NASLJEDNO I PRENATALNO STEČENE BOLESTI Osnovni genetski pojmovi: o gamete (jajne stanice i spremiji) imaju polovičan-haploidan broj kromosoma – 23 o tjelesne stanice imaju 46 kromosoma jer se pri oplodnji kombiniraju 23 kromosoma iz spermija i 23 kromosoma iz jajne stanice o genski lokus – mjesto na kromosomu koji pripada određenom genu o alelni geni ili aleli – različiti oblici koje može imati jedan te isti gen na određenom lokusu homolognog para kromosoma o ako osoba ima na homolognim kromosomima identične alele onda je ona homozigot za taj genski lokus o ako na jednom kromosomu ima jedan alel a na drugom homolognom lokusu neidentičan alel onda je ona heterozigot o muškarci imaju samo jedan X kromosom koji nema svoj homologni par pa kažemo da su oni hemizigoti za sve gene locirane na X-kromosomu o ako se učinak jednog od gena u heterozigotne osobe klinički ne očituje nikakvim učinkom na fenotip taj je alel recesivan o ako prisutnost jednog alela u heterozigotne osobe ima neki klinički učinak takav alel nazivamo dominantan o oblježja recesivno.dominantno odnose se prvenstveno na klinički fenotip Klasifikacija nasljednih bolesti: o Genopatije o Kromosomske anomalije
Kromosomske anomalije (kromosomske aberacije- ANEUPLOIDIJE) • su odstupanja u broju ili strukturi kromosoma u stanicama i blosti ili anomalije koje zbog toga nastaju • Homologni parovi autosoma-nespolnih kromosoma označeni su rednim brojevima od 1 do 22 • Spolni kromosomi – gonosomi označavaju se kao X i Y čine dvadeste i treći par • 44 autosoma + jedan par spolnih kromosoma = 46 kromosoma • morfološki kromosomi se razvrstavaju prema veličine, položaju centromere i prema prugama koje se prikazuju posebnim tehnikama bojenja • svaki kromosom ima svoj kratki p-krak i dugi q-krak • kromosomske pruge su prema međunarodnom dogovoru posebno na svakom kraku numerirane od centromere prema periferiji • Fluoroscencijska in situ hibridizacija – FISH kombinirana molekularno-genetička i citogenetska metaoda specifični u laboratoriju pripremljeni komercijalno dostupni odlomci DNK točno poznate pozicije na određenom kromosomu hibridiziraju (sparuju) se in vitro sa svojim komplementarnim odlomkom DNK na precizno određenom mjestu određenog kromosoma DNK-sonda je obilježena fluorescentnom bojom postaje vidljiva kao fluorescentni signal na kromosomu s kojim se hibridizira na taj način je moguće jasno i brzo identificirati određeno mjesto na određenom kromosomu uz uvijet da imamo odgovarajuću sondu • KARIOGRAMOM danas se dogovoreno označava ukupan broj kromosoma tako da su u taj broj uračunati i spolni kromosomi, koji se osim toga još dodatno označeni i slovima X i Y normalna kromosomska formula djevojčica je 46, XX
o
a dječaka 46, XY potpuno normalan broj kromosoma označava se kao euploidija (46), o odstupanje od normalnog broja – aneuploidija trisomija – ako umijesto 2 kromosoma određenog rednog broja nalazimo 3 (47 kromosoma) monosomija – u jenom paru nedostaje jedan kromosom (ukupan broj kromosoma 45) Poliploidija – pojava trostrukog, četverostrukog ili višestrukog haploidnog za (čovjeka 23) broja kromosoma u stanicama (69, 92)-u pravilu nije spojiva sa životom • Citogenetska analiza pregled kromosoma čovjeka tj. utvrđivanje kariotipa osniva se na svijetlosnomikroskopskoj analizi broja i morfologije kromosoma iz tjelesnih stanica – najčešče limfocita periferne krvi u metafazi stanične diobe Mehanizmi nastanka kromosomskih anomalija: • Numeričke kromosomopatije-odstupanje broja kromosoma od normalnog nastaju poremećajem koji označavamo kao nerazdvajanje homolognog kromosomskog para u mejozi tijekom gametogeneze u ovariju buduće majke ili testisu budućeg oca pritom jedna gameta dobiva oba homologna kromosoma a druga nijedan oplodnjom takve abnormalne gamete koja nosi 2 homologna kromosoma s normalnim gametama drugog spolnog partnera nastaje zigota s TRISOMIJOM (autosom - Down) oplodnjom abnormalne gamete bez ijednog kromosoma iz homolognog para nastaje zigota s MONOSOMIJOM za taj kromosom (autosom – spontani pobačaj, spolni Turner) • Strukturne anomalije kromosoma nastaju u pravilu zbog lomova kromosoma zbog čega se krhotina premjesti (translocira) na neki drugi