LAPORAN PRAKTIKUM TEKNOLOGI SEDIAAN LIKUIDA DAN SEMISOLIDA “UJI PELEPASAN GEL NATRIUM DIKLOFENAK ”
Kelompok A3 Anggota Kelompok
!" )" 3" 1" +" 2" ." 8.
Ra#$ta S%&'a A N$l$ S%l-$ant$ /o#$ Set$a#$ A%l$a P%t&$ Kan#' annan M%t4$at%l A D4an' Alg4$-a&$ J%5$ta Pe&mata SG No7$al#a N$t$'a8a99a&$
(!)))!*!*!*++, (!)))!*!*!*+., (!)))!*!*!*+0, (!)))!*!*!*23, (!)))!*!*!*2+, (!)))!*!*!*.0, (!)))!*!*!*6!, (!)))!*!*!*60 )
AGIAN FARMASETIKA FAKULTAS FARMASI UNI:ERSITAS JEMER )*!1 I. Tujuan • Mahasiswa dapat mengetahui metode evaluasi pada sediaan semisolid khususnya pada sediaan gel Na diklofenak • Mahasiswa dapat melakukan metode evaluasi gel Na diklofenak II. II. Teori ori das dasar ar Gel merupakan sediaan dengan sistem semipadat terdiri dari suspensi yang dibuat dari partikel anorganik yang keil dan molekul organik yang besar dan terpenetrasi oleh suatu
airan.gel airan.gel umumnya umumnya merupakan merupakan suatu sediaan semipadat semipadat yang yang jernih!temb jernih!tembus us ahaya ahaya dan mengan mengandun dung g "at aktif.m aktif.meru erupak pakan an disper dispersi si koloid koloid yang yang mempun mempunya yaii kekuat kekuatan an yang yang disebabkan disebabkan pengikat pengikat dalam granulasi!k granulasi!koloid oloid pelindung pelindung dalam suspense!dan suspense!dan pengental pengental untuk sediaan oral dan sebagai basis suppositoria #$erdiana!%&&') (asar gel yang umumnya digunakan adalah gel hidrofobik dan gel hidrofilik a. (asa (asarr gel gel hid hidro rofo fobi bik k (asar gel hidrofobik umumnya terdiri dari partikel*partikel anorganik yang apabila ditambahkan ke dalam fase pendispersi hanya sedikit sekali interaksi antara kedua fase.berbeda dengan bahan hidrofilik!tidak seara spontan menyebar #+nsel!,-8-) b. (asar gel hidrofilik (asar gel hidrofilik umumnys terdiri dari partikel*partikel organi yang besar dan dapat dilarutkan atau disatukan dengan molekul dari fase pendispersi.istilah hidrofilik berarti suka pada pelarut polar! dan umumnya daya tarik menarik dari bahan pelarut hidrof hidrofobi obik k tidak tidak ada.si ada.sistem stem koloid koloid hidrof hidrofilik ilik umumn umumnya ya lebih lebih mudah mudah dibuat dibuat dan memiliki stabilitas yang lebih baik #+nsel!,-8-).gel hidrofilik umumnya mengandung komponen bahan pengembang air!humektan dan bahan pengawet #o #oight!,--&) /omp /ompon onen en gel gel diba dibagi gi menja enjadi di 0 yaitu aitu baha bahan n akti aktif! f!ge gell llin ing g agen agentt dan dan baha bahan n tambahan.se tambahan.sejumlah jumlah polimer di gunakan gunakan untuk untuk membentuk membentuk struktur berbentuk berbentuk jaringan jaringan yang merupakan bagian penting dalam system gel.berikut ini adalah beberapa ontoh gelling agent •
1olimer * Gum +lam 2mumny 2mumnyaa bersifa bersifatt anioni anionik k #bersif #bersifat at negati negatiff dalam dalam laruta larutan n disper dispersi si dalam dalam air) air)me mesk skip ipun un terd terdap apat at dala dalam m juml jumlah ah kei keill yang ang berm bermua uata tan n sepe sepert rtii gum gum guar.beberapa ontoh gom alam
a. Na alginat Merupakan polisakarida !terdiri dari berbagai proporsi asam*3*mannuranik dan 4*gukironik yang di dapatkan dari rumput laut oklat dalam bentuk garam monovalen dan divalen. b. /aragenan $idrokoloid yang di ekstrak dari berbagai alga merah yang merupakan suatu ampuran ampuran tidak tetap dari natrium!kal natrium!kalsium! sium!amoni amonium!ka um!kalium lium dan ester*ester ester*ester
•
Mg536.semua karagenan adalah anionik. . Tragakan d. 1ektin (erivat selulosa
(erivat selulosa yang digunakan adalah $7M!$1M!7$7! dan $1.derivat ini sering digunakan karena menghasilkan gel yang bersifat netral dan viskositasnya stabil. * 1olimer sintetis #karbomer 9 karbopol) * 1olietilen #gelling oil) * /oloid padat terdispersi * 5urfaktan * 1olivinil alkohol :eberapa ontoh bahan tambahan yang biasa digunakan adalah * * *
1engawet sebagai antimikroba pada sediaan gel yang banyak mengandung air 1enambah bahan higroskopis untuk menegah kehilangan air helating agent untuk menegah besi dari "at yang sensitif terhadap logam berat
5ifat dan karakteristik gel ,. ;at membentuk gel yang ideal untuk sediaan farmasi dan kosmetik adalah inert dan aman.dan tidak bereaksi dengan bahan lain. %. 1emilihan bahan pembentuk gel harus dapat memberikan bentuk padatan yang baik selama penyimpanan tetapi dapat rusak segera ketika sediaan diberikan kekuatan yang disebabkan oleh penookan dalam botol 0. /arakteristik Gel harus disesuaikan dengan tujuan penggunaan sediaan yang di harapkan
De-$n$9$ Na #$klo-enak
Na diklofenak merupakan salah satu obat antiinflamasi non steroid #3+IN5) dengan struktur asam asetat#(avid Tollison!%&&%). Na diklofenak termasuk obat analgesik siklooksigenase non selektif berdasarkan selektivitasnya terhadap siklooksigenase.obat antiinflamasi
non
steroid
bekerja
dengan
jalan
menghambat
biosintesis
prostaglandin.dimana produksi prostaglandin akan meningkat saat sel mengalami kerusakan. 3+IN5 akan menghambat en"im siklooksigenase sehingga konversi asam arakidonat menjadi prostaglandin terganggu.perlu diketahui en"im siklooksigenase ada % maam antara lain ,. 3< , berperan dalam pemeliharaan berbagai fungsi fisiologis jaringan khususnya pada ginjal!saluran erna dan trombosit %. 3< % berperan sebagai stimulus infalamator!faktor pertumbuhan dan proses perbaikan jaringan.
