Livro Imunometabolismo Exercicio Nutricao

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INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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Lira, Fábio Santos Introdução ao imunometabolismo, aplicado ao exercício físico e à nutrição / Barbara de Moura Mello Antunes, Fábio Fábio Santos Lira, José César Rosa Neto. - Presidente Prudente : WEIGHT SCIENCE, 2015 2015 135 p. : il., gs., gráfs. 1. Medicina esportiva. 2. Metabolismo,. Metabolismo,. 3. Imunologia. 4. Treinamento Treinamento físico f ísico.. 5. Alimentação. A limentação. 6. Fármaco I. Título 617.1027

Ficha Ficha Catalográca elaborada elabora da pela STATI STATI - Biblioteca da U NESP Campus de Rio Claro/SP

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Barbara de Moura Mello Antunes (Autor) Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Est adual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2011, 2011, e Mestra em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro no ano de 2013. Atualmente é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE) – na UNESP de Presidente Prudente e o Laboratório de determinantes energéticos do desempenho esportivo (LADESP) na Universidade de São Paulo (USP) . Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício físico com foco na atuação imuno-metabólica, regulado por fatores de transcrição gênica, frente diferentes estados de condicionamento físico. Fábio Santos Lira (Autor) Graduado em Educação Física pela Faculdade de Educação Física (Mackenzie), Mestre em Ciências pelo Departamento de Biologia Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP), Doutor em Nutrição pelo Departamento Depar tamento de Fisiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), com Pós-doutorado no Departamento de Psicobiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Atualmente é Professor Assistente Doutor e Vice-coordenador do Curso de Educação Física da Faculdade de Ciência e Tecnologia da UNESP de Presidente Prudente. Membro da International Society of exercise and Immunology and American College of Sports Medicine. Medicine . Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício E xercício Físico.

José César Rosa Neto (Autor) Graduado em Esporte pela Universidade Univer sidade de São Paulo, Doutor em Ciências pelo Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) e com Pós-doutorado no Departamento de Fisiologia e Biofísica do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP). Atualmente é Professor Doutor, nível MS3, no Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do ICB-USP ICB -USP.. Linha de pesquisa: Imunometabolismo. José Gerosa Neto Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2005, e Mestre em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2013. Atualmente é Doutorando do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE) – na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício Físico


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Eduardo Zapaterra Campos Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2008, Mestre em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2010, e Doutor pelo programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro, no ano de 2015. Atualmente compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE) e ao Grupo Grupo de Estudo em Ciências Fisiológicas e Exercício da Universidade de São Paulo (USP) de Ribeirão Preto. Linha de Pesquisa: Fisiologia do Exercício, Treinamento Esportivo; Avaliação da Capacidade e Potência aeróbia e anaeróbia, Variabilidade da Frequência Cardíaca e Imunometabolismo do Exercício físico. Fabrício Eduardo Rossi Graduado em Educação Física (Licenciatura plena) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2008, com Pós-graduação em nível de Especialização em Avaliação, Prescrição e Orientação de Programas de Exercício Físico pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano de 2010, e Mestre em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Doutorando do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE), e o Centro de estudos e Laboratório de avaliação e Prescrição de Atividade Motora (CELAPAM) na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Avaliação da persistência nas adaptações impostas por diferentes programas de treinamento físico sobre parâmetros que regulam a composição corporal e resposta imuno-metabólica em mulheres na pós-menopausa: Ecácia de diferentes programas de treinamento Loreana Sanches Silveira Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2009, e Mestra em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE), na UNESP de Presidente Prudente, e o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo, no Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP). Linha de Pesquisa: Imunometabolismo e Exercício Físico Daniela Sayuri Ionue Yoshimura Graduada em Educação Física (Licenciatura plena) pelo Centro Universitário das Faculdades Metropolitanas Unidas (UniFMU), no ano de 2002, e Mestra em Ciências pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp) no ano de 2010. Atualmen-

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te é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (La FiCE), na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Fisiologia endócrina e do exercício Paula Alves Monteiro Graduada em Educação Física (Licenciatura) pela Universidade Estadual Paulista (UNESP)- Campus de Presidente Prudente, no ano de 2009, e Mestra em Fisioterapia pela UNESP de Presidente Prudente no ano de 2012. Atualmente é Doutoranda do programa de pós-graduação em Ciências da Motricidade pela UNESP de Rio Claro e compõe o Grupo de pesquisa em Imunometabolismo e Exercício Físico, vinculado ao Laboratório de Fisiologia Celular do Exercício (LaFiCE), e o Centro de estudos e Laboratório de avaliação e Prescrição de Atividade Motora (CELAPAM) na UNESP de Presidente Prudente. Linha de Pesquisa: Obesidade e Exercício Físico Emerson Franchini Graduado em Educação Física pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP), Doutor em Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP), Pós-doutorado pela Faculdade de Ciências do Esporte da Universidade de Montpellier (2013-2014) e Livre–docência pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (USP). Atualmente é Professor associado, nível MS5, da Universidade de São Paulo. Linha de Pesquisa: Lutas, Artes Marciais e Esportes de combate e Fisiologia do Exercício Intermitente de Alta Intensidade. Valéria Leme Gonçalves Panissa Graduada em Educação Física pela Universidade Presbiteriana Mackenzie, no ano de 2005, e Mestra em Ciências na área de Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE -USP) no ano de 2012. Atualmente é Doutora em Ciências na área de Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE-USP). Está vinculada ao Laboratório de determinantes energéticos do desempenho esportivo (LADESP). Linha de Pesquisa: exercício intermitente de alta intensidade, treinamento concorrente, apetite e exercício. Ursula Ferreira Julio Graduada em Educação Física (Bacharelado) pela Universidade Presbiteriana Mackenzie, no ano de 2005, e Mestra em Ciências na área Estudo do Esporte pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE-USP) no ano de 2011. Atualmente é Doutora em Ciências na área de Biodinâmica do Movimento Humano pela Escola de Educação Física e Esporte da Universidade de São Paulo (EEFE-USP). Atualmente é membro dos Grupos de Estudos e Pes-


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quisas em Lutas, Artes Marciais e Modalidades de Combate e Grupos de Estudos e Pesquisas Fisiologia do Exercício Intermitente de Alta Intensidade vinculado ao Laboratório de determinantes energéticos do desempenho esportivo (LADESP). Linha de Pesquisa: “Aspectos biológicos das artes marciais, lutas e modalidades de combate” e “Determinantes energéticos do desempenho em exercícios intermitentes de alta intensidade”. Alexandre Abilio de Souza Teixeira Graduado em Educação Física (Bacharelado e Licenciatura) pela Faculdades Integradas de Santo André (FEFISA), nos anos de 2007 e 2008, com Pós-graduação em nível de Especialização em Atividade Física, Exercício Físico e os Aspectos Psicobiológicos pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP/CEPE) Departamento de Psicobiologia e, Mestre pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) no ano de 2015. Atualmente é Doutorando pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo Edson Alves de Lima Junior Graduado em Educação Física pela Faculdades Integradas de Santo André (FEFISA), no ano de 2010, e em Nutrição pela Faculdades Integradas de Santo André (FEFISA), no ano de 2013, e Mestre pelo Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP), no ano de 2015. Atualmente é Doutorando pelo Departamento de Biologia Celular e do Desenvolvimento do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (ICB-USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo Camila Oliveira de Souza Graduada em Biomedicina pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano de 2011, e Mestra em Ciências Fisiológicas pela Universidade Estadual de Londrina (UEL), no ano de 2013. Atualmente é Doutoranda pelo Departamento de Biologia Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Imunometabolismo Luana Amorim Biondo Graduada em Nutrição (Bacharelado) pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), no ano de 2011, com especialização em Obesidade e emagrecimento: uma abordagem multidisciplinar pela Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP), no ano de 2014. Atualmente é Mestranda pelo Departamento de Biologia Celular e tecidual do Instituto de Ciências Biomédicas da Universidade de São Paulo (USP) e está vinculada ao Laboratório de Imunometabolismo. Linha de Pesquisa: Nutrição e Imunometabolismo.

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SUMÁRIO 11

Introdução

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INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO, APLICADO AO EXERCÍCIO FÍSICO E A NUTRIÇÃO 1. Objetivos do Livro 2. Referencias

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Capítulo 1

14 14 15 15 16 17 17 18 18 19 21 22 22 24 24 25 25

FUNÇÃO E METABOLISMO DOS LINFÓCITOS, MONÓCITOS E NEUTRÓFILOS 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Estrutura e Formação de células imunológicas 4.1 Neutrólos 4.2 Monócitos e Macrófagos 4.3 Linfócitos 5. Metabolismo de células imunológicas em condições de doenças 5.1 Obesidade 5.2 Desnutrição 5.3 Aterosclerose 5.4 Câncer 6. Metabolismo de células imunológicas frente ao Exercício Físico 7. Conclusão 8. Resumo 9. Exercícios de Auto-avaliação 10. Referências

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Capítulo 2

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METABOLISMO DO ENERGÉTICO DURANTE O EXERCÍCIO: PAPEL DA IL-6 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave


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3. Introdução 4. Metabolismo energético durante o exercício 5. Interleucina 6 (IL-6) 6. IL-6 e o Exercício Físico 7. IL-6 e os Estoques de Glicogênio 8. IL-6 e as Adaptações ao Treinamento Físico 9. Conclusão 10. Resumo 11. Exercícios de Auto-avaliação 12. Referências

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Capítulo 3

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EFEITO DO EXERCÍCIO INTERMITENTE DE ALTA INTENSIDADE NAS RESPOSTAS IMUNOMETABÓLICAS AGUDAS E CRÔNICAS 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Metabolismo energético no exercício intermitente de alta intensidade 5. Respostas imunometabólicas em sessões agudas de exercício intermitente de alta intensidade 6. Respostas imunometabólicas às sessões crônicas de exercício intermitente de alta intensidade 7. Conclusão 8. Resumo 9. Exercícios de Auto-Avaliação 10. Referências

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Capítulo 4

40 40 41 42 44 44 48

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REMODELAMENTO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA APÓS EXERCÍCIO DE FORÇA 1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Aspectos moleculares da hipertroa muscular: o papel da mTOR e

mTORC1 na síntese e degradação proteica 56 5. O tecido muscular como órgão endócrino 57 6. O sistema imunológico e o processo de remodelamento da musculatura esquelética 59 7. A inuência das variáveis do treinamento de força no recrutamen to de células do sistema imunológico 60 8. Conclusão 61 9. Resumo 61 10. Exercícios de Auto-avaliação INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO 62 11. Referências


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Capítulo 5

PROGRAMAS DE TREINAMENTO FÍSICO EM OBESOS 64 65 65 66 68 70 72 72 73 73 74 75 75 76

1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Etiologia da obesidade 5. Modulações imunometabólicas decorrentes da obesidade 6. Exercício físico e resposta imunometabólica 7. Modelos de exercícios físicos para indivíduos obesos 7.1 Treinamento Aeróbio 7.2 Treinamentode força 7.3 Treinamento Combinado 8. Conclusão 9. Resumo 10. Exercícios de auto-avaliação 11. Referências

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Capítulo 6 SUPLEMENTAÇÃO COM ÁCIDOS GRAXOS E IMUNOMETABOLISMO

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1. Objetivos do capítulo 2. Conceitos-chave 3. Introdução

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Capítulo 7

4. Classicação dos ácidos graxos

5. Ácidos Graxos, metabolismo e sistema imunológico 5.1 PPARs 5.2 GPRs 6. Ácidos graxos de cadeia curta e Imunometabolismo 7. Ácidos graxos monoinsaturados e Imunometabolismo 8. Ácidos graxos poli-insaturados e imunometabolismo 8.1 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-3 8.2 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-6 9. Conclusão 10. Resumo 11. Exercícios de auto-avaliação 12. Referências

METFORMINA E IMUNOMETABOLISMO 92

1. Objetivos do capítulo


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92 93 93 93 94 94 95 96 97 98 98 98 99 99 100 100 102 102 104 104 105 106 106

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2. Conceitos-chave 3. Introdução 4. Farmacocinética da metformina 4.1 4.1 Absorção intestinal intes tinal 4.2 Captação pelo fígado 4.3 Captação renal 5. Farmacodinâmica da metformina 6. Metformina e diabetes mellitus tipo 2 7. Metformina e câncer 7.1 Insulina e IGF-1 7.2 Indução de estresse metabólico 7.3 Inamação Inamaç ão 7.4 Espécies reativas de oxigênio 8. Metformina e obesidade 8.1 8.1 Esteatose hepática não alcoólica do fígado f ígado 8.2 Perda de peso e ingestão alimentar 8.3 Síndrome metabólica, resistência à insulina e inamação 9. Metformina e microbiota intestinal 10. Metformina e exercício físico 11. Conclusão 12. Resumo 13. Exercícios de auto-avaliação 14. Referências



Introdução INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO, APLICADO AO EXERCÍCIO FÍSICO E A NUTRIÇÃO Autores: Barbara de Moura Mello Antunes, Fábio Santos L ira e José Cesar Rosa Neto

1. Objetivos do Livro O livro “Introdução ao Imunometabolismo, aplicado ao Exercício físico e à Nutrição” tem como principal objetivo trazer ao público da área da ciências da saúde os novos conceitos e descobertas sobre um tema emergente, denominado de Imunometabolismo, este que é um termo novo apesar dos estudos envolvendo a interação entre o sistema imunológico e o metabolismo serem realizados desde a década de 1960. A primeira menção que se tem notícia deste termo é de 2011, 2011, quando Mathis e Shoelson usaram essa nova nomenclatura, em um artigo de revisão, mostrando exatamente a importância do estudo da integração dessas duas grandes áreas no estudo da obesidade, já que esta doença é capaz de afetar a resposta imunológica, aumentando o grau de inamação asséptica, e relacionando essa resposta com as profundas alterações metabólicas decorrentes da obesidade. Além disso, o tecido adiposo possui muitas células imunológicas residentes, como macrófagos e linfócitos e os tipos celulares encontrados nesse tecido também sofrem alterações metabólicas promovidas por esta doença1. Podemos separar o imunometabolismo em duas vertentes distintas, que se complementam. A primeira é estudar como a inamação, precisamente doendoenças que apresentam a inamação crônica de baixo grau, pode levar às alterações al terações INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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metabólicas em tecidos que participam de maneira primordial no controle da homeostasia, como o músculo esquelético, e squelético, o tecido adiposo, o fígado, o cérebro, entre outros2. Nesse contexto, a segunda vertente pode ser caracterizada como o estudo da participação das citocinas e quimiocinas, temos uma participação importante das citocinas e citocinas e quimiocinas, que antigamente eram vistas somente como moléculas sinalizadoras do sistema imune, mas hoje sabe-se de diversas ações metabólicas que esses biomarcadores podem regular, por exemplo, sensibilidade à insulina, lipólise, adipogênese, gliconeogênese, glicogenólise, síntese de glicogênio, entre outras. Não obstante, o imunometabolismo busca entender como a alteração do metabolismo celular, nas células imunológicas, é capaz de afetar o desenvolvimento da resposta efetora dessas células. Sabemos então que células imunológicas que apresentam um metabolismo oxidativo, preferencialmente em sua grande parte, estão com um fenótipo quiescente, ou estão em um estado de produção e sustentação de uma resposta anti-inamatória. Já quando há um predomínio do metabolismo glicolítico, essas células se diferenciam em células efetoras, com um aumento exponencial na produção de citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos que sustentam a inamação local e auxiliam no recrutarecruta mento de mais células imunológicas3. A necessidade do estudo do imunometabolismo é essencial para o entendimento dos processos metabólicos e imunológicos que ocorrem em doenças não infecciosas, porém inamatórias, como o câncer, diabetes mellitus tipo 2, obesidade, aterosclerose, infarto agudo do miocárdio, insuciência cardíaca, doenças neurodegenerativas e dislipidemias. Estas doenças representam um altíssimo índice de mortalidade da população de países desenvolvidos e em desenvolvimento. A literatura cientíca corrobora para uma grande associação entre o estiestilo de vida e o desenvolvimento precoce dessas doenças. Como fator de risco há vários fatores, entre eles, os mais comuns são o tabagismo, a ingestão de dietas de alta caloria (com grande conteúdo de ácidos graxos saturados e carboidratos c arboidratos de alto índice glicêmico), a exposição à radiação solar, solar, o alcoolismo e a exposição à poluição ambiental. No entanto, um fator de risco parece ser independente do que é o sedentarismo, por isso, a inatividade física passa a ser um fator de risco isolado extremamente importante para o desenvolvimento das doenças metabólicas, fenômeno este chamado por alguns autores de doençoma da doençoma da inatividade 4 física . Inicialmente discutiremos a função e o metabolismo das células imunológicas, fazendo uma rápida introdução e revisão sobre aspectos gerais da imuimu nologia, sem deixar a integração das áreas como o foco principal do nosso livro, ressaltando assim como alterações metabólicas podem alterar as funções das células imunológicas e vice-versa. A partir da conceitualização inicial, discutiremos como o treinamento físico é uma excelente e importante ferramenta fer ramenta não farmacológica, para a prevenção e tratamento das doenças inamatório crônicas de baixo grau. No entanto, as vias

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que serão moduladas pelo treinamento vão depender de diversos parâmetros, como o nível de treinamento do sujeito, o tipo de exercício, a intensidade, o volume, o número de sessões na semana, e esses diferentes efeitos serão discutidos com detalhes nos capítulos seguintes, no qual será mostrado a capacidade de diferentes tipos de treino em modular diferentes respostas metabólicas, que, por conseguinte, alteram também a resposta imunológica. Nesse contexto, discutiremos os benefícios de estratégias e tipos de treinamento sobre a inamação gerada principalmente pela obesidade, que se caracteriza hoje como a doença que vem sendo mais estudada sobre os aspectos imunometabólicos. Abordaremos ainda os efeitos benécos que alguns ácidos graxos podem ter e como esses regulam o metabolismo e a inamação celular. Alguns tipos de ácidos graxos apresentam um possível potencial como coterapia para alguns quadros inamatórios, como artrite reumatoide, obesidade, alguns tipos de câncers, entre outras doenças. Finalmente elucidaremos o papel de um fármaco, a metformina, no tratamento da inamação crônica de baixo grau. Este fármaco regula a via de sinalização da AMPK, mimetizando alguns efeitos do treinamento físico aeróbio, no entanto, existem nuanças entre o treinamento e a metformina que serão ressaltadas no livro. O livro abordará um conceito novo do imunometabolismo associado às doenças que ocorrem em decorrência de alterações imunometabólicas que podem ser prevenidas e tratadas pelo treinamento físico, além do potencial papel dos ácidos graxos que precisam ter sua efetividade mais investigada, mas são possíveis alvos, assim como fármacos e nesse caso especialmente a metformina, com o seu papel análogo ao treinamento, principalmente no que diz respeito à ativação da AMPK. 2. Referencias 1. Mathis D, Shoelson SE. Immunometabolism: an emerging frontier. Nat Ver Immunol. 2011;11(2):81. 2. Granger A, Emambokus N. Focus on immunometabolism. Cell Metab. 2013 Jun 4;17(6):807. 3. Pearce EL, Pearce EJ. Metabolic pathways in immune cell activation and quiescence. Immunity. 2013;38(4):633-43. 4. Pedersen BK. The diseasome of physical inactivity --and the role of myokines in muscle-fat cross talk. J Physiol. 2009;587(23):5559-68.


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Capítulo 1 FUNÇÃO E METABOLISMO DOS LINFÓCITOS, MONÓCITOS E NEUTRÓFILOS Autores: Barbara de Moura Mello Antunes e Loreana S anches Silveira

1. Objetivos do capítulo Compreender a gênese, funcionalidade e metabolismo das células imunológicas, com ênfase nos linfócitos, monócitos e neutrólos, bem como a atuação do sistema imunológico frente diferentes estímulos e contextos. 2. Conceitos-chave - Leucócitos: [leuco = branco; -cito= célula], ou seja, glóbulos brancos que compõe a linha de defesa e proteção do organismo; - Leucocitose: aumento no número de leucócitos (glóbulos brancos), por volume de sangue circulante; - Granulócitos: células de defesa do organismo que apresentam grande número de grânulos no citoplasma - Agranulócitos: células de defesa do organismo que não apresentam grânulos visíveis; - Neutrolia: elevação nas concentrações circulantes de neutrólos.

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3. Introdução

Para que o organismo humano possa atuar de forma eciente, independentemente do estado de saúde, é de suma importância que ele possua um sistema ecaz e completo de defesa contra todos os males que possam alterar a homeostase dos órgãos e tecidos e, mediante esta necessidade natural, as células do sistema imunológico são as grandes responsáveis por compor a linha de frente na proteção do corpo contra todo e qualquer invasor ou substância desconhecida. O sistema imunológico é composto por células especializadas que se diferenciam de acordo com a sua função e morfologia e, em linhas gerais, podem ser subdivididas em células imunológicas inatas (origem da linhagem mielóide) ou adquiridas (origem da linhagem linfóide). As estruturas que compõe a linha de defesa inata são os neutrólos, basólos e eosinólos, sendo todas estas classicadas como células granulócitas, e complementarmente, há a linha de defesa adquirida composta por monócitos, macrófagos, linfócitos timo-dependentes (linfócitos T) e bursa-dependentes (linfócitos B) classicados como células agranulócitas1. O próprio sistema imunológico tem suas funções agregadas de maneira inata e adaptativa, sendo a primeira uma resposta mais imediata, porém não especíca a agentes externos (vírus, toxinas, bactérias, parasitas, etc.) e a segunda já possuiu uma resposta mais lenta, que compreende a comunicação entre um patógeno e um antígeno, envolvendo inclusive uma memória imunológica. De maneira conjunta, essas células trabalham com a nalidade de manter a homeostase do organismo, seja mediante estímulo de origem endócrina, exógena ou o próprio exercício físico. 4. Estrutura e Formação de células imunológicas As células que compõe o sistema imunológico humano são responsáveis por defender o organismo de invasão de micro-organismos e invasores externos possuindo a especialidade em reconhecer corpos estanhos, denominados de antígenos, e desenvolver uma resposta efetora sobre estas estruturas promovendo a destruição ou a inativação. As células imunológicas, denominadas de leucócitos ou glóbulos brancos, são formadas, prioritariamente na medula óssea em indivíduos adultos por meio de uma célula tronco hematopoiética pluripotente, concomitantemente, porém em menor quantidade, estas células também são formadas nos gânglios linfáticos1. Os leucócitos são subdivididos em granulócitos, representado pelos neutrólos, basólos, eosinóos, e agranulócitos, como os monócitos e linfócitos, sendo todas estas estruturas recrutadas para atuar principalmente nos tecidos em resposta a um estado inamatório. O esquema ilustrativo para a formação das principais células imunológicas abordadas neste capítulo é apresentado na gura 1: INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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FIGURA 1

Origem e formação das linhagens celulares do sistema imunológico

4.1 Neutrólos

Os neutrólos são as estruturas imunológicas mais abundantes em circulação sanguínea, principalmente no sangue periférico, e, morfologicamente são polimorfonucleares, referindo-se ao seu núcleo multilobular, possuindo uma meia vida de algumas horas na corrente sanguínea e por um tempo mais extenso em tecidos lesionados. Em resposta as suas elevadas concentrações no sangue, os neutrólos são caracterizados como o “pelotão de frente” na defesa do organismo contra corpos estranhos e processos inamatórios sendo recrutados por meio de diferentes estímulos, principalmente por proteínas sinalizadoras como quimiocinas e citocinas. Em linhas gerais, a principal função dos neutrólos é reparar, inicialmente, as lesões locais e estimular, por meio de recrutamento de células especializadas, a realização de fagocitose, ou seja, reconhecer, aderir e ingerir (fagocitar) um corpo estranho e por esta razão pode ser considerado um fagócito ativo na resposta imune inata2. Adicionalmente, há estudos que acreditam que estas estruturas também são capazes de realizar fagocitose.