kromosom tvoreći pri tome kromosom nove promijenjene strukture – KROMOSOMSKA TRANSLOKACIJA s kliničkog stajališta važno je da li neka strukturna anomalija rezultira balansiranom ili nebalansiranim kariogramom BALANSIRANA ANOMALIJA – ukupna kromosomska masa i cijelokupni broj gena su nepromijenjeni pa fenotip takvog nosioca neće odstupati od normale NEBALANSIRANA ANOMALIJA – postoji višak ili manjak kromosomske mase što će se očitovati odstupanjem fenotipa od normale kliničko značenje balansirane translokacije – u njezina nosioca mogu prilikom mejoze nastati i gamete s nebalansiranim kromosomskim sklopom, njihovom oplodnjom s normalnom gametom nastat će zigota s nebalansiranim kromosomskim anomalijama Glavne i klinički najvažnije strukturne anomalije terminalna delecija – gubitak terminalnog završnog odsječka kratkog ili dugog kraka određenog kromosoma duplikacija ili deficijencija kod nebalansirane kromosomske anomalije translokacija – balansirana recipročna translokacija nastaje zbog lomova dvaju homolognih kromosoma tako da se dio jednog prelomljenog kromosoma prenese na ostatak drugog prelomljenog kromosoma i obrnuto prstenasti kromosom izokromosom inverzija – kad na jednom kromosomu nastanu dva loma pa se dio kromosoma između lomova obrne za 180 stupnjeva i nanovo spoji
o Etiologija kromosomskih anomalija: • •
o
uzroci nekad ostaju neprepoznati životna dob majke važna u numeričkim kromosomopatijama, > 35 godina imaju u odnosu na prosjerk cijele populacije 15× veću šansu da rode dijete s trisomijom 21 • starija dob oca ima značenje u etiologiji Klinefeltera i ahondroplazije Klinička podjela kromosomskih anomalija: • anomalije autosoma – očituju se puno težim kliničkim slikama koje zahvaćaju vitalne organe uključujući i poremećaj mentalnog razvoja • gonosomne anomalije – očituje prvenstveno poremećajima spolnog razvoja
AUTOSOMNE KROMOSOMSKE ANOMALIJE Downov sindrom o trisomija 21. kromosoma, 47,XY/XX +21 o najčešća klinički važana autosomna kromosomopatija o u citogenetsko pogledu razlikujemo regularni i translo-kacijski tip Downovog sindroma. o Klinički se očituje:
• •
o
o
mentalna zaostalost različitog stupnja intrauterino i postnatalno zaostajanje u rastu i razvoju • glava je smanjena opsega s plosnatim zatiljkom • oči su koso položene (mongoloizam) i široko razmaknute (hipertelorizam), • na medijalnom očnom kutu prisutan je nabor kože (epikantus), a na rubu šarenica bijele Brushfieldove pjege • nos i usta su maleni, uške su malene i loše oblikovane • zglobovi hiperfleksibilni, hipotonija, šake široke, prsti kratki, klinodaktilija (ugnutost petog prsta prema radijalno) • majmunska brazda – brazda četiriju prstiju • 40% djece prisutne su anomalije srca – najčešće defekti septuma • česte atrezije i stenoze probavnog trakta, Hirschprungova bolest • češće i leukemije i smanjena otpornost prema infekcijama. Trajanje života je smanjeno na polovicu, ali u velikoj mjeri ovisi o prisutnosti anomalija srca i probavnog trakta, djete nikad ne dosegne menatalne sposobnosti zdrave djece, osobito nedostaje sposobnost apstraktnog mišljenja, većina nije sposobna za normalno školovanje i ostaje socijalno ovisna čitavog života, dječaci su i poslije puberteta neplodni, djevojčice mogu zanijeti i iznijeti dijeti Genetika:
•
o o
U preko 90% djece prisutan je regularni tip sindroma gdje postoji trisomija 21, tj. kariotip sa 47 kromosoma u svim stanicama zbog nerazdvajanja 21. kromosoma u mejozi zametnih stanica majke. • U 3% djece prisutan je mozaicizam (miksoploidija) gdje neke stanice imaju normalan kariotip (46 kromosoma), a neke stanice imaju trisomiju,47 kromosoma, sa tri 21. kromosoma. Nerazdvajanje kromosoma je nastalo u prvim mitozama tijekom razmnožavanja stanične zigote poslije koncepcije; klinička slika blaža • U oko 5% djece se radi o translokacijskom tipu Downovog sindroma gdje je broj kromosoma u stanicama normalan (46), ali postoji višak kromosomske mase zbog nebalansirane translokacije Učestalost Downovog sindroma je 1:650 novorođenčadi Prenatalne dijagnostike, svakoj majci starijoj od 35 godina treba u 16. tjednu gestacije predložiti amniocentezu (odrediti kariogram), a u 10. tjednu biopsiju korionskih resica.
