TUGAS MATAKULIAH BIOFARMASI SISTEM PENGHANTARAN OBAT ORAL PELEPASAN TERKENDALI (CONTROLLED RELEASE) AMILA (20709039) I. PENDAHULUAN Sebagian besar produk obat konvensional seperti tablet dan kapsul diformulasi untuk melepaskan obat aktif dengan segera sehingga didapat absorpsi sistemik obat obat yang yang cepat cepat dan dan semp sempur urna na.. Dala Dalam m tahun tahun-t -tah ahun un terak terakhi hirr ini ini berb berbag agai ai modifikasi produk obat telah dikembangkan untuk melepaskan obat aktif pada suatu suatu laju yang yang terkend terkendali ali.. Berbag Berbagai ai produk produk obat obat pelepa pelepasan san terken terkendal dalii telah telah dirancang dengan tujuan terapetik tertentu yang didasarkan atas sifat fisiko fisik o kimia, farmakologi, dan farmakokinetik obat. Pember Pemberian ian obat obat dengan dengan model model pelepa pelepasan san terkend terkendali ali tidak tidak hanya hanya berart berartii memperpanjang durasi kerja obat , seperti yang dihasilkan oleh sediaan dengan pelepasan tertunda (sustained release) atau pelepasan diperpanjang (prolonged release). Akan tetapi, sediaan dengan pelepasan terkendali dapat memberikan kinetika pelepsan obat yang dapat terkontrol dan reprodusibel. Dalam mengembangkan mengembangkan sistem sistem penghantar penghantaran an obat oral dengan pelepasan terkendali, ada tiga aspek yang dapat dikembangkan dik embangkan , yaitu: 1. Pengemb Pengembang angan an bentuk bentuk pengha penghamta mtaran ran obat; obat; dengan dengan mengem mengemban bangka gkan n bentuk sediaan obat pelepsan terkendali yang mampu menghantarkan obat dengan kecepatan pelepasan yang tepat sehingga menghasilkan efek terapeutik yang efektif, serta dapat bekerja pada tempat kerjanya dengan durasi yang sesuai dengna yang diinginkan untuk mendapatkan pengobatan yang optimal. 2. Penga Pengatu tura ran n wakt waktu u trans transit it gast gastro roin intes testin tinal; al; deng dengan an menga mengatu turr waktu waktu transi pada sluran cerna, sediaan obat dapat dihantarkan pada target kerjanya atau pada lokasi absorpsinya dan tinggal disana pada periode wakt waktu u
tert terten entu tu
untu untuk k
mema memaks ksiimalka alkan n
dosi dosis s
obat obat
yan yang
dapa dapatt
dihantarkan. 3. Mini Minima mali lisa sasi si elim elimin inas asii hepa hepati tic c ( first-pass first-pass hepatic hepatic); jika jika obat yang diberikan diberikan adalah bentuk senyawa yang akan mengalami metabolism metabolism hepatic, maka harus dilakukakn pencegahan untuk menghindari proses
tersebut atau meminimalisasi efek yang berlebihan dari metabolisme hepatik.
II. PENGEMBANGAN SISTEM PENGHANTARAN OBAT ORAL DENGAN PELEPASAN TERKENDALI A. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Tekanan Osmotik (Osmotic-Pressure-Controlled-Gastrointestinal Delivery System) Sistem ini terdiri atas suatu lapisan membran semipermeabel disebelah luar yang diisi dengan suatu campuran obat dan bahan osmotik. Bila alat ditempatkan dalam air, tekanan osmotik yang dihasilkan oleh bahan osmotik dalam inti menyebabkan air bergerak kedalam sistem, yang mendorong obat terlarut bergerak keluar dari celah pelepasan. Proses ini berlanjut sampai seluruh obat dilepaskan.
Polimer yang digunakan tidak hanya harus bersifat permeable akan tetapi juag harus rigid, sehinga dapat mempertahankan strutur sediaan sampai semua obat dikeluarkan dari sistem.
Karena sifatnya yang
permeable, maka sistem permeable terhadap air yang terdapat disaluran cerna tetapi tidak permeable terhadap larutan obat. Persamaaan yang menggambarkan kecepatan keluarnya obat dari lubang pengehantaran obat pada sistem dinyatakan sebagai berikut;
2
Dimana Pw, Am, dan hm adalah permeabilitas membran terhadap air, luaspermukaan
efektif,
dan
ketebalan
membran
semipermeabel.
Sedangkan πs adalah tekanan osmotik obat atau senyawa osmotik lain pada keadaan jenuh, dan π e adalah tekan oosmotik cairan gastrointestinal; S D adalah kelarutan obat. Beberapa modifikasi dari tipe pengendalian dengan tekanan osmotik dapat dilihat pada gambar dibawah ini;
B. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Tekanan Hidrodinamik (Hydrodynamic-Pressure-Controlled-Gastrointestinal Delivery System) Seperti halnya pada tekanan osmotik, tekanan hidrodinamik juga merupakan sumber energi yang potensial dalam pengembangan sistem penghamtaran obat pelepasan terkendali. Sistem ini terdiri dari kompartemen obat yang dapat mengembang dan mengkerut, didalam suatu kerangka yang dapat mempertahankan bentuk sediaan. 3
Ruang antara kompartemen obat dan kerangka luar diselimuti oleh suatu polimer dengan ikatan sambung silang yang bersifat hidrofilik dan dapat
mengembang.
