OBAT ANTIANEMIA DEFISIENSI
1. Pendahuluan
Anemia didefinisikan sebagai pengurangan volume sel darah merah atau konsentrasi hemoglobin (Hb) dibawah nilai normal yang terjadi pada orang sehat. Hal 2
ini menyebabkan pengurangan kapasitas dalam membawa oksigen. Anemia bukan merupakan suatu penyakit, namun sebuah manifestasi dari berbagai penyakit dan 11
kondisi patologis (ria BAB iii) Orang dengan anemia merasa badannya kurang enak dibandingkan orang dengan tingkat Hb yang wajar. Mereka merasa lebih sulit untuk bekerja. bekerja. Artinya mutu hidupnya lebih rendah. Tingkat Hb diukur sebagai bagian dari tes darah lengkap (complete blood count / CBC). Anemia didefinisikan oleh tingkat Hb, apabila Hb di bawah 6,5 menunjukkan anemia yang gawat. Tingkat Hb yang normal adalah sedikitnya 12 untuk perempuan dan 14 untuk laki-laki. Secara keseluruhan, perempuan mempunyai tingkat Hb yang lebih rendah dibandingkan laki-laki. Begitu juga dengan orang yang sangat tua atau sangat muda. Gejala yang umumnya umumnya dialami oleh pasien anemia yaitu tu merasa lelah dan dan lemah, rasa sakit di dada, letargi (mengantuk), palpitasi, kaki dan tangan merasa dingin, sesak sesak nafas setelah latihan olah raga ringan, jantung jantung akan berdetak berdetak kencang hanya dengan latihan olah raga ringan, dan merasa pusing mungkin bisa pingsan. Pada orang yang lebih tua gejala payah jantung, angina pektoris, kaludikasio intermitten, dan kebingungan dapat ada. Gangguan penglihatan yang disebabkan perdarahan retina dapat menjadi komplikasi anemia yang sangat berat, khususnya yang timbul cepat (rapid onset). (Web Anemia Harna¶s World- kompilasi dengan I141Abt%20Anemia.pdf 141A bt%20Anemia.pdf folder Anemia bahan) bahan) Ada banyak hal berbeda yang menyebabkan anemia. Dibawah ini beberapa perbedaan anemia berdasarkan penyebabnya: (I-141Abt%20Anemia.pdf folder Anemia bahan) a. Anemia Defisiensi Besi (disebabkan tubuh kita kekurangan besi) b. Hemolytic anemia (lebih banyak sel darah merah mati dibanding yang dibuat) c. Pernicious anemia (tubuh kita kekurangan Vita min B-12) d. Folic acid deficiency a nemia (tubuh (tubuh kita kekurangan Asam Folat).
e. Sickle cell anemia or thalassemia (sel darah merah tidak normal normal). ). f. Anemia yang disebabkan karena terkena penyakit, seperti kanker, AIDS, Liver, dan penyakit Kidney and Crohn¶s g. Anemia disebabkan disebabkan oleh obat obat yang diberikan h. Anemia disebabkan oleh karena menyentuh atau menghirup zat kimia berbahaya
16
Tabel 1.1Penyebab anemia menurut umur
1
Bayi dibawah dibawa h umur 1 tahun
-
Persediaan besi yang kurang karena berat badan lahir rendah atau lahir kembar
2
Anak berumur 1-2 tahun
-
Masukaan
(intake)
besi
yang
kurang
karena tidak mendapat makanan tambahan (hanya minum susu) -
Kebutuhan
meningkat
karena
infeksi
berulang atau menahun -
Malabsorbsi
-
Kehilangan berlebihan karena perdarahan antara lain karena infestasi parasit dan divertikulum Meckeli
3
Anak berumur 2-5 tahun
-
-
Masukan
besi
kurang
karena
jenis
makanan kurang mengandung mengandung F e-heme e-heme -
Kebutuhan
meningkat
karena
infeksi
berulang atau menahun -
Kehilangan berlebihan karena perdarahan antara lain karena infestasi parasit dan divertikulum Meckeli
4
Anak
berumur
5
tahun -
sampai remaja
Kehilangan berlebihan karena perdarahan antara lain karena infestasi parasit dan poliposis
5
Usia remaja ± dewasa
-
Pada wanita antara lain karena menstruasi
berlebihan
2.
Nutritional Anemia
Anemia yang disebabkan oleh defisiensi nutrien yang merupakan faktor eritropoesis dalam pembentukan sel darah merah.
(nutritional Anemia pdf folder asam folat)
Dalam eritropoesis normal membutuhkan zat besi, vitamin B12, dan asam folat. Defisiensi salah satu unsur tersebut menyebabkan menyebabkan anemia. Aktifitas er itripoesis itripoesis diatur oleh eritropoetin, yaitu suatu hormon yang terutama dilepaskan oleh ginjal. Pada gagal ginjal kronis sering terjadi anemia karena penurunan produksi eritropoetin. eritropoetin. Tipe anemia gizi berdasarkan pemeriksaan hematogolik: (nutritional Anemia pdf folder asam folat) a. Anemia mikrositik hipokromik hipokromik disebabkan oleh defisiensi zat besi b. Anemia makrositik hiperkromik atau megaloblastik anemia disebabkan oleh defisiensi vitamin B.12 dan asa m folat 2.1
Anemia Defisiensi Besi
2.1.1
Patofisiologi Zat
besi (Fe) diperlukan untuk pembuatan heme dan hemoglobin (Hb).
Kekurangan Fe mengakibatkan kekurangan Hb. Walaupun pembuatan eritrosit juga menurun, tiap eritrosit mengandung Hb lebih sedikit daripada biasa sehingga timbul anemia hipokromik mikrositik.3 2.1.2
Etiologi
Anemia defisiensi besi dapat disebabkan oleh rendahnya masukan besi, gangguan absorpsi, serta kehilangan besi akibat perdarahan menahun. a. Kehilangan besi sebagai sebagai akibat perdarahan menahun, menahun, yang dapat berasal berasal dari: Saluran Cerna : akibat dari tukak peptik, kanker lambung, kanker kolon, divertikulosis, hemoroid, dan infeksi cac ing tambang. Saluran genitalia wanita : menorrhagia, atau metrorhagia Saluran kemih : hematuria Saluran napas : hemoptoe.
b. Faktor nutrisi : akibat kurangnya jumlah besi total dalam makanan, atau kualitas besi (bioavaibilitas) besi ±yang tidak baik (makanan banyak serat, rendah vitamin C, dan rendah daging). c. Kebutuhan besi meningkat : seperti pada prematuritas, anak dalam masa pertumbuhan dan kehamilan. d. Gangguan absorpsi besi : gastrektomi, tropical sprue atau kolitis kronik. 2.1.3
Epidemiologi
Diperkirakan 30% penduduk dunia menderita anemia dan lebih dari 50% penderita ini adalah ADB da terutama mengenai bayi, anak sekolah, ibu hamil dan menyusui. Di Indonesia masih merupakan masalah gizi utama selain kekurangan kalori protein, vitamin A dan yodium. Penelitian di Indonesia Indonesia mendapatkan prevalensi prevalens i ADB pada anak balita sekitar 30 ± 40%, pada anak sekolah 25 ± 35% sedangkan hasil SKRT 1992 prevalensi ADB pada balita sebesar 5,55%. ADB mempunyai dampak yang merugikan bagi kesehatan anak berupa gangguan tumbuh kembang, penurunan daya tahan tubuh dan daya konsentrasi serta kemampuan belajar sehingga menurunkan prestasi belajar di sekolah. 2.1.4
Patogenesis
Perdarahan menahun menyebabkan kehilangan zat besi sehingga cadangan zat besi makin menurun. Jika cadangan kosong maka keadaan ini disebut iron depleted state. Apabila kekurangan zat besi berlanjut terus maka penyediaan zat besi untuk eritropoesis berkurang sehingga menimbulkan gangguan pada bentuk eritrosit, tetapi anemia
secara
klinis
belum
terjadi,
keadaan
ini
disebut
on ir on
def icient
erythr opo opoiesi s.Selanjutnya s.Selanjutnya timbul anemia hipokromik mikrositer sehingga disebut ir on on def icienc y anemia. 2.1.5
Gejala Klinis
Anemia pada akhirnya menyebabkan kelelahan, sesak nafas, kurang tenaga dan gejala lainnya. Gejala yang khas dijumpai pada defisiensi besi, tidak dijumpai pada anemia jenis lain, seperti : a. Atrofi papil lidah : permukaan lidah menjadi licin dan mengkilap karena papil lidah menghilang b. Glositis : iritasi lidah c. Keilosis : bibir pecah-pecah
d. Koilonikia : kuku jari tangan pecah-pecah dan bentuknya seperti sendok. 2.1.6
Penatalaksanaan
Mengatasi penyebab perdarahan kronik, misalnya pada ankilostomiasis diberikan antelmintik yang sesuai. a. Pemberian preparat preparat Fe: Pemberian preparat besi
(ferosulfat/ ferofumarat/ ferofumarat/
feroglukonat) dosis 4-6 mg besi elemental/kg BB/hari dibagi dalam 3 dosis, diberikan di antara waktu makan. Preparat besi ini diberikan sampai 2-3 bulan setelah kadar hemoglobin hemoglobin normal. b. Bedah : Untuk penyebab yang memerlukan intervensi bedah seperti perdarahan karena diverticulum Meckel. Meckel. c. Suportif : Makanan gizi seimbang terutama yang megandung kadar besi tinggi yang bersumber dari hewani (limfa, hati, daging) dan nabati (bayam, kacangkacangan). 2.1.7
Terapi
Terapi kausal tergantung penyebabnya,misalnya penyebabnya,misalnya : pengobatan pengobatan cacing ca cing tambang, pengobatan hemoroid, pengobatan menoragia. Terapi kausal harus dilakukan, kalau tidak maka anemia akan kambuh kembali. Terapi penyakit ini dapat dilakukan dala m beberapa metode yaitu yaitu : a. Preparat Zat Besi Oral Merupakan terapi yang disukai untuk kebanyakan pasien dengan anemia defesiensi zat besi. Karena yang diabsorpsi paling efisien adalah zat besi dalam bentuk fero, maka hanya garam-garam ferolah yang harus dipakai. Preparat yang tersedia, yaitu: i.