(imana en"im 3< , akan menghasilkan tromboksan +% yang dapat menyebabkan vasokonstriksi!agregasi trombosit! dan proliferasi otot polos.sedangkan en"im 3< % akan menghasilkan prostasiklin #1GI %) yang kerjanya melawan en"im 3< ,. 7fek farmakodinamik Na diklofenak terbagi atas antiinflamasi!efek analgesik dan efek antipiretik a. 7fek antiinflamasi 1rostaglandin
dan
prostasiklin
mengakibatkan
eritema!vasodilatasi!dan
peningkatan aliran darah lokal.prostaglandin merangsang histamin dan bradikinin sehingga terjadi migrasi sel leukosit ke jaringan radang.dari proses tersebut timbul gejala*gejala inflamasi seperti kalor !rubor !tumor !dolor dan funtio laesa.dimana peran 3+IN5 disini adalah menghambat produk prostaglandin sehingga gejala antiinflamasi dapat di tekan. b. 7fek analgesik 1rostaglandin hanya berperan pada nyeri akibat kerusakan jaringan atau inflamasi.prostaglandin menyebabkan sensitisasi reseptor nyeri terhadap simulasi mekanik dan kimiawi #hiperalgesia).nyeri yang nyata ditimbulkan oleh bradikinin dan histamine.3+IN5 tidak mempengaruhi hiperalgesia atau nyeri akibat efek langsung prostaglandin
karena
tidak
melakukan
blokade
langsung
pada
reseptor
prostaglandin.3+IN5 hanya menghambat sintesis prostaglandin. 5ifat fisika kimia dari bahan aktif Na diklofenak!yaitu :ahan aktif
Na diklofenak
7fek utama
+nalgesi!antiinflamasi!dan antipiretik#Martindale 0=th hal ,)
7fek samping
Timbul ruam pada kulit!reaksi fototoksik!mekrosis!epidermal toksik!pemfigus
vulgaris!eritema
multiforme!dan
sindrom
stevens >ohnson 1emerian
5erbuk hablur! berwarna putih! tidak berasa#251 0& N? %@!%&&')
Aumus struktur
,6$,&lNNa3%
:erat molekul
0,8!,0
1ka
6!&
4og 1
6!@
#"ang!%&&-) /elarutan
(alam @& bagian air!= bagian 1:5!0@ bagian etanol!= bagian aseton #drug data bank)
/ontraindikasi
$ipersensitif terhadap golongan +IN5!adanya riwayat gatal* gatal!bronkospasme!rhinitis berat!tidak boleh diberikan
:erdasarkan data karakteristik fisika kimia maka Na diklofenak dapat diformulasi pada sediaan semisolid dimana sediaan yang dipilih adalah sediaan gel.sediaan gel memiliki beberapa keuntungan yaitu! mampu meningkatkan absorbs obat!kadar air yang tinggi pada sedan gel tinggi sehingga dapat menghidrasi stratum korneum dan meningkatkan penetrasi obat!selain itu gel lebih aeptable dan mudah digunakan bagi pasien. 2ntuk menguji sediaan gel Na diklofenak yang dibuat untuk menapai aspek aman!efektif!stabil dan aeptable.perlu dilakukan uji evaluasi pada sediaan gel yang dibuat..berikut ini merupakan uji evaluasi gel Na diklofenak ,. %. 0. 6. @. =. '. 8.
2ji pelepasan 2ji penetrasi 2ji disolusi 2ji daya sebar 2ji homogenitas 2ji p$ 2ji viskositas 2ji organoleptis
A;9o&;9$ Pe&k%tan
+bsorbsi perkutan adalah masuknya molekul obat dari kulit ke dalam jaringan bawah kulit! kemudian masuk ke dalam sirkulasi darah dengan mekanisme difusi pasif. Istilah perkutan dapat terjadi pada lapisan epidermis dan penyerapan dapat terjadi pada lapisan epidermis yang berbeda*beda. #+lahe! ,--0)
U<$ Penet&a9$
1enetrasi melintasi 5tratum orneum dapat dilakukan melaluidua mekanisme! yaitu ,. 1enetrasi Transepidermal 5ebagian besar obat berpenetrasi melintasi 5tratum orneum melalui ruang intraseluler dan ekstraseluler. 1ada kulit normal! jalur penetrasi umumnya melalui transepidermal dibandingkan dengan transapendageal pada prinsipnya! masuknya penetrasi ke dalam 5tratum orneum adalah adanya koefisien partisi dari penetrasi obat*obatan yang bersifat hidrofilik akan berpartisi melalui jalur transeluler sedangkan obat*obatan yang bersifat lipofilik akan masuk ke dalam 5tratum orneum melalui intraseluler. #5warbrik dan :oylan! ,--@) 1enetrasi transepidermal berlangsung melalui % tahap pertama! pelepasan obat dari pembawa ke 5tratum orneum. Tergantung koefisien partisi obat dalam pembawa dan 5tratum orneum. /edua! difusi melalui epidermis dan dermis dibantu oleh aliran pembuluh darah dalam lapisan dermis. #Balters! ,--0 C (roelos! %&,&) %. 1enetrasi Transapendageal 1enetrasi melalui rute transapendageal adalah jalur masuknya obat melalui kelenjar folikel yang ada pada kulit. (imana penetrasi transapendageal akan membawa senyawa obat melalui kelenjar keringat dan kelenjar rambut yang berhubungan dengan kelenjar sebalus disebabkan adanya pori*pori diantaranya. 1enetrasi obat melalui jalur trasepidermal lebih baik daripada jalur transapendageal karena luas permukaan pada jalur transapendageal lebih keil. #5warbrik et all! ,--@)
?aktor*faktor yang dapat memepengaruhi penetrasi atau absorbsiobat seara perkutan antara lain adalah #+ruel! ,-8- C :aret! ,-=-) a. 1erbedaan spesies /ulit manusia kurang permeabel dibandingkan kulit tikus! babi! kelini dan hewan lain. b. 1erbedaan usia dan jenis kulit /ulit bayi lebih permeabel dibandingkan manusia dewasa! jenis kulit yang tebal seperti telapak tangan atau telapak kaki akan memperlambat absorbsi. . Temperatur kulit dan sirkulasi perifer 4aju penetrasi obat bergantung pada kondisi temperatur sekitar lingkungannya kondisi sirkulasi perifer ukup mempengaruhi laju absorbs obat. asokonstriksi lokal akan memperlambat obat hilang dari kulit. d. /ondisi kulit /ulit yang telah rusak atau peah memungkinkan obat dan bahan asing lainnya masuk ke dalam jaringan subkutan. e. Tempat pemberian! kontak waktu dengan sediaan! frekuensi pemberian 1enetrasi akan lebih besar apabila obat dipakai pada kulit dengan lapisan tanduk yang tipis. Tempat pemberian berkaitan dengan derajat absorbs pada umumnya! semakin lama waktu pemakaian obat menempel pada kulit! semakin banyak kemungkinan obat diabsorbsi. f. (erajat hidrasi kulit $idrasi kulit merupakan fakta yang paling penting dalam absorbs perkutan. $idrasi 5tratum orneum meningkatkan derajat lintas semua obat yang mempenetrasi kulit.