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4.2 Monócitos e Macrófagos

Os monócitos e os macrófagos podem ser caracterizados como as menores células imunológicas e fagócitos mononucleares, ou seja, estruturas fagocitárias que, morfologicamente, apresentam apenas um único núcleo celular, e, além disso, possuem formato arredondado. A meia vida dos monócitos pode ser de aproximadamente 3 dias na corrente sanguínea e os macrófagos podem permanecer ativos por meses ou anos3. É importante sabermos que os monócitos são estruturas estrut uras celulares precursoras dos macrófagos, observando que enquanto presente na corrente sanguínea, principalmente no sangue periférico, é denominado de monócitos, e quando são recrutados e inltrados diferenciam-se para macrófagos tissulares. Em linhas gerais, ambas as estruturas são capazes de realizar fagocitose, entretanto os macrófagos possuem a capacidade de resposta rápida e podem perpermanecer por maior tempo no tecido lesionado, e desta forma, são consideradas estruturas efetoras de estágios nais da resposta imunológica natural4. Os macrófagos são subdivididos em 3 subpopulações: macrófagos ativados, macrófagos de reparo tecidual e reguladores. O macrófago ativado exerce atividade microbicida e tumoricida, secretando quantidades expressivas de citocinas e substâncias pró-inamatórias, e está relacionado com a resposta imune celular; o macrófago de reparo tecidual, como o próprio nome sugere, está enenvolvido no reparo tecidual por meio da estimulação dos broblastos e depósito de matriz extracelular ex tracelular em resposta a ativação ati vação da interleucina 4 (IL-4); (IL-4); e os macrómacró fagos reguladores exercem a função de regulação a partir da liberação de uma citocina anti-inamatória como a interleucina 10 (IL-10) 5. 4.3 Linfócitos Os linfócitos são estruturas esféricas es féricas que apresentam um núcleo arredondado, ou levemente pregueado, sem tempo determinado de meia vida, podendo sobreviver por dias ou anos. De acordo com a origem e função, estas células podem ser subdivididas em linfócitos T (timo-dependentes), B (bursa- dependentes) e células natural killer. Os linfócitos T apresentam T apresentam características particulares par ticulares na imunologia e suas principais funções são: sinalização para aumento das células B e produção de anticorpo, recrutamento e ativação de células mononucleares para realização de fagocitose (monócito/macrófago) e recrutamento com ativação de células T citotóxicas em processos virais. Este Es te tipo de linfócito apresenta a capacidade de produzir citocinas em resposta a estímulos metabólicos, met abólicos, como por exemplo, em processos inamatórios, de modo a contribuir na recuperação da homeostase corporal. Outro tipo de linfócitos são os linfócitos B que B que possuem a função de produzir e secretar anticorpos ant icorpos capazes de neutralizar ou destruir os corpos estranhos identicados no organismo. As células natural killer (NK) ou células exterminadoras possui uma vasta capacidade de atacar micróbios infecciosos e algumas células tumorais de gênese espontânea3. INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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5. Metabolismo de células imunológicas em condições de doenças 5.1 Obesidade A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de lipídeos no tecido adiposo apresentando-se como uma das doenças não degenerativa de maior incidência do século XXI em resposta as modicações dos padrões do estilo de vida, com adesão de hábitos de vida sedentário se dentário e ingestão de alimentos hipercahipercalóricos ricos em açúcar e sal. Em virtude do desequilíbrio entre atividade física e ingestão alimentar há o balanço energético positivo, o qual o consumo calórico é superior ao gasto energético, sendo apontado como um dos fatores da gênese da obesidade mundial. Em linhas gerais, o tecido adiposo branco pode ser classicado de acordo com a localização anatômica, sendo tipicamente reconhecido como tecido adiadi poso subcutâneo (abaixo da pele) e visceral (próximo de vísceras e órgãos vitais), v itais), sendo este último o mais estudado, pela sua localização anatômica e potencial inamatório. A expansão do tecido adiposo na obesidade, principalmente aquele localizado na região próxima das vísceras, associa-se positivamente para a inst alação da inamação crônica de baixo grau e, consequentemente, maior atividade das células imunológicas, em especial de neutrólos, monócitos e linfócitos. O sistema imunológico inato pode promover respostas a estímulos endógenos, geradas por uma combinação de sinais inamatórios sistêmicos ou por respostas especícas do tecido ao excesso de nutrientes nutr ientes6. O início na inamação, proveniente da obesidade, também pode ocorrer devido à escassez de oxigênio (hipóxia) no tecido adiposo estimulando a quimiotaxia de monócitos e macrófagos para a região, consequentemente induzindo a expressão de marcadores e citocinas, como o TNF-α (do inglês: tumor necrosis factor alpha), com o objetivo de restabelecimento da homeostase corporal 7,8. Em condições normais, são encontrados macrófagos residentes no tecido adiposo, com função de preservar a siologia do tecido, no entanto, na obesidade, essa tentativa de recuperação da homeostase com o auxílio das células imunológicas inicia-se com o recrutamento das células do sistema imune por meio de proteínas quimiotáticas, como a MCP-1 (do inglês: monocyte chemotactic protein 1) que atraem os momo nócitos para o tecido adiposo hipertroado, posteriormente diferenciando-se em macrófago, com a nalidade de eliminar por fagocitose as células sinalizadas para fagocitose. É sabido que as concentrações circulantes de monócitos, bem como o seu fenótipo, associa-se positivamente com o estado nutricional de crianças e adultos, observando que com o aumento da massa corporal há elevação expressiva no número de monócitos no sangue periférico, contribuindo signicativamente para a instalação e desenvolvimento da inamação sistêmica e de co-morbidaco-morbida des associadas à obesidade como diabetes mellitus tipo 2, resistência insulíni-

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ca, hipertensão, dislipidemia, entre outras. Esta heterogeneidade de fenótipo de macrófagos tem suas características denidas por estados de ativação, ati vação, podendo apresentar um perl pró-inamatório ou “clássico” assim como podem ter um perl anti-inamatório ou “alternativo” 9,10, devido à sua capacidade de produzir citocinas11. Além dos macrófagos, outras células do sistema imunológico são mobilizadas mediante o estado inamatório da obesidade associando-se positivamenpositivamen te com elevadas quantidades de leucócitos circulantes por volume de sangue (leucocitose), e esta teoria foi fortalecida quando observou-se uma normalização dos leucócitos por meio da perda de peso12. Adicionalmente sabe-se que os linfócitos, principalmente os linfócitos T, estão inltrados no tecido adiposo de obesos favorecendo a produção de citocinas pró-inamatórias, ou seja, a favor da inamação local do tecido podendo extravasar para o sistema.

5.2 Desnutrição A desnutrição ou subnutrição é caracterizada como um quadro de doença em decorrência da falta de ingestão de alimentos ou deciência na absorção de nutrientes pelo organismo, sendo este distúrbio classicado de acordo com a sua gravidade clínica em primeiro, segundo ou terceiro grau. De acordo com a UNICEF (do inglês: United Nations Children’s Fund), a desnutrição é uma das principais causas de morte de crianças em fase de aleitamento materno em países em desenvolvimento por todo mundo. Inversamente à obesidade, na desnutrição são observadas alterações signicativas na composição corporal como a redução acentuada do tecido adiposo e da massa muscular, e consequentemente de conteúdo proteico deste tecido, o fator de maior relação com as disfunções das células imunológicas. Neste contexto há instalação de um quadro de imunodeciência, ou seja, uma deciência do sistema imunológico em estabelecer uma resposta efetiva sobre infecções e inamações, favorecendo maior vulnerabilidade e incidência no acometimento por infecções e sua malignidade, além de viabilizar a instalação de doenças autoimunes. Frente à perda de massa muscular estudos apontam que uma das consequências na redução do conteúdo proteico são alterações morfológicas e funfun cionais em órgãos linfóides, e principalmente em áreas timo-dependentes, propro vocando alterações em células imunológicas. Entretanto, ainda são incipientes e conitantes as informações sobre as reais alterações que ocorrem no sistema imunológico mediante a presente desordem nutricional, observando que há pepe culiaridades na atividade imunológica inata e adaptativa. Em artigo recente de revisão publicado por Rytter Ry tter e colaboradores13 com crianças desnutridas, os autores apresentam os conitos de informação sobre o sistema imunológico, entretanto elucidam que no sistema imunológico inato (células imunológicas existentes desde o momento do nascimento) há um aumento nas concentrações circulantes de leucócitos totais (granulócitos), podendo estar INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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associado com o aumento da atividade das células imunes que compõe a linha de frente da defesa inata, os neutrólos, ao produzir espécies reativas de oxigênio na tentativa de eliminar os microrganismos invasores perante a susceptibilidade às infecções. No mesmo estudo, porém em relação ao sistema imunológico adaptativo (células imunológicas adquiridas por meio da exposição e presença da memória imunológica), representado principalmente pelos linfócitos, os autores evidenciam que no quadro de desnutrição há redução signicativa na dimensão do timo, sendo este órgão linfático o grande responsável pela maturação e proliferação dos linfócitos T, entretanto, de acordo com as técnicas padrão-ouro para análise de linfócitos, não há redução da referida célula imunológica no sangue. Adicionalmente, mesmo observando concentrações normais de linfócitos em circulação sanguínea, estas células sofrem maior apoptose em desnutrição de grau severo, sendo talvez esta a razão pelo qual muitos estudos defendem a teoria de que no quadro de desnutrição há redução no número e na função dos linfócitos. Com relação aos linfócitos B, há estudos que apontam elevação nas concentrações circulantes, ao passo que outros defendem uma menor presença de tais células, entretanto as técnicas de análise para estas células foram distintas podendo ser o viés para a real compreensão do comportamento da variável. Complementarmente, outra célula do sistema imunológico inato que parece ter alterações signicantes mediante o presente distúrbio alimentar são os monócitos, e principalmente, os macrófagos, que possuem a habilidade de produzir e secretar substâncias biologicamente ativas, as citocinas, que são responsáveis por auxiliar na homeostase corporal. Atualmente é evidente que estas células reduzem a capacidade fagocítica e atividade microbicida, e, em estudo recente conduzido por de Oliveira e colaboradores14 com animais desnutridos, constatou-se que há redução da quantidade de macrófagos na cavidade peritoneal e que estas células apresentam diminuição na expressão de receptores de citocinas, como por exemplo, para receptores de TNF-α, podendo tornar o organismo mais susceptível a infecções. Em relação à produção de citocinas pelos macrófagos, além da menor expressão de TNF-α, observa-se redução das interleucinas 1 e 12 (IL-1 e IL-12) que são cruciais nas respostas imunológicas e inamatórias por ter a capacidade de atuar na ativação de linfócitos, principalmente os linfócitos T, e manter a comunicação entre os sistemas inato e adquirido. A redução destas citocinas que atuam como substâncias sinalizadoras e moduladoras pode ocasionar uma ineciência na resposta imunológica, justicando, indiretamente ou diretamente, a imunodeciência. Em suma, podemos observar que as alterações que compõe a obesidade e a desnutrição são totalmente opostas e, infelizmente, são realidades bem presentes na sociedade atual, principalmente em países de baixa renda ou em processo de desenvolvimento, entretanto, em ambas as doenças, o sistema imunológico é afetado e apresenta signicantes alterações na sua forma de atuação e na efetividade, almejando sempre, o reestabelecimento da homeostase corporal. Na gura 2 é apresentada a comparação entre os extremos dos distúrbios alimentares vericados na obesidade e desnutrição.

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FIGURA 2

“Balança regulatória da homeostase corporal”

5.3 Aterosclerose Não são raras as anormalidades nas concentrações plasmáticas de lipoproteínas na população em geral, além disso, esta é a principal causa do desenvolvimento da aterosclerose, uma doença inamatória crônica, caracterizada pela formação de placas de lipídeos e tecido broso (ateromas) nas paredes das artérias. O processo inicial do seu desenvolvimento está relacionado à oxidação do LDL (do inglês: low-density lipoprotein) e formação do LDLox, uma partícula tóxica que pode gerar lesão na parede do vaso15. Dá-se início então a uma resposta inamatória, gerada pela lesão no endotélio vascular, que por si só já expressa e secreta uma série de moléculas que atuam como ativadores do sistema imunológico. Concomitantemente, a própria LDLox atua como um fator quimiotático para monócitos, sendo o responsável por uma maior secreção de citocinas tais como M-CSF (do inglês: macrophage colony stimulating fator) e MCP-116. Mediante este quadro, ocorre a diferenciação de monócitos em macrófagos que internalizam os LDLox, formando assim as células espumosas, e consequentemente, iniciando uma resposta imune-inamatória. As células espumosas também produzem TNF-α, induzindo a formação de coágulos e a ocorrência de síndromes coronarianas agudas17. A partir do dano endotelial, as moléculas de lipoproteínas, predominantemente as de LDL se aglomeram levando a formação dos ateromas18.


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5.4 Câncer

A proliferação de células cancerígenas e formação de tumores são caracterizadas, inicialmente, por uma falha na capacidade imunossupressora do sistema imunológico em continuar bloqueando a reprodução dessas células que sofreram algum processo de mutação, e estão envolvidas nesse processo tanto células de defesa do sistema inato quanto adaptativo. As células NK são as primeiras a responder as células tumorais metastáticas, e são produtoras de uma diversidade de citocinas e fatores de crescimento na tentativa de estimular o sistema imunológico. No entanto, células cancerígenas ou neoplásicas apresent am características diferenciadas em relação às outras células, principalmente no que diz respeito ao seu metabolismo e ciclo celular. Uma das principais divergências nesse sentido se refere à predominância do metabolismo glicolítico na presença de oxigênio, também conhecido como glicólise aeróbia, fato que eleva a produção de ácido lático pela célula e viabiliza um microambiente que pode inibir a função de células de defesa (linfócitos T citotóxicos e células NK)19. Essa inibição ou tolerância por parte das células de defesa se dá tanto na resposta inata quanto adaptativa por diversos mecanismos. Um deles ocorre devido à perda de ligantes para moléculas efetoras de células NK fazendo com que o tumor não seja reconhecido pelo sistema imunológico inato20; outro exemplo está localizado no timo, no qual as células T auto reativas são eliminadas ou têm seu fenótipo alterado para células reguladoras de maneira que as células neoplásicas passam despercebidas da detecção do sistema imune21. Outro tipo celular que sofre alterações relacionadas ao tumor são os macrófagos associados a tumores, no entanto, esses macrófagos são resultantes da polarização de monócitos para macrófagos M2 (de fenótipo anti-inamatório), estimulados por IL-4 e IL-13 e possuem características angiogênicas, sendo assim, estas células na realidade exercem efeitos imunossupressores locais, além de estimular a origem de novos vasos sanguíneos para o local do tumor22 . 6. Metabolismo de células imunológicas frente ao Exercício Físico O sistema imunológico tem como sua principal função proteger o organismo de agentes estressores, no entanto, não podemos nos esquecer de que o exercício físico, tanto de maneira aguda como cronicamente, causa um nível de estresse de maneira proporcional à sua intensidade e duração. Então, é esperado que as células do sistema imunológico respondam ao exercício também de acordo com o estímulo que lhe foi dado, assim como esta resposta pode sofrer uma adaptação em um indivíduo que tem o hábito de se exercitar com frequência. Alguns estudos datados do nal da década de noventa, já observaram diferenças consideráveis na resposta ao estímulo intenso, sendo este responsável por um risco elevado de infecções do trato respiratório superior e o exercício

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praticado de maneira moderada a longo prazo, como tendo um efeito protetor ao risco de infecções e, portanto, benéco, teoria conrmada alguns anos mais tarde por Niemam23 . Foi então que procurou-se entender de maneira mais profunda, quais eram os mecanismos que modulavam estas respostas imunológicas frente ao exercício. A partir disso, houve um grande aumento no número de estudos na área de exercício e sistema imunológico e, atualmente é sabido que, na tentativa de retornar à homeostase inicial, são recrutados tanto componentes celulares como humorais os quais estão relacionados com o sistema imunológico inato e adaptativo. Segundo Costa Rosa e Vaisberg24 estão envolvidas no referido processo questões mecânicas (hipóxia, hipertermia e lesão muscular), metabólicas (glutamina) e hormonais (adrenalina, cortisol, entre outros). Explorando as relações entre estes mecanismos e o sistema de defesa, podemos citar a lesão muscular como uma situação de aumento no número de neutrólos provenientes de uma maior interação com células endoteliais com o objetivo de translocar para as células do tecido muscular25. A descoberta de uma suposta competição por um substrato energético, a glutamina, também gerou hipóteses para o prejuízo na função de células do sistema linfático durante o exercício. Segundo Pedersen26, o músculo esquelético também utiliza da glutamina como fonte de energia, e em situações nas quais a necessidade do substrato é muito superior, como em estados de sepsemia e exercício intenso, ocorrerá redução no desempenho de algumas células do sistema imunológico. De acordo com Neubauer e colaboradores27 tanto o número quanto a função dos linfócitos são alterados com o exercício, apresentando em seu comportamento um aumento no número de células durante a atividade seguido de redução no período pós-exercício. Adicionalmente, a leucocitose durante o exercício pode ser atribuída ao aumento nas concentrações de catecolaminas, e a neutrolia tardia tem sua explicação nas concentrações elevadas de cortisol, uma vez que este hormônio tem efeito mais lento quando comparado com a adrenalina. Esse efeito de aumento na quantidade de células sanguíneas em resposta a elevação de catecolaminas já havia sido investigado por Björn Ahlborg e Gunvor Ahlborg 28, em um estudo que encontrou relação direta entre o bloqueio de receptores β-adrenérgicos e leucocitose. Um dos efeitos encontrados pelo treinamento físico de intensidade moderada em células especializadas no sistema fagocítico (macrófagos) está na relação com hormônios. A hipótese foi testada em macrófagos peritoneais de camundongos e foi observada uma diminuição na produção de superóxido por essa população de macrófagos submetidos à exercício intenso, como resultado de uma menor atividade deste tipo célula. De maneira oposta, o exercício moderado foi capaz de aumentar a atividade citotóxica, a capacidade fagocítica e a aderência de macrófagos peritoneais29.


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7. Conclusão

Dentre as diversidades de células imunes, e sua subdivisão em sistema imune inato e adaptativo, é evidente a importância de cada tipo celular na tentativa de manutenção da homeostase corporal. É sabido também que existe uma anidade entre os sistemas orgânicos, e que estes respondem a estímulos externos e internos, assim como podem variar suas respostas de acordo com o tempo do estímulo (curto ou longo prazo). A inamação crônica de baixo grau apresentada na obesidade age de forma a estimular a atividade de células imunes, ao passo que a carência de nutrientes que arremete a desnutrição, tende ao quadro de imunossupressão. Além disso, situações como o câncer, distorcem toda a função do sistema imune, de modo que células neoplásicas passam a ser beneciadas por ele. Adicionalmente, o exercício tem papel fundamental na f unção desse sistema, assim como modula sua resposta de acordo com as variações de intensidade e duração. No capítulo 3 abordaremos a participação do metabolismo energético nos diferentes eventos siológicos e moleculares, especialmente durante exercí cio físico. 8. Resumo É evidente que o sistema imunológico possui suma importância no combate de estruturas estranhas e invasoras que possam ocasionar danos ao corpo, atuando sempre a favor do controle da saúde, manutenção da homeostase corporal e, consequentemente, permitir a perpetuação da espécie humana. Em linhas gerais, diversas células compõe este potente sistema de defesa, entretanto algumas delas, tais como neutrólos, linfócitos e monócitos, merecem destaque por apresentar papeis fundamentais frente diversos estímulos sendo eles doenças ou em prol da saúde, como o exercício físico. Frente a distúrbios metabólicos ocasionados por desequilíbrio na ingestão calórica, porém não exclusivamente ocasionado por nutrientes, as principais consequências observadas é a instalação de um quadro de inamação crônica de baixo grau, sendo inicialmente local, porém podendo extravasar sistemicamente, ou um ambiente de imunodeciência. A inamação e a imunodeciência são alterações que ocorrem que doenças e ambientes bem distintos, mas que de forma similar mantêm íntima relação com o sistema imunológico buscando sempre, ou inicialmente, o reestabelecimento da homeostase corporal. No exercício físico, seja durante ou após a sessão, existem alterações no número e funções dessas células. Essas variações são decorrentes de mecanismos hormonais, mecânicos e metabólicos e que também correspondem ao tempo de duração e intensidade do exercício. No caso de exercício intenso de longa duração ocorre um período de imunossupressão derivado principalmente das altas taxas de hormônio de estresse que estão circulantes na corrente sanguí -

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nea. Porém, no treinamento (longo prazo) de intensidade moderada, o indivíduo passa a apresentar um risco menor de infecções. Essa adaptação em virtude do treinamento tem uma das suas explicações no eixo hipotálamo-pituitária-adrenal, pelo fato das células imunes também apresentarem receptores para hormônios produzidos em situações de estresse. 9. Exercícios de Auto-avaliação 1. De acordo com o seu entendimento conceitue a importância do sistema imunológico para o organismo humano destacando a funcionalidade das principais células de defesa abordadas no capítulo. 2. Quais são as características observadas no quadro de inamação e imunossupressão? Explique a atuação das células imunológicas em ambos os distúrbios metabólicos. 3. No caso da obesidade, ocorre uma inamação crônica de baixo grau. Qual o principal fator que dá início a este estado inamatório, e quais as suas consequências para o organismo? 4. Explique o papel dos macrófagos na formação das placas de ateroma. 5. Diferencie as respostas imunes imediatas de uma sessão de exercício em maratonistas (exercício intenso) e em atletas de intensidade moderada. 10. Referências 1. Peakman M, Vergani D. Imunologia básica e clínica. Rio de Janeiro: Ed. Guanabara Koogan, 1999 2. Philipson M, Kubes P. The neutrophil in vascular inammation. Nature Medicine 2011;17: 13811390 3. Tortora GJ. Corpo Humano: Fundamentos de Anatomia e Fisiologia. 4ª edição, Porto Aleg re: Ed. Artmed, 2001 4. Odegaard JI, Chawla A. Alternative macrophage activation and metabolism. Annu Rev Pathol. 2011;6: 275-297 5. Mosser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage acti vation. Nat Rev Immunol. 2008; 8:958-69 6. Lumeng CN. Innate immune activation in obesity. Mol A spects Med. 2013; 34 (1):12-29 7. Leite LD, Rocha EDM, Neto JB. Obesidade: uma doença inamatória. Revista Ciência & Saúde, 2009; 2(2): 85-95. 8. Wood IS, de Heredia FP, Wang B, Trayhurn P. Cellular hypoxia and adipose tissue dysfunction in obesity. Proc Nutr Soc. 2009; 68:370-7 9. Rigamonti E, Fontaine C, Lefebvre B, Duhem C, Lefebvre P, Marx N, Staels B, Chinetti- Gbaguidi G. Induction of CXCR2 receptor by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in human


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Capítulo 2 METABOLISMO DO ENERGÉTICO DURANTE O EXERCÍCIO: PAPEL DA IL-6 Autores: José Gerosa Neto e Eduardo Zapaterra Campos

1. Objetivos do capítulo Proporcionar a compreensão do papel da interleucina 6 (IL-6) no metabolismo energético durante exercício. Uma série de evidências sugerem que a IL-6 desempenha papel importante no sistema imunológico, pois existe ampla presença da referida citocina nos mais diversos processos inamatórios. Contudo, sua ação não é exclusivamente pró-inamatória. Estudos demonstram que, a IL-6 também possui papel anti-inamatório e endócrino quando sintetizada no músculo durante o exercício físico. 2. Conceitos-chave - Hidrólise: quebra de uma molécula por uma molécula de água; - Glicólise: degradação de uma molécula de glicose; - Consumo máximo de oxigênio: capacidade máxima que o organismo tem de captar, transportar e utilizar o oxigênio para fornecimento de energia aeróbia; - Citocinas: proteínas que modulam a função de outras células ou da própria célula que as geraram; - Miocina: citocina produzida pelo músculo. INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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3. Introdução

Como visto no capítulo anterior (capítulo 2), o sistema imunológico é modulado frente a diferentes estímulos endógenos, exógenos, e principalmente, pelo exercício físico. Pelo menos em parte, algumas alterações são decorrentes do metabolismo energético, tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. Antes da descrição do metabolismo energético durante o exercício nos diferentes domínios de intensidades, algumas considerações devem ser feitas a respeito da interação energética entre os metabolismos. A molécula de adenosina trifosfato (ATP) é a responsável pelo fornecimento de energia para a contração muscular. Para isso a ATP é hidrolisada em uma molécula de adenosina difosfato (ADP) e um fosfato inorgânico (Pi) liberando energia para a contração muscular, sendo esse processo mediado pela enzima ATPase. Contudo a concentração de ATP é limitada, para isso é necessário que ela seja ressintetizada através da ADP, Pi e energia, sendo essa última derivada dos principais substratos energéticos: (i) creatina fosfato (CP); (ii) glicose; (iii) lipídeos; e em menor quantidade (iv) proteínas. O metabolismo dos substratos energéticos para fornecimento de energia para ressíntese da ATP ocorre em duas vias (i.e. aeróbia e anaeróbia). A creatina fosfato (sistema ATP-CP) e a glicose são metabolizadas pelo metabolismo anaeróbio (sem necessidade de oxigênio). Contudo, a glicose também pode ser metabolizada pelo metabolismo aeróbio dependendo de diversos fatores (intensidade de exercício, tipo de bra muscular utilizada, presença de oxigênio). Enquanto que os lipídeos e proteínas são metabolizados exclusivamente pelo metabolismo aeróbio. Para que haja uma eciente interação entre os metabolismos e substratos, uma série de moléculas como hormônios e diferentes enzimas são requeridas para atuar de forma especíca e coordenada. Citocinas também atuam nesses processos, em especial a interleucina 6 (IL-6), foco do presente capítulo, que tem papel fundamental na homeostasia energética. 4. Metabolismo energético durante o exercício A energia imediata para o início da atividade física é provida pela CP. Sua hidrólise ocorre no citoplasma da célula muscular e envolve apenas uma reação mediada pela enzima creatina quinase que irá liberar creatina e Pi, além da energia para ressíntese de ATP. Esse sistema é considerado a via mais rápida e imediata para o fornecimento de energia, contudo, a concentração de CP é limitada, tornando o sistema pouco capaz de fornecer energia por um longo período de tempo. Assim, no começo do exercício o principal sistema de fornecimento para ressíntese de ATP é a hidrólise da CP. O fornecimento de energia pelo met abolismo da glicose (glicólise) também é rápido e os estoques de glicose e glicogênio (hepático e muscular) são altos se comparado à quantidade de CP, sendo essa 28



via essencial para exercícios de 40 segundos até 3 minutos. Todavia, como apresentado anteriormente, a glicose também pode ser metabolizada aerobiamente, podendo ser uma via importante em exercícios mais duradouros. Já a utilização dos lipídeos envolve uma série de reações relacionadas à sua liberação dos adipócitos e reservas intramusculares para seu direcionamento ao metabolismo energético, sendo a via metabólica com maior capacidade de fornecimento de energia (ao longo do tempo) e menor potência (energia fornecida por unidade de tempo) haja vista as condições necessárias para o fornecimento de energia. Apesar da relação direta entre a intensidade/duração do exercício e as vias de fornecimento de energia, é extremamente importante salientar que durante o exercício, essas vias atuam em simbiose, ou seja, em qualquer momento do exercício, a energia fornecida pode ser proveniente de fontes aeróbias e/ou anaeróbias com utilização de um ou mais macronutrientes. Por outro lado, é evidente que durante o exercício existe predominância de uma via metabólica sobre a outra. Tanto a glicose como os lipídeos são metabolizados de forma aeróbia, sendo a primeira também metabolizada anaerobiamente, com consequente aumento das concentrações de lactato e acidez no meio intramuscular. O consumo de oxigênio (VO2) mensurado durante o exercício reete a captação, transporte e utilização do oxigênio (O2)do ambiente nos processos metabólicos aeróbios. Em exercícios com intensidade nos domínios moderado a severo, o VO2 apresenta um comportamento de retardo, ou seja, ele demora a aumentar para suprir a demanda total energética pelo metabolismo aeróbio. Assim, durante o início do exercício moderado (até 2-3 minutos), apesar do VO2 aumentar, o metabolismo anaeróbio (ATP-CP e glicólise) é predominante no fornecimento de energia. Dessa forma, será que durante esse período inicial citado acima, existe contribuição do metabolismo aeróbio? A resposta para essa pergunta é sim. No músculo existe uma concentração mínima de oxigênio circulante ligado a mioglobinas (moléculas carreadoras de oxigênio no músculo), que é utilizado nos processos metabólicos das células durante o repouso, e no início do exercício, devido a alguns estímulos, a célula muscular passa a utilizar esse O2 disponível para fornecimento de energia. Contudo, a disponibilidade é baixa e o metabolismo anaeróbio (via ATP-CP e glicólise) predomina. Após esse período inicial (2 a 3 minutos) o VO 2 se estabiliza e os processos aeróbios conseguem suprir a demanda de ATP. A gura 1 mostra a resposta do VO2 durante um exercício de intensidade moderada. Como mencionado anteriormente, a estabilização do VO2 não indica exclusividade do metabolismo aeróbio e sim predominância.