Ferrous sulphat sulphat (sulfas (sulfas ferosus): ferosus): preparat preparat pilihan pertama (murah (murah dan
efektif). ii. Ferrous gluconate, ferrous fumarat, ferrous lactate, dan ferrous succinate,harga lebih mahal, tetepi efektivitas dan efek samping hampir sama. Pada pasien defisiensi besi, sekitar 50-100 mg besi dapat disatukan menjadi hemoglobin setiap hari. Karena kira-kira 25% garam ferosus oral dapat diabsorbsi, 100-200 mg besi seharusnya diberikan setiap hari untuk koreksi tercepat dari defisiensi. Bila hal ini menyebabkan keluhan saluran cerna yang tidak dapat
ditoleransi (mual, nyeri epigastrium, diare, konstipasi), dapat diberikan dosis yang lebih rendah. Hal ini akan memperbaiki defisiensi besi lebih baik tetapi lebih lambat. Berhasilnya terapi anemia defesiensi besi dengan preparat besi oral akan mengakibatkan retikulositosis yang cepat dalam waktu kira-kira satu minggu, peningkatan kadar hemoglobin yang berarti dalam 2-4 minggu, minggu, dan perbaikan anemia yang sempurna dalam 1-3 bulan. Terapi harus dilanjutkan selama 3-6 bulan untuk mengisi kembali cadangan besi tubuh. Kegagalan untuk berespon terhadap terapi besi oral dapat disebabkan oleh kesalahan diagnosa (anemia karena penyebab lain, bukan karena defesiensi besi), kehilangan darah yang terus-menerus, adanya keadaan lain yang menekan pembentukan eritrosit, atau kegagalan pasien untuk menelan atau mengabsorpsi besi oral t ersebut.(harna¶s ersebut.(harna¶s world) Masalah utama dengan preparat besi oral adalah preparat tersebut sering menyebabkan rasa tidak nyaman pada saluran cerna. Terapi oral dilanjutkan sampai hemoglobin hemoglobin normal dan simpanan besi tubuh dibentuk dengan memberikan dosis besi yang lebih rendah selama beberapa bulan. Anak-anak sangat sensitif terhadap toksisitas besi dan bahkan 1 gram sulfas ferosus dapat bersifat fatal. Overdosis besi diterapi dengan desferioksamin oral dan parenteral, yang merupakan suatu kelasi besi yang poten. b. Besi parenteral Hanya boleh dipakai untuk menterapi pasien yang terbukti menderita anemia defesiensi besi yang tidak dapat mentolerir atau mengabsorpsi besi oral, dan pasien dengan kehilangan darah kronis ekstensif yang tidak dapat mempertahankan kadar hemoglobin normal dengan besi oral saja. Ini termasuk pasien dengan keadaan pasca gastrektomi dan reseksi usus halus sebelumnya, penyakit usus inflamantoris, sindrom malabsorpsi, dan perdarahan berat kronis dari lesi yang tidak dapat direseksi seperti yang terjadi pada teleangiektasia hemoragik herediter. Dekstran besi (Imferon) merupakan preparat yang sekarang tersedia untuk terapi parenteral anemia defesiensi besi. Ia merupakan suatu kompleks stabil dari fero hidroksida dan dekstran berberat molekul rendah, yang mengandung 50 mg besi elemental per ml larutan. Obat ini diberikan melalui suntikan intravena atau infus. Reaksi yang berat dapat terjadi dan obat untuk resusitasi dan anafilaksis harus tersedia. Efek samping terapi besi parenteral meliputi nyeri setempat dan warna cokelat pada tempat suntikan, sakit
kepala, pusing, demam, artralgia, nausea, vomitus, nyeri punggung, flushing, urtikaria, bronkospasme, dan jarang-jarang anfilaksis dan kematian. Karena kemungkinan reaksi hebat seperti itu, test dose dan pemberian infus dekstran besi selanjutnya harus dilakukan di bawah pengawasan medis yang terus menerus. (harna¶s world) 2.1.8
Farmakokinetik Farmakokinetik
a. Absorbsi dan transport besi Normalnya besi di absorbsi dalam duodenum dan jejunum proksimal. Dalam keadaan normal 5-10% besi dari makanan diabsorbsi (sekitar 0,5-1 mg/hari), tetapi dapat ditingkatkan bila simpanan besi rendah. Besi harus dalam bentuk ferro untuk dapat diabsorbsi dan absorbs terjadi melalui transport aktif. Besi ditranspor dalam plasma dengan terikat pada transferin, yaitu suatu globulin dan diangkut diangkut ke berbagai jaringan terutama ke sumsum tulang dan depot Fe. Jelas bahwa kapasitas pengikatan total Fe dalam plasma sebanding dengan jumlah total transferin plasma, tetapi jumlah Fe dalam plasma tidak selalu menggambarkan kapasitas pengikatan total Fe ini. Selain transferin, sel-sel retikulum dapat pula mengangut Fe yaitu untuk keperluan eritropoesis. Sel ini juga berfungsi sebagai dudang Fe. b. Ekskresi Ekskresi besi dari tubuh sangat sedikit bisa melalui urin, tinja, keringat, sel kulit yang terkelupas dan karena perdarahan (mens) sangat sedikit. Sedangkan besi yang dilepaskan pada pemecahan hemoglobin dari eritrosit yang sudah mati akan masuk kembali ke dalam iron pool dan digunakan lagi untuk sintesa hemoglobin. Pengeluaran besi dari tubuh yang normal:
17
a. Bayi : 0,3 ± 0,4 mg/hari b. Anak 4-12 tahun : 0,4 ± 1 mg/hari c. Laki-laki dewasa : 1 ± 1,5 mg/hari d. Wanita dewasa: 1 ± 2,5 mg/hari e. Wanita hamil : 2,7 mg/hari c. Efek non terapi Efek samping yang paling sering timbul berupa intoleransi terhadap sediaan oral, dan ini sangat tergantung dari jumlah Fe yang dapat larut dan diabsorbsi pada tiap
pemberian. Gejala yang timbul dapat berupa mual dan nyeri lambung (+_ 7-20%), konstipasi (+- 10%), diare (+- 5%) dan kolik. Gangguan ini biasanya ringan dan dapat dikurangi dengan mengurangi dosis atau dengan pemberian sesudah makan, walaupun dengan cara ini absorpsi dapat berkurang. Perlu diterangkan kemungkinan timbulnya feses yang berwarna hitam kepada penderita. Pemberian Fe secara IM dapat menyebabkan reaksi lokal pada tempat suntikan yaitu berupa rasa sakit, warna coklat pada tempat suntikan, peradangan lokal dengan pembesaran kelenjar inguinal. Peradangan lokal lebih sering terjadi pada pemakaian IM dibandingkan IV. Selain itu dapat pula terjadi reaksi sistemik yaitu 0,5-0,8% kasus. Reaksi yang dapat terjadi 10 menit setelah suntikan adalah sakit kepala, nyeri otot dan sendi, hemolisis, takikardi, flushing, berkeringat, mual, muntah, bronkospasma, hipotensi, pusing, dan kolaps sirkulasi. Sedangkan reaksi yang sering timbul dalam ½-24 jam setelah suntikan misalnya sinkop, demam, menggigil, rash, urtikaria, nyeri dada, perasaan sakit pada seluruh badan dan ensefalopatia. Reaksi sistemik ini lebih sering terjadi pada pemberian IV, demikian pula syok atau henti jantung. intoksikasi akut sangat jarang terjadi padaorang dewasa, kebanyakan terjadi pada anak akibat menelan terlalu banyak tablet FeSO4 yang mirip gula-gula. Intoksikasi akut ini dapat terjadi setelah menelan Fe sebanyak 1 g. Kelainan utama terdapat pada saluran cerna, mulai dari iritasi, korosi, sampai terjadi nekrosis. Gejala yang timbul sering kali berupa mual, muntah, diare, hematemesis serta fes es berwarna hitam karena pendarahan pada saluran cerna, syok dan akhirnya kolap kardiovaskular dengan bahaya kematian. Efek korosi dapat menyebabkan efek stenosis piloris dan terbentuknya jaringan perut berlebihan dikemudian hari gejala keracunan diatas dapat timbul dalam waktu 30 menit atau setelah beberapa jam meminum obat. Terapi yang dapat dilakukan adalah sebagai berikut: pertama-tama diusahakan agar penderita muntah,kemudian diberi susu atau telur yang mengikat Fe sebagai kompleks protein Fe. Bila obat diminum kurang dari 1 jam sebelumnya, dapat dilakukan bilasan lambung dengan menggunakan larutan bikarbonat 1%. Akan tetapi, bila masuknya obat telah lebih dari 1 jam, maka t elah terjadi nikrosis sehingga bilasan lambung dapat menyebabkan perforasi. Selanjutnya keadaan syok dehidrasi dan asidosis harus
diatasi. Selain itu, deferoksamin yang merupakan zat pengkelat (chelating agent) spesifik untuk besi, efektif untuk mengatasi toksik sistemik maupun lokal. c. Sediaan dan Posologi Sediaan Fe hanya digunakan untuk pengobatan anemia defisiensi Fe. Penggunaan di luar indikasi ini, cenderung mengakibatkan penyakit penimbunan besi dan keracunan besi. Anemia defisiensi Fe paling sering disebabkan oleh kehilanga darah. Selain itu, dapat pula terjadi misalnya pada wanita hamil (teruatama multipara) dan pada masa pertumbuhan, karena kebutuhan yang meningkat. Banyak anemia yang mirip anemia difisiensi Fe. Sebagai pegangan untuk diagnostik dalam hal ini ialah, bahwa pada anemia defisiensi Fe dapat t erlihat granula berwarna kuning emas di dalam sel-sel -sel retikuloensotelial sumsum t ulang. ulang.