g. 1erlakuan kulit 1ada umumnya menggosok*gosokkan atau mengoleskan saat pemakaian pada kulit akan meningkatkan jumlah obat yang diabsorbsi dan semakin lama mengoleskan dengan digosok*gosok! semakin banyak pula obat yang diabsorbsi. h. /arakteristik fisik dari "at yang berpenetrasi :eberapa derajat kelarutan obat baik dalam minyak dan air merupakan faktor penting untuk efektifitas penetrasi obat. ;at terlarut dengan berat molekul dibawah 8&&*,&&& dengan kelarutan yang sesuai dalam minyak mineral dan air #D, mgEml) dapat i.
meresap ke dalam kulit. $ubungan antara pembawa dengan "at yang berpentrasi 3bat yang diampur dalam pembawa tertentu harus bersatu dengan permukaan kulit dalam konsentrasi yang ukup. /onsentrasi obat umumnya merupakan faktor penting. >umlah obat yang berpenetrasi luas permukaan setiap periode waktu! bertambah sebanding dengan bertambahnya konsentrasi obat dalam suatu pembawa obat yang diserap akan semakin banyak apabila dipakai pada permukaan yang luas. :ahan obat harus mempunyai suatu daya tarik fisiologis yang lebih besar pada kulit dibandingkan pembawanya! supaya obat dapat meninggalkan pembawa menuju kulit. 2ji penetrasi sediaan dilakukan untuk menentukan seberapa besar obat dapat
berpenetrasi ke dalam kulit. (imana pada uji penetrasi dapat dilakukan searan in vivo maupun in vitro! seara in vitro dapat dilakukan dengan menggunakan kulit hewan yang telah mati ataupun membran artefeial. 2ji penetrasi seara in vivo dapat dilakukan dengan menggunakan kulit hewan yang masih hidup! dimana dari kedua ara tersebut masing*masing memiliki kelebihan dan kekurangan. U<$ D$-%9$ Se#$aan Gel
Membran dalam kajian formulasi dan biofarmasi merupakan suatu fase padat setengah padat! atau air dengan ukuran tertentu! tidak larut atau tidak terampurkan dengan lingkungan sekitarnya dan dipisahkan satu dan lainnya! umumnya oleh fase air. (alam biofarmasi ini! membran padat digunakan sebagai model untuk mempelajari kompleks atau interaksi antara "at aktif dan bahkan tambahan serta proses pelepasan dan pelarutan. 1erlintasan dalam membran sintesis pada umumnya berlangsung dalam dua tahap ,. Tahap awal adalah proses difusi "at aktif menuju permukaan yang kontak dengan membran %. Tahap kedua adalah pengangkutan 1roses masuknya obat ke dalam kulit seara umum terjadimelalui proses difusi pasif. (ifusi tersebut seara umum terjadi melalui stratum korneum #jalur transepidermal) tetapi
dapat juga terjadi melalui kelenjar keringat! minyak atau folikel rambut #jalur transpendagelE transfolikuler). 1enetrasi transpendagel ini sangat sedikit digunakan untuk transport molekul obat! karena hanya mempunyai daerah yang keil #F&!, ! dari total permukaan kulit)! akan tetapi penetrasi ini berperan penting pada beberapa senyawa polar dan molekul ion yang hampir tidak berpenetrasi melalui stratum korneum. (ifusi pasif yaitu proses dimana suatu subtansi bergerak dari daerah suatu sistem ke daerah lain dan terjasi penurunan kadar gradien diikuti bergeraknya molekul. (ifusi pasif merupakan bagian terbesar dari proses trans*membran bagi umumnya obat. Tenaga pendorong untuk difusi pasif ini adalah perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi membran sel. Menurut hukum difusi ?ik! molekul obat berdifusi dari daerah dengan konsentrasi obat tinggi ke daerah konsentrasi obat rendah.