Patauov sindrom
trisomija 13. kromosoma Klinička obilježja: • teška malformacija mozga (arinencefalija) • očiju (mikrooftalmija, kolobom irisa) • rascijep, usne, čeljusti i nepca • polidaktilija • anomalije srca (defekt septuma) i bubrega (ciste, potkovasti bubreg) i probavnog sustava • većinom umiru u prvim jesecima • genetski je najčešće posrijedi nova mutacija zbog nerazdvajanja kromosoma 13 u mejozi gameta jednog od roditelja, u manjem postotku balansirana translokacija kromosoma Edwardsov sindrom o trisomija 18. kromosoma o 4 × češći u djevojčica o U ovom je sindromu prisutna: o o
• • •
• • • • •
intrauterina distrofija, maleno lice, kraniofacijalna dismorfija (makrocefalija ili hidrocefalija) hipoplastična mandibula nisko položene i malformirane uške fleksijske kontrakture prstiju kratak sternum anomalije srca, bubrega i probavnog sustava umiru u 1 godini nova trisomija zbog nerazdvajanja kromosoma 18 za vrijeme mejoze u gametama jednog roditelja
Monosomije o potpun nedostatak jednog autosoma i vidi se samo u pobačenih plodova o parcijalne monosomije određenog kromosoma – nedostaje samo djelić kratkog ili dogog kraka određenog kromosoma tako da je taj dio kromosoma u kariotipu nosioca zastupljen samo u jednom primjerku o Sindrom mačjeg plača – parcijalna monosomija kratkog kraka 5 kromosoma • najpoznatija parcijalna monosomija • klinički obilježena: mikrocefalijom i okruglim licem poput punog mjeseca hipertelorizam, epikantus, strabizam hipoplastična mandibula vrlo karakteristična boja i intonacija plača poput mijaukanja mlade mačke – uzrok su hipoplastične laringealne hrskavice mentalna zaostalost terškog stupnja relativno dug život Primjer uniparentalne disomije i genomskog biljegovanja o uniparentalna disomija – jest pojava kad neka osoba u svojim stanicama nosi obadva homologna kromosoma od jednog roditelja o genomsko biljegovanje – pojava da fenotipski učinak određenog gena ovisi o tome da li je naslijeđen od oca ili majke o Sindrom Prader-Willy: • H-hipotonia • H-hipogonadizam • H-hipodemencija • O-obesitas • Klinička obilježja:
u dojenačkoj dobi opća hipotonija i slabije tjelesno napredovanje koje se u 2 ili 3 godini pojavom hiperfagije obrne u ekstremnu pretilost osebujne fizionomije, zaostala rasta, nježnih ekstremiteta, uz hipogonadotropni hipogonadizama, hipogenitalizam i u dječaka kriptorhizam mentalni razvoj manje ili više ometen, poremećaji ponašanja prvenstveno u vezi s prehranom • Patogeneza: nedostatak očevih gena određene kromosomske regije na 15 kromosomu može nastati iz 2 razloga: mikrodelecija (75%) na 15 kromosomu naslijeđenom od oca majčinska uniparentalna disomija 15. kromosoma, osoba nosi oba majčina kromosoma 15 Angelmanov sindrom: • teška umna zaostalost, velike teškoće govora, ataksijom, čestim nemotiviranim epizodama smijeha, karakterističnim EEG promjenama • nedostatak majčinih alela na kromosomu 15. – mikrodelecija ili uniparentalna disomija očevog podrijetla
o
GONOSOMSKE KROMOSOMSKE ANOMALIJE Turnerov sindrom o monosomija X kromosoma sa kariotipom 45,X0 o fenotipski se radi o ženskim osobama koje su smanjenog rasta već pri rođenju, a maksimalna završna visina doseže 150 cm o prisutni su primarna amenoreja, sterilnost i odsutnost sekundarnih spolnih obilježja o nisu razvijeni jajnici, već samo fibrozni tračci bez spolnih stanica. o na licu postoji mikrognatija i visoko nepce o kratak vrat, ponekad mogu postojati na lateralnoj strani vrata nabori kože od uški do ramena (pterigijum) o na ekstremitetima se mogu pri rođenju vidjeti limfedemi šaka i stopala o na rukama se vide kubitus valgus i često je kratka 4. metakarpalna koste o često postoje anomalije srca (koarktacija aorte) i mokraćnog sustava o mentalni razvoj uglavnom normalan o dosta velik broj bolesnica bude prepoznat u školskoj dobi kad se zamijeti sve veći zaostatak rasta u visinu o citogenetski nalaz:
