El GABA es el principal transmisor inhibidor del encéfalo. Se encuentra distribuido de manera bastante unifrome por todo el encéfalo, pero apenas existe en los tejidos periféricos. Existen dos tipos de receptores de GABA: GABAA y GABAB. Los receptores GABAA, localizados sobre todo en posición postsináptica, están acoplados directamente a los canales de cloro, cuya apertura reduce la excitabilidad de la membrana. Los receptores GABAB son receptores acoplados a la proteína Gi, relacionados con la inhibición de la formación de AMPc. Producen inhibición pre y postsináptica al impedir la apertura del canal de calcio y aumentar la conductancia del K+.
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La acción del GABAA facilita la entrada del ion Cl dentro de la neurona, lo que produce la hiperpolarización de la neurona haciéndola menos susceptible a los estímulos activadores, y por lo tanto, produciendo un estado de inhibición neuronal. El efecto de las benzodiacepinas modifica la disposición estructural tridimensional del receptor, -
haciendo que el efecto de apertura del canal del Cl por la acción del GAB A se potencie. Esta acción se conoce como modulación alostérica. Se cree que existen, e xisten, al menos, cinco subtipos de sitios benzodiacepínicos que modulan alostéricamente el receptor GABAA. De ellos se conocen mejor las funciones de los tres primeros: 1. El sitio GABA-benzodiacepínico 1 , también denominado ω1, que mediaría acciones ansiolíticas e hipnótico-sedantes, se sitúa preferentemente en el cerebelo. 2. El sitio GABA-benzodiacepínico benzodiacepínico 2, también denominado ω 2, que mediaría las acciones relajantes musculares, predominaría en el cuerpo estriado y la espina dorsal. 3. El sitio GABA-benzodiacepínico 3, también conocido como receptor periférico y que sería abundante en riñón, cuyas acciones fisiológicas en relación con la ansiedad no parecen importantes. -
Un modulador negativo del receptor GABAA, dificulta la apertura del canal de C l , provocando efectos ansiógenos y proconvulsivantes.
Velásquez Las benzodiacepinas actúan de manera selectiva sobre los receptores A del ácido gamma aminobutírico (GABAA), que interviene en la transmisión sináptica inhibidora rápida de todo el sistema nervioso central (SNC). Las benzodiacepinas potencian la respuesta al GABA, facilitando la apertura de canales de cloro activados por este. Se unen de manera específica al lugar regulador del receptor, que es distinto del lugar de unión del GABA, y actúan de forma alostérica, produciendo un aumento de la afinidad del GABA por su re ceptor. Los receptores de GABAA que contienen la subunidad
son responsables del efecto sedante,
1
amnésico y anticonvulsivante de las benzodiacepinas, mientras que los que contienen la subunidad 2 causan los efectos ansiolíticos y de relajación muscular.
Rang
El pentilentetrazol (PTZ) es un antagonista no competitivo de los receptores GABAA (interacciona con el sitio de unión a picrotoxina).
38, 39
Las manifestaciones conductuales causadas por el PTZ lo
hacen un modelo de crisis generalizadas (crisis de ausencia, cuando se emplean dosis bajas del PTZ [20 –30 mg/kg de peso]; o crisis 40, 41
peso]).
tónico- clónicas,
con dosis altas [40 a 100 mg/kg de
Puede ser administrado en ratas neonatas (a partir de P7) y ratones adultos. Las
manifestaciones conductuales convulsivas son dependientes de la edad: las crisis tónico clónicas son observadas durante todo el desarrollo mientras que las crisis clónicas son limitadas durante las dos primeras semanas postnatales de vida.
17, 42
Es un modelo fácil de usar y las crisis producidas
generan baja mortalidad. El PTZ es el modelo de primera elección para la investigación de fármacos con efecto anticonvulsivante.
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http://www.uv.mx/eneurobiologia/volumenes/2011/vol2/Zavala-etal/Zavala-HTML.html
http://www.medigraphic.com/pdfs/arcneu/ane-2012/ane121d.pdf
En vasos sanguíneos hay receptores , y M3. La noradrenalina actúa sobre receptores , que a su vez están asociados a proteínas Gq, provocando una contracción del tejido. Aunque la aorta no tiene inervación parasimpática, posee endotelio, el cual por acciones de la acetilcolina y la sintetasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) libera NO que se difund e en músculo liso y activa la guanililciclasa, con lo que se aumenta la síntesis de cGMP y produce la relajación de músculo liso, por esto al administrar Carbacol al tejido (aorta) se observa una relajación. Por otro lado, el Isoproterenol es un potente agonista del receptor β-adrenérgico no selectivo (abundantes en el tejido de tráquea), con muy poca afinidad por los receptores α. En consecuencia, ejerce potentes efectos en todos los receptores β acoplados a proteínas Gs (fosforilación de MLCK por PKA regulada por AMPc). El isoproterenol relaja casi todas las variedades de musculo liso, teniendo una acción pronunciada en los músculos lisos bronqu ial e intestinal.
La NE es un agonista potente α y es escasa su acción en los receptores β2; sin embargo, es un poco menos potente que la epinefrina en los receptores α de casi todos los órganos.