/eterangan ( koefisien difusi obat k koefisien partisi obat dalam membran dan pembawa + luas permukaan membran h tebal membran s konsentrasi obat dalam pembawa konsentrasi obat dalam medium reseptor (ifusi obat berbanding lurus dengan konsentrasi obat! koefisien difusi! viskositas dan ketebalan membran. (isamping ini difusi pasif dipengaruhi oleh koefisien partisi! maka semakin besar koefisien patisi maka makin epat difusi obat. /emampuan berdifusi suatu "at melalui kulit dipengaruhi oleh sifat fisikokimia dari "at aktif #bobot molekul!kelarutan! koefisien partisi) ataupun juga dipengaruhi oleh karakteristik sediaan basis dan "at*"at tambahan dalam sediaan. Terdapat beberapa metode uji difusi sediaan gel. 5uatu uji perlu dilakukan untuk memperkirakan jumlah obat yang mampu difusi menembus kulit. 2ji tersebut dilakukan
seara in vitro menggunakan bahan dan alat yang mewakili proses difusi obat melalui stratum korneum. Metode yang digunakan adalah ,. $ori"ontal (ifusion ell 5el difusinya hori"ontal! dimana terdapat penjepit yang diletakkan membran. (ibagian bawah terdapat media disolusi yang menyerupai airan tubuh dikulit. 5ediaan gel diletakkan diatas membran lalu diharapkan gel dapat menembus membran %. >aketed ell +latnya sama dengan hori"ontal difusin el namun ada jaket yang berfusi menjaga suhu seperti tubuh #0' o) dimana jaket ini terdapat atau berisi air yang mengalir untuk menjaga suhu 0. ?low*Through ell (imana membran kulitnya terletak hori"ontal. Media disolusinya mengalir !ada airan masuk dan ada airan keluar. >adi media disolusinya tidak diam tapi mengalir. 6. 5ide*by*side (ifusion ell Terdapat bagian donor dan reseptor hamber sebagai wadah dari media disolusi. 5ediaan gel diletakkan pada bagian donor hamber diharapkan gel dapat menembus ke bagian reseptor hamber. D$9ol%9$ gel
3bat harus dapat larut terlebih dahulu pada tempat aksi agar dapat diabsorbsi dan masuk pada tempat target! proses ini disebut disolusi. /etika partikel obat mengalami disolusi! molekul*molekul obat pada permukaan mula*mula masuk ke dala larutan dan membentuk lapisan jenuh obat*larutan yang membungkus permukaan partikel obat padat. 4apisan ini disebut lapisan difusi. (ari lapisan difusi ini! molekul*molekul obat keluar melewati airan yang melarut dan berhubungan dengan membran biologis sehingga terjadi absorbsi. >ika molekul*molekul obat terus meninggalkan lapisan difusi! molekul*molekul akan diganti dengan obat yang dilarutkan dari permukaan partikel obat dan proses absorbsi tetap berlanjut. 1roses pelepasan obat ini dapat dijelaskan melalui difusi pasif. (ifusi pasif merupakan bagian terbesar dari proses transmembran untuk obat seara umum. Tenaga pendorong untuk difusi pasif adalah perbedaan konsentrasi obat pada kedua sisi membran sel. Menurut hukum ?ik! molekul obat berdifusi dari daerah dengan konsentrasi obat tinggi ke daerah dengan konsentrasi obat rendah #5hargel dan +ndrew! %&&@). :erikut merupakan persamaan hukum ?ik pertama >9
(imana > adalah fluks! M adalah jumlah bahan aktif yang tertranspor! 5 adalah luas penampang kulit! dan t adalah waktu #5inko! %&,,). 1ersamaan $iguhi merupakan persamaan yang diturunkan dari hukum ?ik. 1ersamaan ini digunakan untuk menentukan jumlah obat yang lepas dari basis yang digambarkan sebagai pelepasan obat dari suatu matriks yang homogen #5inko! %&,,). H9
9 (r #%+ J s) sKL
(imana H adalah jumlah obat #) yang terlepas pada waktu #t) persatuan luas # x)! ( adalah koefisien difusi obat dalam pembawa! + adalah kadar permulaan obat dalam pembawa! s adalah kelarutan obat #5inko! %&,,). 1engujian pelepasan obat dapat dilakukan seara in vitro dan in vivo. 2ji disolusi in vitro dapat dilakukan untuk menentukan karakteristik pelepasan obat dari sediaan. 5alah satu alat yang dapat digunakan adalah alat disolusi Paddle Over Disk menurut United States of Pharmacopoeia. 2ji pelepasan seara in vitro dilakukan dengan ara antara lain a. 1reparasi membran cellophane Membran cellophane dipotong sesuai ukuran yang digunakan # 0 m) kemudian direndam semalam dalam beaker glass yang berisi auadest. b. 1reparasi alat dan bahan uji :ejana diisi dengan dapar fosfat salin p$ '!' &!@ O sebanyak @&& m4 dan suhu diatur 0' &!@ O. akram kemudian ditimbang bagian bawah dan dimasukkan gel ke bagian tengah akram sampai penuh! bagian atas diratakan dan ditimbang lagi untuk mengetahui bobot gel. Membran cellophane diletakkan di atas gel dengan posisi luar kulit bersentuhan dengan larutan dapar dan sebisa mungkin dihindari adanya gelembung. /emudian dipasang karet berwarna hitam di atas membran agar melekat dengan bagian bawah akram kemudian digabung menggunakan baut. c. 2ji pelepasan akram dimasukkan ke dalam alat uji yang berisi dapar kemudian dipasang pedal hingga jarak ujung pedal dengan bagian atas akram %@ % mm dan diatur keepatan putar pedal @& rpm. (itekan tombol start dan proses dilakukan selama 6 jam. 5ampel diambil dari kompartemen reseptor sebanyak @!& m4 pada menit ke*&! @! ,@! 0&! 6@! =&! -&! ,%&! ,@&! ,8&! dan %6&. 5etiap kali selesai sampling dilakukan penambahan @!& m4 larutan dapar yang baru agar volume airan tetap sehingga tidak pekat. 5ampel yang diperoleh kemudian dianalisis kadar bahan aktif menggunakan spektrofotometri 2v*is pada panjang gelombang maksimum untuk memperoleh konsentrasi bahan aktif tertransport tiap waktu #5ayed dan Ae"a! %&&0). (ifusi pasif yang terjadi terhadap pelepasan obat digunakan untuk melukiskan lewatnya molekul*molekul obat melalui suatu membran yang bersifat inert dan tidak
berpartisipasi aktif dalam proses tersebut. (ifusi pasif! pada proses absorbsi dikendalikan oleh perbedaan konsentrasi yang ada di seberang membran dengan perjalanan obat terjadi terutama dari tempat yang berkonsentrasi tinggi ke tempat yang berkonsentrasi rendah #+nsel! %&&8). 5elain uji in vitro! juga terdapat uji in vitro yang merupakan suatu uji yang menggunakan makhluk hidup sebagai uji oba. 2ji in vivo digunakan untuk mengetahui pengaruh rute pemberian terhadap bioavailabilotas obat. 1ada uji ini! faktor yang mempengaruhi penyerapan obat pada permukaan kulit di antaranya adalah kondisi fisiologis kulit #keadaan dan umur kulit)! aliran darah! tempat pengolesan! kelembaban dan suhu kulit #+llen! %&,,).
S$9tem Peng4anta&an T&an9#e&mal = Stan#a& Um%m Pelepa9an O;at 1engujian ini dilakukan menggunakan metode Paddle Over Disk # Apparatus @)
dengan larutan dapar fosfat salin p$ '!6 dan membran ellophane. (igunakan dayung dan bejana dengan penambahan akram stainless steel yang didesain untuk menahan sistem transdermal di bawah bejana. 5uhu diatur pada 0% &!@ O dan jarak antara dayung dengan permukaan sejauh %@ % mm. akram dirakit untuk menahan sistem transdermal tetap dalam bentuk pipih dan diposisikan sedemikian rupa sehingga permukaan rilis sejajar dengan bagian bawah pisau dayung.