•
o o
u 50% osoba se radi o totalnoj monosomiji X (45, X0) ili parcijalnoj monosomiji sa delecijom kratkih krakova X kromosoma (46, X, Xp) ili zbog postojanja izokromosoma nastalog spajanjem dugih krakova • u 80% žena s kariotipom 45, X jedini postojeći X-kromosom je majčinskog podrijetla • ako postoji delecija dugih krakova, tada su prisutne samo osobine gonadne disgenezefibrozu ovarija i odsutnost spolnih stanica uz posljedični infantilizam, amenoreju i sterilnost, a bez drugih obilježja bolesti • nešto manje od polovice djece ima kromosomski mozaik s dvije stanične loze: 45,X/46XX obično s blažom kliničkom slikom, u odrasloj dobi te su žene katkad i fertilne • mozaici 45X/46XY imaju kliničku sliku koja je fenotipski mješavina fenotipa 45X i 46XY, znatno povećana sklonost pojavi malignih tm displastičnih gonada Prognoza ovisi o prisutnosti ili odsutnosti anomalija srca ili bubrega, a bez toga je životni vijek normalan TH/ davanjem hormona rasta završna visina se može povećati za najviše 5 cm (stoga je ova terapija upitna????), a davanjem estrogena i gestagena u pubertetu, može se izazvati pojava
sekundarnih spolnih osobina ako se započne u vrijeme inače očekivanog puberteta 13 godina, trajnom supstitucijom može se spriječiti i rana pojava osteoporoze o Difdg/ treba odijeliti Noonanov sindrom o Noonanov sindrom (Turner like sindrom) • autosomno-dominantna nasljedna bolest s odgovornim genom lociranom na dugom kraku 12 kromosoma • fenotispski djevojčice ili dječaci s nekim fenotipskim obilježjima Turnera • normalni karoigram 46 XX ili 46 XY • mentalni razvoj češće ometen nego kod Turnera • pubertet kasni u prosjeku 2 godine, tjelesna visina na donjoj granici normalne za dob • većinom fertilni
Klinefelterov sindrom (sindrom XXY) o citogenetski definiran kariotipom s 2 ili više X-kromosoma i 1 ili više Y-kromosoma o Kliničke karakteristike: • prepoznatljiv tek u pubertetu • fenotipski muške osobe • izrazito visokg rasta, ginekomastijom • atrofijom testisa i odsutnom ili oskudnom spermiogenezom uz hiperplaziju Leydigovih stanica i infertilnošću uz povećanu sekreciju FHS (hipergonadotropni hipogonadizam) • u manjeg broja mentalna zaostalost o Najčešće se otkriva u muškarca koji vode normalan život, a liječniku dolaze zbog neplodnosti o 1:1000 muške novorođenčadi, češći u djece starijih očeva ili majki o poslije puberteta nadomjesno liječenje androgenima Sindrom tri-X o djevojčice i odrasle žene s kariotipom 47, XXX ili 48, XXXX o fenotipski se većinom ne razlikuju od žena s normalnim kariotipom, klinički su zdrave i fertilne o 50% šansa da anomaliju prenese na svoje dijete Sindrom XYY o fenotipski se bitno ne razlikuju od muškaraca s normalnim kariotipom o u prosjeku su 10cm visočiji od prosjeka muške populacije o velika većina tih muškaraca je fertilna o u određenog broja zapažene psihičke smetnje u društvenom prilagođavanju, uz katkad agresivno ponašanje o odgojne njere, psihoterapija o ne treba hormonsko lječenje
GENOPATIJE o su nasljedne bolesti u kojima su broj i morfološka struktura kromosoma normalni, a bolest potječe od promjena tj. mutacija jednog ili više gena o Dijele se u dvije skupine: • monogenski nasljedne bolesti bolesti koje su nastale zbog mutacije jednog gena njih u kliničkoj praksi možemo prepoznati analizom rodoslovnog stabla