Sediaan Oral. Besi untuk pemberian oral tersedia dalam bentuk berbagai garam fero dari sulfat, fumarat, glukonat, suksinat, glutamat, dan laktat. Tidak ada perbedaan absorpsi pada garam-garam Fe ini. Jika ada, mungkin disebabkan oleh perbedaan kelarutannya dalam asam lambung. Dalam bentuk garam sitrat, tartrat, karbonat, pirofosfat, ternyata Fe sukar diabsorpsi; demikian pula sebagai garam feri (Fe***). Sediaan yang banyak digunakan dan murah adalah hidrat sulfat ferosus( FeSO4. 7 H2O) 300 mg yang mengandung 20% Fe. Untuk anemia berat biasanya diberikan 3 kali 300mg sulfat ferosus sehari selama 6 bulan. Dalam hal ini mula-mula absorpsi berjumlah +- 45 mg sehari. Dan setelah depot Fe dipenuhi menurun menjadi 5-10 mg sehari. Selama kausa anemia belum disingkirkan terapi harus diteruskan. Pada mereka yang intoleran terhadap dosis setinggi ini, dosis harus dikurangi sampai jumlah yang terterima, atau bila perlu sediaan diganti dengan sediaan par enteral. Berbeda dengan fero sulfat, fero fumarat tidak mudah mengalami oksidasi pada udara lembab; dosis efektifnya 600-800 mg/hari dalam dosis terbagi. Fero glukanat, fero laktat, fero karbonat dosis afaktifnya kira-kira sama dengan fero sulfat.
Terdapat pula sediaan Fe lepas lambat dan salut enterik, tetapi biovailabiltasnya kurang baik.
Sediaan parental Penggunaan sediaan untuk suntikan IM dan IV hanya dibenarkan bila pemberian oral tidak mungkin; misalnya penderita bersifat intoleran terhadap sediaan oral. Atau pemberian oral tidak tida k menimbulkan respon terapeutik. Iron dextran (imferon) mengandung 50 mg Fe setiap ml (5% larutan) untuk penggunaan IM atau IV. Respon terapeutik terhadap suntikan IM ini tidak lebih cepat daripada pemberian oral. Dosis total yang diperlukan dihitung berdasarkan beratnya anemia, yaitu 250mg Fe untuk setiap gram kekurangan Hb. Pada hari pertama suntikan 50 mg, dilakukan dengan 100-250 mg setiap hari atau beberapa hari sekali. Penyuntikan dilakukan pada kuadran atas luar m. gluteus dan secara dalam untuk menghindari menghindari pewarnaan pewarnaa n kulit. Untuk memperkecil reaksi toksi pada pemberian IV, dosis permulaan tidak boleh melebihi 25 mg dan diikuti dengan peningkatan bertahap untuk 2-3 hari sampai tercapai dosis 100 mg/hari. Obat harus diberikan perlahan-lahan yaitu dengan menyuntikkan 20-50 mg/ menit. d. Obat-obat lain Riboflavin Riboflavin (vitamin B12) dalam bentuk flavin mononukleotida (FMN) dan flavin adenin dinukleotida (FAD) berfungsi sebagai koenzim dalam metabolisme flavo-protein dalam pernapasan sel. Sehubungan dengan anemia, ternyata riboflavin dapat memperbaiki anemia normokromik-normositik (pure red cell aplasia). Anemia defisiensi riboflavin banyak terdapat pada malnutrisi protein kalori, di mana ternyata faktor defisiensi Fe dan penyakit infeksi memegang peranan pula. Dosis yang digunakan cukup 10 mg sehari per oral atau IM.
Piridoksin Vitamin B6 ini mungkin berfungsi sebagai koenzim yang merangsang pertumbuhan heme. Defisiensi piridoksin akan menimbulkan anemia mikrositik hipokromik. Pada sebagian besar penderita akan terjadi anemia normoblastik sideroakrestik dengan jumlah Fe non hemoglobin yang banyak dalam prekursor eritrosit, dan pada beberapa penderita terdapat anemia megaloblastik. Pada keadaan ini absorpsi Fe meningkat, Fe binding protein menjadi jenuh dan terjadi hiperteremia, sedangkan daya regenerasi darah menurun. menurun. Akhirnya akan a kan didapatkan gejala hemosiderosis.
Kobal Defisiensi kobal belum pernah dilaporkan pada manusia. Kobal dapat meningkatkan jumlah hematokrit, hemoglobin, dan eritrosit pada beberapa penderita dengan anemia refakter, seperti yang penderita talasemia, infeksi kronik atau penyakit ginjal, tetapi mekanisme yang pasti tidak diketahui. Kobal
merangsang
pembentukan
aritropoeitin
yang
berguna
untuk
meningkatkan ambilan Fe oleh sumsum tulang, tetapi ternyata pada penderita anemia refrakter biasanya kadar eritrosit poietin sudah tinggi. Penyelidikan lain mendapatkan bahwa kobal menyebabkan hipoksia intrasel sehingga dapat merangsang pembentukan eritrosit. Sebaliknya, kobal dosis besar justru menekan pembentukan eritrosit. Kobal sering terdapat dalam dala m campuran sediaan Fe, karena karena ternyata kobal dapat meningkatkan absorpsi Fe melalui usus. Akan tetapi, harus diingat bahwa kobal dapat menimbulkan efek toksik berupa erupsi kulit, struma, angina, tinitus, tuli, payah jantung, sianosis, koma, malaise, anoreksia, mual dan muntah.
Tembaga Seperti telah diketahui kedua unsur ini terdapat dalam sitokrom oksidase, maka akan sankut-paut antara metabolisme tembaga (Cu) dan Fe. Hinga sekarang belum ada kenyataan yang menunjukkan pentingnya pentingnya penambahan Cu Cu baik dalam makanan ataupun sebagai obat, dan defisiensi Cu pada manusia
sangat jarang terjadi. Pada hewan coba, pengobatan anemia defisiensi Fe yang disertai hipokupremia dengan sediaan Fe, bersama atau tanpa Cu, memberikan hasil yang sama. Sebaliknya, pada anemia dengan defisiensi Cu *yang sukar dibedakan dari defisiensi FE) diperlukan kedua unsur tersebut karena pada hewan dengan defisiensi Cu absorpsi Fe akan berkurang.