Gambar ,. +lat 2ji (isolusi
1rosedur yang dilakukan yakni dengan menempatkan sejumlah volume dalam bejana! alat dirakit tanpa memasukkan cakram dahulu! dan pastikan bahwa permukaan pelepasan pada sistem sedaar mungkin. 5istem ini dapat direkatkan pada akram dengan meletakkan perekat yang sesuai dengan akram kemudian dikeringkan selama , menit. 1ermukaan gel bagian atas ditekan pada bagian perekat adesi. >ika digunakan membran untuk mendukung sistem! dipastikan bahwa membran yang melekat dengan gel bebas dari gelembung udara. akram ditempatkan di bagian bawah bejana. 1ada setiap pengambilan sampel #dengan interval waktu tertentu) dilakukan dengan jarak , m dari tepi bejana! dan pada tempat yang sama. /euali dinyatakan lain dalam monografi! persyaratan terpenuhi jika jumlah bahan aktif dilepaskan dari sistem sesuai dengan tabel penerimaan untuk transdermal sistem pengiriman obat #+nonim! %&&8).
Gambar %. akram untuk 2ji (isolusi III. ?ormulasi •
?ormula 1ustaka #Melani et al! %&&@) (ietilamin diklofenak ,
•
/arbopol
&!@
Na3$
,!@
7(T+
&!,
1ropilenglikol
,@
+uadest
ad ,&&
Aanangan formulasi # tanpa Nipagin dan Nipasol ) Na (iklofenak
,
/arbopol
%
T7+
6
1ropilenglikol
8
+uadest
ad ,&&
:ahan ?ungsi Na (iklofenak ;at aktif /arbopol Gelling Agent T7+ Alkalizing agent 1ropilenglikol 1elarut atau /osolven +uadest 1elarut 1erhitungan :ahan ,& g •
Na (iklofenak
•
/arbopol
•
T7+
/emasan ,& g &!, g &!% g &!6 ml &!8 ml 8!@ ml
•
1ropilen glikol
•
+uadest ,& J #&!, P &!% P &!6 P &!&,8 P &!&&% P &!') 9 8!@ ml
I. Metode 1embuatan +lat dan :ahan ,. %. 0. 6. @. =. '. 8.
Membran 5elofan +uadest 5ediaan Gel Tisu +lat 2ji 1elepasan Timbangan +nalitik Gelas 3byek 5pektrofotometer 2*I5
4angkah /erja I., 1embuatan 4arutan (apar ?osfat 5alin p$ '!6 ?ormula Nal 8 gram /l &!% gram Na%$136 ,!66 gram /$%136 &!% gram +uadest ad ,&&& ml #/.M. (e +ngelis)
(itimbang
(ilarutkan dengan auadest sampai ,&&& 4
p$ diek! jika belum sesuai dilakukan adust dengan penambahan Na3$ atau $l
I.% 1embuatan 4arutan :aku #The (epartement of $ealth! %&&% dan 5oebagio! %&&-)
(ilarutkan dalam ,&& m4 dapar fosfat salin
(ienerkan dengan larutan dapar fosfat salin
I.0
1enentuan 1anjang Gelombang maksimum #5oebagio! %&&-)
5an larutan baku kerja ,& ppm pada panjang gelombang %&& J 6&& nm
I.6
1enyiapan Membran
Membran 5elofan dipotong seukuran dengan sel difusi
Membran 5elofan direndam dalam auadest semalam
5etelah direndam! membrane selofan ditiriskan dengan tisu I.@
1reparasi 5el (ifusi
Menyiapkan 5el (ifusi yang bersih! kemudian ditara dalam kondisi kosong dengan timbangan analitik
5el (ifusi diisi dengan sediaan! diratakan dengan sudip
Tutup 5ediaan dengan membrane yang telah sesuai dengan ukuran sel difusi
5ediaan yang ada disekitar sel difusi dibersihkan dan ditimbang kembali
(iatas membrane diberi ring penyekat agar tidak boor! lalu diklem dengan lempengan sel yang lain dengan rapat
I.=
1engukuran 1elepasan :ahan +ktif Menghangatkan media solusi @&&ml pada suhu 0' 3
5el (ifusi dimasukkan ke dalam bejana tabung uji yang berisi media solusi
5el (ifusi diletakkan di dasar bejana disolusi dengan bagian over menghadap ke atas
1addle diputar @&& rpm! segera diatat sebagai menit ke nol
1ada setiap menit ke 0& diambil uplikan sebanyak @ ml
5etiap kali pengambilan uplikan! bejana disolusi ditambah media disolusi dengan jumlah dan temperatur yang sama
5ampel ditentukan kadar Na*diklofenak dengan spektrofotometer 2 I5 pada panjang gelombang maksimal dan dikoreksi dengan rumus Burster
I.'
1enentuan >umlah :ahan +ktif yang Terlepas dari basis >umlah :ahan +ktif yang terlepas per satuan luas membrane setiap waktu 9 konsentrasi setiap waktu Q jumlah media E luas permukaan membrane
(ibuat /urva jumlah bahan aktif kumulatif 5 akar waktu I.8
1enentuan 1rofil 1elepasan :ahan +ktif dari :asis 1rofil 1elepasan ditentukan dari kurva jumlah bahan aktif yang terlepas 5 akar waktu
I.-
1enentuan /eepatan 1elepasan :ahan +ktif (ibuat /urva jumlah kumulatif bahan aktif yang terlepas 5 akar waktu
(ari kurva dibuat persamaan regresinya! slope persamaan regresi merupakan keepatan pelepasan
. 1erhitungan dan $asil •
Pe&4$t%ngan kon9ent&a9$ k%&7a ;ak% )+* ppm
R ,&&&
9 %@& ppm
!* ppm
R %@& ppm 9 ,& ppm
!+ ppm
R %@& ppm 9 ,@ ppm
)* ppm
R %@& ppm 9 %& ppm
)+ ppm
R %@& ppm 9 %@ ppm
3* ppm
R %@& ppm 9 0& ppm
•
>a9$l a;9o&;an9$ k%&7a ;ak% Kon9ent&a9$ (ppm,
A;9o&;an9$
,& ppm
&.%%@
,@ ppm
&.0@8
%& ppm
&.6'@
%@ ppm
&.=&=
0& ppm
&.'68
R ? *"000+ / ? ;@ a ? *"*)+0 @ B*"*3+) •
>a9$l a;9o&;an9$ Gel Na D$klo-enak Kelompok AB! :9 Gel Na D$klo-enak p&o#%k pa9a&an “:olta&en” ASORANSI GEL Na DIKLOFENAK
CAKTU (MENIT,
KELOMPOK AB!