FIGURA 1 Comportamento do consumo de oxigênio (VO 2) em exercício realizado a 50% do consumo máximo de oxigênio (VO2máx)


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Em intensidades mais elevadas, a dinâmica dos metabolismos no início do exercício é a mesma, contudo, o VO2 não entra em estado estável e passa a aumentar em função do tempo (gura 2). Nessa intensidade o metabolismo anaeróbio passa a fornecer mais energia para ressíntese da ATP, e pode, consecutivamente, levar o indivíduo à exaustão. Dessa forma, em exercícios contínuos, na transição do repouso para o exercício o metabolismo anaeróbio é a principal fonte de energia, principalmente devido à inércia do metabolismo aeróbio, que, para ser modicada precisa de alguns estímulos periféricos e centrais. O sistema de fornecimento de energia nas células musculares é complexo e altamente funcional, pois ao começar o exercício, o sistema muscular se engaja em suprir a demanda energética necessária para a intensidade do exercício realizado. Para isso, uma série de alterações ocorre dentro e fora da célula para que o nosso organismo forneça energia para ressíntese de ATP.

FIGURA 2 Comportamento do consumo de oxigênio (VO2) em exercício realizado a 90% do consumo máximo de oxigênio (VO2máx)

O primeiro sistema a ser estimulado para fornecimento de energia é a hidrólise da CP. O principal estímulo para ação desse sistema ocorre assim que a molécula de ATP é degradada em ADP + Pi, pois o aumento das concentrações de ADP e Pi estimula a hidrólise de CP (estímulo da enzima creatina quinase) e, posteriormente a glicólise anaeróbia. Nesse período, devido à maior necessidade de energia, o O2 contido na mioglobina também é utilizado para produção de energia pela via aeróbia, contudo em quantidade muito reduzida. Resumidamente, o metabolismo aeróbio é ativado por um mecanismo de feedback. O início da contração muscular, a formação de ADP e Pi, formação de lactato, liberação de íons H+ e K+ são sinais periféricos que estimulam o sistema nervoso central a modicar a distribuição de uxo sanguíneo, aumentar a frequência cardíaca e volume sistólico que aumentam a disponibilidade de O2 para as células musculares e, consecutivamente a atividade do metabolismo aeróbio. Um fator importante para ressíntese de ATP durante o exercício físico é a disponibilidade de substrato. A CP está dentro da célula muscular e possui quantidade limitada, sendo depletada rapidamente em exercício máximo. A disponibilidade de glicose para célula é fundamental para o metabolismo aeróbio 30



e anaeróbio e, dependendo da necessidade energética, o grande aporte de glicose para as células musculares por um longo período de tempo (exercício de longa duração e/ou intensidade elevada), pode diminuir consideravelmente as concentrações de glicose sanguínea, levando o indivíduo à hipoglicemia. Dessa forma, a liberação de glicose pelo fígado é fundamental para a manutenção das concentrações da glicose plasmática e auxílio do fornecimento para os músculos em atividade. A utilização dos ácidos graxos é de suma importância para as atividades de longa duração, considerando seu potencial energético (um grama fornece 9 Kcal) e estoque abundante. No entanto, só é possível metabolizá-los com a participação do O2 e por isso sua total degradação exige um tempo maior e mecanismos mais complexos se comparados ao metabolismo anaeróbio. De forma resumida, os ácidos graxos são encontrados na corrente sanguínea (lipoproteínas ou ligados a albumina) e na bra muscular em pequenas quantidades e seu maior estoque estão nos adipócitos no tecido adiposo. No tecido adiposo estão na forma de triacilglicerol que compreende três moléculas de ácidos graxos e uma de glicerol, por isso devem ser primeiro hidrolisados e separados em moléculas simples de ácidos graxos e só após isso, direcionados via corrente sanguínea aos grupos musculares e demais tecidos necessitados. Seguindo essa dinâmica, são transportados para dentro da bra muscular e no citosol devem adentrar a mitocôndria (transportadores especícos) e lá serem metabolizados. Esse processo depende de um número muito maior de enzimas e de condições especícas para que ocorra de forma plena e por isso é inviável em atividades intensas e/ou curta duração, sendo mais utilizado em ativ idades de intensidades leve/moderada e longa duração. A manutenção do fornecimento de energia é vital para os mais diversos processos siológicos e a realização de atividades e/ou exercícios físicos altera de forma drástica sua demanda, obrigando o organismo lançar mão de mecanismos para tentar reestabelecer o equilíbrio. Dentre as diversas moléculas envolvidas nesses mecanismos está a IL-6 e seu papel será discutido ao longo desse capítulo. 5. Interleucina 6 (IL-6) A IL-6 faz parte de uma grande família de proteínas sinalizadoras, nomeadas “citocinas”, e pode ser sintetizada e liberada nos mais diversos órgãos e tecidos, inclusive na musculatura esquelética. Sua atuação pode ser local ou sistêmica com funções importantes na regulação e coordenação da resposta imunológica frente a agentes causadores de infecções e/ou lesões. Para este m, sua expressão é alta em linfócitos e macrófagos1 e por outro lado é pouco expressa no repouso e na ausência de processos inamatórios. Outras citocinas como a interleucina 1 (IL-1) e o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) estimulam sua produção e hormônios como estrógeno e testosterona também auxiliam sua regulação, tendo em vista que indivíduos nos períodos de menopausa e andropausa


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apresentam valores elevados de IL-6 mesmo sem a presença de infecções, traumas ou estresse2. Essa citocina também se relaciona com o estímulo à produção de proteínas de fase aguda no fígado como a proteína C reativa (PCR), evidenciando seu importante papel como marcador inamatório. As concentrações elevadas de IL-6 estão associadas à hiperinsulinemia, redução da expressão do substrato do receptor de insulina-1 (IRS-1) e GLUT-4 nos tecidos hepáticos e muscular3. Em adição, valores elevados de IL-6 foram correlacionados a todos os componentes da Síndrome Metabólica, bem como, com a obesidade e doenças cardíacas4. O papel da IL-6 como marcador e agente pró-inamatório é notório, no entanto, são crescentes as pesquisas evidenciando alterações em seu padrão de expressão e concentração plasmática frente a contração muscular. No mesmo sentido, sua função anti-inamatória é relacionada às adaptações geradas pelo exercício agudo e ao treinamento1,5,6, porém, seus mecanismos de atuação ainda não estão totalmente esclarecidos, suscitando controvérsias. 6. IL-6 e o Exercício Físico Como mencionado anteriormente, a produção de IL-6 pode ocorrer nos mais distintos tecidos e órgãos, no entanto, a bra muscular parece ser o único produtor durante o exercício físico, mesmo na ausência de marcadores inamatórios8. A IL-6 e outras citocinas quando provenientes da musculatura esquelética são denominadas “miocinas” e seu comportamento no exercício difere dos momentos de repouso e acometimentos por infecções. As evidências de que as concentrações de IL-6 aumentam durante o exercício (até 100 vezes) são consistentes8-10, no entanto são dependentes da intensidade, duração, especicidade dos estímulos, estoques de glicogênio, capacidade aeróbia e massa muscular envolvida. Esse aumento é seguido da elevação nas concentrações do antagonista do receptor de IL-1 (IL-1ra) e da interleucina 10 (IL10), citocinas com funções anti-inamatórias, enquanto que na maioria dos estudos a concentração de TNF-α não se modica durante o exercício moderado (com exceção de exercícios extenuantes e/ou de longa duração)6,11. Ao que tudo indica o tipo de ação (anti ou pró-inamatória) da IL-6 no organismo dependerá do comportamento do TNF-α. Fica claro na gura 3, que quando o indivíduo está em sepsemia o aumento da IL-6 ocorre posteriormente ao surgimento de TNF-α, enquanto que durante o exercício nenhuma modicação de TNF-α acontece e a IL-6 aumenta consideravelmente. Outro dado importante associado a não alteração do TNF-α durante o exercício é que em monócitos não há produção de IL-612. Isso fortalece a ideia de papéis distintos da IL-6 gerada por processos inamatórios e pelo exercício. A concentração de IL-6 durante o exercício parece atingir o seu pico (comportamento exponencial) no nal do exercício ou logo após, e esses valores retornam rapidamente aos valores basais após o exercício5,13. Inicialmente esse aumento foi considerado devido ao dano muscular. Contudo, quando comparada

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à resposta da IL-6 no exercício excêntrico com concêntrico, foram encontrados maiores valores de IL-6 no exercício concêntrico14. Nas contrações excêntricas, a cinética da IL-6 apresenta um atraso no valor pico e na redução da concentração após o esforço5,14.

FIGURA 3 Comparação entre o aumento das citocinas em sepsia (A) e durante exercício (B). Extraído de Febbraio7

A liberação de adrenalina foi associada como possível motivo para as elevações da IL-6, porém, estudo realizado em animais apresentou efeito apenas em dosagens supra siológicas (1.000 mmol), quando reduzidas as doses (10 e 100 mmol), não foram encontradas alterações signicativas, sinalizando que o efeito do exercício na IL-6 não é mediado por esse hormônio15. Outro possível mecanismo está relacionado às concentrações de cálcio intramusculares, tendo em vista sua grande liberação durante as contrações musculares. As altas concentrações de cálcio estimulam a ação da enzima calcineurina. Estudo utilizando substâncias que alteram a concentração de cálcio intracelular, mantendo-a alta com ionomicina (maior estímulo a calcineurina) e com um inibidor da calcineurina (ciclosporina A), mostrou um aumento de IL-6 dose-dependente com ionomicina e queda acentuada (~75%) com ciclosporina A. Somando-se a isso a expressão de TNF-α caiu aproximadamente 70% com ionomicina e aumentou com o uso de ciclosporina A. Esses dados indicam que as concentrações de cálcio podem modular as concentrações de IL-6 e TNF-α no músculo esquelético16. A especicidade do trabalho muscular realizado interfere nos níveis de alteração da IL-6 intracelular e na corrente sanguínea. Quando analisadas duas sessões de ciclismo de longa duração realizadas no mesmo dia por atletas de endurance, foram encontrados valores maiores para IL-6 e IL-1ra após a segunda sessão, se comparadas a uma única sessão. Nesse mesmo estudo, os valores foram atenuados quando o intervalo entre as sessões foi alterado de três para seis horas e uma refeição adicional foi fornecida17. Toft e colaboradores18 realizaram um teste de 60 minutos em bicicleta ergométrica com o seguinte delineamento: 0-6min a 50%, 6-12min a 75%, 12-20min a 100%, 20-25min a 130%, 25-40min a 100% e 40-60min a 75% do VO2max e demonstrou aumento progressivo na IL-6 circulante. Já quando analisada frente à corrida de maratona, foram encontrados aumento de até 100 vezes nos seus valores6. A duração do esforço parece ser umas das variáveis mais importantes INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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para elevação de IL-6 . E apesar da IL-6 aumentar frente a diversos estímulos, aqueles utilizando corridas tem se mostrado mais efetivos5,19. Por outro lado, devido ao estresse oxidativo ser um fator para maior produção de IL-6, treinamentos realizados com suplementação de vitaminas antioxidantes C e E diminuíram em até 50% as concentrações séricas de IL-613. Dessa forma, exercícios que envolvam grande massa muscular, intensos de longa duração e os estoques prévios de glicogênio (incluindo suplementação de carboidratos durante o esforço) antes do esforço são pontos fundamentais para as alterações na produção e liberação de IL-6. 7. IL-6 e os Estoques de Glicogênio As bras musculares podem produzir IL-6 frente a vários estímulos e baixas concentrações de glicogênio parecem ser um dos mais importantes. Nessa situação a IL-6 tem papel semelhante a um sensor de energia e sua produção e liberação tem relação direta com a disponibilidade de glicose para ressíntese de ATP. A relação dos carboidratos com as concentrações de IL-6 tem sido demonstrada por muitos estudos, evidenciando que a expressão de RNAm20 e a liberação da proteína21 se elevam quando se realiza trabalho muscular com os estoques de glicogênio comprometidos. Outras pesquisas mostram que a ingestão de carboidratos durante o esforço atenuam a elevação das concentrações plasmáticas dessa miocina induzida pela contração muscular22,23. Quando a disponibilidade de glicose está limitada, a IL-6 age principalmente em três frentes: (i) no interior da bra muscular ela estimula a translocação de GLUT-4 para a membrana sarcoplasmática (via PI3-K/AKT) a m de aumentar a captação de glicose, e ainda ativa a AMPK, otimizando a oxidação de ácidos graxos; (ii) a IL-6 liberada na corrente sanguínea alcança o fígado e estimula a glicogenólise e gliconeogênese e (iii) no tecido adiposo aumenta a taxa de lipólise. Todos esses mecanismos visam aumentar a eciência da ressíntese de ATP, auxiliando o metabolismo dos carboidratos que está debilitado. 8. IL-6 e as Adaptações ao Treinamento Físico Como demonstrado acima, o exercício físico agudo eleva a concentração da IL-6 derivada do músculo, que parece ter um efeito anti-inamatório 5. O aumento na IL-6 decorrente do exercício tem função metabólica importante, pois objetiva aumentar as concentrações de glicose durante o exercício5, sendo estimulada em condições de hipoglicemia. Keller e colaboradores20 submeteram seis homens a exercício de extensão de joelho por 3 horas a 50 – 60% da carga máxima em duas situações (normoglicemia e hipoglicemia). Em ambas as situações a concentração de IL-6 aumentou, contudo, quando os sujeitos estavam em

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estado hipoglicêmico, a concentração de IL-6 antecipou sua elevação e em quantidade maior do que no estado normoglicêmico. Após duas horas de exercício a concentração de IL-6 já era duas vezes maior na situação de hipoglicemia (8.3 ± 1.9 ng·L-1) do que na situação controle (3.8 ± 1.1 ng·L-1)20. Nesse sentido, o treinamento físico resulta em adaptações musculares que reduzem o grau de distúrbio da homeostase durante o exercício24, sendo provável uma redução na liberação de IL-6. Fischer e colaboradores13 testaram essa hipótese e não vericaram diferença entre as concentrações de IL-6 após o exercício agudo antes e depois do treinamento, contudo, os autores realizaram o exercício na mesma carga relativa, ou seja, o distúrbio causado no exercício agudo foi semelhante antes e após o treinamento. Para preencher essa lacuna, Croft e colaboradores18 realizaram um treinamento de alta intensidade e vericaram a alteração na resposta da IL-6 a um exercício agudo de mesma intensidade absoluta. Nas duas condições (pré e pós treinamento) as concentrações de IL-6 após o exercício agudo foram maiores, contudo, quando comparada as concentrações antes e após o treinamento, houve uma atenuação na concentração de IL-6 frente ao exercício de mesma intensidade absoluta. Diferentemente do estudo realizado por Fischer e colaboradores13, a investigação de Croft e colaboradores18 evidenciou uma diminuição da utilização do glicogênio muscular após o per íodo de treinamento. Outra hipótese levantada no estudo de Croft e colaboradores18 foi que, se o treinamento em estado hipoglicêmico aumenta a capacidade oxidativa muscular25, o treinamento nessa situação poderia atenuar os valores de IL-6 no período após o treinamento. Contudo, nenhuma diferença foi encontrada na redução de IL-6 após exercício agudo quando os sujeitos foram submetidos a um treinamento com concentração baixa ou normal de glicose. Dessa forma, parece que as alterações no metabolismo ocorridas após o treinamento de alta intensidade são independentemente da concentração de glicose durante o treinamento. Algumas das adaptações ao treinamento se referem à eciência metabólica energética, como maiores estoques de glicogênio, melhora na ação das enzimas envolvidas na beta-oxidação26, maior sensibilidade do tecido adiposo e dos estoques de triacilgliceróis a ação da adrenalina27. Dessa forma, o organismo ca um pouco menos dependente da glicose plasmática. Os níveis de atividade física são negativamente correlacionados com as concentrações de IL-6. Estudos epidemiológicos demonstram valores basais signicativamente menores em indivíduos sicamente ativos quando comparados a sedentários28-30. O treinamento também aumenta a expressão dos receptores de IL-6, tornando sua ação mais eciente e possibilitando surtir o efeito desejado com uma menor liberação.


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9. Conclusão

A IL-6 é disparadamente a citocina mais alterada durante o exercício físico, trazendo consigo a elevação de outras citocinas caracterizadas como anti-inamatórias como por exemplo a IL-1ra, IL-10 e sTNFR (receptor solúvel de TNF-α). Esses e outros dados reforçam a ideia do músculo esquelético como um órgão endócrino, fazendo parte de um eixo envolvendo o sistema nervoso e o imunológico. Além das miocinas citadas nesse capítulo a contração muscular estimula muitas outras moléculas sinalizadoras no âmbito autócrino, parácrino e também endócrino. A elucidação dos mecanismos pelo qual o exercício físico atua de forma protetora ao desenvolvimento da inamação crônica de baixo grau, resistência a insulina, hiperlipidemia, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2, pode fornecer novas diretrizes para saúde pública e formulação de novos fármacos com objetivo de prevenção e tratamento dessas doenças. No capítulo 4 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes de exercício realizados em alta intensidade. 10. Resumo O fornecimento de energia para a manutenção dos processos siológicos vitais depende das taxas de ressíntese de ATP e a prática de exercícios físicos aumenta de forma signicativa essa demanda, exigindo maior atividade e eciência dos metabolismos aeróbio e anaeróbio. Para que isso possa ocorrer e o equilíbrio ser mantido as diversas moléculas envolvidas nesse processo devem alterar sua dinâmica. Dessa forma, o comportamento de substâncias como alguns hormônios, enzimas, proteínas transportadoras e também as citocinas tem que se adequar para que a demanda seja suprida e a atividade possa continuar. Falando especicamente das citocinas, durante o exercício físico as concentrações de IL-6 aumentam de forma exponencial, atingindo um pico próximo ao nal da atividade e retornando aos valores basais pouco tempo depois do término. Juntamente com IL-6 citocinas como IL-10 e IL-1ra também aumentam e as concentrações de TNF-α pouco se alteram. Exercícios de longa duração e utilização de grande massa muscular como as corridas de maratona elevam muito os valores plasmáticos de IL-6. Essa citocina tem grande papel como sensor energético intramuscular e dessa forma, a baixa disponibilidade de glicose (baixos estoques de glicogênio) estimula sua liberação. Isso faz com que a bra muscular capte mais glicose da corrente sanguínea e por meio da ativação da enzima AMPK a lipólise seja estimulada. No tecido hepático a IL-6 estimula a glicogenólise e gliconeogênese. No tecido adiposo a IL-6 liberada pela contração muscular aumenta a taxa de lipólise e diculta a entrada de ácidos graxos carreadas por lipoproteínas. Todas essas ações visam otimizar a ressíntese de ATP e diminuir a dependência da glicose que está com sua disponibilidade comprometida.

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As adaptações geradas pelo treinamento promovem maior eciência no fornecimento de energia a partir dos lipídeos e aumento nos receptores de IL-6, diminuindo a dependência da glicose plasmática e intramuscular e aumentando a eciência na ação da IL-6. 11. Exercícios de Auto-avaliação 1. Explique como ocorre à interação entre os metabolismos aeróbio e anaeróbio na transição do repouso para o exercício. 2. Na realização de atividades físicas, qual o comportamento da IL-6? 3. Quais são os principais estímulos para alteração nas concentrações da IL-6 no exercício? 4. Quais as principais citocinas anti-inamatórias são produzidas durante o exercício? 5. Explique de que forma as adaptações geradas pelo treinamento podem alterar as concentrações de IL-6. 12. Referências 1. Pedersen BK, Steensberg A, Schjerling P. Muscle-derived interleukin-6: possible biological effects. J. Physiol.(London). 2001;536: 329–337. 2. Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, late-life diseases, and frailty. Annu Rev Med. 2000; 51:245-70. 3. Rexrode KM, Pradhan A, Mansos JE, Buring JE, Ridker PM. Relationship of total and abdominal adiposity with CRP and IL-6 in women. Ann Epidemiol. 2003; 13:1-9. 4. Darvall K AL, Sam RC, Silverman SH, Bradbury AW, Adam DJ.Obesity and thrombosis.Eur J Vasc Endovasc Surg. 2007;33:223-33. 5. Pedersen BK, Fischer CP. Benecial health eects of exercise: the role of IL-6 as a myokine. Trends Pharmacol Sci.2007;28: 152–156. 6. Starkie RL, Rolland J, Angus DJ, Anderson MJ, Febbraio MA. Circulating monocytes are not the source of elevations in plasma IL-6 and TNF-alpha levels af ter prolonged running. Am. J. Physiol. 2001;280:C769–C774. 7. Febbraio MA, Pedersen BK. Muscle-derived interleukin-6: mechanisms for activation and possible biological roles. FASEB J. 2002; 16: 1335–1347. 8. Steensberg A, Fischer CP, Keller C, Moller K, Pedersen BK. IL-6 enhances plasma IL-1ra, IL-10, and cortisol in humans. Am J Physiol. 2003; 285:E 33-7. 9. Ostrowski K, Rohde T, Asp S, Schjerling P, Pedersen, BK. Chemokines are elevated in plasma after strenuous exercise. Eur. J. Cell. Physiol. 2001;84: 244–245.


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Capítulo 3 EFEITO DO EXERCÍCIO INTERMITENTE DE ALTA INTENSIDADE NAS RESPOSTAS IMUNOMETABÓLICAS AGUDAS E CRÔNICAS Autores: Valéria Leme Gonçalves Panissa, Barbara de Moura Mello Antunes,Ursula Ferreira Julio, Emerson Franchini

1. Objetivos do capítulo Como visto no capítulo anterior (capítulo 3), o metabolismo energético durante exercício é sincronizado com as alterações na expressão e produção de IL-6 pela musculatura esquelética em atividade. Pelo menos em parte, algumas alterações são decorrentes da intensidade e estrutura do exercício e treinamento realizado (contínua ou intermitente), tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. O objetivo do presente capítulo é descrever as respostas inamatórias e as possíveis interações com metabolismo energético em decorrência da realização do exercício intermitente de alta intensidade. Complementarmente, apresentar comparações entre as respostas decorrentes do exercício de moderada e alta intensidade com esse modelo de exercício. 2. Conceitos-chave - Exercício intermitente de alta intensidade: exercício realizado em intensidades acima da máxima fase estável de lactato sanguíneo (marcador do limite superior do domínio pesado e do limite inferior do domínio severo de exercício) consti40



tuído por períodos de atividade nestas intensidades intercalados por fases de recuperação (passiva ou ativa). Contudo, tipicamente, as intensidades adotadas são superiores ao consumo máximo de oxigênio (VO2máx), que é um indicador do ritmo máximo de transferência de energia pelo sistema oxidativo). - Exercício all out : exercício realizado na maior intensidade possível. 3. Introdução O exercício intermitente de alta intensidade é composto por períodos de esforço (acima da máxima fase estável de lactato sanguíneo, porém tipicamente próximo ou acima da intensidade correspondentes ao VO2máx), seguido de um período de pausa ativa (exercício de baixa intensidade) ou passiva (repouso), dado que não é possível manter essa intensidade de esforço por longos períodos de tempo. Esses períodos de esforço são realizados sucessivamente, ou seja, nesse tipo de exercício podem ocorrer diversas combinações de tempo de esforço e pausa, assim como da relação entre elas1. Atualmente esse tipo de exercício tem apresentado grande notoriedade tanto por parte da comunidade cientíca como por parte de prossionais da área de Educação Física e Esporte, dado que esse tipo de protocolo tem mostrado superioridade no aumento da aptidão aeróbia, assim como efeitos cardioprotetores (pressão diastólica, controle da glicemia)2, e em maiores reduções na massa de gordura corporais3, quando comparado a programas de treinamento envolvendo exercícios de intensidade moderada, mesmo quando existe equiparação do volume ou gasto calórico gerado por ambas as formas de treinamento. Embora o conhecimento do perl imunometabólico durante e após o exercício seja importante como citado nos capítulos anteriores, o grande enfoque das pesquisas desenvolvidas até o presente momento envolveu exercício de moderada intensidade4. Além disso, atualmente sabe-se que a duração do exercício é uma variável de extrema importância na magnitude das respostas imunometabólicas, sendo que esta variável, concomitantemente com intensidade e o tipo de exercício, pode explicar 51% do aumento de citocinas anti-inamatórias como, por exemplo da IL-6, após exercício4. No entanto, pouco se sabe sobre as respostas imunometabólicas frente ao exercício intermitente de alta intensidade. Os dados presentes na literatura mostram que o exercício intermitente é capaz de aumentar a expressão de IL-6, e quando avaliada a magnitude das respostas em comparação com exercício de menor intensidade, com equalização do volume total realizado, o exercício de maior intensidade foi capaz de provocar maiores modicações5. Em linhas gerais, é incipiente o conhecimento acerca da interação das respostas imunológicas e metabólicas decorrentes desse tipo de exercício e informações quanto à comparação dessas respostas integrativas entre exercícios realizados com diferentes intensidades.


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4. Metabolismo energético no exercício intermitente de alta intensidade A transferência de energia e a contribuição de cada via metabólica durante exercícios intermitentes de alta intensidade são de difícil estabelecimento dado à natureza dinâmica desse tipo de atividade e as diferentes possibilidades de combinação de duração, pausa e intensidade. No entanto, atualmente, notase na literatura grande esforço na elucidação dos possíveis mecanismos envolvidos em protocolos dessa natureza1,6,7. Em 1993, Gaitanos e colaboradores8, foram os pioneiros na determinação da contribuição dos diferentes sistemas de fornecimento de energia em exercício intermitente de alta intensidade por meio de biópsia muscular no vasto lateral antes e após o primeiro e último esforço em protocolo composto de 10 esforços de 6 segundos (all out ) separados por 30 segundos de pausa passiva em cicloergômetro. No primeiro esforço, o fornecimento de energia foi suprido pelo sistema glicolítico e ATP-CP quase que com a mesma magnitude (44,1 e 49,6%, respectivamente), sendo que no décimo esforço, embora a produção de ATP tenha diminuído (89,3 ± 13,4 para 31,6 ± 14,7 mmol ATP/kgdm) - com conse quente redução do desempenho e volume de trabalho - a contribuição do sistema ATP-CP relativa à quantidade total de energia transferida (83,9%) aumentou substancialmente em relação à contribuição da via glicolítica (16,1%) (gura 1). Desta forma, no décimo esforço o exercício foi suportado pela energia derivada do sistema ATP-CP. Adicionalmente, embora os autores8 não tenham estimado a contribuição aeróbia, cálculos posteriores7 demonstraram aumento da contribuição do metabolismo aeróbio.

