,0009
-0,0150
255-256
-0,0182
0,0008
-0,0173
256-257
-0,0203
0,0007
-0,0195
tlah dittuka λ zero crossing, dilakukanlah penetapan kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol – kafein dengan tiga kali replikasi. Kadar terukur parasetamol rata-rata 98,17%. Kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol dengan kafein, memenuhi persyaratan kadar yang tertera dalam Farmakope
Hasil pengujian akurasi menunjukkan bahwa nilai rentang recovery keseluruhan adalah 80,19 – 96,52%. Nilai perolehan kembali ini memenuhi persyaratan persen perolehan kembali pada analit dengan konsentrasi 1 - 10 bpj, yaitu berkisar antara 80 - 110% (13). Hal ini menunjukkan bahwa penetapan kadar parasetamol dengan spektrofotometri derivatif metode zero crossing memiliki akurasi yang baik. Tabel 5. Hasil Pengujian Akurasi Rentang Spesifik 80%, 10 %, dan 12 %. Rrentang Spesifik (%)
80
Kosentrasi (bpj) Replikasi Sampel
Baku
1
3,3463
1,44
4,6930
93,52
2
3,2607
1,44
4,5866
92,08
3
3,2887
1,44
4,6084
91,65
Rata-rata
100
92,41
1
4,0782
1,8
5,6774
88,84
2
4,0138
1,8
5,6208
89,28
3
3,9959
1,8
5,6177
90,10
Rata-rata
120
% recovery
Sampel + Baku
89,41
1
4,9008
2,16
6,7678
86,44
2
4,9051
2,16
6,9900
96,52
3
4,8987
2,16
6,6309
80,19
Rata-rata Rentang recovery : 80,19 – 96,52
87,72
Tadjuddin Naid , Penetapan Kadar Parasetamol Dalam Tablet Kombinasi dengan Kofein Secara Spektrofotometri UV-Vis
Presisi (ketelitian)
2.
Hasil pengujian presisi menunjukkan nilai RSD (Relative standard deviation atau simpangan baku relatif) pada sampel dalam 3 konsentrasi adalah 1,32%, 1,07%, dan 0,07%. Nilai RSD ini memenuhi psaata pada aalit aitu ≤ 3. Hal ii menunjukkan bahwa penetapan kadar parasetamol secara spektrofotometri derivatif metode zero crossing memiliki presisi yang baik. Tabel 6. Perhitungan presisi analisis kadar parasetamol dalam sediaan tablet kombinasi parasetamol dan kofein, dengan pengenceran masing-masing (10/1) x (10/1) x (10/1) x 100 Bobot Serapan Konsentrasi setara Replikasi Sampel Sampel (bpj) (mg) 1 0,30986 3,3463 80 2 0,30167 3,2607 3 0,30435 3,2887 Kadar Rata-rata (%) Simpangan Baku (SD) Koefisien Varian (KV), (%) 1 0,37991 4,0782 100 2 0,37375 4,0138 3 0,37204 3,9959 Kadar Rata-rata (%) Simpangan Baku (SD) Koefisien Varian (KV), (%) 1 0,45865 4,9008 120 2 0,45906 4,9051 3 0,45844 4,8987 Kadar Rata-rata (%) Simpangan Baku (SD) Koefisien Varian (KV), (%)
Kadar Sampel (%) 99,59 97,04 97,88 98,17 1,30 1,32 97,10 95,57 95,14 95,94 1,03 1,07 97,24 97,32 97,20 97,25 0,06 0,07
KESIMPULAN Berdasarkan hasil penelitian dan pembahasan, maka dapat disimpulkan bahwa penetapan kadar parasetamol dalam tablet kombinasi parasetamol dengan kafein secara spektrofotometri ultra violet-sinar tampak dengan aplikasi metode zero crossing memiliki akurasi dan presisi yang baik dan memenuhi syarat.
DAFTAR PUSTAKA 1.
Damayanti, S., Ibrahim, S., Firman, K., and Tjahjono, D.H., 2003, Simultaneous Determination of Paracetamol and Ibuprofene Mixtures By High Performance Liquid Chromatography. IJC. 3 (1); [Serial on the internet], [accessed 1 Oktober 2010]; [13 screens]. Available from: http://ilib.ugm.ac.id/jurnal/download.php?datald =750
81
Ganiswarna, S.G., (editor) 1995, Farmakologi dan Te-rapi . ed. 5. Bagian Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas Indonesia, Jakarta. 3. Sudjadi dan Rahman, A., 1994, Analisis Obat dan Makanan. Pustaka Pelajar. Yogyakarta. 4. Levent, M., 2002, HPLC Method for the Analysis of Paracetamol, Caffeine and Dipyrone. TJC. 3 (1). [Serial on the internet]. [accessed 1 October 2010]; Available from: http://journals. tubitak.gov.tr/chem/issues/kim-02-26-4/kim-264-8-0106-13.pdf 5. Wulandari, M.G.D., Friamita, R.D., Patramurti, C., 2006, Penetapan Kadar Kafein dalam Campuran Parasetamol, Salisilamida, dan Kafein Secara Spektrofotometri Derivatif. Skripsi, Fakultas Farmasi, Universitas Sanata Dharma. Yogyakarta. 6. Hayun, H., 2006, Penetapan Kadar Triprolidina Hidroklorida Dan Pseudoefedrina Hidroklorida Dalam Tablet Anti Influenza Secara Spektrofotometri Derivatif. Majalah Ilmu Kefarmasian. Vol.3, No.1. [Serial on the internet]. [dikutip 26 Februari 2011]; Available from: http://staff.ui. ac.id/internal/131804013/material/hayun0302.p df 7. Huber, L., 2003, Validation of Analytical Methods and Processes. Marcel Dekker, Inc. Germany. Available as PDF File. 8. Torbeck L.D., (editor), 2007, Pharmaceutical and Medical Device Validation By Experimental Design. Informa Healthcare. New York. Available as PDF File. 9. Goswami, L., Mukhopadhyay, S., Durgapal, S., 2010, Simultaneous Estimation of Metformin and Pioglitazone by Ultraviolet Spectrophotometry. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, July 2010. [Serial on the internet]., [accessed 1 October 2010]. Available from: http://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC30135 69 10. Tan, H.T. dan Rahardja, K., 2002, Obat-obat Penting . ed.5. PT Elex Media Komputindo Kelompok Gramedia. Jakarta. 11. Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan, 1995, Farmakope Indonesia. ed. 4. Departemen Kesehatan Republik Indonesia. Jakarta 12. Dubey, R., Vidhya, K., Bhusari, and Sunil, R.D. 2011, Validated RP-HPLC for Simultaneous Quantitation of Losartan Potassium and Metolazone in Bulk Drug and Formulation. Sci. Pharm. [Serial on the internet]. [accessed 15 September 2011]; 79 (3) : 545 – 554. Available from: http://ncbi.nlm.nih.gov/pmc/ articles/PMC3163373
82
Majalah Farmasi dan Farmakolog i , Vol. 15, No. 2 – Juli 2011, hlm. 77 – 82
Halaman ini sengaja dikosongkan