PASARAN :OLTAREN
&
*&!&&=
&.&0@
•
@
&!&@-
&.&=8
,&
&!&-0
&.&8,
,@
&!,%
&.,,@
0&
&!,8-
&.,6=
6@
&!%6-
&.,@8
=&
&!0&'
&.,86
'@
&!0'=
&.%0'
-&
&!6%6
&.%@8
Pe&4$t%ngan Fl%k9 U<$ Pelepa9an Gel Na D$klo-enak Kelompok AB3
Cakt% (men$t,
A;9
Ka#a& (,
Ka#a& k%m%lat$-
Ka#a& Ko&ek9$ C%&9te& (5,
Ka#a& 9e;ena&n'a (5,+**
J%mla4 K%m%lat$- ( 9e;ena&n'al%a9 pe&m%kaan,
&
&
*&!&&=
&
&
&
&
&
@
%.%0=
&!&@-
0!=0'
0!=0'
&!&0=0'
,80=!',8
%@-!-'60
,&
0.,=%
&!&-0
6!-@&
8!@8'
&!&8@8'
%@,'!808
0@=!08,-
,@
0.8'0
&!,%
@!--%
,6!@'-
&!,6@'-
0&=-!&0@
606!0--8
0&
@.6''
&!,8-
8!=@=
%0!%0=
&!%0%0=
6666!0=0
=%-!&='=
6@
=.'&8
&!%6-
,&!-'0
06!%&8
&!06%&8
@=@'!@%-
8&&!'8%=
=&
'.'6=
&!0&'
,0!%,%
6'!6%,
&!6'6%,
=860!%8%
-=8!=,'6
'@
8.==&
&!0'=
,@!8'=
=0!%-'
&!=0%-'
8%@6!',
,,=8!0-@
-&
-.68'
&!6%6
,'!'0&
8,!&%'
&!8,&%'
-%'&
,0,%!,&%
•
olume yang diambil 9 @ ml olume media 9 @&& ml 4uas membran 9 '!&=@ m% 4uas 1enampang /ulit 9 π . r % 9 0!,6 . #,!@) % 9 '!&=@ m % Pe&4$t%ngan Ka#a& Ko&ek9$ C%&9te& (5, 1ersamaan ?aktor /oreksi Buster ?aktor koreksi 9 ol. 5ampel yang diambil R Σ kadar yang terbaa sebelumnya ol. Media 9 @ m4 R jumlah kadar yang terbaa sebelumnya @&& m4
J% mla 4 K% m%l at$-
Aka& t
1erhitungan fluk dihitung pada saat sudah terjadi kondisi steady state yakni pada menit ke 0&! 6@ dan =&. (idapatkan persamaan regresi sebagai berikut A 9 &.--S 9 bR P a 9 ,,!0,8 R P %-&!,=6@
•
Pe&4$t%ngan Fl%k9 U<$ Pelepa9an Gel Na D$klo-enak Pa9a&an :olta&en
Cakt% (men$t,
A;9
Ka#a& (,
Ka#a& k%m%lat$-
Ka#a& Ko&ek9$ C%&9te& (5,
Ka#a& 9e;ena&n'a (5,+**
J%mla4 K%m%lat$- ( 9e;ena&n'al%a9 pe&m%kaan,
&
&
&.&0@
&
&
&
&
&
@
%.%0=
&.&=8
0!-8@
0!-8@
&!&0-8@
%&,%!%&,
%86!8,%=
,&
0.,=%
&.&8,
6!68=
8!6',
&!&86',
%%8@!@-8
0%0!@,
,@
0.8'0
&.,,@
@!'--
,6!%'&
&!,6%'&
%-'&!-=@
6%&!@,88
0&
@.6''
&.,6=
=!--=
%,!%==
&!%,%==
0=&6!6&%
@,&!,'',
6@
=.'&8
&.,@8
'!6@-
%8!'%=
&!%8'%=
08'0!0@-
@68!%6=%
=&
'.'6=
&.,86
8!6=0
0'!,8-
&!0',8-
66,'!=&=
=%@!%8&6
'@
8.==&
&.%0'
,&!@,&
6'!=--
&!6'=--
@6-0!0%
'''!@6&,
-&
-.68'
&.%@8
,,!0%&
@-!&,-
&!@-&,-
@-@@!0%8
86%!-00-
•
olume yang diambil 9 @ ml olume media 9 @&& ml 4uas membran 9 '!&=@ m% 4uas 1enampang /ulit 9 π . r % 9 0!,6 . #,!@) % 9 '!&=@ m % Pe&4$t%ngan Ka#a& Ko&ek9$ C%&9te& (5, 1ersamaan ?aktor /oreksi Buster ?aktor koreksi 9 ol. 5ampel yang diambil R Σ kadar yang terbaa sebelumnya ol. Media 9 @ m4 R jumlah kadar yang terbaa sebelumnya @&& m4
I. 1embahasan 1ada praktikum ini dilakukan pengujian pada sediaan solida berbentuk gel./ita melakukan uji disolusi dengan bahan aktih Na diklofenak pada sediaan gel. (isolusi obat adalah suatu proses pelarutan senyawa aktif dari bentuk sediaan padat ke dalam media pelarut. 1elarut suatu "at aktif sangat penting artinya bagi ketersediaan suatu obat sangat tergantung dari kemampuan "at tersebut melarut ke dalam media pelarut sebelum diserap ke dalam tubuh. 1elepasan "at aktif dari suatu produk obat sangat dipengaruhi oleh sifat fisikokimia "at aktif dan bentuk sediaan. /etersediaan "at aktif biasanaya ditetapkan oleh keepatan pelepasan "at aktif dari bentuk sediaannya. 1elepasan "at aktif dari bentuk sediaan biasanya ditenmtukan oleh keepatan melarutnya dalam media sekelilingnya #+mir! %&&').
(isolusi adalah suatu jenis khusus dari suatu reaksi heterogen yang menghasilkan transfer massa karena adanya pelepasan dan pemindahan menyeluruh ke pelarut dari permukaan padat. Teori disolusi yang umum adalah ,.