FIGURA 1 Comparação da produção de ATP via sistemas anaeróbios no primeiro e décimo Sprint (10 sprints all out de 10 segundos com 30 segundos de recuperação) (Adaptado de Gaitanos e colaboradores8)

Em outro estudo, Trump e colaboradores9 quanticaram a contribuição dos sistemas energéticos utilizando maior duração do esforço, utilizando um protocolo composto por 3 esforços de 30 segundos all out intercalados com pausas de 4 minutos. No primeiro esforço a contribuição do sistema ATP-CP foi entre 23-28%, da glicólise entre 50-55% e do sistema aeróbio entre 16 a 28%. Porém, no terceiro esforço a contribuição do sistema ATP-CP e glicólise foram similares, 42



com 15% para ambos e 70% para o sistema aeróbio, demonstrando claramente a diminuição da participação da glicólise e aumento signicante da participação do metabolismo aeróbio. Dessa maneira, nota-se que para exercício intermitente de alta intensidade, quando realizado por um único estímulo de curta duração (menor que 30 segundos) e na máxima intensidade (all out ), a ressíntese de ATP se dá predominantemente pelos sistemas anaeróbios com pequena contribuição do sistema aeróbio. No entanto, quando este mesmo estímulo é realizado repetidamente, a solicitação dos sistemas energéticos apresenta-se de maneira diferente, sendo que há um aumento da contribuição do sistema aeróbio em função do tempo10. Entretanto, dado a grande variação dos protocolos de exercício intermitente a contribuição dos diferentes sistemas pode variar. Tem sido sugerido um aumento da contribuição relativa do sistema aeróbio quando o exercício intermitente é realizado com intervalos curtos de pausa1, mais pronunciada quando a recuperação entre os estímulos é ativa11, além da diminuição da contribuição anaeróbia lática quando a recuperação entre os estímulos é mais curta1,12. Outros estudos envolvendo exercício intermitente de alta intensidade13 e outros esportes também caracterizados como intermitentes de alta intensidade como karatê14, taekowndo15, Muay Thai16, e escalada17, também demonstram haver uma solicitação aeróbia predominante para esses tipos de atividades. Digno de nota, os estudos que visaram identicar a participação dos diferentes sistemas de transferência de energia utilizaram metodologias bastante distintas, porém todos demonstraram haver um aumento temporal da contribuição aeróbia assim como sua predominância na sessão como um todo, mesmo em exercícios intermitentes de alta intensidade. Com relação à contribuição dos diferentes tipos de substratos para a manutenção da atividade, sabe-se que, em comparação com exercícios realizados em intensidade baixa e moderada (25 e 65% do VO2máx), durante o exercício de maior intensidade (85% do VO2máx) a contribuição dos ácidos graxos e dos triacilgliceróis intramusculares é menor, ao passo que há maior contribuição da glicose plasmática e do glicogênio intramuscular relativos ao gasto calórico total18. Essa maior contribuição da glicose plasmática e do glicogênio muscular devem ser consideradas, pois a depleção das referidas fontes de substrato energético atua como gatilho para a mobilização de substratos externos, provenientes do tecido adiposo ou fígado, para a manutenção do esforço, e consequentemente, há necessidade conduzir ajustes metabólicos com efeitos sobre a respost a imunológica, principalmente a resposta inamatória. Especicamente com exercício intermitente, Price e Halabi19 compararam três protocolos intermitentes, em intensidade xa a 120% da intensidade correspondente ao VO2máx, com razão esforço-pausa xada em 1s:1s, 5, porém com durações distintas: 6s:9s (curto), 12s:18s (intermediário) e 24s:36s (longo), realizados por 40 minutos. A partir de medidas nas trocas respiratórias, foi possível identicar que os protocolos mais curtos e intermediários resultaram em valores inferiores de contribuição de carboidratos em relação ao protocolo mais longo, independentemente do tempo em que a medida foi conduzida: 10 minutos –


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curto = 77 ± 10% de contribuição dos carboidratos; intermediário = 75 ± 15% de contribuição dos carboidratos; longo = 92 ± 9% de contribuição dos carboidratos; 40 minutos - curto = 73 ± 3% de contribuição dos carboidratos; intermediário = 73 ± 8% de contribuição dos carboidratos; longo = 87 ± 11% de contribuição dos carboidratos. Contudo, como os protocolos eram conduzidos na mesma intensidade e pela mesma duração total, o gasto calórico não diferia entre eles, embora tenha aumentado ao longo da sessão: 10 minutos - curto = 10,8 ± 4,5 kcal/min; intermediário = 11,6 ± 5,1 kcal/min; longo = 12,5 ± 5,2 kcal/min; 40 minutos - curto = 13,1 ± 3,2 kcal/min; intermediário = 14,1 ± 4,6 kcal/min; longo = 15,9 ± 2,3 kcal/ min. Dessa forma, é possível manipular a degradação de carboidratos alterando tanto a intensidade do esforço em exercícios contínuos18 quanto manipulando a duração dos estímulos em protocolos de exercício intermitente de alta intensidade com mesma duração total e relação esforço-pausa 19. 5. Respostas imunometabólicas em sessões agudas de exercício intermitente de alta intensidade É sabido que o músculo esquelético é um órgão endócrino capaz de produzir diversas substâncias ativas de caráter anti-inamatório e anti-aterogênico denominadas de miocinas, em virtude de sua origem nos miócitos, sendo a mais estudada a IL-6. Como mencionado no capítulo 3, a IL-6 é uma citocina imunomoduladora de função pleiotróca, ou seja, ela é capaz de desempenhar diferentes funções, pró ou anti-inamatória, de acordo com o estímulo inicial e a origem do estímulo, observando que durante a prática de exercício físico a contração muscular é o estímulo sinalizador para a produção de IL-6 e, posteriormente, esta mesma miocina ativa a produção de outras citocinas anti-inamatórias, como a IL-10 e IL-1ra, que apresentam-se com maior expressão após o pico de produção de IL-6 e após a sessão de esforço20. A IL-6 proveniente do tecido adiposo comumente está associada com um perl pró-inamatório e, diferentemente, do tecido muscular atua como um sensor energético com atuação anti-inamatória e anti-aterogênica por estimular a captação de glicose no músculo em exercício, gliconeogênese hepática, oxidação de lipídeos no tecido adiposo, controle de neuropeptídios relacionados à ingestão alimentar, e consequentemente, pode inuenciar em alterações da composição corporal. Adicionalmente, esta miocina, via exercício físico, inibe as vias de ativação e expressão de citocinas pró-inamatórias, tais como TNF-α e IL-β, e as concentrações circulantes de substâncias anti-inamatorias se sobrepõe a quantidade substâncias pró-inamatórias21. São incipientes os conhecimentos sobre as respostas imunometabólicas frente ao exercício intermitente de alta intensidade, porém mediante as suas características siológicas diferirem de exercícios de moderada intensidade, dentro de uma sessão de treinamento, como por exemplo, sua maior demanda anaeróbia (embora com predominância na contribuição do sistema aeróbio no exercício como um todo) e o maior requerimento de glicose e glicogênio muscular para

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manutenção da atividade, esses pressupostos podem subsidiar uma possível resposta sobre este modelo de treinamento. Entretanto uma lacuna permanece aberta, e pode ser objeto de estudo em pesquisas futuras, que é acerca das respostas durante exercícios de curta duração, porém com maior intensidade. Em estudo realizado por Meckel e colaboradores22 20 atletas de handebol (caracterizada como esporte intermitente) foram submetidos a um protocolo de exercício composto de 4 esforços de 250 metros a 80% da velocidade máxima individual (determinada em corrida de 100 m) com intervalo de 3 minutos entre os esforços e, para a análise das concentrações circulantes de citocinas ao longo do protocolo, coletou-se amostras de sangue nos momentos pré esforço, imediatamente após cada tiro (250m) e 60 minutos após o exercício. Frente a este protocolo houve um aumento da expressão de IL-6 e esta alteração permaneceu elevada durante 1 hora após o m do exercício, não tendo sido observado modicações nas variáveis IL-1ra, IL-10, IL-1β e cortisol. Posteriormente, o mesmo grupo de pesquisadores23 submeteram 20 jogadores de handebol a dois protocolos de exercício intermitente de alta intensidade (1000m - 4 tiros de 100 a 400m a 80% da velocidade máxima – determinada em corrida de 100m) com intervalo de 3 minutos e o mesmo protocolo só que a distância dos tiros foi decrescente, vericando que ambos os tipos de exercícios provocaram aumento na IL-6, IL-1 e IL-1ra, sem aumentos no cortisol, sendo que a IL-6 permaneceu elevada após 1 hora. Estes achados podem ser explicados por meio do entendimento da cinética das referidas miocinas, pois a IL-6 aumenta de forma progressiva durante o exercício físico e o seu pico de expressão, ou concentração circulante exponencial, é vericada no nal da sessão de exercício, ou pequeno tempo após a sessão, podendo permanecer aumentada (em até 100 vezes) por algumas horas após o término da sessão e, concomitantemente e deforma gradual, há elevação na produção de outras citocinas anti-inamatória como a IL-10, IL-1ra e IL-1. A m de compreender os efeitos do esforço de moderada intensidade e intermitente de alta intensidade sobre as respostas da IL-6, Leggate e colaboradores24 submeteram 12 indivíduos sicamente ativos a um protocolo de exercí cios em cicloergômetro em intensidade moderada (60% VO2pico) e intermitente de alta intensidade composto por 5 esforços de 4 minutos e intervalo de 2 minutos a 85-90% do VO2pico, coletando amostras sanguíneas para análise da IL-6 nos momentos pré exercício, imediatamente após e 1, 5 e 24 horas após o nal do exercício. Quando comparados os protocolos, foi possível constatar que a IL-6 aumentou em maior magnitude no exercício com intensidade mais elevada, corroborando com as conclusões de Fischer4 em sua revisão de literatura, o que evidencia que a produção e secreção da IL-6 é dependente da relação intensidade e duração. Infelizmente nenhum desses estudos avaliou as concentrações de metabólitos, tais como a glicose, para a possível associação. Dados do nosso laboratório25 não mostraram em 7 judocas de nível prossional alterações na IL-6 após exercício intermitente de alta intensidade em cicloergômetro de membros superiores e inferiores (4 séries de 30s – all out , com 9% da massa corporal para


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membros inferiores e 7% para superiores, com intervalo de 3 minutos entre os esforços) realizados em dias diferentes. No entanto, foi observado aumento da glicose e dos ácidos graxos pós exercício, sendo a glicose mais elevada após o exercício para membros inferiores. Também foram observados diminuição da IL-4 e aumento da IL-10 após exercício para ambos os protocolos. O aumento da glicose e dos ácidos graxos pode ser explicado em função da necessidade de maior fornecimento de substrato energético para a manutenção da atividade por meio da oxidação de lipídeos (lipólise) e disponibilização de moléculas de glicose por meio da gliconeogênese hepática. Adicionalmente, a predominância na utilização de grupos musculares durante a prática do esforço relaciona-se diretamente com o aumento destes substratos energéticos, observando-se que grupos musculares maiores, como quadríceps, necessitam de maiores quantidades de substrato em relação a grupos musculares menores como bíceps e tríceps, explicando a menor alteração da glicose nos membros superiores. O aumento da IL-10 observado no nosso estudo pode relacionar-se com a ativação do fator de transcrição gênica, denominado de PPAR-γ (do inglês : Peroxisome proliferator-activated receptor gamma), via fosforilação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK). O desequilíbrio energético intracelular, principalmente no tecido adiposo durante a lipólise ativa a AMPK, culminando na translocação do PPAR-γ para o núcleo celular favorecendo a expressão de genes anti-inamatórios, como a IL-10. Em contrapartida, a diminuição da proteína anti-inamatória IL-4 pode estar diretamente relacionada com a atividade e a função dos linfócitos timo-dependentes (linfócitos T) partindo da premissa que esta citocina é sintetizada por linfócitos T (tipo CD4). Alguns estudos mostram que atletas apresentam redução do timo, e por consequência da atroa, haveria redução da maturação de células provenientes deste órgão, e por sua vez, diminuição na síntese de substâncias biologicamente ativas como as interleucinas. Um fator que poderia explicar a diferença entre os estudos é o tipo de contração envolvida, uma vez que no nosso estudo foi utilizado bicicleta (movimento predominantemente concêntrico) enquanto em outros estudos22,23,26 foi utilizado corrida, a qual tem alto componente excêntrico, exceto nos estudos de Leggate e colaboradores24 e Arent e colaboradores27, que também utilizaram bicicleta. Fischer e colaboradores4, ao plotarem o aumento da IL-6 em número de vezes em relação aos valores pré-exercício, observaram que os maiores aumentos são observados de fato após a corrida, e que exercícios tipicamente excêntricos tiveram o mesmo efeito que exercícios realizados em cicloergômetro. Contudo, adicionado ao tipo de contração, a quantidade de massa muscular envolvida para a execução do esforço é um importante fator para a síntese de citocinas anti-inamatórias, constatando-se que em exercícios nos quais há recrutamento de diversos grupos musculares e, concomitantemente, grupos musculares grandes, pode apresentar maior produção de IL-6. De fato, quando 60 minutos de exercício, realizados em esteira e bicicleta, na mesma intensidade relativa (intensidade do limiar anaeróbio) são compara-

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dos, aumentos similares da IL-6 plasmática e de IL-6 mRNA foram constatadas28. Além disso, foi demonstrada redução do glicogênio muscular em mesma magnitude após ambas as formas de exercício. Entretanto, isso não ocorreu de maneira drástica (200 mmol/kg de peso seco). Esse mesmo estudo traz uma informação adicional e de grande importância, já que ao suplementar com carboidrato, o glicogênio muscular foi depletado na mesma magnitude quando comparado às outras situações, porém não houve alterações na IL-6mRNA, ao passo que a IL-6 plasmática foi menor concomitantemente com o aumento da glicose plasmática para essa situação. Isso demonstra que outros aspectos podem estar relacionados com o aumento da IL-6 pela contração muscular em vez de somente a depleção dos estoques de glicogênio ou o dano muscular. Esse fato corrobora com as armativas feitas anteriormente de que a disponibilidade de substrato, principalmente de glicose plasmática e a depleção de glicogênio, relacionam-se com as concentrações circulantes de IL-6. Entretanto estes fatores, isoladamente, não são os únicos componentes regulatórios. Também é importante levar em consideração o estado de treinamento, uma vez que indivíduos treinados podem ter quantidades sucientes de glicogênio muscular a ponto de não ser necessária a síntese de elevadas quantidades de IL-6, como sensor energético, para captação de mais energia, além disso, a elevação da IL-6 em pessoas mais treinadas ocorre em menor magnitude, que em indivíduos não treinados, nos quais há elevadas produções de IL-6 para que a mesma seja efetiva e promova os efeitos anti-inamatórios29. Desta forma, pode-se concluir que o exercício intermitente de alta intensidade é capaz de alterar o comportamento das citocinas de forma aguda (gura 2). Comparado ao exercício de intensidade moderada equalizado pelo trabalho total realizado o exercício de maior intensidade pode ocasionar signicantes elevações na IL-6. Contudo é possível observar que nem sempre a IL-6 se eleva após exercício intermitente de alta intensidade, ou tem pequenas elevações22,23. Essas respostas podem ocorrer em dependência de outros aspectos como o estado de treinamento, e a disponibilidade de substratos circulantes.

FIGURA 2 Taxa de aumento da IL-6 em resposta ao exercício intermitente de alta intensidade.


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6. Respostas imunometabólicas às sessões crônicas de exercício intermitente de alta intensidade Croft e colaboradores30 avaliaram se o treinamento intermitente de alta intensidade, durante seis semanas, poderia alterar a resposta aguda das citocinas pós o período de treinamento. Os participantes (homens sicamente ativos) foram avaliados pré e pós treinamento quanto à potência aeróbia (VO2máx) em teste progressivo máximo e também realizaram o teste de yo-yo IRT2 (teste intermitente para avaliação da aptidão aeróbia realizado em campo, no qual o atleta tem que percorrer 20 metros a cada sinal sonoro com aumento gradual da velocidade). O treinamento foi composto de 5 séries de 3 minutos na velocidade correspondente a 90% do VO2máx, intercalados por 3 minutos de recuperação ativa (1,5 minutos na velocidade correspondente a 25% do VO2máx e 1,5 minutos a 50% VO2máx). Após o exercício intermitente de alta intensidade os participantes ainda permaneceram se exercitando por 10 minutos a 70% do VO2máx. Os participantes foram divididos em três grupos, dois deles treinaram duas vezes ao dia, duas vezes por semana, sendo que um grupo recebeu solução placebo e outro glicose. O terceiro grupo treinou 4 vezes por semana e não consumiu nada durante o período de treinamento. Houve aumento no VO2máx e nos índices do teste de Yo Yo em todos os grupos, não havendo diferenças entre os grupos. O aumento da IL-6 no plasma foi maior pré em relação ao pós-treinamento em todos os grupos. O mesmo ocorreu para a depleção de glicogênio muscular (pós-treinamento houve menor depleção) e para a concentração de lactato. Para a IL-8 e TNF-α não houve efei to do treinamento. Portanto, dos dados supracitados pode-se observar que o treinamento induziu atenuação da magnitude do aumento da IL-6 assim como diminuiu os estoques de glicogênio, demonstrando que após 6 semanas de treinamento houve menor utilização do glicogênio muscular e, consequentemente, menores aumentos da IL-6. Como mencionado anteriormente, a menor produção de IL-6 relaciona-se com o nível de condicionamento físico e ao tempo que o indivíduo é sicamente ativo, e esta menor produção não necessariamente corresponde a menor atividade anti-inamatória. Pelo contrário, pois uma menor quantidade em indivíduos ativos pode ser efetiva e propiciar os mesmos benefícios. Posteriormente, Zwestloot e colaboradores31 submeteram 8 homens sicamente ativos à duas semanas (totalizando 6 sessões) de treinamento de alta intensidade (8 a 12 tiros de 60s em 100% VO2máx e 75s de recuperação ativa em 50W). Houve aumento na potência máxima sem aumento no VO2máx,a frequência cardíaca e percepção de esforço permaneceram menores na última sessão de treino quando comparada à primeira sessão. Não houve diferença no comportamento das citocinas analisadas (IL-1β, IL-6, IL-10, TNF-α, e IL-8). Diferentemente dos resultados obtidos por Crofte colaboradores30 , Zwestloot e colaboradores31 não observaram efeito do treinamento de alta intensidade nas respostas das citocinas. No entanto, uma diferença clara entre os estudos é o volume do treinamento, pois no estudo de Croft e colaboradores 30 o volume de treinamento

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foi superior, podendo ser um fator crucial e determinante para esta resposta imunometabólica. Legatte e colaboradores5 avaliaram a resposta inamatória no tecido adiposo e na corrente sanguínea após um programa de exercício intermitente de alta intensidade. Porém, as análises foram realizadas apenas em situação basal, diferentemente dos outros estudos, que avaliaram a resposta aguda pré e pós o período de treinamento. Vinte homens obesos e com sobrepeso foram submetidos a um programa de treinamento composto por 6 esforços de 4 minutos a 85% VO2pico, intercalados por 2 minutos de recuperação passiva durante duas semanas, totalizando 6 sessões. Houve aumento do VO2pico e redução da circunferência da cintura, com tendência a diferença a diminuição da circunferência de quadril (p = 0,052), sem alterações na massa corporal. Com relação às alterações nos marcadores inamatórios na corrente sanguínea, após o treinamento a sIL-6R, adiponectina e MCP-1 (do inglês: Monocyte chemoattractant protein) diminuíram (9%, 10% e 10%, respectivamente), sem mudanças na IL-6, TNF-α, ICAM-1 ou IL-10. No tecido adiposo a IL-6 estava reduzida (33%; p = 0,036) e a IL6-R aumentada (31%; p = 0,037). Houve também tendência à modicação na adiponectina (p = 0,056), sem alterações na ICAM. No quadro de obesidade é extremamente importante levar em consideração diversos aspectos e fatores, como por exemplo, tempo de intervenção, modicação da composição corporal, e o quadro inamatório local e sistêmico da referida doença. A redução na expressão da MCP-1 pode relacionar-se positivamente com a diminuição da circunferência de cintura, partindo do pressuposto que na redução da medida antropométrica houve, prioritariamente, o decréscimo do tecido adiposo, e consequente a inamação local de baixo grau, não havendo tanta necessidade de recrutamento de monócitos e inltração de macrófagos a m de reparar as lesões do tecido. Para melhor compreender os mecanismos imunológicos observados na obesidade ver o capítulo 6. O subsídio que fortalece a armação de que a inamação local reduziu pode ser potencializada por meio da redução de IL-6 proveniente do tecido adiposo e a tendência de modicação da adiponectina, já que esta interleucina anti-inamatória associa-se inversamente com a quantidade de tecido adiposo. Em linhas gerais, para esta população em especial, já está bem estabelecido que é necessário tempo prolongado de intervenção (de 12 a 20 semanas) para que o exercício promova efetivamente efeitos anti-inamatórios com melhoras signicativas nas variáveis imunometabólicas e de composição corporal. No capítulo 5 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes do exercício de força nas suas diferentes manifestações.


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7. Conclusão

Baseado nos dados existentes na literatura pode-se concluir que o exercício intermitente de alta intensidade é capaz de afetar a resposta imunometabólica tanto de maneira aguda quanto crônica. Embora inda existam poucos estudos, uma sessão de exercício intermitente de alta intensidade pode ocasionar aumento da IL-6, no entanto deve ser levado em consideração a disponibilidade dos substratos (glicose), a massa muscular envolvida e o estado de treinamento. Já que a maior disponibilidade de glicose e pequena massa muscular envolvida podem atenuar a resposta da IL-6 assim como em indivíduos altamente treinados. Isso pode ser reforçado com os dados de estudos crônicos que demonstraram que a após um período de treinamento envolvendo exercício intermitente de alta intensidade houve atenuação da resposta da IL-6. 8. Resumo O exercício intermitente de alta intensidade tem recebido grande notoriedade pela ecácia de seus efeitos na redução da massa corporal, assim como por seus efeitos cardioprotetores. Não tem sido diferente no tocante aos seus efeitos imunometabólicos, uma vez que atualmente é possível encontrar estudos utilizando esse tipo de exercício tanto de maneira aguda quanto crônica. 9. Exercícios de Auto-Avaliação 1. Quais são as principais características do exercício intermitente de alta intensidade? 2. Considerando que há três sistemas responsáveis pela ressíntese de energia, descreva quais são as modicações observadas para a contribuição relativa desses sistemas quando são comparados períodos de esforço único e múltiplos. 3. Quais fatores além da intensidade e duração do exercício devem ser considerados quando pretende-se vericar e comparar as respostas imunometabólicas ao exercício intermitente de alta intensidade? 4. Quando são comparados os estudos agudos e crônicos que objetivaram analisar as respostas imunometabólicas ao exercício intermitente de alta intensidade, os achados são complementares ou contraditórios? 5. Elabore um problema de pesquisa envolvendo exercício intermitente de alta intensidade e respostas imunometabólicas, descrevendo a amostra que será estudada, o protocolo de exercício que será utilizado, assim como as variáveis que serão analisadas. 50



10. Referências

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21. Petersen AM, Pedersen BK. The anti-inammatory eect of exercise. J Appl Physiol. 2005; 98:1154–62. 22. Meckel Y, Eliakim A, Seraev M, Zaldivar F, Cooper DM, Sagiv M, Nemet D. The eect of a brief sprint interval exercise on growth factors and inammatory mediators.J Strength Cond Res. 2009; 23:225-30. 23. Meckel Y, Nemet D, Bar-Sela S, Radom-Aizik S, Cooper DM, Sagiv M, Eliakim A. Hormonal and inammatory responses to dierent types of sprint interval training. J Strength Cond Res. 2011; 25:2161-9. 24. Leggate M, Nowell MA, Jones SA, Nimmo MA. The response of interleukin-6 and soluble interleukin-6 receptor isoforms following intermittent high intensity and continuous moderate intensity cycling.Cell Stress Chaperones. 2010; 15:827-33. 25. Lira FS, Panissa VL, Julio UF, Franchini E. Dierences in metabolic and inammatory responses in lower and upper body high-intensity intermittent exercise Eur J Appl Physiol. 2015;115(7):146774. 26. White GE, Rhind SG, Wells GD. The eec t of various cold-water immersion protocols on exercise induced inammatory response and functional recover y from high-intensity sprint exercise. Eur J Appl Physiol. 2014. (Epub ahead of print). 27. Arent SM, Senso M, Golem DL, McKeever KH. The eects of theaavin-enriched black tez extract on muscle soreness, oxidative stress, inammation, andendocrine responses to acute anaerobic interval training: a randomized, double-bind, crossover study. J Int Soc Sports Nut. 2010; 7(1):11. 28. Starkie RL, Arkinstall MJ, Koukoulas I, Hawley JA, Febbraio MA. Carbohydrate ingestion attenuates the increase in plasma interleukin-6, but not skeletal muscle interleukin-6mRNA, during exercise in humans.J Physiol. 2001; 533(Pt 2):585-91. 29. Pedersen BK, Febbraio MA. Muscle as an endocrine organ: focus on muscle-derived interleukin-6. Physiol Rev. 2008;88:1379-406. 30. Croft L, Bartlett JD, MacLaren DP, Reilly T, Evans L, Mattey DL, Nixon NB, Drust B, Morton JP. High-intensity interval training attenuates the exercise-induced increase in plasma IL-6 in response to acute exercise. Appl Physiol Nutr Metab. 2009; 34(6):1098-107. 31. Zwetsloot KA , John CS, Lawrence MM, Battista R A, Shanely RA . High-intensity interval training induces a modest systemic inammatory response in active, young men.J Inamm Res. 2014; 7:917.