monogenski mendelski nasljedne bolesti – autosomno ili spolno vezano •
dominantno ili recesivno nasljeđivanje mitohondrijske monogenski nasljedne bolesti poligenski nasljedne bolesti multifaktorske bolesti i anomalije koje nastaju zbog patogenog djelovanja ne jednog nego većeg broja genskih mutacija iako svaki od pojedinačnih gena koji pritom sudjeluju slijedi mendelove načine nasljeđivanja, ove bolesti koje nastaju zbrajanjem njihova učinka ne nasljeđuju se mendelski bronhalna astma, shizofrenija, esencijalna AH, koronarna bolest srca, hipertrofična stenoza pilorusa, prirođena displazija kuka, prirođeni rascjepi neuralne cijevi radije se govori o dispozicijskim genima za određenu bolest nego o genu koji bi bio uzrok bolesti važnu ulogu igraju i okolišni čimbenici prirođene malformacije koje nisu dio nekog poznatog sindroma uzrokovanog monogenski ili kromosomnom anomalijom ili nekim jasnim okolinskim teratogenim uzrokom
MONOGENSKI (MENDELSKI) NASLJEDNE BOLESTI Autosomno dominantno nasljedne bolesti o nekad se označava kao vertikalno nasljeđivanje – jer se na rodoslovlju prepoznaje po prenošenju bolesti vertikalno iz generacije u generaciju o muški i ženski članovi porodice su podjednako zahvaćeni o svaki oboljeli član ima u načelu jednog bolesnog roditelja o javljaju se praktički isključivo u djece roditeljskog para jedne oboljele osobe i jedne zdrave osobe o za svako dijete oboljele osobe postoji 50% vjerojatnost da naslijedi kromosom koji nusi mutirani alel i 50% da naslijedi kromosom s normalnim genom o za svako zahvaćeno dijete postoji i dale 50% vjerojatnost da će imati bolesne i isto tolika vjerojatnost da će imati zdrave potomke o zdravo dijete bolesnog roditelja ne može prenijeti bolest na svoje potomke pod uvijetom da je bračni partner zdrav o Ipak postoje iznimke od pravila da svaka oboljela osoba ima jednog oboljelog roditelja, odnosno pojava prividno sporadične dominantne bolesti u porodici: može biti riječ o novoj mutaciji u gametama jednog od roditelja ili da odgovarajući gen u toj porodici nije 100% penetrantan (fenomen preskakanja generacija-FPG) oslabljena ekspresivnost fenotipa (FPG) – neurofibromatoza bolest se javlja tek u poodmakloj dobi – Huntingtonova korea navodni otac nije biološki otac – uvijek na to treba računati o monogenska hiperkolesterolemija, hereditarna sferocitoza, neurofibromatoz, osteogenesis imperfecta, retinoblastom, Marfanov sindrom, ahondroplazija, tuberozna skleroza o Ocjena rizika ponavljanja: • teoretski rizik da će oboljeli roditelj prenjeti bolest na djete je 50% pod pretpostavkom da je penetrantnost gena 100% • zdravi roditelji koji imaju bolesno dijete i 100% penetrantnošću u načelu nemaju povećan rizik za ponavljanje bolesti u druge djece jer je riječ o novoj mutaciji nastaloj u spolnoj stanici majke ili oca, ali zbog mogućnosti da je jedan od roditelja nosi mozaik rizik ponavljanja 5% o Dinamičke mutacije – pojava produljenih slijedova istovijetnih trinukleotida iz generacije u generaciju ima sklonost produljivanju (Miotonična distrofija, Huntingtonova korea)
o
Anticipacija – fenomen da u svakoj idućoj generaciji neka dominantna nasljedna bolest pojavljuje se u sve mlađoj dobi i sa sve težom KS