Teori film #model difusi lapisan)
%.
Teoripembaharuan*permukaandari(ankwerts #teoripenetrasi)
0.
Teori5olvasiterbatasEInerfisial #+mir! %&&').
1engujian dilakukan pada sediaan Gel yang
menggunakan bahan aktif Natrium
diklofenak dalam basis karbopol. (ilakukan uji pelepasan pada sediaan gel Natrium dklifenak untuk menguji kemampuan bahan aktif terlepas dari bassis gel dan daya penetrasi sediaan Natrium diklofenak melewati suatu membran. 5ediaan gel Natrium diklofenak yang akan diuji terlebih dahulu dibuat dengan menghilangkan bahan*bahan tambahan yang dapat mempengaruhi absorbansi sampel saat diuji kadarnya menggunakan spektrofotometer 2*is. :ahan bahan yang dapat mempengaruhi serapan atau absorbansi sampel adalah bahan yang mengandung gugus kromofor dan auksokrom yang memiliki serapan di sekitar panjang gelombng serapan natrium diklofenak misalnya pahan pengawet nipagin dan nipasol! bahan tambahan origen seperti mentol. 1ada praktikum ini membran yang digunakan adalah membran selofan yang harus dikembangkan terlebih dahulu dengan direndam di dalam auadest selama ,&*,% jam! tujuan perendaman membran ini adalah untuk membuat membran menjadi lebih elastis dan membuka pori* pori pada membran. 2ji pelepasan sediaan gel Natrium diklofenak menggunakan peralatan uji berupa bejana dengan dengan pengaduk tipe dayung dan didalam bejana tersebut dimasukkan sel difusi yang telah disiapkan dan diisi dengan sediaan gel natrium diklofenak. 5el difusi terdiri dari reservoir dan cover . :agian reservoir diisi dengan sediaan gel natrium diklofenak hingga penuh
dan
permukaannya
rata kemudian diatasnya
ditutup
menggunakan membran selofan yang telah dikembangkan! antara membran selofan dan sediaan gel tidak boleh terdapat gelembung udara karena keberadaaan gelembung udara tersebut dapat mempengaruhi pelepasan bahan aktif natrium diklofenak dari basisnya. :ejana uji diisi dengan dapar fosfat
p$ '.%! digunakan dapar fosfat dengan p$ '.%
bertujuan untuk menysuaikan keadaan lingkungan uji dengan keadaan sebenarnya dan disesuaikan dengan bahan aktif yag digunakan. 5uhu bejana diatur 0' o yang merupakan suhu normal kulit manusia. 1ada pengujian ini akan dilakukan pengukuran kadar natrium diklofenak di dalam sampel untuk mengetahui jumlah natrium diklofenak yang telah dilepaskan dari basis dan dapat berpenetrasi menembus membran menggunakan instrumen spektrofotometer 2*
is. 5ebelum pengujian sampel terlebih dahulu dibuat kurva baku menggunakan Natrium diklofenak dengan konsentrasi ,& ppm! ,@ ppm! %& ppm! %@ ppm! dan 0& ppm. 4arutan standart baku tersebut digunakan untuk menari panjang gelombang maksimal natrium diklofenak dan didapatkan pada %'= nm. /emudian larutan pada standart baku tersebut dilakukan pengujian kadar untuk mendapatkan absorbansi sehingga didapatkan kurva baku antara konsentrasi natrium diklofenak dan absorbansi melalui regresi.. 5el difusi dimasukkan ke dalam bejana kemudian peralatan uji dijalankan dengan keepatan pengaduk @& rpm. (ilakkan pengambilan airan dapar fosfat dari dalam bejana sebanyak @ ml pada menit ke &! @! ,&! ,@! 0&!6@! =&!'@! dan -& dan ditambpung ke dalam tabung reaksi. 5etiap pengambilan airan di dalam beana harus dilakukan penggantian dengan ara menambahkan dapar fosfat yang baru ke dalam bejana dengan julah yang sama. 4arutan sampel yang telah dikumpulkan kemudian dilakukan pengujian kadar dengan spektrofotometer 2*is. 7valuasi uji pelepasan dengan media larutan dapar fosfat salin p$ '!6 &!&@. :esarnya laju pelepasan natrium diklofenak atauharga fluksdiperoleh dengan ara membuat persamaan regresi linier antara akar t dengan jumlah kumulatif natrium diklofenak yang terlepas dari basis #gEm)!mulai terapainya kondisi steady stateyaitu pada menit ke*=&. :erdasarkan data uji pelepasan! kita dapat menentukan nilai fluks dari gel Natrium diklofenak! yang dengan menggunakan hukum difusi. (engan mensubtitusikan hukum difusi pertama ?iks ke dalam persamaan $ernsi :runner dan :ogoski! dapat memberikan kemungkinan perbaikan keepatan pelarutan seara konkret. :erdasarkan data uji pelepasan! kita dapat menentukan nilai fluks dari gel Natrium diklofenak! yang dibuat persamaan regresi hubungan antara akar waktu dengan jumlah kumulatif natrium diklofenak yang lepas persatuan luas membran mulai dari menit ke*o sampai pada didapatkan steady state. 1erhitungan fluk dihitung pada saat sudah terjadi kondisi steady state yakni pada menit ke 0&! 6@ dan =& hingga didapatkan persamaan regresi sebagai berikut A 9 &.--S 9 bR P a 9 ,,!0,8 R P %-&!,=6@ /eepatan disolusi merupakan keepatan "at aktif larut dari suatu bentuk sediaan utuhE peahanE partikel yang berasal dari bentuk sediaan itu sendiri. /eepatan disolusi "at aktif dari keadaan polar atau dari sediaannya didefinisikan sebagai jumlah "at aktif yang terdisolusi per unit waktu di bawah kondisi antar permukaan padat*air! suhu dan
kompisisi media yang dibakukan. /eepatan pelarutan memberikan informasi tentang profil proses pelarutan persatuan waktu. $ukum yang mendasarinya telah ditemukan oleh Noyes dan Bhitney sejak tahun ,8-' dan diformulasikan seara matematik sebagai berikut d E dt s t
9 keepatan pelarutan # perubahan konsentrasi per satuan waktu ) 9 kelarutan #konsentrasi jenuh bahan dalam bahan pelarut ) 9 konsentrasi bahan dalam larutan untuk waktu t /
9 konstanta yang membandingkan koefisien difusi! voume
larutan jenuh dan tebal lapisan difusi #5hargel! ,-88) (ari persamaan di atas dinyatakan bahwa tetapnya luas permukaan dan konstannya suhu! menyebabkan keepatan pelarutan tergantung dari gradien konsentasi antara konsentrasi jenuh dengan konsentrasi pada waktu #5hargel! ,-88). 1ada peristiwa melarut sebuah "at padat disekelilingnya terbentuk lapisan tipis larutan jenuhnya! darinya berlangsung suatu difusi suatu ke dalam bagian sisa dari larutan di sekelilingnya. 2ntuk peristiwa melarut di bawah pengamatan kelambatan difusi ini dapat menjadi persamaan dengan menggunakan hukum difusi. (engan mensubtitusikan hukum difusi pertama ?iks ke dalam persamaan $ernsi :runner dan :ogoski! dapat memberikan kemungkinan perbaikan keepatan pelarutan seara konkret.