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Capítulo 4 REMODELAMENTO DA MUSCULATURA ESQUELÉTICA APÓS EXERCÍCIO DE FORÇA Autor: Fabrício Eduardo Rossi

1. Objetivos do capítulo Como visto no capítulo anterior (capítulo 4), o exercício realizado de maneira intermitente em alta intensidade induz diversas alterações metabólicas, e tais eventos estão intimamente relacionados com as alterações de mediadores inamatórios, principalmente IL-6. Pelo menos em parte, essas alterações podem ser decorrentes do tipo de bra muscular recrutada durante exercício, tipo de contração, e intensidade do exercício, tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. Os objetivos do presente capítulo é compreender os aspectos moleculares envolvidos na síntese e degradação proteica, descrever o papel do tecido muscular como órgão endócrino, discutir a atuação do sistema imunológico no remodelamento da musculatura esquelética e compreender a resposta do sistema imunológico frente às diferentes variáveis do exercício de força muscular. 2. Conceitos-chave - Neutrólos: célula de defesa que compõe a primeira linha de reparo local na inamação; INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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- Linfócitos T: também conhecidos como células T com funções de defesa imunológica contra vírus, bactérias, fungos e também destruir células tumorais; - NF-kB: fator de transcrição gênica fator nuclear kappa B; - Angiogênese: mecanismo de crescimento de novos vasos sanguíneos a partir dos já existentes. - Cross-talk : comunicação cruzada, ou seja, interação direta entre diferentes órgãos e tecidos 3. Introdução Quando nos referimos à musculatura esquelética, logo associamos ao processo de hipertroa muscular, entretanto, há na literatura muitas controvérsias sobre os mecanismos envolvidos e as melhores estratégias para alcançar os tão desejados ganhos de massa muscular. A hipertroa muscular ocorre principalmente em consequência da sobrecarga imposta à musculatura esquelética, aumentando assim o número de miobrilas e consequentemente o diâmetro muscular e a força1. Dentre os tipos de treinamento utilizados visando à hiper troa muscular, os exercícios de força têm sido uma opção bastante interessante, seja para ns estéticos, como para a manutenção da saúde e prevenção de diversas doenças crônicas-não degenerativas, bem como para a melhora do desempenho atlético2. A principal vantagem deste método é permitir uma prescrição adequada e segura; e são diversas possibilidades de manipulação das variáveis agudas do treinamento, como: intensidade, volume, tipos de ação muscular envolvida, intervalo de recuperação, frequência, ordem de execução2. Os músculos estão em constante processo de remodelamento para que possam atender de forma satisfatória quando exigido, essa adaptação do tecido muscular pode ser inuenciada pelo tipo de inervação, expressão gênica, crescimento pós-natal, fatores hormonais e nutricionais, atividade neural, citocinas e principalmente a sobrecarga mecânica imposta3. Estes estímulos podem contribuir tanto para o processo de síntese proteica, quanto para a degradação proteica. Entretanto, para que a homeostase e o remodelamento tecidual sejam mantidos, seja durante a fase fetal, adulta ou idosa, a reparação tecidual precisa sobrepor ao processo inamatório, com isso, as células do sistema imunológico tornam-se indispensáveis para que esse quadro se reestabeleça e o anabolismo muscular ocorra. Os neutrólos são as primeiras células imunológicas a iniciarem o processo de remodelamento muscular, os quais, mediados por moléculas de adesão, denominadas β-integrinas (CD18), se aderem nos espaços intercelulares, e estimulados por diferentes mecanismos, como o aumento na produção de citocinas, o recrutamento de monócitos/macrófagos, podem facilitar a fagocitose de partículas estranhas, a diferenciação de mioblastos e a formação de novos miotubos4, resolvendo assim, o dano muscular induzido pelo exercício físico. Com isso, este capítulo terá como principal objetivo discutir como se dá o

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processo de remodelamento da musculatura esquelética após exercício de força muscular no âmbito imunometabólico.

4. Aspectos moleculares da hipertroa muscular: o papel da mTOR e mTORC1

na síntese e degradação proteica O alvo da mTOR ( do inglês: mammalian target of rapamycin) é uma proteína composta por 2549 aminoácidos e tem como principal função regular o crescimento e a progressão do ciclo celular. A mTOR pode se subdividir em dois complexos proteicos distintos, a mTORC1 e mTORC2, embora apenas a sinalização por mTORC1 tem sido identicada em mamíferos e apresenta os efeitos reguladores do crescimento e diferenciação celular5. A mTOR é ativada mediante sinalização da PI3K (fosfatidilinositol 3-quinase), a qual ativa Akt (proteína quinase reguladora de fosfatidilinositol), resultando na ativação da p70s6k6. Dessa maneira, o fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1) e a sobrecarga mecânica induzida pelo exercício físico são estímulos importantes na ativação da via anabólica da mTOR (PI3K/Akt/mTOR/ p70s6k), resultando no positivo remodelamento da musculatura esquelética6. Dessa maneira, a ativação da via mTOR pode ocorrer de duas maneiras: (i) ativando a proteína ribossomal S6 quinase (p70s6K), a qual fosforila RNAm, aumentando a capacidade de tradução; (ii) fosforilação da 4E-BP1, aumentando o fator eucariótico que ativa a proteína de ligação 4E (eIF4E) e 4F (eIF4F) permitindo um aumento no início da tradução gênica. Por outro lado, fatores como a diminuição da carga de treinamento, privação alimentar, uso crônico de glicocorticoides, ou seja, estímulos que levam a atroa muscular podem inibir a resposta desta via7 (gura 1). Condições que inibem a sinalização da mTORC1, como a condição desje jum, podem resultar no aumento da degradação proteica, tendo como principais vias o sistema proteassoma ubiquitina (UPS) e o aumento da autofagia (“auto-alimentação”), por outro lado, a oferta adequada ou abundante de nutrientes pode inibir este quadro catabólico8. Diversas condições de atroa muscular são decorrentes da maior ativação de proteínas mediadas por UPS, as quais mediadas pela FoxOs (do inglês Forkhead box), são associadas à Atrogin-1 e MuRF1 (proteínas E3 ubiquitina ligase), podendo resultar no aumento da proteólise de miotubos e catabolismo muscular7 (gura 1).


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FIGURA 1

Principais proteínas envolvidas na via de sinalização da mTOR e que atuam no processo de síntese e degradação proteica.

5. O tecido muscular como órgão endócrino A inatividade física está relacionada a uma série de desarranjos metabólicos importantes, com diminuição da massa corporal magra, sensibilidade à insulina, metabolismo de lipídeos e aumento da adiposidade visceral, resultando no quadro de inamação crônica de baixo grau, o qual pode culminar no desenvolvimento de diversas doenças cardiovasculares e risco aumentado de morte9. Em contrapartida, o tecido muscular exercitado, durante a contração muscular, em resposta a maior captação de glicose, secreta alguns “fatores” durante sua contração, denominadas de miocinas, os quais podem apresentar ação anti-inamatória, semelhante a da adiponectina, podendo promover o equilíbrio frente a um possível quadro pró-inamatório e a produção exacerbada de adipocina (citocina advinda do tecido adiposo), prevenindo assim, diversas doenças associadas ao estilo de vida sedentário como resistência a insulina, diabetes, hipertensão arterial e dislipidemias9 (ver detalhes no capítulo 3). A produção de miocina pelas bras musculares está envolvida em uma série de benefícios em resposta ao exercício físico. Dentre as principais miocinas provenientes da contração muscular esquelética (gura 2) podemos destacar: Miostatina: o gene da Miostatina não ativado resulta no aumento do processo de hipertroa muscular e redução da gordura corporal10. Por outro lado, analises de biópsia muscular de mulheres obesas e eutrócas demonstram que a superexpressão desse gene está relacionada ao aumento da obesidade10. Interleucina-6 (IL-6): a IL-6 foi a primeira miocina a ser identicada na corrente sanguínea em resposta a contração muscular esquelética, podendo aumentar em até 100 vezes as concentrações em resposta ao exercício, e este ser o principal mecanismo pelo qual a IL-6 pode exercer efeito não inamatório11. Estudo que analisou biópsia muscular de homens jovens observou que as concentrações de IL-6 além de aumentar imediatamente após o exercício, podem 56



manter-se elevadas de maneira crônica mediante o treinamento de força de alta intensidade12, por outro lado, a inatividade física, ou a ausência de estímulo na musculatura esquelética, também pode resultar em um aumento na expressão dessas miocinas, no entanto, podendo desencadear um quadro de hiperinsulinemia e consequentemente resistência à insulina e leptina9. IL-7, IL-8 e IL-15: a IL-7 é uma miocina necessária para o desenvolvimento das células T e B, e parecem estar relacionadas à proliferação de células satélites, como demonstrado no estudo de Haugen e colaboradores13, o qual vericou maior expressão gênica de IL-7 no músculo vasto lateral e trapézio de indivíduos praticantes de treinamento de força muscular. A IL-8 é produzida principalmente por macrófagos e células endoteliais, tendo a capacidade quimioatraente de neutrólos, estando relacionadas ao processo de angiogênese (proliferação de novos vasos sanguíneos)14. Somado ao efeito anabólico no músculo esquelético provenientes dessas miocinas anteriores, a IL-15 está relacionada ao metabolismo lipídico, apresentando associação negativa com gordura corporal total e gordura de tronco15. LIF (Fator inibitório de Leucemia): dentre as diversas funções da LIF, destaca-se a proliferação de células satélites, as quais atuam diretamente no processo de hipertroa e regeneração muscular. O exercício de força pode induzir aumento na expressão de LIF RNAm no músculo esquelético de humanos, por outro lado, a não ativação na via da mTOR (previamente descrita neste capítulo), pode causar desarranjo na expressão da LIF16.

FIGURA 2 A produção de miocinas provenientes da contração muscular esquelética

6. O sistema imunológico e o processo de remodelamento da musculatura esquelética O sistema imunológico é formado por células de defesa do organismo (monócitos, neutrólos, linfócitos), tendo como principais funções a fagocitose de partículas estranhas, por meio da inltração de macrófagos no tecido lesado, secreção de enzimas oxidativas, aumento na produção de citocinas e fatores de INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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crescimento, dessa forma, o sistema imunológico atua diretamente no combate às infecções e auxilia na reparação da musculatura esquelética17. Após lesão aguda, os neutrólos são as primeiras células do sistema imunológico a se acumularem no músculo, sendo fundamentais para a reparação do dano muscular por diferentes vias, seja pelo aumento na liberação de espécies reativas de oxigênio, ou por favorecer o recrutamento de monócitos, facilitando a fagocitose e/ou aumentando a liberação de citocinas na tentativa de atrair ainda mais células de defesa4. Monócitos, quando inltrados no tecido, convergem para macrófagos, os quais produzirão ainda mais citocinas nos espaços intersticiais, atraindo novas moléculas quimioatraentes de monócitos (Ly-6Cbaixa/CX3CR1alta /CD11cintermediaria), que irão promover a fagocitose de células musculares apoptóticas e necróticas17. Os macrófagos presentes no início da lesão são denominados M1 e podem sofrer polarização para M2 (responsáveis pela regeneração muscular), este último, mediado pela IL-10 e pelo fator de crescimento tumoral β1 (TGFβ1), resulta na proliferação de mioblastos e consequentemente no crescimento miobrilar18. Macrófagos anti-inamatórios (M2) também produzem maiores quantidades de IGF-1, e do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), criando novos vasos sanguíneos, promovendo maior uxo de sangue para o novo tecido muscular19, dessa forma, há uma maior proliferação de mioblastos e diferenciação de células satélites, as quais ativadas por lesão/inamação resultam na formação de novas miobrilas20. Além dos macrófagos, os linfócitos T, também podem inuenciar tal processo, diferenciando em dois subtipos (Th1 e Th2). Células imunes CD4+Th1 produzem citocinas anti-bróticas como Interferon-γ (IFNγ), TNF-α, IL-12 e IL-2, por outro lado, células CD4+Th2 produzem citocinas pró-bróticas (IL-4, IL-5, IL-6 e IL-13), além disso, células Th1 inibem a proliferação de Th2 e vice-versa, com isso, um equilíbrio entre essas células imunológicas é também de grande importância para uma adequada regeneração muscular21. Embora os macrófagos estejam diretamente relacionados ao remodelamento do tecido muscular, o desarranjo na expressão de algumas citocinas como a TGFβ ou IL-1β pode levar ao desenvolvimento de broses, especialmente em condições de doenças ou de inamação crônica, uma vez que, para que ocorra a reparação tecidual de forma eciente, há a necessidade do m da inamação, e consequentemente, a desativação da função inamatória dos macrófagos 22. Outra citocina que está diretamente relacionada ao dano muscular, tendo como principal função o início e a manutenção do processo inamatório e que antecipa a reparação tecidual é a MCP-1 (do ingles: Monocyte chemoat tractant protein-1), no ligante 2, do tipo C-C (CCL2/MCP-1). Estudos realizados em camundongos com deciência no receptor desta proteína (CCR2) têm demonstrado uma ineciência na angiogênese e regeneração muscular23 . A atuação do sistema imunológico no processo de remodelamento da musculatura esquelética deve ser analisada com cautela, devido ao cross-talk

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existente entre o tecido muscular e a inltração de macrófagos que ocorre em quadro de obesidade e diabetes (ver detalhes no capítulo 6). Embora o músculo seja o maior consumidor de glicose proveniente da nossa alimentação, a ingestão elevada de lipídeos, decorrente de uma alimentação inadequada, pode originar quadro de lipotoxicidade e as células do sistema imunológico presentes no músculo ao invés de atuar na reparação tecidual podem contribuir para um quadro de resistência à insulina ou brose17 (gura 3).

FIGURA 3 Resposta muscular inamatória e cross-talk dos macrófagos em resposta a diferentes estímulos. a e d: lesão muscular aguda frente a diferentes estímulos (exercício, endotoxinas, gordura saturada), ativando o fator de transcrição NF-kB, permitindo a expressão de fatores musculares (ex: miocinas). b: Estímulo químico (Quimiotaxia) que permite o recrutamento de células do sistema imunológico (neutrólos, monócitos) para dentro do músculo. c: Quando inltrados no tecido muscular, células do sistema imune produzem fatores adicionais, permitindo o remodelamento da musculatura esquelética. Caso a reparação tecidual não seja possível, complicações patológicas, como um quadro de 7. A inuência das variáveis do treinamento de força no recrutamento de brose ou resistência a insulina podem células do sistema imunológico ocorrer. Figura retirada e modicada do artigo de Pillon e colaboradores 17. O dano muscular ocasionado pelo exercício físico, que resulta em dimi-

nuição da força muscular, pode induzir processo inamatório, e assim, iniciar a inltração de células imunológicas na tentativa de reparação e manutenção da homeostase tecidual, no entanto, a magnitude do dano muscular, bem como o processo de regeneração muscular pode ser modulada conforme a manipulação das diferentes variáveis do treinamento: frequência do estímulo, intensidade e volume, exercício concêntrico ou excêntrico, entre outros24. Estímulo agudo e crônico: os leucócitos começam a se instalar no tecido muscular imediatamente após uma sessão de exercício, podendo ser detectados no espaço extracelular até 48 h pós-estímulo. No entanto, dependendo do dano muscular causado, até uma semana após o esforço, células de defesa podem estar inltradas no espaço intracelular24. O treinamento de força realizado de maneira repetitiva, respeitando períINTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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odos adequados de recuperação, estimula o processo de regeneração muscular, e consequentemente a hipertroa. Estudos realizados em humanos, demonstraram que exercícios de curta duração e alta intensidade geram picos na expressão de RNAm que variam de 3-12 horas, entretanto, retornam as concentrações de repouso após 24 h, demonstrando que após a tradução gênica que ocorre ao nal de cada sessão de treinamento, há um período de nova transcrição de RNAm e consequentemente readaptação muscular25. Intensidade/volume: Em relação à intensidade do exercício, parece que os exercícios de força de alta intensidade são os que ocasionam as maiores perdas na capacidade de gerar força (≥50%), podendo necessitar de 1-3 semanas de recuperação, ocasionando uma alta atividade da Creatina quinase (CK, >10000 UI/L) em relação ao exercício leve (<1000 UI/L), além da presença de macrófagos ou células estromais (CD68+) inltradas no músculo exercitado por longas horas ou até semanas após o término do exercício26. Além disso, o exercício de força de alta intensidade pode resultar em um signicante aumento na fosforilação do NF-kB, levando a um aumento na produção de citocinas (IL-6, IL-8) e consequentemente aumento na resposta inamatória. Apesar de bastante controverso na literatura, o exercício realizado com intensidade leve ou moderadaleve ou moderada também pode induzir a presença de leucócitos no músculo, porém, com dano e tempo de recuperação menor24. Excêntrico/concêntrico: os exercícios excêntricos realizados com maiores amplitudes (ex: descida em declive ~16º), em intensidades máximas28, ou até mesmo em baixa intensidade, porém de longa duração, parecem ser o mais ecientes para induzir maior dano muscular e recrutamento de leucócitos inltrados no músculo exercitado29, entretanto, se a fase excêntrica do exercício não ser bastante enfatizada ou a amplitude do movimento ser muito pequena, pode não ser suciente para induzir dano muscular severo, e consequentemente não haverá presença de leucócitos inltrados no tecido30. 8. Conclusão O sistema imunológico atua de maneira direta na plasticidade do tecido muscular, podendo fagocitar partículas estranhas ou contribuir para o aumento do quadro inamatório, aumentando a liberação de citocinas e estimulando ainda mais a inltração de células imunológicas na tentativa de reparação e regeneração do tecido lesado. Dessa maneira, compreender a resposta do sistema imunológico no remodelamento da massa muscular esquelética e como as diferentes variáveis do treinamento modulam a resposta das células imunes tem sido cada vez mais tema de investigação dos estudiosos da área. Entretanto, os diferentes protocolos utilizados na literatura, bem como o tempo de duração dos estudos, o pequeno número amostral, diferentes níveis de aptidão física dos sujeitos, idade, gênero, tipo de análise ou técnica empregada, são pontos que dicultam ainda mais as interpretações e comparações entre as pesquisas na literatura em relação às alterações ocasionada pelo exercício físico na plasticida-

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de muscular. Dessa forma, as interpretações devem ser realizadas com cautela, tentando minimizar a inuência das especicidades supracitadas para que as compreensões siológicas ou de doenças não sejam equivocadas. No capítulo 6 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes do quadro da obesidade e os efeitos de diferentes programas de treinamento físico na melhora do quadro imunometabólico. 9. Resumo No músculo esquelético há uma grande quantidade de células imunológicas presentes, as quais tem papel fundamental no remodelamento da massa muscular. Os neutrólos são as primeiras células de defesa a se instalarem no tecido lesado, aumentando a liberação de citocinas e espécies reativas de oxigênio, atraindo assim monócitos, que podem se diferenciar em macrófagos pró ou anti-inamatório resolvendo o processo inamatório instalado. A sobrecarga mecânica imposta pelo tipo de treinamento físico realizado, especialmente os exercícios de força muscular, parece causar as principais adaptações na massa muscular, e devido a grande possibilidade de manipulação das diferentes variáveis envolvidas no treinamento, como, intensidade, volume, recuperação e frequência, as respostas do sistema imunológico frente a esses parâmetros podem ser diferentes. Os músculos estão em constante alteração frente diferentes estímulos impostos a ele no dia a dia, podendo levar ao catabolismo ou anabolismo proteico. Dessa forma, compreender a resposta do sistema imunológico no remodelamento da massa muscular esquelética frente as diferentes variáveis do treinamento, buscando garantir o processo de síntese em detrimento à degradação proteica é de grande importância para estudiosos do movimento humano, seja no âmbito do desempenho atlético, saúde ou estética. 10. Exercícios de Auto-avaliação 1- Quais os principais mecanismos envolvidos no aumento da síntese proteica? 2- Dentre as diversas funções do tecido muscular esquelético, destaca-se a atuação deste como órgão endócrino. Faça um breve comentário sobre essa importante função muscular e algumas miocinas envolvidas nesse processo. 3- De que maneira o sistema imunológico atua no remodelamento da massa muscular esquelética? 4- Como o sistema imunológico responde à manipulação das diferentes variáveis do treinamento de força?


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11. Referências

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Capítulo 5 PROGRAMAS DE TREINAMENTO FÍSICO EM OBESOS Autores: Daniela Sayuri Inoue e Paula Alves Monteiro

1. Objetivos do capítulo Como visto no capítulo anterior (capítulo 5), o exercício de força induz diversas alterações metabólicas, e tais eventos estão intimamente relacionados com as alterações de mediadores inamatórios, no processo de remodelamento da musculatura esquelética. Vias de sinalização celular estão relacionadas com processos de hipertroa e atroa modula a plasticidade muscular. A resposta inamatória é essencial para regeneração muscular, no entanto, um desequilíbrio entre a resposta inamatória e a resolução do quadro inamatório pode favorecer a instalação do quadro de inamação crônica de baixo grau, condição que está relacionada com diferentes doenças, como a obesidade, tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. Os principais objetivos do presente capítulo são contextualizar o quadro inamatório que compõe a obesidade de origem multifatorial e analisar o efeito terapêutico do exercício físico, em diferentes modelos de treinamento, no controle imunometabólico da doença.

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2. Conceitos-chave

- Lipólise: degradação (oxidação) do lipídio em moléculas menores de ácidos graxos e glicerol; - Espécies Reativas de Oxigênio (EROS): substâncias químicas altamente reativas que podem causar danos no organismo quando presentes em alteradas quantidades; - Função autócrina: Produção e atuação de substâncias químicas sobre a própria célula ou órgão progenitor; - Função parácrina: Produção de substâncias químicas em uma célula com atuação em células e tecidos circunvizinhos; - Consumo Máximo de Oxigênio (VO2máx): capacidade máxima do organismo em captar, transportar e utilizar o oxigênio; - Periodização: variação do volume e intensidade de treinamento com o objetivo de otimizar o desempenho e a recuperação. 3. Introdução A urbanização e globalização são os resultados do dinâmico desenvolvimento da sociedade que levam a constantes adaptações, entre elas está à mudança de comportamento e estilo de vida. A acessibilidade aos meios de transporte, comunicação e à alimentação industrializada induz maior comodidade e facilidade na vida diária das pessoas, entretanto, contribui negativamente no ní vel de atividade física e nos hábitos alimentares, além de distúrbios psicossociais que propiciam um ambiente obesogênico, ou seja, um ambiente favorável para a instalação e desenvolvimento de uma das doenças que mais acometem jovens e adultos no século XXI, a obesidade. O acúmulo excessivo de gordura associa-se positivamente com consolidação de diversas alterações metabólicas, entretanto, a gordura visceral é considerada o compartimento do tecido adiposo mais prejudicial à saúde por localizar-se entre os órgãos, ser mais vascularizado e apresentar características lipolíticas. Adicionalmente, este tecido é capaz de sintetizar e secretar substâncias biologicamente ativas, denominadas adipocinas. Estas são citocinas provenientes do tecido adiposo, responsáveis, inicialmente, por manter a homeostase do mesmo e, quando em quantidades alteradas, como observadas na obesidade, favorecem ao processo de instalação da inamaçãode baixo grau local e sistêmica. O exercício físico tem sido utilizado amplamente, de forma isolada ou associado com intervenções nutricionais, como uma potente ferramenta para a prevenção e tratamento da obesidade e, consequentemente, da por mostrarse capaz de modular a produção de proteínas anti-inamatórias (miocinas) por meio da contração muscular durante o exercício, a funcionalidade de células imunológicas (leucócitos) e a síntese de proteínas pró e anti-inamatórias no tecido adiposo (adipocinas). No entanto, o tipo de exercício físico tem inuência signicativa sobre quais os benefícios serão propiciados na obesidade. INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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Assim, iremos abordar a etiologia da obesidade, a sua condição imunometabólica, bem como os efeitos de programas de treinamento físico para esta população especial. 4. Etiologia da obesidade Se zermos uma retrospectiva, dos primórdios da humanidade até os dias de hoje, são evidentes as modicações nos hábitos humanos em decorrência dos avanços socioeconômicos e tecnológicos, principalmente, após a revolução industrial quando os recursos tecnológicos obtiveram uma evolução exacerbada que atingiu todo o mundo. Os transportes e até mesmo os utilitários do dia a dia sofreram signicantes alterações e as máquinas vieram com o intuito de trazer conforto e praticidade, junto a ofertas demasiadas de comidas industrializadas, entretanto tantos “avanços” ocasionaram um efeito rebote sobre a saúde do ser

FIGURA 1 Ilustração sobre a “evolução” da obesidade e a “involução” do homem, quanto ao aspecto do estilo de vida.

humano (gura 1). Desde então, uma epidemia começou a se alastrar pelo mundo: a obesidade. Esta doença representa uma séria ameaça à saúde da população e atinge diferentes países independentemente do nível de desenvolvimento. Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), cerca de 1 bilhão de adultos em todo o mundo apresentam sobrepeso ou obesidade, com projeções futuras maiores que 50% nos Estados Unidos da América e maiores que 25% no Brasil. Esta prevalência crescente atinge também crianças e adolescentes, dando maior ênfase aos níveis alarmantes que esta epidemia pode atingir, tendo em vista que a probabilidade de crianças e adolescentes obesos se tornarem adultos obesos é muito alta. A obesidade é caracterizada pelo excesso de tecido adiposo corporal decorrente dos maus hábitos cotidianos, sejam eles alimentares ou relacionados à inatividade física, e em um âmbito prático, ocorre quando o indivíduo ingere 66



mais calorias do que gasta, gerando um balanço energético positivo, ou seja, tende a armazenar em forma de tecido adiposo as calorias ingeridas em excesso. É importante sabermos que a obesidade e o metabolismo humano além de sofrer interferências do ambiente também são capazes de ser modulados por aspectos genéticos1, entretanto os fatores exógenos são os mais impactantes. Descobertas acerca da função do tecido adiposo foram se alterando de acordo com novas descobertas e atualmente na literatura o tecido adiposo não é apenasum regulador térmico, reservatório de energia ou preenchimento de proteção para órgãos importantes, mas sim um órgão endócrino metabolicamente ativo que contribui signicativamente para a homeostase corporal, secretando adipocinas e citocinas2. A obesidade é uma doença capaz de integrar diversas outras doenças crônicas-não degenerativas como a dislipidemia, diabetes mellitus tipo 2, esteatose hepática, alguns cânceres e doenças cardiovasculares. Como mencionado anteriormente, o excesso de gordura corporal tem relação direta com a instalação comorbidades associadas à obesidade, sendo a gordura visceral a adiposidade que possui maior relação e que contribui signicativamente para es te desarranjo metabólico em virtude de sua morfologia e localização anatômica3 (gura 2).

FIGURA 2 Fatores de risco relacionados à obesidade.

Além das alterações corporais e metabólicas, a obesidade também pode desencadear distúrbios psicológicos como a depressão, insatisfação com a imagem corporal, preocupação excessiva com os alimentos, ingestão compulsiva de alimentos e drogas, dependência e infantilização, primitivismo, temor por não ser aceito ou amado, agressividade, diculdade de adaptação social, bloqueios comportamentais, insegurança, intolerância e culpa, distúrbios estes que dicultam o tratamento da obesidade e contribuem para a progressão da doença.