2.1.9
Sumber Zat Besi dan Proses
Besi yang terkandung dalam makanan dapat berbentuk F e-heme e-heme dan nonheme. heme. F e non-heme yang antara lain terdapat dalam beras, bayam, jagung, gandum, kacang kedelai; berada dalam bentuk senyawa ferry yang harus diubah dulu di dalam lambung oleh HCL menjadi bentuk bentuk fe ferr o yang siap diserap di dalam usus. F e-heme e-heme 16
lebih mudah diserap terdapat di dalam ikan, hati, daging sapi . F e non heme kemudian masuk ke usus halus dirubah menjadi ferr o dengan
pengaruh alkali, setelah itu itu fe ferr o diabsorpsi, sebagian disimpan sebagai senyawa feritin dan sebagian lagi masuk ke peredaran darah berikatan dengan protein protein (transferin) yang akan digunakan kembali untuk sintesa hemoglobin. Sebagian dari transferin yang tidak terpakai disimpan sebagai labile iron pool. Penyerapan ferr o dipermudah dengan adanya fruktosa, asam askorbat (vitaminC), asam klorida dan asam amino. Sedangkan akan terhambat dengan fosfat, kalsium oksalat, susu, antasid, tanin (bahan dalam dala m teh). Berikut bagan metabolisme besi :16,17
17
Gambar 2.1 Bagan metabolisme besi
Inti hem dibentuk oleh besi, yang dalam kombinasi dengan rantai globin yang sesuai akan membentuk protein hemoglobin. Lebih dari 90% besi yang bukan simpanan dalam tubuh berada dalam hemoglobin (sekitar 2,3 gram). Sebagian besi (sekitar 1 gram) disimpan sebagai feritin dan hemosiderin dalam makrofag di limpa, hati, dan sumsum tulang. (at a glance).
2.2 Anemia Defisiensi Vitamin Vita min B12 Defisiensi sianokobalamin menimbulkan anemia megaloblastik yang disertai gangguan neurologik; bila tidak cepat diobati kelainan neurologik ini dapat membuat penderita cacat seumur hidup. Penggunaan asam folat pada anemia pernisiosa dapat memperbaiki anemia, sedangkan kelainan neurologik tidak dipengaruhi. Jelas dengan ini bahwa pada suatu anemia megaloblastik harus benar-benar dipastikan apakah kelainan yang ada merupakan anamia pernisiosa atau bukan agar dapatdiberikan terapi yang tepat. Sianokobalamin (Vitamin B12) merupakan satu-satuny kelompok senyawa alam yang mengandung unsur Co dengan struktur yang mirip derivat porfirin alam lain. Molekulnya Molekulnya terdiri atas bagian-bagian bagian-bagian cincin porfirin dengan dengan satu atom Co, basa dimetilbenzimadosal, ribosa dan asam fosfat. Umumnya senyawa dalam kelompok ini dinamakan kobalamin; penambahan gugus CN pada kobalamin menghasilkan sianokobalamin,
sedangkan
penambahan
gugus-OH
menghasilkan
zat
yang
dinamakan hidroksokobalaminn. hidroksokobalaminn. Sianokobalamin yang aktif dalam tubuh manusia adalah deoksiadenosil kobalamin dan hidrokokobalamin yang terdapat dalam obat serta kobalamin lain dalam makanan harus diubah menjadi bentuk aktif lain. Vitamin B12 bersama asam folat sangat penting untuk metabolisme intrasel. Pada rangkaian reaksi ini vitamin B12 terdapat sebagai koenzim B12 yang aktif yaitu %-deksiadenosilkobalamin dan metilkobalamin. Yang pertama merupakan unsur penting dalam reaksi enzimatik di mitokondria. Sedangkan metilkobalamin diperlukan sebagai donor metil pada pembentukan metionin dan derivatnya dari
homosistein. Jumlah vitamin B12 yang tidak adekuat ternyata juga mempengaruhi metabolisme intrasel dari asam folat merlalui interaksi yang kompleks. Interaksi ini merupakan rangkaian reaksi nti dalam sintesis purin dan pirimidin untuk pembentukan DNA. Inilah yang mendasari terjadinya anemia megaloblastik pada defisisensi Vitamin B12. Kelainan neurologi pada defisiensi vitamin B12 diduga karena kerusakan pada sarung mielin. Namun. Mekanisme yang pasti belum dapat dijelaskan. Agaknya pembentukan bagian lemak dari sarung mielin memerlukan isomerasi metilmalonat menjadi suksinat yang menggunakan menggunakan deoksiadensilkobalamin sebagai kofaktor.
2.2.1
Patofisiologi
2.2. 2
Etiologi
2.2.4
Patogenesis
2.2.5
Gejala Klinis
. Defisiensi kobalamin ditandai dengan gangguan hematopoesis, gangguan neurologi, karusakan sel epitel, terutama epitel saluran cerna, dan debilitas umum. Defisiensi ini dapat didiagnosis dengan mengukur kadar vitamin B12 dalam plasma dan dengan uji fungsi lambung. Defisiensi vitamin B12 pada orang dewasa lebih sering disebabkan oleh gangguan absorpsinya, misalnya pada defisiensi vitamin B12 yang klasik yang disebut anemia pernisiosa Addison. Pada penyakit tersebut terjadi kegagalan sekresi faktor intrinsik Castel (FIC) oleh sel perietal lambung yang berfungsi dalam absorpsi vitamin B12 di ileum.
Selain itu, sekresi FIC juga dapat berkurang pada kerusakan mukosa lambung oleh berbagai sebab. Gangguan fungsi ataupun struktur pada ileum, penyakit pankreas dan adanya infestasi parasit dalam usus dapat pula menyebabkan difisiensi Vitamin B12.
2.2.6
Penatalaksanaan Penatalaksanaan
Kebutuhan vitamin B12 bagi orang sehat kira-kira 1 ug sehari yaitu sesuai dengan jumlah yang dieksresi oleh tubuh. Setiap hari tubuh akan mengeluarkan 3-7 ug sehari ke dalam saluran empedu; sebagian besar yang akan diabsorpsi melalui usus dan hanya 1 ug ang tidak direarbsorpsi. Jadi jumlah tersebut cukup untuk mempertahankan jumlah vitamin B12 dalam gudang. Pada defisiensi vitamin B12 tanpa komplikasi, respon hematologik minimal sudah didapat dengan 1 ug sehari. Tetapi, anemia pernisiosa di mana faktor intrinsik Castle berkurang atau tidak ada kebutuhan ini akan meningkat, sebab apa yang dikeluarkan melalui saluran empedi tidak dapat direarbsorpsi. Sumber Vitamin B12 Sumer asli satu-satunya untuk vitamin B12adalah mikroorganisme. Bakteri dalam kolon manusia juga membentuk vitamin B12, tetapi tidak berguna untuk memenuhi kebutuhan manusia adalah makanan hewani, sebab tumbuh-tumbuhan tidak mengandung vitamin B12. Berbeda dengan manusia, usus halus hewan mengandung mikroorganisme yang menyebabkan hewan dapat memperoleh vitamin B12 dari flora ususnya sendiri. Vitamin B12 dalam makanan manusia juga terikat pada protein, tetapi akan dibebaskan pada proses proteolisis. Jenia makanan yang kaya akan vitamin B12 adalah jeroan (hati, ( hati, ginjal, jantung) dan kerang. Kuning telur, susu kering bebas bebas lemak dan makanan yang berasal dari laut (ikan sardin, kepiting) mengandung vitamin B12 dalam jumlah sedang.