Autosomno-recesivno nasljedne bolesti: o klinički se očituje samo u osobe koja ni na jednom, ni na drugom homolognom lokusu nema normalan alel o to znači da na oba lokusa ima mutacijom izmijenjen gen, pritom mogu mutacije na oba alela biti identične, pa je osoba za tu mutaciju homozigotna ili može na svakom kromosomu biti različita – heterozigot o u rodoslovlju su zahvaćene osobe raspoređene horizontalno u jednoj generaciji braće i sestara dok među precima u pravilu nema bolesnika o najčešće se bolesnik pojavljuje od kliničkih zdravih roditelja koji su heterozigotni nosioci recesivnog mutiranog gena o u takvih roditelja postoji vjerojatnost • 1:4 odnosno 25% da će imati oboljelo djete koje je od svakog roditelja naslijedilo po jedan nenormalan gen • 25% da će dijete biri homozigotni nosilac dvaju nenormalnih „divljih“ gena • 2:4, odnosno 50% da će dijete biti heterozigotni nosilac jednog recesivnog i jednog normalnog gena o Rizik ponavljanja – kod fenotipski zdravih roditelja za svako iduće dijete je 25%, vjerojatnost da će bolesnik homozigot imati bolesno dijete je malena a realizira se samo ako nađe partnera koji je heterozigot za istu bolest o Cistična fibroza, Fenilketonurija, KAH, Spinalna mišićna atrofija, cistinurija, Galaktozemija, Homocistinurija X- vezano nasljeđivanje: o nastaju zbog mutacije nekog gena na X-kromosomu o budući da muškarci imaju samo jedan X-kromosom oni su za gene na tom kromosomu hemizigoti, zbog toga su svi geni na tom kromosomu max eksprimirani o sve tjelesne stanice žena imaju 2 X-kromosoma, ali je samo jedan među njima aktivan,a drugi bude nasumce tijekom embriogeneze inaktiviran (lajonizacija) o većina X-vezanih obilježja u žena uopće nije klinički eksprimirana pa govorimo o recesivnom Xvezanom obilježju ili bolesti o dominantno X-vezano nasljedna obilježja – koja se očituju i u heterozigotnih žena X-vezano recesivno nasljeđivanje: o pojava bolesti najčešće je iz braka zdrave žene-heterozigotne nositeljice mutiranog gena na Xkromosomu i zdravog muškarca o 50% dječaka iz tog braka će naslijediti majčin X-kromosom s patološkim genom pa će oboljeti, a 50% će naslijediti očev X-kromosom pa će ostati zdravi o brak između bolesnog muškarca i homozigotne zdrave žene – otac ne može nikad prenijeti X kromosom na sinove, ali sve kćeri će biti zdrave prenositeljice o muškarci oboljevaju, žene prenositeljive o iznimno rijetko žene očituju bolest o Duchenova mišićna distrofija, hemofilija A i B, Lesch-Nyhanov sindrom X-vezano dominantno nasljeđivanje o bolešću su zahvaćeni muškarci i žene i to u prosjeku žene 2× češće o sve kćeri bolesnog oca će biti bolesne, dječaci zdravi o djeca heterozigotne majke imaju neovisno o spolu 50% vjerojatnost da će naslijediti mutirani gen od majke o djeca homozigotno oboljele majke sva su bolesna neovisno o tome je li otac bio hemizigot zahvaćen ili ne o X-vezana porodična fosfatemija, Martin-Bellov sindrom
Sindrom fragilnog X-kromosoma (Martin-Bellov sindrom) o X-vezana dominantno nasljedna dinamička mutacija o poslije Downova sindroma najčešći nasljedni i prepoznatljiv uzrok umne zaostalosti u muškaraca i rjeđe blaže umne zaostalosti u žena o Klinička obilježja: • umna zaostalost (IQ 35-70), teškoće u razvoju govora, hiperaktivno ponašanje • natprosječna završna tjelesna visina, osebujna fizionomija • makroorhija u dječaka poslije 10 godina – glavno obilježje o naziv po laboratorijskom, citogenetskom fenomenu – pojavljuju se slabije obojena, sužena mjesta gdje in vitro nastaje lom kromosoma o lom kromosoma na dugom kraku X-kromosoma blizu njegova vrha o uzrok sindroma je dinamička mutacija na 5-neprevodivom odsječku gena lociranom na dugom kraku X- kromosoma o u normalnoj populaciji na tom mjestu postoji slijed 6-54 istovjetna trinukleotida CGG, a u ovih bolesnika 250-2000 o fenomen anticipacije – korelacija između težine bolesti i duljine slijedova nukleotida o Premutante – osobe kod kojih je duljina između zdravih i oboljelih, oni su zdravi