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5. Modulações imunometabólicas decorrentes da obesidade A exposição crônica ao excesso de nutrientes ou consumo inapropriados dos mesmos junto a uma rotina sicamente inativa pode representar um fator primordial sobre as respostas adaptativas que em última análise falham quando assumem um caráter contínuo. A inamação de baixo grau ocorre em resposta ao estresse crônico, causando uma elevação sistêmica das concentrações de citocinas de fase aguda, levando às doenças metabólicas crônicas da vida moderna, como por exemplo, a obesidade 4. A gênese da obesidade relaciona-se com hipertroa das células adiposas contribuindo diretamente para um estado de hipóxia local do tecido, ou seja, o aumento em dimensão da célula ocasiona uma compressão nos vasos sanguíneos limitando a oxigenação e a nutrição do tecido. A expansão do tecido adiposo não é acompanhada na mesma proporção pela evolução da rede capilar, fazendo com que os adipócitos sejam maiores do que a distância de difusão do oxigênio e nutrientes. A hipóxia per se pode ser considerada um gatilho inamatório em resposta a obesidade e relaciona-se diretamente com a diculdade de nutrição e oxigenação celular, funcionando como um mecanismo de feedback na proteção ao corpo em decorrência ao ganho exacerbado de tecido adiposo5. A m de reestabelecer a homeostase do tecido e reparar todo o caos instalado no tecido adiposo algumas citocinas e fatores de crescimento endotelial, como IL-6, TNF-α e VEGF (do inglês:Vascular endothelial growth factor), são secretados em resposta inamatória com a nalidade estimular o processo de lipólise e reestabelecer seu tamanho anterior. A ocorrência exacerbada de lipólise, quando não solucionado o quadro de hipóxia e alteração local, aumentará as concentrações de ácidos graxos livres circulantes e outros metabólitos produzidos pelo tecido adiposo, podendo agir como moléculas sinalizadoras que ativarão uma cascata inamatória associada a obesidade5. Concomitantemente, se o quadro de hipóxia é mantido e as adipocinas produzidas pelos adipócitos e pré-adipócitos não restauram o tecido, outro mecanismo é assionado por meio do recrutamento de monócitos, via MCP-1 (do inglês: Monocyte chemoattractant protein-1:), e inltração deste monócito que diferencia-se para macrófago, principalmente como macrófago de fenótipo pró-inamatório (M1)6. Além de adipócitos e pré-adipócitos, o tecido adiposo também apresenta células do sistema imunológico inltradas, tais como os macrófagos e linfócitos, que ajudam a manter suas funções metabólicas normais. Indivíduos magros contêm pequenas quantidades de tecido adiposo, sensibilidade à insulina e predominância de macrófagos de fenótipo anti-inamatório (M2) residentes, enquanto o tecido adiposo de obesos é caracterizado por adipócitos grandes, resistentes à insulina, acompanhadas de M16. Os números de macrófagos no tecido adiposo também podem aumentar com a obesidade, onde eles apresentam a função de fagocitar os adipócitos lesionados e sinalizados para apoptose, que aumentam dramaticamente com a obesidade. Os macrófagos são responsáveis pela maior parte da produção de

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citocinas no tecido adiposo de obesos. Na verdade, os macrófagos do tecido adiposo são responsáveis por quase toda a expressão do fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e quantidades signicativas de interleucina-6 (IL-6) os quais são determinantes para a inamação crônica de baixo grau7. A hipertroa dos adipócitos em indivíduos obesos, juntamente com a apoptose e hipóxia, bem como todas as mudanças no sistema imunológico no tecido adiposo, podem provocar alterações nos padrões de secreção das adipocinas. Tais alterações em ambiente mais propenso à inamação apresentam-se com um perl predominantemente pró-inamatório5. Os macrófagos quando inltrados no tecido adiposo apresentam carater apoptótico e lipolítico secretando moléculas inamatórias, tais como IL-6 e TNF-α, sinalizando a secreção de MCP-1. Estes monócitos novamente inltrados, agora são macrófagos que vão secretar citocinas, dando continuidade a um ciclo vicioso, na busca da homeostase celular (gura 3)7.

FIGURA 3 Ilustração dos monócitos inltrados e estímulo à produção de citocinas e aumento do processo inamatório sistêmico.

Em contraste, o tecido adiposo também pode produzir hormônios e citocinas anti-inamatórias, tais como a leptina e adiponectina, que tem como uma das funções tentar reverter o quadro inamatório do tecido adiposo. A leptina é considerada o hormônio da saciedade e está relacionada com vários fatores inamatórios, metabólicos e homeostáticos, e sua concentração circulante é diretamente proporcional à quantidade de tecido adiposo. A produção de leptina aumenta durante as condições inamatórias, entretanto há uma resistencia à ação anorexigena da leptina, sendo a mesma capaz de modular a resposta adaptativa, incluindo a promoção da resposta por células T, a ativação de monócitos e neutrólos e a indução de mediadores pró-inamatórios8. A adiponectina é uma proteína produzida abundantemente pelo tecido adiposo, e sua concentração plasmática é entre aproximadamente 5-30mg/L. A adiponectina exerce seu efeito biológico vinculativo sobre receptores especícos presentes em muitas células como miócitos e hepatócitos. As concentrações INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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plasmáticas de adiponectina são inversamente correlacionadas às concentrações de insulina em jejum e correlacionam-se positivamente com a sensibilidade à insulina9. Marcadores pró-inamatórios, tais como TNF-α e IL-6, inibem a expressão de adiponectina no tecido adiposo. Por outro lado, adiponectina minimiza a produção de citocinas pró-inamatórias, tal como TNF-α. O TNF-α é uma citocina imunomoduladora, originalmente conhecida por suas importantes contribuições pró-inamatória, exercendo concomitantemente efeitos sobre o metabolismo da glicose e de lipídios. Em baixas concentrações, TNF-α atua localmente como um regulador de resposta inamatória9. Em um contexto geral, a obesidade caracteriza-se pela inamação crônica de baixo grau, principalmente devido a um desequilíbrio entre a produção e a secreção de citocinas pró-inamatórias e anti-inamatórias. Este desequilibrio é capaz de acarretar no recrutamento de células do sistema imunológico que se inltram no tecido adiposo com o intuito de recuperar a homeostase celular. Tal desequilíbrio tem sido associado com várias doenças metabólicas e pode ser restaurada através da perda de peso por meio de dieta balanceada com restriçãode nutrientes hipercalóricos e prática de exercícios físicos. 6. Exercício físico e resposta imunometabólica Nesta linha de raciocínio, a perda da gordura corporal é resultado de mudanças do estilo de vida, que favorecerão a produção de mediadores anti-inamatórios pelos adipócitos e a diminuição de mediadores pró-inamatórios decorrentes da diminuição de tecido adiposo induzida pelo exercício10. O motivo pelo qual o exercício físico é classicado como um método nãofarmacológico no tratamento da obesidade, deve ser visto muito além da sua capacidade de aumentar o gasto energético e favorecer o balanço energético negativo, mas sim por propiciar respostas siológicas abrangentes que são favoráveis ao organismo. Desta forma questiona-se: será que o exercício físico é capaz de provocar efeitos imunometabólicos especícos que inuenciam no emagrecimento, bem como melhora o quadro inamatório de indivíduos obesos? Na última década, pesquisas têm atribuído aos músculos esqueléticos uma nova função, a de órgão endócrino, por liberar, durante a contração muscular, fatores humorais chamados de miocinas. Estas possuem função autócrina e parácrina que ativam e inibem vias de sinalização das diversas reações químicas envolvidas no metabolismo11. O efeito protetor do exercício físico em contra regular doenças como diabetes mellitus do tipo 2, doenças cardiovasculares e diversos tipos de câncer já está bem estabelecido, sendo que parte deste efeito, se deve às respostas anti -inamatórias induzidas pelas contrações musculares, exercendo, assim, benefí cios sobre a saúde de pessoas portadoras destas doenças11. Conforme visto nos capítulos anteriores, a contração muscular, oriunda do exercício físico, é capaz estimular a síntese de IL-6, que de acordo com a li-

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teratura, pode exercer função diferente quando produzida por órgãos distintos ao tecido adiposo (gura 4). Apesar da IL-6 primeiramente ter sido considerada como uma citocina pró-inamatória em resposta ao aumento das concentrações do TNF-α, a sua descoberta como miocina lhe conferiu uma nova função: anti-inamatória11.

FIGURA 4 Produção da Miocina IL-6 como resultado do exercício físico e seu potencial antiinamatório.

Esta miocina funciona como sensor de energia. Com a diminuição do glicogênio intramuscular como substrato energético primário, juntamente com a glicose, faz-se necessário à captação de mais substratos para a manutenção da atividade, e desta forma, a produção de IL-6 é estimulada como forma de aumentar a oxidação lipídica e a gliconeogênese hepática. Além disso, o músculo é capaz de produzir IL-6 com outros estímulos: Espécies Reativas de Oxigênio (EROS), endotoxina e citocinas inamatórias11. A IL-6 precede o aparecimento de outras citocinas anti-inamatórias produzidas pela contração muscular, como por exemplo, as citocinas inibidoras IL -1ra, IL-10 e o receptor de TNF solúvel (sTNF-R), sugerindo que o exercício favorece a instalação de um ambiente anti-inamatório11. As concentrações de IL-6 aumentam durante o exercício e permanecem altas até uma hora após o término da atividade. Exercícios prolongados aumentam até 100 vezes em relação aos valores basais, sendo que em exercícios de curta duração de alta intensidade, como os exercícios intermitentes, também há o aumento dos níveis desta miocina11. Outro benefício do exercício físico sobre as respostas imunometabólicas é o efeito em reduzir a expressão dos receptores da família Toll-like (Toll-like receptors – TLRs) sobre monócitos, macrófagos, músculo esquelético e tecido adiposo, com subsequente inibição das vias de sinalização que culminam na produção de INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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citocinas pró-inamatórias, e aumento do número de células regulatórias T (Treg cells) na circulação12. Em relação à participação dos hormônios nas respostas imunometabólicas, o cortisol e a adrenalina têm suas concentrações aumentadas com os exercícios de intensidade moderada à alta e possuem um potente efeito anti-inamatório através da regulação e diminuição da produção de citocinas pró-inamatórias induzidas pelas endotoxinas12. O exercicio sico é capaz de modular a produção de proteínas inamatórias do músculo esquelético (miocinas), leucócitos e tecido adiposo (adipocinas). Dados de estudos com intervenção sugerem que o treinamento físico sistematizado pode reduzir a inamação crônica de baixo grau. No entanto, o tipo de atividade desenvolvida tem uma inuência signicativa sobre os benefícios alcançados. Programas de exercícios de baixa intensidade não são sucientes para impactar favoravelmente marcadores inamatórios circulantes. Em vez disso, a m de obter tais benefícios, o exercicio físico recomendado seria de intensidades superiores (≥ 70% VO2máx)13. Portanto, o treinamento físico é importante na melhora do perl imunometabólico de indivíduos obesos, tanto por favorecer a diminuição de gordura corporal pelo balanço energético negativo como também pelos efeitos anti-inamatórios advindos da contração muscular. Exposto isso, passaremos a abordar os principais modelos de treinamento físico e seus efeitos sobre as respostas imunometabólicas. 7. Modelos de exercícios físicos para indivíduos obesos 7.1 Treinamento Aeróbio Tradicionalmente, o treinamento aeróbio é a forma mais indicada para o tratamento da obesidade por melhorar o perl lipídico e a sensibilidade à insu lina, especialmente quando executados em alta intensidade14,15. Os mecanismos que regem este processo são: o aumento da regulação do transportador de glicose tipo 4 (GLUT-4) que afeta os sinais de insulina, a diminuição de citocinas pró-inamatórias circulantes, a eciência no metabolismo de ácidos graxos livres e a função mitocondrial do músculo esquelético. O treinamento aeróbio também pode exercer uma importante ação sobre o tecido adiposo visceral, especialmente no fígado, melhorando o perl lipídico e inamatório, mesmo sem ocorrer o emagrecimento15. O Colégio Americano de Medicina do Esporte (American College of Sports Medicine – ACSM)16, em 2009, recomendou que para que haja emagrecimento e manutenção da massa corporal sejam realizados aproximadamente 250 – 300 minutos por semana de atividade física de intensidade moderada. Quando realizados de forma contínua e nesta intensidade, os programas de treinamento aeróbio parecem ser efetivos para melhorar o per l imunometabólico através da redução de TNF-α17, IL-617,18, leptina18, bem como das endotoxi-

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nas , especialmente quando associados ao controle alimentar. O treinamento aeróbio intermitente com alta intensidade (80-90% do VO2máx), também tem apresentado efeitos anti-inamatórios, como no trabalho realizado por Nikseresht e colaboradores20 que apresentou aumento na relação IL-10/TNF-α após 12 semanas de treinamento. 7.2 Treinamentode força Os efeitos do exercício de força também têm sido investigados, tendo como motivação os benefícios do aumento da força muscular (um componente essencial para a aptidão física) e sua relação com a melhora do perl metabólico21. Apesar de não contribuir signicativamente para diminuição da gordura corporal, o treinamento resistido tem sido associado às reduções nos fatores de riscos cardiovasculares, entre estes, a diminuição das lipoproteínas de baixa densidade (LDL), da gordura abdominal e visceral, além de aumentar as concentrações das lipoproteínas de alta densidade (HDL) e a sensibilidade à insulina16. O treinamento resistido é capaz de aumentar a quantidade de transportadores de glicose intracelular (GLUT-4) e melhorar os sinais da insulina, além do aumento dos substratos do receptor de insulina (IRS) mesmo não havendo aumento da massa muscular, tornando-se um importante instrumento na melhora da resistência a insulina e contribuindo ao tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Consequentemente, todo este efeito sobre a resistência à insulina parece aumentar as concentrações de adiponectina, melhorando o estado inamatório da obesidade. Essas respostas podem ocorrer tanto no exercício agudo como no exercício crônico23 . Quando comparado com o treinamento aeróbio, o treinamento de força parece ser mais eciente no controle glicêmico e lipídico em intensidade moderada14. Porém, segundo o ACSM16, quando associados, parece potencializar a diminuição de gordura corporal. 7.3 Treinamento Combinado Segundo o ACSM16, que enfatiza a restrição alimentar e o aumento de exercícios aeróbios, o treinamento de força deve ser incluído como complemento ao programa de emagrecimento e manutenção da massa corporal por aumentar a massa muscular e o gasto energético. Além disso, as alterações hormonais e a melhora do metabolismo proteico reforçam a sua inclusão no tratamento da obesidade e suas co-morbidades. São inúmeros os estudos que mostram que a combinação do treinamento aeróbio com o de força (concorrente) promove benefícios à saúde em diversas populações quando comparados com o treinamento aeróbio ou de força isolada-


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mente. Por exemplo, Lambers e colaboradores vericaram que em diabéticos do tipo 2 os fatores de risco para desenvolvimento da obesidade e de doenças cardiovasculares foram atenuados quando combinados os dois tipos de treinamento. Recente estudo de Seo e colaboradores25 sugeriram que o treinamento combinado foi mais efetivo para aumentar a massa muscular, secreção de hormônio do crescimento (GH) (um importante hormônio relacionado à sensibilidade à insulina e para diminuir a porcentagem de gordura) e pressão arterial em mulheres pós-menopausa. Em relação ao perl imunometabólico, o treinamento combinado na população obesa parece ser efetivo, pois diminui as concentrações de TNF-α26, leptina27 e proporciona o aumento de adiponectina28 quando comparado com os exercícios aeróbios e de força isolados, melhorando assim, todo o quadro da doença causado pela obesidade. 8. Conclusão Em um contexto geral, a obesidade é caracterizada por uma inamação crônica de baixo grau, principalmente devido a um desequilíbrio entre a produ ção e a secreção de citocinas pró-inamatórias e anti-inamatórias. O excesso de tecido adiposo é acompanhado por inltração de células imunológicas, aumento na liberação de adipocinas e o desenvolvimento de inamação crônica de baixo grau. Tal desequilíbrio tem sido associado com várias doenças metabólicas, incluindo diabetes mellitus tipo 2 e risco de doença cardiovascular. Este desequilíbrio pode ser restaurado, através da perda de peso, principalmente de tecido adiposo, por meio da prática de exercícios físicos e da dieta balanceada com a restrição de nutrientes hipercalóricos. O treinamento físico é importante para melhorar o perl imunometabólico de indivíduos obesos, tanto por favorecer a diminuição de gordura pelo balanço energético negativo como também pelos efeitos anti-inamatórios advindos da contração muscular. Programas de exercícios de baixa intensidade não são sucientes para impactar favoravelmente marcadores inamatórios circulantes. Desta forma, para se obter tais benefícios, o treinamento deve preconizar exercícios com intensidade moderada a vigorosa. Ambos os modelos de treinamento (aeróbio, resistido e combinado) têm se mostrado ecazes na diminuição das concentrações de citocinas pró-inamatórias através de diversos mecanismos. No entanto, mais pesquisas fazem-se necessárias para entender com mais profundidade as respostas imunometabólicas, bem como explorar novos programas de treinos incluindo os efeitos da interferência da ordem de execussão do exercício concorrente. Podemos concluir que o treinamento físico é parte fundamental para o tratamento da obesidade, não apenas com o intuito de melhorar a composição corporal, mas especialmente por combater o estado inamatório ocasionado pelas alterações metabólicas do tecido adiposo. É necessário enfatizar que a obesidade é uma doença multifatorial, logo o seu tratamento não deve se associar

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apenas ao exercício, mas sim à uma equipe multidisciplinar. No capítulo 7 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes da suplementação com ácidos graxos, principalmente no quadro da obesidade. 9. Resumo A gordura visceral, por suas características singulares de morfologia e localização anatômica, é uma das mais prejudiciais à saúde e responsável pela instalação da inamação de baixo grau, que pode se desenvolver de forma crônica contribuindo para a instalação das doenças associadas à obesidade. Os macrófagos, quando inltrados no tecido adiposo, apresentam caráter apoptótico excretando hormônios inamatórios como IL-6 e TNF-α. O TNF-α provoca um aumento na libertação de ácidos graxos pelos adipócitos, que podem alterar a sinalização da via da insulina, consequentemente a sua secreção. O tratamento da obesidade, bem como de todas as doenças associadas, pode ser feito com a diminuição da gordura corporal e, consequentemente, melhorar o quadro inamatório. O exercício físico é um método não farmacológico no tratamento da obesidade e deve ser visto muito além da sua capacidade de aumentar o gasto energético. Programas de treinamento aeróbio parecem ser efetivos para melhorar o perl imunometabólico através da redução de TNF-α, IL-6, leptina e endotoxinas especialmente quando associados ao controle alimentar. Quando comparado com o treinamento aeróbio, o treinamento resistido parece ser mais eciente no controle glicêmico e lipídico em intensidade moderada. O treinamento combinado aplicado na população obesa parece ser muito efetivo, pois diminui as concentrações de TNF-α, leptina e proporciona o aumento de adiponectina quando comparado com os exercícios aeróbios e resistido isolados, melhorando quadro patológico causado pela obesidade. 10. Exercícios de auto-avaliação 1- Quais os fatores podem contribuir para a instalação da obesidade? 2- O que é Inamação crônica de baixo grau? 3- Quais a funções do tecido adiposo? 4- O que é e o que pode acarretar a hipóxia? 5- Por que o exercício pode ser benéco para a obesidade?


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11. Referências

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Capítulo 6 SUPLEMENTAÇÃO COM ÁCIDOS GRAXOS E IMUNOMETABOLISMO Autores: Edson Alves de Lima Júnior e Camila Oliveira de Souza

1. Objetivos do capítulo Como visto no capítulo anterior (capítulo 6), a obesidade é um quadro caracterizado pela inamação crônica de baixo grau, deagrada pelo acúmulo excessivo de lipídeos nos diferentes depósitos de tecido adiposo. Diferentes programas de treinamento físico são prescritos na tentativa de restaurar o quadro inamatório e reduzir os depósitos de tecido adiposo, restabelecendo o quadro imunometabólico. Adicionalmente à prescrição de exercícios físicos na tentativa de restaurar o quadro imunometabólico, a suplementação com ácidos graxos também vem ganhando destaque na comunidade cientíca, tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. Os objetivos do presente capítulo serão: i) Conceituar da classicação dos ácidos graxos; ii). Analisar a interação entre ácidos graxos e o imunometabolismo; iii) analisar o efeito imunometabólico dos diferentes tipos de ácidos graxos sobre as células do sistema imunológico.

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2. Conceitos-chave

- Ácidos graxos saturados: hidrocarbonetos de carbono que possuem grupo carboxila no qual não há presença de insaturações em sua cadeia alquílica; - Ácidos graxos monoinsaturados: hidrocarbonetos de carbono que possuem grupo carboxila no qual há presença de uma insaturação entre suas moléculas de carbono; - Ácidos graxos poli-insaturados: hidrocarbonetos de carbono que possuem grupo carboxila no qual há presença de duas ou mais insaturações em suas moléculas de carbono; - Ácidos graxos de cadeia curta: Possuem até 6 moléculas de carbono em sua estrutura; - ω (ômega): denominação dada aos ácidos graxos insaturados a partir da contagem da primeira dupla ligação iniciada a partir do grupo metil. 3. Introdução É sabido que o alto consumo de lipídeos está associado a diversas doenças crônicas-não degenerativas. Contudo, o consumo de alguns tipos de lipídeos previne o aparecimento de tais patologias e ajudam na diminuição de várias alterações imunometabólicas. Isto porque os ácidos graxos além de sua função energética como macronutriente, também possuem importante função na biossíntese de membrana, como precursor de mediadores metabólicos e inamatórios, bem como ativadores de vias de sinalização. Em termos gerais, o alto consumo de ácidos graxos saturados e poli-insaturados ω-6 (o radical ω signica em qual carbono está a primeira insaturação) favorecem a inamação e os distúrbios metabólicos, enquanto alguns ácidos graxos de cadeia curta, monoinsaturados ou poli-insaturados ω-3 previnem alterações do metabolismo e apresentam efeitos anti-inamatórios. Nesse capítulo abordaremos com detalhes como esse nutriente favorece a produção de mediadores ou interagem com receptores que modulam as funções do sistema imune inato e regulam o metabolismo.

4. Classicação dos ácidos graxos

Os lipídeos são os macronutrientes que mais fornecem energia por grama de peso (cerca de 9 kcal/g). Estruturalmente são formados pela associação de 3 moléculas de ácidos graxos à uma molécula de glicerol. Esses ácidos graxos podem ser classicados quanto ao tamanho de sua cadeia de carbonos e quanto ao grau de insaturação de sua estrutura. Ácidos graxos com até 6 carbonos são classicados como de cadeia curta (SCFA, do inglês short-chain fatty acids), até 14 carbonos de cadeia média, entre 16 e 18 carbonos ácidos graxos de cadeia longa e acima dessa quantidade são INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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chamados de ácidos graxos de cadeia muito longa. A dieta ocidental, típica dos países desenvolvidos e em desenvolvimento, como o Brasil, possuem em sua dieta a maior parte dos lipídios constituídos de ácidos graxos de cadeia longa. Quanto ao grau de insaturação os ácidos graxos podem ser classicados como saturados ou insaturados. Ácidos graxos saturados são caracterizados pela ausência de duplas ligações entre as cadeias de carbono, enquanto a presença de uma dupla ligação entre as moléculas de carbono classica o ácido graxo como monoinsaturado, duas ou mais duplas ligações caracterizam o ácido graxo como poli-insaturado (PUFA, do inglês Polyunsaturated fatty acids). Os ácidos graxos insaturados podem ainda ser classicados em relação ao início da dupla ligação, recebendo a denominação ω (ômega) a partir da contagem da primeira dupla ligação iniciando a partir do grupo metil. Em temperatura ambiente, alimentos ricos em ácidos graxos saturados, principalmente de cadeia longa e média, apresentam-se em estado sólido, enquanto ácidos graxos insaturados na forma líquida. Além disso, ácidos graxos saturados são encontrados em alimentos preferencialmente de origem animal, enquanto os insaturados em alimentos de origem vegetal. Além dessa classicação, isômeros geométricos de ácidos graxos insaturados podem ser produzidos industrialmente a partir da hidrogenação de óleos insaturados ou obtidos na natureza através da biohidrogenação de ácidos graxos que ocorrem no estômago de animais ruminantes. Estes isômeros geométricos apresentam uma conformação denominada trans, a qual é caracterizada por um posicionamento dos carbonos ligados a dupla ligação oposta à conformação observada em ácidos graxos insaturados cis1. A gura 1 esquematiza a classicação dos ácidos graxos e dá exemplos de suas estruturas.

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FIGURA 1

Esquema ilustrativo da composição dos ácidos graxos.