2.2.7
2.2.8
-
Farmakokinetik
Absorbsi
Sianokobalamin diabsorpsi baik dan cepat setelah pemberian IM dan SK. Kadar dalam plasma mencapau puncak dalam waktu 1 jam setelah suntikan IM. Hidroksokobalamain dan koenzim B12 lebih lambat diabsorpsi, agaknya karena ikatannya lebih kuat dengan protein. Absorpsi peroral berlangsung lambat di ileum; kadar puncak dicapai 8-12 jam setelah pemberian 3 mcg. Absorpsi ini berlangsung dengan dengan dua mekanisme, yaitu dengan perantara faktor intrinsik Castle (FIC) dan absorpsi secara langsung. langsung. Absorpsi dengan perantara faktor intrinsik Castle (FIC) Sangat penting dan sebagian besar anemia megaloblastik disebabkan oleh gangguna mekanisme ini. Setelah dibebaskan dari ikatan protein vitamin B12 dari makanan akan membentuk kompleks B12-FIC. FIC hanya mampu mengikat sejumlah 1,5-3 mcg vitamin B12. Kompleks ini masuk ke ileum dan disini melekat pada reseptor khusus di sel mukosa ileum untuk diabsorpsi. Untuk perakatan ini diperlukan ion kalsium (ion magnesium dapat juga membantu) dan suasana pH sekitar 6. Absorpsi berlangsug dengan mekanisme pinositosis oleh sel mukosa ileum. FIC yang dihasilkan oleh sel parietal lambung, merupakan suatu glikoprotein dengan berat molekul 60.000. Bila sekresi FIC bertambah, misalnya akibat obat-obat kolinergik, histamin, dan mungkin juga beberapa hormon seperti ACTH, kortikosteroid dan hormon tiroid, maka absorpsi vitamin B12 juga akan meningkat. Karena untuk diabsorpsi vitamin B12 harus dibebaskan lebih dahulu dari protein, maka jumlah yang diabsorpsi juga tergantung dari ikatannya dengan makanan/jenis makanan. Faktor intrinsik konsntrat (Eksogen) yang diberikan bersama vitamin B12 hanya berguna untuk penderita yang kurang mensekresi FIC dan penderita menolak untuk disuntik. Kebanyakan penderita akan menjadi fefrakter setelah pengobatan lebih dari satu tahun., diduga karena terbentuknya antibodi terhadap faktor intrinsik konsentrat di usus. Yang juga dapat mengurangi absorpsi vitamin B12 ialah pengkelat kalsium dan sorbitol dosis besar (mungkin menyebabkan diare)
Absorpsi secara langsung tidak begitu penting, karena baru terjadi pada kadar vitamin B12 yang tinggi, dan berlangsung secara difusi; jadi merupakan suatu mass action effect. Transport. Setelah diabsorpsi, hampir semua vitamin B12 dalam darah terikat dengan protein plasma. Sebagian besar terikat pada beta-globulin (transkobalamin II), sisanya terikat pada alfa-glikoprotein (transkobalamin I) dan inter-alfaglikoprotein (transkobalamin III). Vitamin B12 yang terikat pada transkobalamin II akan diangkut ke berbagai jaringan, terutama hati merupakan gudang utama penyimpan vitamin B12 (50-90%). Kadar normal vitamin B12 dalam plasma adalah 200-900 pg/ml dengan simpanan sebanyak 1-10 mg dalam hepar.
-
Nasib dan Ekskresi
Baik sianokobalamin maupun hidroksokobalamin dalam jaringan dan darah terikatoleh
protein.
Seperti
halnya
koenzim
B12,
ikatan
dengan
hidroksokobalamin lebih kuat sehingga sukar diekskresi melalui urin. Di dalam hati kedua kobalamin tersebut akan diubah menjadi koenzim B12. Pengurangan jumlah kobalamin dalam tubuh disebabkan oleh ekskresi melalui saluran empedu; sebanyak 3-7 mcg sehari harus direabsorpsi dengan perantara FIC. Ekskresi bersama urin hanya terjadi pada bentuk yang tidak terikat protein. Delapan puluh sampai 95% vitamin B12 akan diretensi dalam tubuh bila diberikan dalam dosis sampai 50 mcg; dengan dosis yang lebih besar, jumlah yang diekskresi akan lebih banyak. Jadi bila kapasitas ikatan protein dari hati, jaringan, dan darah telah jenuh, vitamin B12 bebas akan dikeluarkan bersama urin sehingga tidak ada gunanya memberikan b12 dalam jumlah yang terlalu besar. Vitamin B12 dapat menembus sawar urin dan masuk ke dalam sirkulasi bayi.
-
Sediaan dan Posologi
Vitamin B12 diindikasi untuk penderita defisiensi vitamin B12 misalnya anemia pernisiosa. Pada penderita tanpa komplikasi perbaikan subyektif dan obyektif cepat diperoleh. Karena kausa tidak dihilangkan (kekurangan FIC tidak diperbaiki), penderita memerlukan terapi seumur hidup. Pada penderita anemia pernisiosa yang berat, selain gejala anemia mungkin terdapat trombositopenia dan leukopenia berat,
kerusakan neurologik yang menyolok, kerusakan hati berat atau komplikasi bentuk lain. Walaupun diagnosis pasti belum ditegakkan, sebaiknya langsung disuntikkan 100mcg sianokobalamin dan asam folat 1-5 mg secara IM. Selanjutnya 100 mcg sianokobalamin IM dan 1-2 mg asam folat per oral diberikan selama 1-2 minggu. Tindakan ini dilakukan dila kukan untk menghindari menghindari kerusakan neurologik yang lebih berat. Vitamin B12 tersedia dalam bentuk tablet untuk pemberia oral dan larutan untuk suntikan. Penggunaan sediaan oral pada pengobatan anemia pernisiosa keurang bermanfaat dan biasanya terapi oral lebih mahal daripada terapi terapi parental. Sediaan S ediaan antianemia yang terdiri dari campuran Fe, vitamin B12, asam folat, kobal, Cu, ekstrak hati dan sebagainya, selain mahal, juga akan mengaburkan etiologi anemia yang sebenarnya. sebenar nya. Meskipun sediaan oral dapat berma nfaat sebagai suplemen diit, diit, namun namu n kecil manfaatnya untuk penderita yang kekurangan faktor intrinsik atau penderita dengan gangguan ileum, karena absorpsi secara difusi tidak dapat diandalkan sebagai terapi efektif. Maka cara pemberian yang terbaik adalah secara IM atau SK yang disuntikkan dalam. Dienal tiga jenis suntikan vitamin vita min B12 yaitu: 1. Larutan sianokobalamin yang berkeuatan 10-1000 mcg/ml 2. Larutan ekstrak hati dalam air 3. Suntikan depot vitamin B12 Suntikan larutan sianokobalamin jarang sekali menyebabkan reaksi alergi dan iritasi di tempat suntikan. Kalau terjadi reaksi alergi biasanya karena sediaannya tidak murni. Manfaat larutan ekstrak hati terhadap anemia pernisiosa disebabka oleh vitamin B12 yang terkandung di dalamnya. Penggunaan suntikan ekstrak hati ini dapat menimbulkan reaksi alergi lokal maupun umum, dan dari yang ringan sampai berat. Reaksi ini disebabkan oleh alergen yang bersifat spesies spesifik dan bukan organ spesifik. Tidak ada hipersensitivitas silang antara larutan ekstrak hati dengan sianokobalamin. Tujuan penggunaan suntikan depot vitamin B12 adalah untuk mengurangi frekuensi suntikan. Namun manfaat penggunaan sediaan ini masih dalam penelitian.
Selain sediaan-sediaan diatas, terdapat pula suntikan hidroksokobalamin 100 mcg yang meberikan efek lebih lama daripada sianokobalamin, sehingga interval penyuntikan dapat diperpanjang. Akan tetapi pada penyuntikan sediaan ini dapat terbentuk antibodi terhadap transkobalamin II yang mengikatnya. Dosis sianokobalamin untuk penderita anemia pernisiosa tergantung dari berat anemianya, ada tidaknya komplikasi dan respons terhadap pengobatan. Secara garis besar cara penggunaannya dibagi atas terapi awal yang intensif dan terapi penunjang.
2.2.9
Terapi
Sebelum pengobatan dimulai dapat dilakukan percobaan terapi untuk memastikan diagnosis anemia pernisiosa. Untuk ini hanya dibutuhkan dosis 110 mcg sehari yang diberikan selama 10 hari. Jumlah sekecil ini akan menimbulkan respons hematologik berupa reaksi retikulosit pada anemia pernisiosa tanpa komplikasi. Percobaan terapi ini tidak dianjurkan pada penderita anemaa megaloblastik berat dengan gangguan neurologi, sebab pangobatan harus segera dimulai, demikian pula pada penderita usia lanjut yang lebih rentan terhadap hipoksia jaringan akibat a nemia. Pada terapi awal diberikan dosis 100 mcg sehari parental selama 5-10 hari. Dengan terapi ini respons hematologik baik sekali, tetapi respons dapat kurang memuaskan bisa terdapat keadaan yang menghambat hematopoesis misalnya infeksi, uremia atau penggunaan kloramfenikol. Respons yang buruk dengan dosis 100mcg/hari selama 10 hari, mungkin juga disebabkan oleh salah diagnosis atau potensi obat yang kurang. Progresi kerusakan neurologi pada anemia pernisiosa dapat dihentikan dengan sempurna, sedangkan perbaikan yang nyata dari kerusakan yang telah terjadi hanya dapat diperoleh bila terapi dimulai sedini mungkin. Terapi penunjang dilakukan dengan memberikan dosis penunjang 100-200 mcg sebulan sekali sampai diperolah remisi yang lengkap yaitu jumlah eritrosit dalam darah +- 4,5 juta/mm3 dan morfologi hematologik berada dalam batas-batas normal. Kemudian 100 mcg sebulan sekali cukup untuk mempertahankan remisi. Pemberian dosis penunjang setiap bulan ini penting
sebab retensi vitamin B12 terbatas, walaupun diberikan dosis sampai 1000 mcg.