4apisan difusi adalah lapisan molekul*molekul air yang tidak bergerak oleh adanya kekuatan adhesi dengan lapisan padatan. 4apisan ini juga dikenal sebagai lapisan yang tidak teraduk atau lapisan stagnasi. Tebal lapisan ini bervariasi dan sulit untuk ditentukan! namun umumnya &!&&@ m #@& mikron) atau kurang #Tjay! %&&%). $al*hal dalam persamaan Noyes Bhitney yang mempengaruhi keepatan melarut /enaikan dalam harga + menyebabkan naiknya keepatan melarut /enaikan dalam harga ( menyebabkan naiknya keepatan melarut /enaikan dalam harga !s menyebabkan naiknya keepatan melarut /enaikan dalam harga !t menyebabkan naiknya keepatan melarut /enaikan dalam harga d menyebabkan naiknya keepatan melarut
$al*hal lainnya yang juga dapat mempengaruhi keepatan melarut adalah
Naiknya temperatur menyebabkan naiknya !s dan (
Ionisasi obat #menjadi spesies yang lebih polar) karena perubahan p$ akan
menaikkan nilai !s#+nsel! ,-8-)
/eepatan disolusi dalam berbagai keadaan dapat menjadi tahap pembatasan keepatan "at aktif ke dalam airan tubuh. +pabila "at padat ada dalam saluran erna! mama terdapat dua kemungkinan tahap pembatasan keepatan "at aktif tersebut! yaitu ;at aktif mula*mula harus larut ;at aktif harus dapat melewati membrane saluran erna#oigt! ,--@)
• •
:erdasarkan hasil uji pelepasa gel natrium diklofenak mengalami peningkatan konsentrasi pada waktu ke & sampai ke -&. (ari hasil praktikum didapatkan gravik vs konsentrasi natrium diklofenak menunjukkan hasil kurfa kenaikan yang positif. +bsorbansi yang dimiliki oleh sediaan kami dan gel yang ada di pasaran yaitu voltaren memiliki hasil yang berbeda! gel kami memiliki nilai absorbansi yang lebih besar. $al ini menunjukkan bahwa sediaan gel kami memiliki daya pelepasan yang baik daripada sediaan voltaren. $al ini disebabkan karena adanya eksipien yang ada pada sediaan gel voltaren sedangkan pada sediaan gel yang kami buat! eksipien yang lain tidak digunakan atau dikurangi. 5ehingga pelepasan bahan aktif kami yaitu Na diklofenak lebih mudah dan dapat diketahui dari nilai absorbansi yang lebih besar daripada nilai absorbansi yang dimiliki oleh gel voltaren. $asil dari uji pelepasan sediaan gel natrium diklofenak dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya adalah ,.
1engisian gel pada sel difusi yang tidak memenuhi reservoir dan jumlah sedian
gel yang diisikan antara sediaan gel yang dibuat dan sediaan gel paten berbeda %. 1ada saat menutup sediaan gel dengan membran selofan terbentuk gelembung udara pada sedian gel sehingga mempengaruhi pelepasan sediaan gel. 0. 1erubahan suhu dan kelembapan lingkungan sehingga mempengaruhi pelepasan bahan aktif dari basisnya 6. +danya bahan lain yang mempengaruhi absrbansi di dalam sediaan gel natrium diklofenak paten maupn yang dibuat sehingga hasil pengukuran absorbansi dari natrium diklofenak kurang akurat. II.
/esimpulan 1ada praktikum kali ini dapat disimpulkan bahwa •
$asil dari uji pelepasan sediaan gel natrium diklofenak dapat dipengaruhi oleh beberapa faktor diantaranya adalah
,. 1engisian gel pada sel difusi yang tidak memenuhi reservoir dan jumlah sedian gel yang diisikan antara sediaan gel yang dibuat dan sediaan gel paten berbeda. %. 1ada saat menutup sediaan gel dengan membran selofan terbentuk gelembung udara pada sedian gel sehingga mempengaruhi pelepasan sediaan gel. 0. 1erubahan suhu dan kelembapan lingkungan sehingga mempengaruhi pelepasan bahan aktif dari basisnya. 6. +danya bahan lain yang mempengaruhi absrbansi di dalam sediaan gel natrium diklofenak paten maupn yang dibuat sehingga hasil pengukuran absorbansi dari natrium diklofenak kurang akurat. •
(ari hasi regresi didapatkan nilai a9*&.&0@%! b9&.&%@-! dan r 9 &.---@ dan persamaan kurva baku y 9 &!&@-0 x J &!&66-
III.
(aftar 1ustaka +nonim. %&&8. USP "# $%&#' . The 2nited 5tates 1harmaopeial onvention! ,%=&, Twinbrook 1arkway! Aokville! M( %&8@% +ll rights reserved. +nsel! $. . %&&8. Pengantar (entuk Sediaan %armasi 7disi 6. >akarta 2niversitas Indonesia 1ers. 5ayed!+.M.! Ae"a +.%&&0. An )nvestigation into the *ffect of +arious Penetration *nhancers on Precutaneous Absorsortion of Piroxicam. Irian >ournal of 1harmaetial Aesearh. %,0@*,6&. 5hargel! 4.! dan :. . +ndrew. %&&@. (iofarmasetika dan %armakokinetika ,erapan 7disi %. Terjemahan oleh 5iti 5jamsiah. 5urabaya +irlangga 2niversity 1ress. 5inko! 1. >. %&,,. -artin %armasi %isik dan )lmu %armasetika 7disi @. >akarta 7G /edokteran.