5. Ácidos Graxos, metabolismo e sistema imunológico Os ácidos graxos modulam diversas funções celulares, levando a importantes mudanças na função imunometabólica dos organismos. Os ácidos graxos provenientes de nossa dieta são substratos para a biossíntese de fosfolipídios da membrana plasmática, assim, o consumo de determinado de ácido graxo pode levar a sua incorporação na membrana celular alterando a uidez de membrana. De modo geral, a inamação pode ser exacerbada pela ingestão de alguns tipos de ácidos graxos, como ácidos graxos poli-insaturados (PUFA) ω-6. Contudo, a inamação pode ser mais facilmente resolvida pela ingestão de outros ácidos graxos, como PUFA ω-32. Porém, mais do que seu papel na uidez da membrana, hoje se reconhece que ácidos graxos apresentam diversos ligantes naturais que exercem um papel importante na modulação do metabolismo e do sistema imune. Dentre estes receptores ligantes naturais de ácidos graxos, os mais estudados são os receptores da família PPAR e alguns receptores acoplados a proteina G, como GPR120, GPR41 e GPR432,3 . INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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5.1 PPARs


Os receptores nucleares PPAR (do inglês: Peroxissome Proliferator-activated receptor) são considerados “sensores” energéticos, pois transduzem uma variedade de sinais do ambiente, nutricionais e inamatórios até as células, coordenando a resposta celular adequada via modulação da transcrição gênica. Até o momento foram identicadas três isoformas de PPAR (PPARα, PPARγ e PPARδ) que são expressas diferentemente em cada tecido2,4 . PPAR-α: O PPARα pode ser ativado por PUFA e alguns ácidos graxos monoinsaturados, o PPARα é mais expresso em orgãos/tecidos com alta taxa de oxidação de ácidos graxos, como fígado, coração, músculo esquelético e tecido adiposo marrom. As funções de PPARα são diversas e vai desde coordenar a oxidação de ácidos graxos, metabolismo de lipoproteinas até modulação da resposta imune2,4 . PPAR-γ: Ativado por PUFA, como ácido α-linoleico (C18:3), γ-linolenico (C18:3), ácido araquidônico (C20:4) e EPA (C20:5), o PPARγ é mais expresso no tecido adiposo branco, porém, também pode ser encontrado no fígado e tecido adiposo marrom, este PPAR modula diversas funções metabólicas, regula a dife renciação de adipócitos, o armazenamento de lipídios, o metabolismo da glicose, e também modula a resposta imune. O PPARα e PPARγ inativam por competição o sítio de ligação do NF-kB (do inglês Nuclear factor kappa B), suprimindo a expressão de genes pró-inamatórios, e, consequentemente, reduzindo a produção de citocinas e controlando a inamação2,4 . PPAR-δ: Pouco estudado, pode interagir com alguns ácidos graxos saturados e monoinsaturados, é expresso em todos os tecidos, coordena o metabolismo de colesterol, a produção de lipoproteínas e pode ter efeitos benécos no perl lipídico. Seus efeitos no sistema imune ainda não foram elucidados, no entanto, o PPARδ parece melhorar a cicatrização de feridas2,4 . 5.2 GPRs Os GPRs (do inglês: G protein-coupled receptor) são receptores acoplados a proteína G que podem ser ativados por ácidos graxos. Os GPRs também são conhecidos como FFARs (do inglês free fatt y acid receptor) e são subdivididos de acordo com o tamanho da cadeia de carbono dos seus ligantes, por exemplo: FFA1 (GPR120) é ativado por PUFAs e ácidos graxos de cadeia longa, enquanto FFA2 (GPR43) e FFA3 (GPR41) são ativados por SCFA3. De modo geral a ativação dos GPRs produz dois efeitos, primeiro via interação com proteínas do receptor do tipo Gi/o a produção de cAMP é inibida e a cascata de sinalização de ERK ativada, depois via interação com proteínas do receptor do tipo Gq os níveis intracelulares de cálcio (Ca 2+) são aumentados e a cascata de MAPK (do inglês mitogen-activated protein kinase) é ativada. Os efeitos imunometabólicos da ativação das diferentes classes de GPR serão mais detalhados nos tópicos seguintes3,5 . 82



6. Ácidos graxos de cadeia curta e Imunometabolismo Ácidos graxos de cadeia curta (SCFA, do inglês short-chain fatty acids) são produtos da microbiota intestinal obtido da fermentação anaeróbia de carboidratos complexos e bras. Dentre os compostos formados, acetato (C2), propionato (C3), e butirato (C4) são os mais abundantes. Estes compostos são conhecidos por sua função como inibidores de histonas deacetilases (HDAC), mas também desempenham papel importante na modulação do sistema imune e metabolismo. O Butirato é o SCFA mais estudado, e já foi obser vado que ele modula desde a secreção de leptina e PYY no hipotálamo, migração e quimiotaxia de macrófagos e neutrólos, produção de citocinas, até a diferenciação, ativação e migração de células T efetoras e regulatórias5-8 . Migração e quimiotaxia: A função quimioatraentre de SCFA é dependente da ativação de receptores acoplados a proteína G, GPR43/GPR41. O GPR43 é o marcador de superfície mais expresso em células polimorfonucleares (PMN), principalmente neutrólos. Já o GPR41 é encontrado em abundância na membrana de células mononucleares, como linfócitos, monócitos e macrófagos. A ligação de SCFA no GPR43/GPR41 promove a ativação destes receptores Gi, resultando em ativação da cascata de sinalização da MAPK. A ativação de GPR43 por SCFA reduz a expressão de alguns receptores quimiotáxicos, como CXCR2, em neutrólos. Além disso, foi observado que o butirato reduziu a ativação e migração de macrófagos, induzida por LPS. Mostrando que SCFA, via GPR43/GPR41, promovem um efeito inibitório sobre a migração destes leucócitos3,6 . Produção de citocinas: Além de inibir a migração de macrófagos induzida por LPS, o butirato também induz uma mudança no padrão de citocinas produzidas por monócitos, pois inibe a produção de citocinas Th1, como IL-2 e interferon gamma (IFNγ), aumentando a produção de citocinas anti-inamatórias Th2, como IL-10 e IL-4. Ademais, o butirato previne a translocação de NF-kB para o núcleo, impedindo a transcrição dos genes pró-inamatórios TNF-α, IL-1β e IL-6. Acetato, propionato e butirato também promovem efeitos anti-inamatórios em neutrólos, pois reduzem a expressão de diversos mediadores pró-inamatórios (TNF-α, CINC-2αβ (do inglês cytokine-induced neutrophil chemoattractant-2ab) e óxido nítrico), via inibição de NF-kB. Com relação aos eicosanoides, os SCFA aumentam a produção principalmente de PGE2, prostaglandina que através da ativação de seu receptor especíco favorece a diferenciação de linfócitos T-Helper Th1 para Th17, sendo assim, SCFA podem também modular a função de células T6,7. Modulação da função de linfócitos T: Além dos efeitos descritos acima, os SCFA podem modular proliferação, diferenciação e função de células T. De modo geral, foi observado que o butirato inibe a proliferação de linfócitos T frente a diversos estímulos, reduz a produção de IL-2 e IFNγ e aumenta a produção de IL10. Ademais, a produção e a resposta supressora de células T regulatórias (Treg) podem ser aumentadas por inibidores de HDAC, como butirato e propionato6-8 .


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7. Ácidos graxos monoinsaturados e Imunometabolismo Já é bem estabelecido o papel dos ácidos graxos monoinsaturados sobre a diminuição do risco de desenvolvimento de doenças crônicas-não degenerativas. Apesar de o ácido palmitoléico (ω-7) promover efeitos importantes sobre o imunometabolismo, o ácido oleico (ω-9) é o principal ácido graxo monoinsaturado encontrado em nossa alimentação, e talvez por isso o mais investigado na literatura. Estudos mostram que o ácido oleico modula a função de macrófagos e neutrólos, alterando a produção de mediadores inamatórios, efeitos que serão mais detalhados nos tópicos a seguir. Modulação da função macrófagos: o ácido oleico altera a polarização de macrófagos M1 para M2 no tecido adiposo9. Macrófagos residentes no tecido adiposo possuem papel fundamental na regulação da inamação local e sistêmica, sendo os macrófagos M2 classicamente conhecidos por apresentar um caráter anti-inamatório. Essa alteração de perl resulta em menor expressão de TNF-α no tecido adiposo, comparada com uma dieta rica em ácido graxo saturado9. Pois quando macrófagos são tratados com palmitato e LPS, a produção de IL-6 e TNF-α é aumentada, porém, o contrário ocorre quando tratados com oleato10. Além disso, diferente dos ácidos graxos saturados que aumentam a expressão de IL-1β através da ativação da via do inamassoma, o ácido oleico previne esse aumento em macrófagos e monócitos11. Regulação da função de neutrólos: O ácido oleico inibe a quimiotaxia de neutrólos por reduzir a expressão endotelial de VCAM-1, E-selectin e ICAM-112. Ademais, o tratamento com esse ácido graxo insaturado reduz a ativação do fator de transcrição pró-inamatório NF-κB promovida por ácidos graxos saturados. Os principais mecanismos envolvidos na regulação de neutrólos por oleato decorrem de sua interação no metabolismo do Ca2+ e alteração da atividade de PKC (proteína quinase C)13. Mediadores inamatórios e oleato: O ácido oleico é capaz de diminuir uma série de mediadores inamatórios. Em macrófagos peritoneais a administração de ácido oleico diminui a produção de IL-1β, IL-6 e CINC-2αβ 14. Neutrólos de ratos alimentados com ração suplementada com adição de azeite de oliva (rico em ácido oleico) apresentam menor produção de PGE2 (prost aglandina E2), LTB4 (leucotrieno B4), MCP-1 e TNF-α em resposta ao choque endotoxêmico 15. Além disso, esse ácido graxo diminui a atividade da enzima fosfolipase A2, e consequente, reduz a ativação da cascata inamatória desencadeada pelo ácido araquidônico16. Apesar de estruturalmente ser muito semelhante ao principal ácido graxo saturado encontrado em nossa dieta (palmítico, C16:0), o ácido palmitoleico (C16:1 ω-7), assim como o ácido oleico, é um ácido graxo potencialmente capaz de modular benecamente o imunometabolismo17. Efeitos imunometabólicos do ácido palmitoléico: O ácido palmitoleico ou palmitoleato é uma adipocina, pois pode ser produzido endogenamente pelos adipócitos e regular a atividade de órgãos distantes como músculo esquelético e

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fígado quando na circulação, como um “hormônio”17. A suplementação com esse ácido graxo leva a uma melhora da sensibilidade à insulina sistêmica e reduz a inamação18,19. Já foi demonstrado que esse ácido graxo monoinsaturado atenua a inamação induzida por macrófagos em miócitos, possivelmente levando a um aumento da sensibilidade à insulina no músculo esquelético20. No fígado, foi observado que a suplementação com ácido palmitoléico reduz a inamação, bem como o número de células de Kuper no fígado, e assim como em cultura de macrófagos, a expressão de citocinas pró-inamatórias e do fator de transcrição NF-κB é diminuída por essa adipocina19. 8. Ácidos graxos poli-insaturados e imunometabolismo Ácidos graxos poli-insaturados são hidrocarbonetos de carbono que se caracterizam por apresentarem duas ou mais duplas ligações. Dentre os lipídeos poli-insaturados abordados nesse tópico destacaremos os efeitos dos ácidos graxos da família ω3 e ω6 sobre o imunometabolismo. Por serem essenciais, ambos necessitam estar presente na dieta, uma vez que não são produzidos endogenamente. As principais fontes de ácidos ω-6 em nossa dieta são provenientes de origem animal e vegetal, enquanto que ácidos graxos ω-3 de cadeia mais longa como o acido α-linolênico (18:3 ω-3) são encontrados principalmente em uma variedade de alimentos de origem vegetal, em especial na linhaça. Já ácidos graxos como EPA e DHA, de cadeias muito longas são encontrados especialmente na gordura de peixes de águas profundas21. A dieta ocidental é rica em ácido graxo ω-6 e pobre em ácidos graxos da família ω-3, diferente da dieta mediterrânea. Populações mediterrâneas caracterizam-se pela baixa incidência no desenvolvimento de doenças inamatórias. Isso porque, de forma geral os ácidos graxos da família ω-6 são considerados pró-inamatórios, enquanto os ácidos graxos da família ω-3 são tidos como anti -inamatórios21.

8.1 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-3

Modulação da cascata inamatória: Os ácidos graxos poli-insaturados ω-3, EPA e DHA, modulam a transdução de sinal de vários receptores da famí lia dos Toll Like Receptors (TLR), Nod Like Receptors (NLR) e C-type lectin receptors, suprimindo a resposta inamatória relacionada à ativação do NF-κB. Os ácidos graxos EPA e DHA parecem alterar os “lipid rafts” da membrana plasmática e por isso modulam a ativação destes receptores inamatórios, porém, não é ainda claro como tais alterações ocorrem nos “lipids rafts”22,23. Ativação de GPR120: O GPR120, receptor acoplado a proteína G 120 é descrito como um receptor ativado por ácidos graxos insaturados. Dentre estes, ácidos graxos ω-3 são apontados como os mais potentes estimuladores de GPR12024. INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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No tecido adiposo, a expressão de mRNA do GPR120 é modulada positivamente pelo PPARγ. A ativação de GPR120 promove ativação de marcadores que estimulam a diferenciação de adipócitos (FABP4, SREBP e PPARγ), além de melhorar a sensibilidade à insulina através da ativação da via PI3K/AKT promovendo também maior translocação de GLUT-4. Além dos efeitos metabólicos descritos, o GPR120 também modula a cascata inamatória por meio de repressão das vias IKKβ/NF-κB e JNK/c-JUN, as quais são induzidas por TLR-4 e pelo receptor de TNF-α. Deste modo é reprimida a cascata pró-inamatória downstream, a qual induz a produção de MCP-1, TNF -α, IL-6, COX-2 e PGE2. A via do infamassoma também é modulada negativamente pela ativação de GPR120, o qual prejudica a ativação de NLRP3/1b, reduzindo a ativação de caspase 1 e a produção de IL-1β. Assim, o GPR120 ativado por ácidos graxos ω-3 melhora a sensibilidade à insulina e promove efeitos anti-inamató rios importantes24. Resolução da inamação: Os ácidos graxos EPA e DHA são apontados como importantes anti-inamatórios por serem substratos para potentes mediadores lipídicos que participam do processo de resolução da inamação. O EPA é precursor do ácido 18-HpETE e origina os mediadores da família E das resolvinas, o DHA é precursor do ácido 17-HpDHA e origina resolvinas da família D, protetinas e maresinas25. Estes mediadores especializados na resolução da inamação (SPM, do inglês Specialized Proresolving Mediators) modulam a resposta imune em diversos aspectos: aumenta a função fagocítica de macrófagos e células polimorfonucleares, favorecem a polarização de macrófagos de M1 (pró-inamatório) para M2 (anti-inamatório), estimulam a produção de óxido nítrico e alteram o perl de citocinas, reduzindo os níveis de IL-17, IL-10, prostaglandina E2 e Leucotrieno B4. O mecanismo pelo qual resolvinas, protetinas e maresinas produzem os efeitos anti-inamatórios descritos acima e favorecem a resolução da inamação parece ser, de forma geral, devido à supressão do NF-kB por um mecanismo dependente de PPARγ25.

8.2 Efeitos imunometabólicos dos ácidos graxos da família ω-6

Eicosanoides: O termo eicosanoide descreve compostos bioativos derivados de ácidos graxos de cadeia longa com 20 carbonos, como o ácido araquidônico (AA, 20:4, ω-6) e o ácido dihomo-gammalinolenico (DGLA,20:3 ω-6). A síntese de eicosanoides depende da atividade de fosfolipases e das enzimas ciclooxigenases (COX) e prostaglandina sintetase especícas, cuja função será mais detalhada no tópico abaixo21. Síntese de Eicosanóides: As fosfolipases como fosfolipases A2, fosfolipase D e diacilglicerol são responsáveis pela liberação de ácidos graxos da membrana plasmática. O ácido araquidônico é o principal alvo destas fosfolipases e será metabolizado pelas isoformas constitutiva (COX-1) e induzida (COX-2) das ciclooxigenases, dando origem a um composto instável, a prostaglandina H2 (PGH2), o 86



qual, por meio de sintetases de prostaglandinas especícas, dará origem à diversas classes de eicosanoides, incluindo prostaglandinas PGE2, PGD2, PGF2, prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TxA2)26,27 (gura 2). Tais mediadores apresentam efeitos importantes na patogênese da inamação, os quais serão detalhados no tópico seguinte21. Efeitos inamatórios dos eicosanoides: Dentre os eicosanoides, a PGE2 exerce efeitos principalmente durante a fase inicial da resposta inamatória, estimulando regiões de nervos sensitivos aumentando a dor no local inamado, e também induzindo vasodilatação e facilitando a migração de células polimorfonucleares (PMN) para a região afetada, causando edema e calor. Contudo, PGE2 também pode modular a maturação de células dendríticas, e inuenciar a ativação de células T helper TH17, promovendo a produção de IL-17, interleucina pró -inamatória que favorece a migração de macrófagos e neutrólos para o local da inamação27,28.

FIGURA 2 Adaptada de Gupta &DuBois26

No capítulo 8 abordaremos as alterações imunometabólicos decorrentes do tratamento com metformina, principalmente no quadro da obesidade.


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9. Conclusão

Nesse capítulo abordamos como os ácidos graxos modulam o imunometabolismo. Esse fenômeno é possível graças à interação com receptores especícos, proteínas reguladoras do metabolismo e por alterações na uidez de membrana causadas por esse nutriente. Ainda, servem como precursor de diversos mediadores metabólicos que atuam como reguladores da inamação. De acordo com suas características estruturais levarão a diferentes respostas imunometabólicas. No geral, o alto consumo de ácidos graxos saturados e poli-insaturados ω-6 favorecem a inamação e os distúrbios metabólicos, enquanto determinados ácidos de cadeia curta, monoinsaturados ou poli-insaturados ω-3 previnem alterações do metabolismo e apresentam efeitos anti-inamatórios. 10. Resumo Ácidos graxos com até 8 carbonos são classicados como de cadeia curta (SCFA), esses compostos são produtos da microbiota intestinal e conhecidos por sua função como inibidores de histonas deacetilases (HDAC), e ativadores de receptores GPR43/GPR41. A ativação destes receptores por SCFA reduz a expressão de alguns receptores quimiotáxicos e promovem um efeito inibitório sobre a migração dê macrófagos e neutrólos. O ácido oleico (ω-9) e o ácido palmitoléico (ω-7) são os ácidos graxos monoinsaturados mais investigados. O ácido oleico altera a polarização de macrófagos M1 para M2, reduz a expressão de TNF-α no tecido adiposo, e em neutrólos, inibe a quimiotaxia, assim como a produção de PGE2, LTB4, MCP-1 e TNF-α. O ácido palmitoleico é uma adipocina que melhora a sensibilidade à insulina no músculo e atenua a inamação induzida por macrófagos em miócitos, além disso, essa adipocina reduz a expressão de citocinas pró-inamatórias e do fator de transcrição NF-κB, bem como o número de células de Kuper no fígado. Os ácidos graxos da família ω-3 (EPA e DHA) são tidos como anti-inamatórios, pois modulam a cascata de sinalização de TLR e NLR suprimindo a resposta inamatória relacionada à ativação do NF-κB. Ácidos graxos ω-3 são potentes estimuladores de GPR120, o qual também reprime as vias IKKβ/NF-κB e JNK/c-JUN, induzidas por TLR-4. GPR120 também reprime a via do inamassoma por prejudicar a ativação de NLRP3/1b. Desde modo, a produção de MCP-1, TNF-α, IL-6, COX-2, PGE2e IL-1β são inibidas. Ademais, o EPA e DHA são precursores de potentes mediadores lipídicos que participam do processo de resolução da inamação, como resolvinas, protetinas e maresinas. Ácidos graxos da família ω-6 são considerados pró-inamatórios. O ácido araquidônico (20:4, ω-6) é o principal precursor dos eicosanoides, e por meio da ação de fosfolipases de membrana, ciclooxigenases 1 e 2, e sintetases de prostaglandinas especícas, dará origem principalmente à prostaglandina PGE 2. A PGE2 facilitando a migração de células PMN na primeira fase da resposta inamatória, 88



porém, também modula a maturação de células dendriticas e promove a produção de IL-17. 11. Exercícios de auto-avaliação 1. Assinale a alternativa correta em relação aos SCFA : a. SCFA são ácidos graxos essenciais, pois não são produzidos por nosso organismo. b. GPR43 é um receptor ativado por SCFA e promove efeitos anti-inamatórios. c. O butirato aumenta a migração de neutrólos para a região da inamação, melhorando a resposta imune. d. Nos macrófagos, os SCFA inibem a via de NFκB, reduzindo a produção de IL10 e IL4. 2. As resolvinas e protetinas, importantes mediadores lipídicos envolvidos na resolução da inamação são produzidas a partir de quais ácidos graxos: a. ácido araquidônico e palmitato b. Butirato e propionato c. EPA e DHA d. ácido palmitoleico e α-linoleico 3. Qual alternativa coloca na ordem correta o precursor lipídico e as enzimas relacionadas a produção de eicosanoides? a. ácido palmitoleico, cox1, cox2, histona desacetilase e diacilglicerol b. ácido linoleico, prostaglandina sintase, fosfolipase, cox1 e cox2 c. ácido araquidônico, fosfolipase, cox1, cox2 e diacilglicerol d. ácido araquidônico, fosfolipase, cox1, cox2 e protaglandina sintetase 4. Assinale a alternativa correta em relação aos ácidos graxos da família ω3 e ω6: a. O desbalanço entre essas duas famílias de ácidos graxos essências é um possíveis dos gatilhos nutricionais responsáveis pelo desenvolvimento de doenças de origem inamatória. b. Os ácidos graxos da família ω3 são considerados pró-inamatórios por levarem ao aumento da atividade do fator de transcrição NF-κB. c. Para a síntese de eicosanoides, a cascata do ácido araquidônico utiliza como matéria prima estrutural ácidos graxos da família ω3. d. todas as alternativas estão corretas


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12. Referências

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Capítulo 7 METFORMINA E IMUNOMETABOLISMO Autores: Alexandre Abilio de Souza Teixeira e Luana Amorim Biondo

1. Objetivo do capítulo Como visto no capítulo anterior (capítulo 7), a suplementação com ácidos graxos é recomendada na tentativa de restaurar o quadro inamatório e reduzir os depósitos de tecido adiposo, restabelecendo o quadro imunometabólico. Adicionalmente à suplementação de ácidos graxos na tentativa de restaurar o quadro imunometabólico, o tratamento com fármacos, principalmente a metformina também vem ganhando destaque na comunidade cientíca, tema que abordaremos com mais detalhes neste capítulo. O objetivo deste capítulo é mostrar a importância e os mecanismos de ação da metformina, associada ou não a atividade física, sobre diferentes desordens metabólicas tais como Diabetes mellitus tipo 2, Câncer, Obesidade, na Microbiota intestinal e durante a prática de exercício físico. 2. Conceitos-chave - Metformina: Fármaco hipoglicemiante da família das biguanidas; - Farmacocinética: Absorção e excreção da metformina; - AMPK: Proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMP). 92



3. Introdução

A metformina é atualmente o agente hipoglicemiante de uso oral mais prescrito para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. É composta por guanidina, sendo esse composto proveniente da Lilás Francês conhecida como ‘Galega ocinalis’ uma planta que foi utilizada na medicina popular para o tratamento de diabetes durante vários séculos1. A classe de medicamentos das biguanidas incluem a metformina, bunformina e fentormina. Esses fármacos têm sido utilizados para o tratamento da diabetes desde a década de 1950, porém na década de 1970 a fentormina foi retirada do mercado devido ao aparecimento de acidose láctica como um efeito adverso grave1. A metformina foi usada pela primeira vez na Europa e foi aprovado pelo Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de diabetes nos Estados Unidos em 1994. Atualmente mais de 150 milhões de pessoas em todo o mundo utilizam como tratamento. Entretanto, este fármaco tem apresentado utilidade em outros processos patológicos, onde pesquisas recentes mostram uma redução na incidência de câncer em pacientes com diabetes tipo 2, bem como em outras doenças crônicas não-degenerativas2. Em sujeitos obesos, a metformina é capaz de reduzir a hemoglobina glicada (HbA1C) e prevenir o ganho de peso nesses indivíduos, sendo que alguns pacientes apresentaram perda de massa corporal. Também foi observada uma redução de morte por doenças cardiovasculares em pacientes em tratamento com metformina, comparando com pacientes que usavam outros agentes antidiabéticos3. 4. Farmacocinética da metformina A metformina é uma droga que não é metabolizada no fígado e é excretada sem sofrer alterações em sua composição, a sua principal via de excreção é através da urina, tendo meia vida em torno de 4 a 6 horas. A droga é distribuída em diversos tecidos, incluindo o intestino, fígado, músculos e rins através de transportadores de cátion orgânico (OCTs). Os OCTs transportam uma diversidade de substratos incluindo drogas, toxinas e compostos endógenos, sendo que a sua localização estratégica na célula e os tecidos em que são expressos tem um papel essencial na secreção de compostos nocivos ao organismo. Sendo assim, a captação de metformina por cada tecido é descrita abaixo. 4.1 Absorção intestinal A absorção intestinal da metformina pode ser primariamente mediada pelo transportador de monoaminas da membrana plasmática (PMAT – do inglês plasma membrane monoamine transporter) que é expresso na região da luz dos INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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enterócitos. A captação da metformina ocorre principalmente pelo OCT3 localizado nas microvilosidades dos enterócitos. Ainda, na membrana basolateral e no citoplasma dos enterócitos, há o OCT1, que pode facilitar a transferência da metformina para dentro do uido intersticial4. 4.2 Captação pelo fígado No fígado a captação primária da metformina é feita através do OCT1 e, possivelmente, pelo OCT3. Ambos os transportadores são expressos na membrana basolateral dos hepatócitos4. A presença do OCT1 no fígado é essencial para a captação de metformina, como mostrado em camundongos decientes de OCT1 que apresentaram uma concentração de metformina signicantemente menor no fígado quando comparado com camundongos controle5. Entretanto há estudos que mostram que a metformina atravessa a membrana plasmática por difusão passiva, sendo assim, sugere-se que o OCT1 não seja o único mecanismo de absorção no fígado5. 4.3 Captação renal A captação de metformina da circulação sanguínea pelas células epiteliais dos rins é primariamente absorvida pelo OCT2, que é expresso predominantemente na membrana basolateral dos túbulos renal. Já a excreção renal da metformina para o lúmen é mediado através de MATE1 e 2 (do inglês: Multidrug and toxin extrusion protein), que estão expresso na membrana apical na região proximal das células renais. O OCT1 também parece ser expresso no domínio do lado apical e subapical de ambas as extremidades proximal e distal dos túbulos renal, e pode desempenhar um papel importante na reabsorção de met formina. PMAT (SLC29A4 gene) é expressa na membrana apical das células epiteliais renais, e também pode desempenhar um papel na reabsorção renal de metformina4.