2.2.9
Sumber Asam Folat
Vitamin B12 dan asam folat esensial untuk beberapa reaksi yang penting untuk sintesis DNA normal. Defisiensi salah satu vitamin tersebut menyebabkan gangguan produksi dan maturasi abnormal dari sel-sel precursor eritroid (anemia megaloblastik). Selain anemia, defisiensi vitamin B12 menyebabkan degenerasi sistem saraf pusat (degenerasi kombinasi subakut) yang bisa menyebabkan gejala psikiatrik atau fisik. Anemia disebabkan oleh blok sintesis H4 folat dan degenerasi saraf disebabkan oleh akumulasi metilmalonil-KoA. metilmalonil-KoA. Defisiensi vitamin B12 terjadi bila terdapat malabsorbsi karena kekurangan faktor intrinsik (anemia pernisiosa), setelah gastrektomi (tidak ada faktor intrinsik), atau pada berbagai penyakit usus dimana terdapat gangguan absorbs. Pemberian vitamin oral hanya sedikit bermanfaat karena penyakit ini hampir selalu disebabkan oleh malabsorbsi. Terapi penggantian (replacement ther ap ap y ) biasanya berlangsung seumur hidup dan mencakup suntikan vitamin B12. Hidroksokobalamin merupakan bentuk pilihan untuk terapi karena dipertahankan dalam tubuh lebih lama daripada sianokobalamin (sianikobalamin lebih sedikit terikat pada protein plasma dan lebih cepat diekskresikan dalam urin).
Vitamin
B12
Pada anemia megaloblastik, defek yang mendasari adalah gangguan sintesis DNA. Pembelahan sel berkurang tetapi sintesis RNA dan protein terus berlangsung. Hali ini menyebabkan sel darah merah menjadi besar dan rapuh (makrositik). Atom kobalt pada bagian tengah molekul vitamin B12 secara kovalen mengikat ligan yang
berbeda-beda,
membentuk
berbagai
kobalamin. M et et ilkobalamin
dan
deoksiadenosilkobalamin adalah bentuk aktif dari vitamin, dan kobalamin lain harus diubah menjadi bentuk aktif ini.
Vitamin B12 (faktor ekstrinsik) diabsorbsi hanya bila membentuk kompleks dengan faktor intrinsic, suatu glikoprotein yang disekresi oleh sel parietal mukosa lambung. Absorbsi terjadi pada ileum distal oleh suatu proses transpor yang sangat spesifik
dan
kemudian
vitamin
ditranspor
dalam
keadaan
terikat
dengan
transkobalamin II (suatu glikoprotein plasma). Anemia pernisiosa disebabkan oleh defisiensi faktor intrinsic akibat autoantibody, baik terhadap faktor itu sendiri ataupun terhadap sel parietal lambung (gastritis (gastritis atrofik) Metilmalonil-KoA mutase Enzim
ini
membutuhkan
deoksiadenosilkobalamin
untuk
mengubah
metilmalonil-KoA menjadi suksinik-KoA. Dalam keadaan tidak adanya vitamin B 12, reaksi ini tidak dapat terjadi dan terjadi akumulasi metilmalonil-KoA. Hal ini menyebabkan terjadinya sintesis asam lemak abnormal, yang akan bergabung dalam membrane neuron dan bisa menyebabkan defek neurologis yang tampak pada defisiensi vitamin B12.
Foods that have a lot of vitamin B-1 2 in them are:
Meat Dairy foods such as milk, butter, yogurt, cheese, ice-cream
Anemia Pernisiosa dan Pengobatannya
Anemia pernisiosa adalah anemia yang terjadi akibat kekurangan vitamin B12. Pada anemia ini, sel darah merah yang diproduksi, lebih besar dari biasanya. Akibatnya, sel darah tersebut sulit untuk keluar dari di sum-sum tulang belakang.
Vitamin B12 merupakan salah satu anggota kelompok vitamin B. Vitamin ini banyak ditemukan pada daging, ikan, telur, susu, dan produk susu lainnya. lainnya.
Kekurangan vitamin ini dapat terjadi akibat akibat : Kurang asupan vitamin B12 dari makanan, misalnya pada penganut vegetarian, orang tua, atau pecandu alkohol.
Kurangnya intrinsik faktor, yaitu protein yang membantu penyerapan vitamin B12 di lambung.. Faktor lambung Fa ktor ini merupakan penyebab tersering anemia pernisiosa. Gangguan di usus seperti penyakit Crohn dan infeksi usus.
Prinsip pengobatan anemia pernisiosa adalah untuk mencukupi kebutuhan vitamin B12 yang kurang dalam tubuh.
Sedangkan tujuan pengobatan adalah : Untuk menyembuhkan anemia melalui pemberian vitamin B12. Untuk mencegah timbulnya komplikasi, seperti kerusakan jantung atau saraf. Mengobati penyakit dasarnya jika anemia pernisiosa disebabkan oleh penyakit tertentu.
Setelah pemberian suntikan atau tablet vitamin B12, gejala akan membaik dalam beberapa hari.
Suntikan pada awalnya dapat diberikan setiap hari atau setiap minggu, kemudian sekali sebulan. Suntikan dapat juga dikomb dikombinasikan inasikan dengan tablet. tabl et.
Jika anemia pernisiosa disebabkan oleh infeksi usus, biasanya penderita akan diberi antibiotik. Jika ada ga nggu ngguan an di usus halus, mungkin dibutuhkan dibutuhkan pembedahan. T etapi, jika anemianya terjadi akibat kurang makan makanan bervitamin B12, maka pola makan harus diperbaiki.
2.3
Anemia Defisiensi Asam Folat
Anemia Karena Kekurangan Asam Folat adalah suatu anemia megaloblastik yang disebabkan kekurangan asam folat. Asam folat (asam pteroilmonoglutamat, PmGA) terdiri atas bagian-bagian pteridin, asam para aminobanzoat dan asam glutamat. Dari penelitian terbukti bahwa yang memiliki arti biologik adalah gugus PABA dan gugus
asam glutamat. PmGA bersama-sama dengan konjungat yang mengandung lebih dari satu asam glutamat, membentuk suatu kelompok zat yang dikenal sebagai folat. Folat terdapat terda pat hampir setiap setia p jenis makanan makana n dengan kadar tertinggi dala m hati, i, ragi, dan daun hijau yang segar. Folat mudah rusak dengan pengolahan (pemasakan) makanan.
2.3.1
Patofisiologi
Keadaan di mana jumlah eritrosit yang beredar atau konsentrasi hemoglobinnya mengalami penurunan. Akibatnya, ada penurunan transportasi oksigen dari paru ke jaringan perifer. PmGA merupakan prekusor inaktif dari beberapa koenzim yang berfungsi pada transfer unit karbon tunggal (single carbon unit). Mula-mula folat reduktase mereduksi PmGA menjadi THFA (asam tetrahidrat). THFA yang ternbentuk bertindak sebagai akseptor sebagai unit karbon tunggal tunggal dan selanjutnya memindahkan unit ini kepada za-zat yang memerlukan. Berbagai reaksi penting yang menggunakan unit karbon tunggal adalah: 1. Sintesis purin melalui pembentukan asam inosinat 2. Sintesis nukleotida pirimidin melalui metilasi asam deoksiuridilat menjadi asam timidilat 3. Interkonversi beberapa asam amino misalnya antara serin dengan glisin, histidin dengan asam glutamat, hemosistein dengan metionin (yang terakhir ini memerlukan pula vitamin B12) Kebutuhan Folat Kebutuhan tubuh akan folat rata-rata 50 mcg sehari, dalam bentuk PmGA, tetapi jumlah ini dipengaruhi ole kecepatan metabolisme dan laju malih sel (cell turn over) setiap harinya. Jadi, peningkatan metabolisme akibat penyakit infeksi, anemia hemolitik dan adanya tumor ganas akan meningkatkan folat.
2.3.2
Etiologi
Kekurangan asam folat terjadi pada:
a. Kekurangan asam folat lebih sering terjadi dunia Barat dibandingkan dengan kekurangan vitamin B12, karena disana orang tidak cukup memakan sayuran berdaun yang mentah b. Penderita penyakit usus halus tertentu, terutama penyakit Crohn dan sprue, karena terjadi gangguan penyerapan asam folat c. Obat anti-kejang tertentu dan pil KB, karena mengurangi penyerapan asam folat d. Wanita hamil dan wanita menyusui, serta penderita penyakit ginjal yang menjalani hemodialisa, karena kebutuhan akan asam folat meningkat e. Peminum
alkohol,
karena
alkohol
mempengaruhi
penyerapan
dan
metabolisme asam folat.