ali nose vrlo visok rizik pojave bolesti u potomaka zbog mogućnosti produljivanja slijedova nukleotida o muškarci prenose bolest samo na kćeri o 30% heterozigotnih žena pokazuju znakove umne zaostalosti (djelomično dominatno) o produljivanje slijeda nukleotida može nastati samo u gametama majke a ne oca MITOHONDRIJSKO NASLJEĐIVANJE o spermiji praktički da i nemaju mitohondrija o mitohondrijska DNK se nasljeđuje isključivo preko majčine jajne stanice o mutaciju mitohondrijske DNK prenose samo majke podjednako muškoj i ženskoj djeci o 10×češće od mutirane nuklearne DNK o težina KS ovisi o potrebi zahvaćenog tkiva za E, proporciji mutiranih mitohondrijskih DNK i dobi nositelja o s godinama se povećava proporcija mutacija mtDNK, kasna pojava bolesti o eksprimirane disfukcijom tkiva koja su najveći potrošači O2 i E: mozak, miokard, poprečnoprugasti mišići
PRENATALNA OŠTEĆENJA PLODA o oštećenjaploda koja se očituju anomalijama morfološkog razvoja, a koja su nastala djelovanjem okolinskih uzroka (teratogeni agensi) pripadaju zbog praktičnih razloga diferencijalne dijagnoze prema sličnim genetski uzrokovanim anomalijama području medicinske genetike o teratogeni agensi mogu u principu dovesti do odumiranja ploda, poremetnje razvoja s malformacijama ili displazijama pojedinih organskih sustava, kočenja rasta ili samo do oštećenja ploda koja se postnatalno očituju kao funkcionalni poremećaj o osjetljivost na teratogene najveća u razdoblju organogeneze (max 4-8 tjedna) o Malformacija – makroskopski uočljiv defekt oblika – morfologije – određenog dijela tijela, organa ili njegova dijela koji nastaje tijekom organogeneze (2-12tjedna) o Displazije – poremećaji morfogeneze koji zadiru u mikroskopsku tj. celularnu i histološku građu organa o Disrupcija ili sekundarna malformacija (prekid razvoja) jest anomalija koja po morfologiji može biti slična primarnoj malformaciji ili displaziji, djelovanjem teratogenih faktora koji su sekundarno prekinuli prvobitno normalno koncipiran organ o Deformacija – promjena koja je nastala na embrionalnoj osnovi a posljedica je djelovanja mehaničkih sila, npr. abnormalnog intrauterinog položaja ploda, pritiska amnijskih tračaka ali i nedovoljne opskrbe krvi (pes ekvinovarus, tortikolis), nastaju obično u drugoj polovici gestacije kad je plod već dosta velik
o o o o o o o o o
Malformacijski sindromi – lako prepoznatljiva često ponavljana kombinacija malformacija i simptoma u pojedinca koji imaju zajednički uzrok Sekvencija ili malformacijski kompleks ili anomalad – prepoznatljiv obrazac – kombinacija pojedinačnih malformacija, prirođenog, stečenog ili nepoznatog uzroka gdje je jedna među njima formalni pokretač nastanka preostalih Asocijacija kombinacija malformacija koje se statistički češće pojavljuju na istom djetetu ali čije se zajedništvo ne može objasniti ni jedinstvenim uzrokom ni embriološki sekvencijom VACTERL asocijacija: vertebralne i vaskularne anomalije, analna atrezija, aurikularne malformacije, kardijalne anomalije, traheoezofagealna fistula i atrezija ezofagusa, aplazija radijusa, renalne malformacije i druge malformacije ekstremiteta Asocijacija CHARGE – koloboma, srčane mane, analna atrezija, retardacija psihomotorike, genitalne i ušne malformacije Fizički agensi – ionizirajuće zračenje Kemijski agensi – lijekovi (talidomid, citostatici, varfarin, fenitoin, valproat, propiltiouracil), alkohol, duhan, tetraciklini, retinoidi metabolički poremećaji majke – DM koji je neadekvatno kontroliran, teška pothranjenost trudnice, hipo/hipertireoza, neliječena fenilketonurija prenatalne infekcije