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FIGURA 1

Vias da farmacocinética da metformina. Adaptado de Gong e colaboradores4 e Shu e colaboradores5

5. Farmacodinâmica da metformina Os mecanismos moleculares envolvidos na ação da metformina envolvem a fosforilação e ativação da AMPK que podem conduzir a efeitos farmacológicos, incluindo a inibição da síntese da glicose e lipídeos4. Os mecanismos de ativação metformina por meio da AMPK ainda não estão bem elucidados. Estudos indicam que o fármaco atravessa a membrana plasmática por difusão passiva e/ou se liga ao OCT-1, estimulando a LKB-1/STK 11 (Serina/threonina quinase 11) e ativando reações subsequentes em cascata5. Adicionalmente, a metformina também é capaz de inibir o complexo 1 da cadeia respiratória, diminuindo assim a síntese de ATP e aumento da taxa AMP/ ATP e ADP/ATP, com isso, promovendo estímulo da AMPK 4. Ainda, a ativação da AMPK pela metformina leva ao aumento na oxidação de ácidos graxos e inibição da lipogênese. Esses processos são regulados pela inativação de enzimas da via lipogênica como a acetil- CoA carboxilase (ACC) e 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA redutase, concomitante ao aumento da atividade das enzimas lipolíticas como a carnitina palmitoil transferase (CPT) e malonil-CoA carboxilase, além de promover a inibição do fator de transcrição SREBP – 1C (proteína 1c ligadora do elemento regulador de esterol), envolvido na síntese de ácidos graxos4. INTRODUÇÃO AO IMUNOMETABOLISMO APLICADO AO EXERCICIO FISICO E A NUTRIÇÃO

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FIGURA 2

Vias da farmacodinâmica da metformina. Adaptado de Gong e colaboradores4,Hardie e colaboradores6 e O’neill e colaboradores7

6. Metformina e diabetes mellitus tipo 2 O diabetes mellitus tipo 2 (DT2) é uma doença metabólica caracterizada por concentrações elevadas de glicose no sangue e na presença de resistência à insulina periférica. De acordo com a Federação Internacional de Diabetes, mais de 350 milhões de pessoas em todo o mundo tiveram diabetes em 2013. A previsão é de que esse número vai subir para quase 600 milhões em 20358. Um dos principais fatores de risco para DT2 é a obesidade, na qual a ingestão alimentar inadequada pode contribuir com a hiperglicemia, resistência à insulina e deciência de funções metabólicas1. A DT2 está associada com diversas comorbidades, incluindo doenças cardiovasculares, hipertensão, doença renal crônica, depressão, apneia obstrutiva do sono, retinopatia, esteatose hepática não-alcoólica, entre outros. Além disso, pode gerar complicações graves, cegueira, insuciência renal e amputação dos membros inferiores8. Atualmente há centenas de excelentes publicações abordando a ecácia da metformina no tratamento da DT2. Essas publicações abordam desde estudos clínicos mostrando como a metformina é capaz de diminuir a glicemia de indivíduos diabéticos sem produzir efeitos colaterais, até estudos mostrando mecanismos moleculares ativados pela metformina, bem como seus efeitos em diferentes doenças como a obesidade, câncer, doenças cardiovasculares, entre outros. A metformina é amplamente utilizada na prática clínica, sendo indicada para pacientes que necessitam reduzir cerca de 70 mg/dL da glicemia de jejum e de 1,5 a 2% da hemoglobina glicada (HbA1C), com uma posologia mínima de 1000 mg e máxima de 2550 mg de 2 a 3 vezes por dia. 96



Uma das principais vias envolvidas na manutenção da homeostase energética que tem sido grande alvo para manipulação farmacológica para combater a resistência à insulina e disfunções metabólicas é a da AMPK, importante enzima reguladora do metabolismo. Por meio de detecção de serina / treonina-quinase é ativada quando os níveis de energia celulares são baixos, ou seja, a razão o AMP/ ATP intracelular é alta. Após ativação, a cascata de respostas da AMPK restaura os níveis normais de energia por meio de processos que geram ATP (tais como oxidação dos ácidos graxos), estimulando a inibir as vias que utilizam ATP (como a síntese de proteínas e triacilglicerol)1. No geral, a ativação da AMPK melhora a sensibilidade à insulina e homeostase da glicose, tornando-se um alvo atraente para DT2 e síndrome metabólica. 7. Metformina e câncer O câncer é a segunda causa de morte no mundo, cando atrás apenas das doenças cardiovasculares. No último século houve um aumento exponencial no número de mortes devido a essa doença, atingindo cerca de 7,6 milhões de mortes em 2008. Entretanto, visto o impacto do câncer na sociedade e inclusive na qualidade de vida desses indivíduos, terapias que possam reduzir esses índices e ajudem a minimizar os efeitos deletérios de determinados tratamentos para o câncer são cada vez mais necessárias. Sendo assim, estudos epidemiológicos recentes têm surgido indicando que o uso da metformina pode reduzir o risco do desenvolvimento de câncer em pacientes com DT2. Lee e colaboradores9 identicaram que a dose de 500 mg/dia de metformina a longo prazo foi associado com redução signicativa na incidência de câncer no fígado, pâncreas e colorretal. Pesquisas recentes in vitro e in vivo têm demonstrado que a metformina possui ação antiproliferativa em diversos tipos de câncer, como por exemplo, câncer de ovário10 e pâncreas11. Além disso, seu uso tem sido relacionado com redução na mortalidade e incidência para câncer de fígado, colorretal e mama12. Durante o tratamento contra o câncer, os pacientes geralmente possuem prejuízos como atroa dos músculos esqueléticos, perda de tecido adiposo, resistência à insulina, além de apresentarem sintomas como a anorexia, vômitos, diarreia, mucosite, entre outros. Entretanto, a metformina é atualmente estudada como uma terapia adjuvante ao tratamento quimioterápico13 que possa contribuir com a qualidade de vida desses pacientes. Os mecanismos antineoplásicos da metformina que têm sido sugeridos recentemente estão relacionados abaixo:


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7.1 Insulina e IGF-1

Drogas utilizadas no tratamento de câncer também podem causar o diabetes bem como agravar um diabetes pré-existente. O DT2 é caraterizado pela maior quantidade de glicose na circulação sanguínea e pela redução na sensibilidade dos tecidos á insulina, levando então ao mecanismo compensatório de hipersecreção de insulina e aumento de IGF-1 (fator de crescimento estimulado pela insulina) circulante. O excesso de insulina promove a ativação do receptor IGF-1, gerando um aumento de IGF-1 circulante que estimula o crescimento celular, incluindo em células cancerígenas. A hiperinsulinemia e a hiperglicemia possuem papel essencial na proliferação de células cancerígenas, consequentemente gerando um maior risco de desenvolvimento de tumores14. Com a utilização da metformina e consequente diminuição da insulina, glicose e IGF-1 circulantes, há uma melhora nos efeitos negativos da hiperinsulinemia, dicultando o crescimento e desenvolvimento das células neoplásicas10. 7.2 Indução de estresse metabólico A metformina promove uma redução de ATP e aumento da razão AMP/ ADP intracelular através da inibição do complexo 1 da cadeia respiratória mitocondrial, fatores essenciais para que as células possam manter suas atividades metabólicas10. Consequentemente, a célula reprograma todo seu metabolismo energético a m de manter os níveis de ATP. Um dos mecanismos para que ocorra essa reprogramação do metabolismo energético é a ativação da AMPK, na qual pode ser ativada pela metformina ou quando há um aumento da razão AMP/ADP. A AMPK regula negativamente os processos anabólicos, ou seja, inibe a síntese proteica. Então, a sua ativação resulta também na redução nos processos celulares que requerem energia, inclusive modulando as vias de proliferação das células neoplásicas13. Através da via de ativação da AMPK, ocorre a inibição da mTOR (do inglês: mammalian target of rapamycin). A mTOR tem um papel importante na carcinogênese por modular o crescimento e proliferação das células. Essa proteína encontra-se superexpresso em células cancerígenas malignas e também é associada com a resistência de alguns medicamentos utilizados no tratamento de câncer10,13.

7.3 Inamação

A inamação sistêmica crônica pode promover a carcinogênese e a progressão do câncer, e estudos vem mostrando a ecácia da metformina na redução da produção de citocinas inamatórias, que são amplamente expressas no 98



câncer, como, por exemplo, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a interleucina-6 (IL-6) e fator de crescimento vaso-endotelial (VEGF)10. Um dos fatores para quais essas citocinas pró-inamatórias estejam menos expressas é que a metformina, promove a inibição das respostas inamatórias através da redução do fator nuclear kappa B (NF-κB) e da ativação da AMPK. O NF-κB é um fator nuclear de transcrição que modula diversos processos relacionados ao câncer, como inamação, resposta imunológica, sobrevivência e progressão das células cancerígenas. Diversos estudos demonstram que o tratamento com a metformina leva a uma redução no crescimento tumoral, através da alteração da angiogênese neoplásica, reduzindo a vascularização e a inltração de macrófagos10. 7.4 Espécies reativas de oxigênio A inibição do complexo 1 da cadeia respiratória mitocondrial pela metformina também possui impacto positivo no câncer. Seus efeitos moleculares ainda não são bem elucidados, no entanto, sugere-se que esse mecanismo gere maior produção de espécies reativas de oxigênio, resultando em estresse oxidativo pelas células neoplásicas10. Em contrapartida, visto os efeitos benécos da metformina no câncer, alguns estudos epidemiológicos não encontraram uma associação protetiva dessa droga para riscos de alguns tipos de câncer. Portanto, estudos futuros são necessários para entender o papel dessa droga na incidência do câncer, o seu uso como terapia coadjuvante em pacientes oncológicos e os mecanismos celulares envolvidos nesse processo. 8. Metformina e obesidade A obesidade tem representado um grave problema para a saúde pública e esta afetando não apenas os países de alta renda, como também países em desenvolvimento (WHO, 2013). As co-morbidades associadas com a obesidade podem ser graves, como DT2, aterosclerose, doença gordurosa não alcoólica do fígado, síndrome metabólica, apneia do sono, doenças cardiovasculares, e o ponto central de união entre essas doenças é a inamação crônica de baixo grau. A obesidade é caracterizada pelo acúmulo excessivo de gordura corporal e identicada pelo índice de massa corporal (IMC) acima de 30 Kg/m². De acordo com a pesquisa, Vigilância de Fatores de Risco e Proteção para Doenças Crônicas por Inquérito Telefônico15, aproximadamente 16,5% da população brasileira é obesa, sendo que em 2006 o índice era de 11%. Esses dados demonstram que as taxas de obesidade, bem como o sobrepeso, aumentam a cada ano no Brasil. Em países desenvolvidos, a prevalência da obesidade é ainda maior, conforme os índices apresentados pela Organização Mundial da Saúde (OMS)16. A utilização da metformina na obesidade inicialmente tinha como objeti-


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vo apenas controle da hiperglicemia e resistência à insulina, já que é um medicamento hipoglicemiante. Entretanto, considerando que esta ação é decorrente da redução de glicose produzida pelo fígado, menor absorção de glicose gastrointestinal e aumento da sensibilidade de tecidos periféricos à insulina, estudos vericaram que a metformina pode contribuir nas comorbidades associadas à obesidade, bem como na ingestão alimentar e perda de peso17. A seguir estão descritas as ações da metformina em pacientes com obesidade e as comorbidades relacionadas. 8.1 Esteatose hepática não alcoólica do fígado É uma doença caracterizada pelo acúmulo de gordura no fígado em indivíduos que não possuem ingestão elevada de álcool, levando a disfunções hepáticas como necrose e aumento da expressão de citocinas pró-inamatórias, causando consequentemente quadros mais graves como esteatohepatite ou cirrose. O tratamento da esteatose é essencial, já que esta associada com o risco aumentado para doenças cardiovasculares, doenças renal crônica, resistência à insulina e DT2. É uma condição comumente encontrada em pacientes obesos e com síndrome metabólica. No entanto, pode ser facilmente diagnosticada na prática clínica através de exames bioquímicos, por meio dos níveis de AST (aspartato transaminase) e ALT (alanina transaminase), avaliações por imagem (ultrassonograa, tomograa computadoriza e ressonância magnética) e biópsia hepática. Alterações nas concentrações de AST e ALT são indicadores de lesões no fígado que comprometem a função das células hepáticas18. Evidências sugerem que o uso da metformina pode ser um tratamento em potencial para a esteatose hepática. Em um estudo realizado em animais induzidos à obesidade através de uma alimentação rica em gordura, foi vericado a diminuição do acúmulo de lipídeos nos hepatócitos e a inibição das respostas inamatórias17. Já em humanos, a droga tem demonstrado melhoras nos marcadores bioquímicos AST e ALT, porém ainda não há um consenso quanto a modicações histológicas dos hepatócitos19, porém o seu uso na prática clínica para o tratamento da esteatose hepática não-alcoólica ainda não está bem estabelecido. 8.2 Perda de peso e ingestão alimentar Inicialmente foi visto que o uso de metformina em pacientes obesos nãodiabéticos apresentou perda de peso, sendo então descoberto como um “efeito adverso” da droga, dessa forma, foi visto que esse medicamento pode ser uma via de tratamento para obesidade em pacientes não-diabéticos. Além disso, em pacientes com doenças psiquiátricas e síndrome do ovário policístico, no qual o tratamento gera ganho de peso e resistência à insulina, o seu uso tem demons-

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trado efeitos benécos . As vias de regulação do apetite no sistema nervoso central são afetadas pelo tratamento com metformina, assim como, modicações no tecido adiposo e no trato gastrointestinal, que podem modular também a ingestão alimentar pela produção de mediadores do comportamento alimentar, como a Leptina, o PYY, gastrina, GLP-1, dentre outros. Pesquisas sugerem que a perda de peso em pacientes não-diabéticos com sobrepeso e obesidade pode ser uma consequência da redução do consumo alimentar, geralmente apresentada nos indivíduos em tratamento com metformina21. A metformina promove alterações no hipotálamo, um órgão essencial para determinar o comportamento alimentar, responsável pela regulação do apetite. Peptídeos orexígenos como o neuropetídeo-Y (NPY) e Agouti related-protein (AgRP) encontram-se reduzidos com o uso de metformina. Esses mecanismos são relacionados com a ativação da AMPK que, por sua vez, gera efeitos sistêmicos. Portanto, a metformina promove alterações não somente hipotalâmicas, mas também em outros órgãos essenciais na regulação metabólica como músculo-esquelético, fígado e tecido adiposo20. O tecido adiposo branco produz um hormônio regulador do balanço energético e consumo alimentar, denominado leptina. A leptina se liga ao seu receptor Ob-Rb presente no hipotálamo promovendo alterações na produção e liberação de neuropeptídios orexígenos (NPY e AgRP) e anorexígenos (hormônio melanócito estimulante e cocaine and amphetamine-regulated transcript, respectivamente, α-MSH e CART). A secreção desse hormônio é proporcional ao tamanho da massa adiposa, no entanto, na obesidade há uma maior secreção de leptina, porém esses indivíduos normalmente apresentam baixa sensibilidade à leptina, gerando um ciclo que torna o indivíduo resistente à ação da leptina. A metformina pode reverter este quadro, já que melhora a sensibilidade à leptina através de dois mecanismos sendo pela diminuição da sua secreção e pelo aumento da expressão de seus receptores20. A metformina também pode levar a redução da massa adiposa, inibindo as vias lipogênicas e promovendo a oxidação de lipídeos. No entanto, através da ativação da AMPK, as enzimas lipolíticas estão mais ativadas, como a acetylcoAsintetase e carnitinapalmitoil transferase-1, e a biossíntese de lipídeos está reduzida, como a expressão da esterol-coA dessaturase-1(SCD-1)20. Ainda, a metformina pode levar a perda de peso através do aumento da liberação de sinalizadores intestinais que regulam a saciedade. O glucagon like -peptide1 (GLP-1) é um hormônio produzido pelas células L do íleo e tem como função aumentar a saciedade por meio do retardo do esvaziamento gástrico, no entanto aumenta a saciedade e inibe a secreção de glucagon. A metformina potencializa a redução do apetite e afeta a absorção de carboidratos, tanto pelo aumento da secreção de GLP-1 quanto pela diminuição da dipeptidil peptidase IV (DPP-IV), enzima degradante de GLP-120.


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8.3 Síndrome metabólica, resistência à insulina e inamação

A síndrome metabólica tem como base a resistência à insulina e sua associação com diversas doenças crônicas-não degenerativas, como o DT2, hipertensão arterial, dislipidemias, doenças cardiovasculares e acúmulo excessivo de tecido adiposo. A mortalidade cardiovascular na síndrome metabólica é cerca de duas vezes maior, e várias condições siopatológicas graves estão relacionadas como, por exemplo, a síndrome de ovários policísticos, acanthosis negricans, hiperuricemia, estados pró-trombóticos, disfunções endoteliais e alterações pró -inamatórias22. O individuo com síndrome metabólica possui circunferência abdominal aumentada devido ao acúmulo excessivo de tecido adiposo principalmente na região central. Esse acúmulo é identicado na prática clínica por antropomét rica – circunferência abdominal para homens ≥102 cm e mulheres ≥88cm22. O acúmulo de gordura visceral nessa região promove um desequilíbrio na função de diversos órgãos bem como prejuízos inamatórios e surgimento de diversas comorbidades associadas como o DT2, esteatose hepática não alcoólica do fígado, aterosclerose, apneia do sono, entre outros. O papel do tecido adiposo é fundamental para a manutenção da homeostasia, tanto que a sua importância como órgão endócrino já é bem estabelecida, pela sua alta capacidade de remodelamento e de produção de adipocinas com elevada capacidade pleiotróca23 . O tecido adiposo além de possuir atividade endócrina, tem um papel importante no balanço energético. Em humanos, o tecido adiposo branco visceral e subcutâneo secretam adipocinas pró e anti-inamatórias que atuam na modulação de diversas co-morbidades. Em obesos a secreção de leptina, IL-6, angiotensina, TNF-α, IL-10 (interleucina-10) e outros fatores inamatórios têm secreção e ação alteradas. Essa inamação crônica de baixo grau gera alterações na sinalização da insulina, promovendo a resistência à insulina. No entanto, a metformina tem papel essencial na melhora desse quadro de resistência à insulina e intolerância à glicose e é um tratamento utilizado na prática clínica nos casos de síndrome metabólica. Além disso, pacientes com obesidade em uso de metformina possuem melhor per l inamatório, apresentando diminuição de TNF-α, Toll like receptors 4 e 2 (TLR-4 e 2) e proteína C reativa24. Portanto, a metformina é uma droga em potencial para o tratamento da síndrome metabólica, pois além de sua ação classicamente conhecida na melhora da resistência à insulina, na hemoglobina glicada e glicemia de jejum também podem reduzir o quadro inamatório, perda de peso e ingestão alimentar. 9. Metformina e microbiota intestinal A microbiota intestinal é considerada um fator essencial na regulação de diversas vias metabólicas e nos últimos anos houve um crescimento exponencial de pesquisas nessa área devido ao importante papel da microbiota em diversas 102



doenças de alta incidência como o DT2, obesidade e doenças cardiovasculares25. A metformina promove alterações na microbiota intestinal, porém ainda são necessários mais estudos para entender esta associação. Lee e Ko26 identicaram que animais obesos alimentados com dieta hiperlipídica tiveram um aumento de Akkermansia muciniphila e Clostridium cocleatum após o tratamento com metformina, resultado conrmado em trabalhos in vitro utilizando meio de cultura suplementado coma droga. A A. muciniphila é uma bactéria gram-negativa residente na camada mucosa e constitui de 3 a 5% da microbiota intestinal. Diversos estudos mostraram que há uma correlação inversa com a presença de diabetes e obesidade, e, sua administração em camundongos promoveu perda de peso, melhora na inamação no tecido adiposo e metabolismo de glicose. Já a C. cocleatum foi correlacionada positivamente com AMPK e concentração de triglicérides25. A A. muciniphila utiliza o muco produzido pelas células caliciformes do intestino como fonte de nutrientes para sua sobrevivência. No entanto, Shin e colaboradores27 vericaram que os animais tratados com metformina apresentaram maior número de células caliciformes funcionantes por vilo localizado no íleo, de forma independente da composição da dieta, sendo hiperlipídica ou não e também foi demonstrada uma correlação positiva do número de células caliciformes com a quantidade dessa bactéria. Ainda, a administração de A. muciniphila melhorou algumas desordens metabólicas ocasionadas por dieta hiperlipídica como o ganho de peso, inamação no tecido adiposo, resistência à insulina e endotoxemia, em animais obesos e diabéticos tipo 2. O uso do prebiótico oligofrutose, nesses animais também normalizou a população de bactéria gram negativa28. No entanto, estes estudos sugerem que a A. muciniphila possui papel importante no metabolismo de glicose, acúmulo de gordura corporal e inamação do tecido adiposo. Porém, mais pesquisas são necessários para elucidar a correlação dos diversos constituintes da microbiota com os biomarcadores metabólicos. Além disso, devido à farmacocinética da metformina administrada via oral, o pH siológico favorece uma ação prolongada da droga no trato gastrointestinal e maior absorção pelos enterócitos através do OCT-1, OCT-3 e outros transportadores. Dessa forma, Napolitano e colaboradores29 sugerem que a administração intravenosa de metformina não promove melhoras relevantes no metabolismo da glicose quando comparado com o tratamento por via oral. Evidências sugerem que a metformina pode alterar as vias metabólicas parcialmente através da modulação da microbiota intestinal, porém os mecanismos associados ainda não estão totalmente elucidados, havendo a necessidade de novos estudos.


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10. Metformina e exercício físico

Como visto ao longo do capítulo, o principal mecanismo de ação da metformina é por meio da ativação da AMPK quando há um aumento da taxa AMP/ATP e ADP/ATP. O exercício físico também é um grande ativador da AMPK. Do ponto de vista metabólico, o tecido muscular esquelético é caracterizado pela sua profunda capacidade de aumentar as taxas de rotatividade de energia durante a contração muscular, podendo aumentar o consumo de energia em até 100 vezes durante a contração muscular, e isso representa um grande desao metabólico para a bra muscular30. Partindo do pressuposto que a metformina e o exercício físico são excelentes ativadores da AMPK e ambos são indicados para tratamentos contra a DT2, síndrome metabólica, obesidade entre outras doenças, será que a combinação de ambos apresenta um sinergismo positivo? Cadeddu e colaboradores31 demonstram que os efeitos negativos cardiopulmonares induzidos pela metformina, como a diminuição do consumo de oxigênio pico (VO2pico), foram compensados com a associação da atividade física em pacientes com resistência à insulina. Neste estudo, os pacientes foram submetidos a exercícios físicos supervisionado no desempenho cardiopulmonar e avaliados pelo questionário HRQoL (do inglês: health-related quality of life). Além disso, 12 semanas de treinamento físico com e sem uso de metformina em homens e mulheres com pré-diabetes mostrou melhora na sensibilidade à insulina. Após avaliar isoladamente cada tratamento, os autores sugerem que a adição de metformina anulou o efeito completo de treinamento físico32. Pacientes com insuciência cardíaca crônica não-diabéticos, mas identicados com resistência à insulina, foram tratados com metformina. Esses pacientes apresentaram uma melhora signicativamente na sensibilidade à insulina e na razão VE/VCO2 (relação entre a ventilação (VE) e a produção de dióxido de carbono (VCO2)), bem como resultou em uma perda de peso signicativa, entanto não apresentaram melhora no VO2pico33. Além disso, estudos controversos identicaram que a associação do treinamento físico de resistência e/ou aeróbio concomitante com o uso de metformina em pacientes diabéticos não promoveram melhora na hemoglobina glicada (HbA1c)34 . Faltam mais estudos para elucidar o possível papel adjuvante da coterapia de metformina com o treinamento físico. 11. Conclusão O tratamento com metformina é amplamente utilizada na prática clínica, através da ativação da AMPK, promovendo melhora na sensibilidade à insulina e homeostase da glicose, tornando-se um alvo atraente para DT2 e síndrome metabólica. O seu uso pode contribuir com diversos efeitos benécos em diferentes doenças. Na obesidade e síndrome metabólica, pode promover a perda de peso, 104



redução na ingestão alimentar bem como melhora em casos de esteatose hepática não alcoólica. Além disso, é um fármaco em potencial para promover alterações importantes na microbiota intestinal que estão associadas com a modulação do metabolismo de glicose e do peso corporal, bem como devido à sua ação antiproliferativa em células neoplásicas, a metformina vem ganhando ampla área de pesquisa no tratamento e prevenção do câncer. Quando associado ao exercício físico, este medicamento pode desempenhar um importante papel na normalização de parâmetros metabólicos em indivíduos acometidos por doenças cardiopulmonares e diabéticos. Portanto, apesar da metformina ter um papel já conhecido na hiperglicemia e resistência à insulina, novos efeitos vem sendo pesquisados recentemente demonstrando suas ações na regulação de diversos mecanismos reguladores do metabolismo energético. 12. Resumo A metformina é atualmente o agente hipoglicemiante de uso oral mais prescrito para o tratamento da diabetes mellitus tipo 2. Uma das principais vias envolvidas na manutenção da homeostase energética e que tem sido grande alvo para manipulação farmacológica para combater a resistência à insulina e disfunções metabólicas é a via da AMPK. A AMPK é uma enzima que gera efeitos em diferentes órgãos importantes para o metabolismo energético, tanto órgãos periféricos como tecido adiposo e musculo esquelético, quanto o sistema nervoso central. Sendo assim, a metformina tem sido associada a diversos efeitos benécos em diferentes doenças. No entanto, neste capítulo as ações da metformina foram descritas relacionadas com os seguintes assuntos: - Farmacodinâmica e farmacocinética da metformina: foi descrito a absorção, mecanismo de ação e excreção desse medicamento. - Ação no diabetes tipo 2: melhora a sensibilidade à insulina e o metabolismo da glicose. - Efeitos no tratamento e prevenção do câncer: o fármaco pode dicultar o crescimento e desenvolvimento das células neoplásicas e também pode promover redução na mortalidade e incidência. - Tratamento da obesidade e comorbidades associadas: contribuindo com perda peso, redução na ingestão alimentar e melhora do perl inamatório. - Modulação da microbiota intestinal: pode alterar as vias metabólicas através parcialmente da modulação da microbiota. - Associação de metformina com o exercício físico: a metformina pode contribuir com alguns parâmetros metabólicos em indivíduos acometidos por doenças cardiopulmonares e diabéticos. Futuros estudos são necessários para entender o papel da metformina nesses diversos processos patológicos e no exercício físico e seus efeitos bem como os mecanismos celulares envolvidos nesse processo.


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13. Exercícios de auto-avaliação

1. Quais são os principais transportadores de metformina? Especique em quais órgãos agem? 2. Qual o mecanismo clássico de ação da metformina? Explique os seus efeitos na glicemia. 3. Quais os benefícios da metformina na síndrome metabólica? Descreva os principais mecanismos de ação nessa doença. 4. O exercício físico e a metformina podem gerar efeitos em populações especícas? Descreva os efeitos benécos. 5. Explique resumidamente a ação antiproliferativa da metformina em células neoplásicas. 14. Referências 1.Stumvoll M, Haring HU, Matthaei S. Metformin. Endocr Res. 2007;32:39-57. 2.Landman GW, Kleefstra N, van Hateren KJ, Groenier KH, Gans RO, Bilo HJ. Metformin associated with lower cancer mortality in type 2 diabetes: ZODIAC-16. Diabetes Care. 2010;33:322-6. 3.U.K. prospective diabetes study 16. Overview of 6 years’ therapy of t ype II diabetes: a progressive disease. U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes. 1995;44:1249-58. 4.Gong L, Goswami S, Giacomini KM, Altman RB , Klein TE. Metformin pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2012;22:820-7. 5.Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, et al. Eect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007;117(5):1422-31. 6.Hardie DG, Ross FA, Hawley SA. AMP-activated protein kinase: a target for drugs both ancient and modern. Chem Biol. 2012;19(:1222-36. 7.O’Neill HM, Holloway GP, Steinberg GR. AMPK regulation of fat ty acid metabolism and mitochondrial biogenesis: implications for obesity. Mol Cell Endocrinol. 2013;366:135-51. 8.Coughlan KA, Valentine RJ, Ruderman NB, Saha AK. AMPK activation: a therapeutic target for type 2 diabetes? Diabetes Metab Syndr Obes. 2014;7:241-53. 9.Lee MS, Hsu CC, Wahlqvist ML, Tsai HN, Chang YH, Huang YC. Type 2 diabetes increases and metformin reduces total, colorectal, liver and pancreatic cancer incidences in Taiwanese: a representative population prospec tive cohort study of 800,0 00 individuals. BMC Cancer. 2011;11:20. 10.Kim TH, Suh DH, Kim MK, Song YS. Metformin against cancer stem cells through the modulation of energy metabolism: special considerations on ovarian cancer. Biomed Res Int. 2014;2014:132702. 11.Bodmer M, Becker C, Meier C, Jick SS, Meier CR. Use of antidiabetic agents and the risk of pancreatic cancer: a case-control analysis. A m J Gastroenterol. 2012;107:620-6. 12.Zhang P, Li H, Tan X, Chen L, Wang S. Association of metformin use with cancer incidence and mortality: a meta-analysis. Cancer Epidemiol. 2013;37:207-18. 106



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Livro Imunometabolismo Exercicio Nutricao

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