2.3.3
Epidemiologi
One of the most common vitamin deficiencies in the U.S. ± Associated with excessive alcohol intake Affecting 5% of U.S. population ± Associated with pregnancy 20% are folate-deficient ± Occurs with decreased intake, malabsorption syndromes and with increased demand (hemolytic anemia or exfoliative dermatitis) 2.3.4
Patogenesis
2.3.5
Gejala Klinis
Tampak lesu, mudah lelah, kurang darah, cepat mengantuk, nafas pendek, peradangan pada lidah, mual, hilangnya nafsu makan, sakit kepala, pingsan, pucat, dan agak kekuningan Orang yang mengalami kekurangan asam folat akan menderita anemia. Bayi, tetapi bukan orang dewasa, dewasa, bisa memiliki kelainan neurologis. neurologis. Kekurangan asam folat pada wanita hamil bisa menyebabkan terjadinya cacat tulang belakang (korda spinalis) dan kelainan bentuk lainnya pada janin.
2.3.6
Penatalaksanaan Penatalaksanaan
Diberikan tablet asam folat 1 kali/hari. Penderita yang mengalami gangguan penyerapan asam folat, harus mengkonsumsi tablet asam folat sepanjang hidupnya.
Individuals with folic acid deficiency usually benefit from oral folic acid supplementation Additional benefits can be obtained through dietary supplementation ± Lightly cooked greens ± Citrus foods
2.3.7
Farmakokinetik Farmakokinetik
Pada pemberian oral absorpsi folat baik sekali,terutama di 1/3 bagian proksimal usus halus. Dengan dosis oral yang kecil, absorpsi memerlukan energi, sedangkan pada kadar tinggi absorpsi dapat berlangsung secara difusi. Walaupun terdapat gangguan pada usus halus, absorpsi folat biasanya masih mencukupi kebutuhan terutama sebagai PmGA. Ada tidaknya transport protein belum dapat dipastikan, tetapi yang jelas 2/3 dari asam folat yang terdapat dalam plasma darah terikat pada protein yang tidak difiltrasi difiltras i di ginjal atau di tempat lain. Pada ora ng dengan diet normal norma l, jumlah yang diekskresi hanya sedikit sekali, dan akan meningkat bisa diberikan folat dalam jumlah besar.
2.3.8
Sediaan dan Posologi
Folat tersedia sebagai asam folat dalam bentuk tablet 0,1;0,4;4;5;10 atau 20 mg dan dalam larutan injeksi asam folat 5 mg/ml. selain itu, asam folat terdapat dalam berbagai sediaan multivitamin atau digabung dengan antianemia lainnya. Asam folat injeksi biasanya hanya digunakan sebagai antidotum pada intosikasi antifolat (antikanker). Penggunaan folat yang rasional adalah pada pencegahan dan pengobatan defisiensi folat. Harus diingat bahwa penggunaan secara membabi buta dapat merugikan
penderita, sebab folat dapat memperbaiki kelainan darah pada anemia pernisiosa tanpa memperbaiki kelainan neurologik sehingga dapat berakibat cacat seumur hidup. Dosis yang digunakan tergantung dari beratnya anemia dan komplikasi yang ada. Umunya folat diberikan per oral, tetapi bila keadaan fisik memungkinkan, folat diberikan secara IM atau SK. Untuk tujuan diagnostik digunakan dosis 0,1 mg per oral selama 10 hari yang hanya menimbulkan respons hematologik pada penderita defisiensi folat. Hal ini membedakannya dengan defisiensi vitamin B12 yang baru memberikan respons hematologik dengan dosis 0,2 mg perhari atau lebih. Terapi awal pada defisiensi folat tanpa komplikasi dimulai denan 0,5-1 mg sehari secara oral selama 10 hari. Dengan adanya komplikasi di mana kebutuhan folat meningkat disertai pula dengan supresi hematopoesis, dosis perlu lebih besar. Setelah perbaikan cukup memuaskan, terapi dilanjutkan dengan dosis penunjang yang biasanya berkisar antara 0,1-0,5 mg sehari. Efek toksik pada pengguna folat untuk manusia hingga sekarang belum pernah dilaporkan terjadi. Sedangkan pada tikus, dosis tinggi dapat menyebabkan pengendapan kristal asam folat dalam tubuli ginjal. Dosis 15 mg pada manusia masih belum menimbulka efek toksik. Ada laporan yang menyatakan bahwa asam folat dapat menurunkan efek antiepilepsi fenobarbital, fenitoin, dan primidon sehingga meningkatkan frekuensi serangan, tetapi pernyataan ini disangkal oleh peneliti lain.
2.3.7
Terapi
Kalau si ibu menderita anemia megaloblastik, berarti ia harus mengkonsumsi asam folat yang cukup. Lakukan diet makanan yang kaya asam folat agar konsumsi zat tersebut terpenuhi, selain dibantu dengan tablet asam folat itu sendiri. Minimal 1-5 miligram per hari.´
Menambah asupan makanan yang ya ng banyak mengandung asam folat. Untuk mencegah kekurangan asam folat pada kehamilan, maka wanita hamil dianjurkan untuk mengkonsumsi mengkonsumsi tablet asam folat. Eritropoietin Defisiensi asam folat menyebabkan anemia megaloblastik, yang membutuhkan asam folat oral.
2.3.8 Farmakokinetik Simpanan folat tubuh relatif rendah (5-20 mg) dan arena kebutuhan hariannya tinggi, defisiensi asam folat dan a nemia megaloblastik dapat terjadi dengan cepat c epat (1-6 bulan) bila asupan asam folat dihentikan. Asam folat sendiri diabsorbsi sempurna dengan jejunum proksimal, tetapi folat dari makanan terutama berbentuk poliglutamat 5-CH35-CH3H4 folat. Seluruh folat kecuali satu dari residu glutamate dihidrolisis sebelum absorbsi monoglutamat 5-CH3-H4 folat. Tidak seperti defisiensi vitamin B12, defisiensi asam folat seringkali disebabkan oleh asupan folat dari makanan yang tidak adekuat. Beberapa obat (misalnya fenitoin, kontrasepsi oral, isoniazid) dapat menyebabkan defisiensi asam folat dengan menurunkan absorbsinya. Asam folat dan vitamin B12 tidak memiliki efek toksik yang diketahui. Akan tetapi, penting untuk tidak memberikan asam folat saja pada defisiensi vitamin B12, karena meskipun anemia bisa membaik, tetapi degenerasi neurologis tetap berlanjut dan bisa menjadi ireversibel.
2.3.9
Sumber Asam Folat
Asam folat adalah vitamin yang terdapat pada sayuran mentah, buah segar dan daging; tetapi proses memasak biasanya dapat merusak vitamin ini. Karena tubuh hanya menyimpan asam folat dalam jumlah kecil, maka suatu makanan yang sedikit mengandung asam folat, akan menyebabkan kekurangan asam folat dalam waktu beberapa bulan. Foods that have a lot of folic acid in them are:
Fresh fruits and vegetables such as avocados, beets, cantaloupe, oranges and orange juice
Dark green, l eafy vegetables such as romaine lettuce, spinach and broccoli Meat Beans and nuts Dairy foods such as milk, butter, yogurt, cheese, ice-crea m Breads and cereals that are whole wheat, whole grain or have added folic acid Beberapa sumber asam folat antara lain : sayuran hijau daun seperti bayam, silver beet, brokoli. Buah : apokat, pisang, jeruk, berry Telur Ragi (vegemite) Makanan yang diperkaya asam a sam folat (nasi, pasta, kedelai, kedelai, cereal) Sesungguhnya
hati
mengandung
banyak
asam
folat
terutama
setengah
matang/mentah. Namun hati yang dimasak setengah matang/mentah dan dairy produk lainnya yang tidak dipasteurisasi adalah sumber utama spora bakteri Lysteria monocytogenesys penyebab utama penyakit listeriosis. Oleh karena itu sangat tidak dianjurkan konsumsi asam folat dari hati dan unpasteurised dairy product.
Besarnya kebutuhan asam folat untuk ibu hamil berkisar 400 mcg. Konsumsi asam folat aman hingga 1000 mcg. Efek samping kelebihan asam folat antara lain : nausea, menurunnya menurunnya nafsu makan, flatulen/kembung kentut, serta alergi ringan.
Hipoksia
atau
kehilangan
darah,
menyebabkan
peningkatan
sintesis
hemoglobin dan pelepasan eritrosit. Perubahan-perubahan ini diperantarai oleh suatu peningkatan eritropoeitin dalam sirkulasi (suatu glikoprotein berisi 166 residu asam amino). Eritropoitin terikat pada reseptor di precursor sel eritroid dalam sumsum tulang dan meningkatkan transkripsi enzim yang terlibat dalam sintesis hem. Eritropoietin manusia rekombinan tersedia sebagai epoetin alfa dan epoetin beta, dua bentuk yang tidak dapat dibedakan secara klinis. Darbepoetin alfa merupakan turunan epoetin alfa yang terglikosilasi dank arena memiliki waktu paruh yang lebih panjang dapat diberikan lebih jarang daripada epoetin alfa. Kedua obat tersebut diberikan secara suntikan intravena atau subcutan untuk memperbaiki anemia pada penyakit gagal ginjal kronis, yang terutama disebabkan oleh defisinesi hormone. Epoetin juga
digunakan untuk mengobati anemia yang disebabkan oleh obat-obat antikanker yang mengandung platinum.