Las dosis pequeñas de norepinefrina causan vasodilatación y disminuyen la presión arterial, porque los vasos de músculos de fibra estriada se contraen y no se dilatan; En el músculo liso de aorta de rata predominan α1-adrenoceptores Los receptores α son estimulado s en orden de potencia: adrenalina, noradrenalina e Isoprenalina Los receptores β son estimulados en orden de potencia: isoprenalina, adrenalina y noradrenalina, Es bien conocido que los α1 -adrenoceptores asociados a la proteína Gq, actúan estimulando la
fosfolipasa C que hidroliza el fosfoinositol, resultando en la formación de los 6 segundos mensajeros inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG), los que llevan a un aumento del calcio intracelular (Benhan y Tsien, 1988; Flórez, 1997; Guimarães, 2001). Por un estímulo aumentan los niveles de c alcio intracelular, provoca que la eNOS convierta L-Arg a L-Citru y se libere NO al músculo liso y éste active a la guanilatociclasa , convirtiendo GTP a cGMP y así se da la relajación en el vaso sanguíneo. EL cGMP se degrada a 5-GMP. La respuesta molecular de la activación α2 -adrenoceptores se caracteriza por su capacidad de
asociarse a proteína Gi, inhibir la adenilciclasa y reducir la concentración del segundo mensajero adenosinmonofosfato (AMPc) (Flórez, 1997), produciendo actividad en los canales de potasio y de calcio (Guimarães, 2001). La activación de los β-adrenoceptores por un agonista β adrenérgicos, estimula la enzima
adenilciclasa mediante la interacción con una proteína Gs, lo que estimula un aumento de AMPc. En los vasos, la relajación del músculo liso por activación β -adrenérgica, puede deberse a
un aumento de la permeabilidad para el potasio con la consiguiente hiperpolarización de la membrana (Flórez, 1997).
Los receptores nicotínicos se encuentran en la sinapsis entre las neuronas pre y postgaglionares de los sistemas simpático y parasimpático y también en las membranas de las fibras musculares esqueléticas en la unión neuromuscular. Los receptores muscarínicos se encuentran en todas las
células efectoras estimuladas por las neuronas postganglionares del sistema nervioso parasimpático (Ramos, 2001). La diferente selectividad de algunos receptores muscarínicos en territorios específicos, inició un proceso de diferenciación de subtipos de receptores. Se han determinado al menos 5 subtipos designados de M1 a M5, los cuales se identificaron por clonación. Los receptores M1, se presentan en ganglios autonómicos y corteza cerebral; los receptores M2, predominan en el miocardio y en mucho menor grado en la musculatura lisa; los receptores M3 y M5, se encuentran en células secretoras y en células de la musculatura lisa; los receptores M4, se ubican en células endoteliales y neuronas ganglionares. Los receptores muscarínicos ubicados en las células endoteliales de los vasos sanguíneos, reciben poca o ninguna inervación colinérgica (Flórez, 1997; Hardman y col., 2001). Todos los subtipos de receptores muscarínicos ejercen sus efectos mediante proteínas G. Dependiendo de la naturaleza de la proteína G, esta interacción activa el sistema de segundos mensajeros a través de tres vías: inhibición de la enzima adenilciclasa, estimulación de la hidrólisis de fosfoinositol y regulación de la abertura de un canal iónico (Flórez, 1 997). La acetilcolina puede activar los receptores M3 en el endotelio y músculo liso vascular. Estimula
principalmente proteínas Gq/11 que desencadena la activación de la fosfolipasa C, con la siguiente producción de polifosfatos de inositol (IP3 e IP4) y de DAG que activa a la proteincinasa C. IP3 produce descargas de calcio intracelular desde su sitio de almacenamiento en el retículo endosplásmico. Este estímulo provoca la síntesis de NO o factores de relajación derivados del endotelio (Hardman y col., 2001), que se difunde fuera de las células endoteliales y dentro de las células de músculo liso cercano, provocando vasodilatación (Flórez, 1997; Cunningham, 1999).
El carbacol es un agonista muscarínico que causa vasodilatación y se extiende prácticamente a todos los lechos vasculares, incluidos el coronario y el pulmonar, a pesar de que carecen de inervación colinérgica directa. Es consecuencia de la activación de los receptores M3 de las células endoteliales, que promueve la liberación de NO y la consiguiente dilatación de las células musculares lisas adyacentes. La estimulación de sus receptores M2 produce hiperpolarización de la membrana y reducción de la contractilidad y la frecuencia cardíaca. Entre los mecanismos responsables se distingue la acción de las Gi1-3 (v. tabla 3-1). Por una parte, es capaz de inhibir la activación de la adenililciclasa y los niveles de AMPc y, por consiguiente, reducir la activación de la proteín-cinasa A y la fosforilación activadora de los canales de Ca2+. Así, disminuye la entrada de Ca2+ y la contracción cardíaca. Por conductancia de K+, provoca su salida con la consiguiente hiperpolarización.
l sistema de fosfolipasa C (PLC), y a través de segundos mensajeros como el inositol trifosfato (IP3), moviliza el calcio que se almacena en el retículo sarcoplásmico hacia el citosol, lo que aumenta la [Ca2+]i. La noradrenalina y el isoproterenol al actua muscular. En los vasos puede deberse a un aumento de la permeabilidad para el K+ con la consiguiente hiperpolarización de la membrana. En otros órganos, la relajación puede deberse a que el AMPc activa la PKA y ésta fosforila enzimas relacionadas con el estado de relajación de las fibras de miosina.