Kenyataannya hampir semua ibu hamil akan mengalami anemia, karena volume dara h saat hamil meningkat rata-rata 40-50 persen, dibandingkan saat normal. Akibatnya, jumlah zat besi dan asam folat yang dibutuhkan untuk memproduksi sel darah merah akan meningkat pula secara bertahap. Pada kasus anemia ringan memang tidak menimbulkan dampak apa-apa pada janin.
Tapi ketika sel-sel sel-s el darah merah yang ya ng membawa oksigen semakin se makin berkura ng, maka janin pun akan terkena pula. Anemia akut ini bisa mengakibatkan janin mengalami fetal neural tube defect (gangguan tulang belakang) dengan tidak terbentuknya sebagian tulang belakang janin. Akibatnya, bayi bisa mengalami kecacatan. Kecuali itu, anemia ini juga bisa mengakibatkan janin terkena BBLR (berat badan lahir rendah). ³Hal tersebut bisa terjadi karena pada kasus anemia, anemia, butir-butir darahnya tidak ada sehingga aliran oksigen pada janin terga nggu,´ nggu,´ jelas Fajar.
Bukan tidak mungkin pula terjadi solutio plasentae (lepasnya plasenta dari rahim) yang mengakibatkan janin bisa meninggal, abortus spontan (keguguran) atau lahir prematur. Selain itu, bisa juga mengakibatkan kontraksi kurang bagus, kesulitan dalam persalinan, infeksi, dan uterus sulit berkontraksi.
TERAPI
Cara memperbaikinya, menurut Fajar, sangat mudah. ³Kalau si ibu menderita anemia megaloblastik, berarti ia harus mengkonsumsi asam folat yang cukup. Lakukan diet makanan yang kaya asam folat agar konsumsi zat tersebut terpenuhi, selain dibantu dengan tablet asam folat itu sendiri. Minimal 1-5 miligram per hari.´
Asam folat banyak terdapat dalam organ tubuh hewan, semacam hati. Juga dalam sayuran hijau seperti bayam, asparagus, br okoli, okoli, serta buah-buahan. buah-buahan. ³Nah, ini bedanya dengan vitamin B-12. Vitamnin B-12 banyak terdapat dalam produk hewan, tapi tidak ada dalam nabati.´
Tapi, lanjutnya, sangat sulit jika hanya mengandalkan dari makanan yang dikonsumsi sementara kebutuhan asam folat cukup tinggi. ³Mau tak mau harus dibantu dengan tablet asam folat.´ Tak heran, jika asam folat selalu diberikan di awal kehamilan. Tujuannya untuk mencegah sejak dini.
Apalagi, ujar Ali Khomsan, asam folat sangat rentan terhadap pemanasan yang tinggi. ³Untuk mengoptimalkan asam folat, sebaiknya jangan memasak sayuran terlalu matang. Bisa saja dengan cara menumis. Baik juga jika dilakukan dengan cara dilalap. Hanya, hati-hati jika memakan lalapan sayuran mentah. Cuci dengan bersih, sehingga telur-telur cacing yang biasa ikut menempel di daun sayuran bisa hilang. Lain dengan buah-buahan yang bisa dimakan tanpa dimasak.´
Untuk olahan hewan, semaca m daging atau hati, memang susah kalau au tidak dimasak dimas ak matang. Tapi setidaknya, olahan hewan kualitasnya biasanya lebih tinggi, sehingga daya serapnya juga lebih baik.
Asam folat adalah nama lain dari vitamin B9, merupakan vitamin yang larut air. Vitamin yang larut air bila dikonsumsi berlebih akan dikeluarkan bersama urin, tidak diakumulasi di dalam tubuh.
Menurut WHO asam folat dikategorikan klas A artinya aman dikonsumi oleh ibu hamil, malahan wajib dikonsumsi oleh wanita yang ingin hamil dan ibu hamil selama trimester pertama.
Asam folat diperlukan untuk pembentukan sel darah merah dan putih, mencegah anemia dan terjadinya neural tube defects (NTDs) seperti anensefali (tidak terbentuknya batok kepala) dan spina bifida (penonjolan kea rah luar tubuh sumsum dan tulang belakang, mengakibatkan kelumpuhan). Selain itu kekurangan asam folat akan menimbulkan terjadinya gangguan di ginjal dan juga hepar janin, munculnya Down syndrome, serta gangguan di salura n kemih.
Besarnya kebutuhan asam folat untuk ibu hamil berkisar 400 mcg. Konsumsi asam folat aman hingga 1000 mcg. Efek samping kelebihan asam folat antara lain : nausea, menurunnya menurunnya nafsu makan, flatulen/kembung kentut, serta alergi ringan.
NTDs merupakan salah satu gangguan yang sering muncul muncul pada ibu hamil. Gangguan ini dapat dikenali dengan mudah bila ibu sering memeriksakan kehamilan selama hamil/antenatal care, pemeriksaan USG dan darah. Pemeriksaan darah khususnya melihat tingginya kadar Alfafeto-protein (AFP).Mulai umur kehamilan 16-18 minggu sudah terdeteksi dengan jelas munculnya AFP. Jika kadar AFP masih dalam batas normal, ibu hamil tidak perlu khawatir. Kadar AFP akan mencapai puncaknya pada minggu ke 30-32 kehamilan. Ibu hamil yang mengalami morning sickness secara berlebihan/hiperemesis gravidarum memiliki r esiko defisiensi asam folat.
Menurut laporan WHO 2/3 kasus NTDs bisa diselamatkan dengan konsumsi 400-600 mcg asam folat.
Listeriosis muncul pada ibu hamil dalam bentuk abortus, infeksi janin, gangguan pernafasan bayi dan meningitis/radang selaput otak.
Pemberian suplemen asam folat diharuskan selama kehamilan trimester pertama. Selain itu masukan makanan yang ya ng diperkaya dengan asam folat sangat dianjurkan.
FREQUENT SIGNS AND SYMPTOMS Fatigue and weakness. wea kness. t ongue. Red, sore tongue. Mouth ulcers. Pale skin, gums, eyes, and nailbeds. Shortness of breath. Irritability. Nausea, vomiting, and diarrhea (rare). Numbness and tingling of fingers and t oes.
CAUSES needs eight times more folic acid tha n Complication of pregnancy. A woman's body needs usual during pregnancy. Not enough intake or absorption of foods with a high folic acid content. These include meat, poultry, fish, cheese, milk, eggs, green vegetables, and yeast. Excess alcohol use. foods, which destroys folic acid. Overcooking foods, Deficiency of vitamin B12 or vitamin C.
RISK INCREASES WITH Adults over 60. Pregnancy. Recent surgery. Illness such as tropical sprue, psoriasis, acne rosacea, eczema, or dermatitis herpetiformis. Fad diets or general poor nutrition. Chronic illness. Surgical removal of a portion of the stomach. Smoking, which decreases vitamin C absorption. Vitamin C is needed for folic acid absorption. anticonvulsants, methotrexate, methotrexate, Use of certain drugs, such as oral contraceptives, anticonvulsants, triamterene, or sulfasalazine.
PREVENTIVE MEASURES Don't drink alcohol. Have regular medical checkups during pregnancy. Take prenatal vita min supplements, supplements, if they are ar e prescribed. Eat well. Include fresh vegetables, meat, and other a nimal proteins. Avoid fad diets. Don't
Information From Your Health Care Provider Page 1 of 3 file://D:\office\Anemia_folic-a_en.html 8/24/2007 overcook food.
Don't smoke. Smoking increases vitamin requirements.
EXPECTED OUTCOMES Usually Usually curable in three weeks with an adequate f olic acid intake.
POSSIBLE COMPLICATIONS Infertility. Increased risk of infections. Congestive heart failure (severe cases only). defect. Can increase the risk of conceiving a child with a neural tube defect.
DIAGNOSIS & TREATMENT GENERAL MEASURES Your health care provider may do a physical exam. Medical tests may include blood studies, a Schilling test to measure vitamin B12 levels and a trial of taking vitamin B12. underlying causes. Treatment consists of folic aci d supplements and treating any underlying If you smoke, find a way to quit. If you take oral contraceptives, consider using another form of contraception.
MEDICATIONS Folic acid supplements will be prescribed. pr escribed. Iron supplements to take orally will be prescribed.
ACTIVITY Anemia does cause fatigue. Schedule regular rest periods until you are able to resume normal activity.
DIET No special diet. Eat foods daily that are high in folic acid. The liver can store folic acid for a limited time only. Foods include include asparagus spears, spears, beef liver , broccoli spears, collards (cooked), mushrooms, oatmeal, peanut butter, red beans, and wheat germ.