Absorpsi
mengembangnya polimer
air
pada
sistem
ini
menyebabkan
dan memberikan tekan hidrodinamik pada
kerangka luar, tekanan inilah yang kemudian dapat memompa obat keluar dari sistem melalui lubang penghantaran.
Pada kondisi tunak, dimana profile pelepasan obat mengikuti kinetika orde 0, maka kecepatan pelepasan obat dapat diterangkansebagai berikut ;
Pf, Am, dan hm adalah permeabilitas membran terhadap cairan, luas permukaan efektif, dan ketebalan pembukaan anular. Sedangkan adalah
tekanan
hidrodinamik
pada
sistem
dan
pada
θs
dan
θe
saluran
gastrointestinal.
C. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Permeasi
Membran
(Membran
-Permeation-Controlled-Gastrointestinal
Delivery System) Pengembangan sistem penghantaran obat dengan tipe ini, yang mana dihasilkan membran mikropori , selama sistem berada pada saluran gastrointestinal dari suatu salut polimer yang tidak berpori. Beberapa tipe pengembangan sistem ini adalah sebagai berikut;
4
1. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Permeasi
Membran
Mikropori
(Membran
-Permeation-Controlled-
Gastrointestinal Delivery System) Sistem ini disiapkan mula-mula dengan mengkompres kristal obat larut air dalam kombinasi dengan eksipien yang sesuai, menjadi tablet inti dan kemudian menyalut tablet dengan lapisan polimer non-GI-erodible ( seperti vinil klorida, dan vinil asetat). Polimer penyalut mengandung sedikit senyawa organik pembentuk pori yang larut air (seperti magnesium laurel sulfat). Porositas salut polimer dapat divariasikan dengan mengatur penambahan senyawa inorganic untuk memberikan pelepasan yangcepat atau lambat dengan kecepatan konstan.
Untuk meghasilkan sistem yang sama, dapat pula digunakan polimer penyalut yang bersifat termoplastik , yang mana mengandung dalam jumlah besar plastisizer, selama di saluran GI, plastisizer akan terlarut, membentk membran mikropori. 2. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal terkendali -tertarget pada intestinal –tahan terhadap cairan lambung (Gastric Fluid-Resistant Intestine-Targeted Controlled-Gastrointestinal Delivery System)
5
Sistem ini dirancang untuk menghantarkan obat yag labil dalam cairan lambung, untuk dilepskan pada usu halus
dengan kecepatan yang
terkendali. Sediaan dibuat dengna cara menyaukt tablet initi yang mengandung obat dengan kombinasi polimer yaitu polimer tidak larut cairan lambung (seperti; etilselulosa) dan polimer larut cairan usus (seperti metilselulosa). Ketika obat mencapai usus, komponen polymer larut cairan usu kan terlarut, sehingga menghasilakn membran penyalut mikroposi pada permukaan tablet. Mikropori pada membbran inilah yang mengendalikan pelepasan obat di usus halus
D. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Difusi Gel (Gel Diffusion-Controlled-Gastrointestinal Delivery System) Sistem jenis ini terbuat dari suatu polimer pembentuk gel. Sediaan dapat dibuat dengan mendispersikan sejumlah dosis terapeutik obat dalam suatu lapisan CMC-larut air, kemudian ditumpuk dengan lapisan CMC yang mengandung obat dengan dosis muatan ( loading dose) diantara lapisan sambung silang CMC (yang tidak larut air akan tetapi mengembang dalam air) dan kemudian dikempa untuk menghasilkan tablet berlapis. Sistem ini kemudian dapat disalut dengan polimer penyalut dan kemudian dapt diberikan secara oral untuk penghantaran melalui gastrointestinal. Lebih 6
jauh lagi, dengan menambahkan lapisan penghalang dau obat yang inkompatibel dapat diformulasikan dalam suatu sediaan.
Dalam saluran gastrointestinal lapisan sambung-silang CMC menjading mengembang dan tergelatinisasi membentuk barier gel koloidal, yang dapat mengontrol pelepsan obat dari lapisan CMC.
E. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh pH ( pH-Controlled-Gastrointestinal Delivery System) Tipe peghantaran gastrointestinal ini didesain untuk mengendalikan pelepasan obat obat yang bersifat asam (atau basa) pada saluran gastro intestinal, kecepatan gastrointestinal.
pelepasan
tidak
bergantung
pada variasi
pH
Sistem ini dibuat dengna mencampurkan obat yang
bersifat asam (atau basa) dengan satu atau lebih pendapar, kemudian digranulasi dengan eksipien yang sesuai, selanjutnya granul disalut dengan polimer pembentuk film yang permeable terhadap cairan gastrointestinal (seperti ; turunan selulosa)
Salut polimer mengontrol permeasi cairan gastrointestinal . cairan gastrointestinal yang berpermasi masuk kedalam sistem kemudian diubah
7
pH nya dengan danya pendapar pad pH yang telah diatur, sehingga obat dapat terlarut dan dilepaskan dari sistem dengan kecepatan konstan . F. Sistem Penghantaran Obat Gastrointestinal Yang Dikendalikan Oleh Pertukaran Ion (Ion-Exchange-Controlled-Gastrointestinal Delivery System) Penghantaran obat melalui gastrointestinal dengan tipe ini , didesain untuk menyediakan pelepasan terkendali bagi senyawa obat ionic atau dapat terionisasi.
Pembuatn sistem ini diawali penyiapan obat yang
terionisasi dengan diabsorbsikan pada granul resin penukar ion seperti basa kodein pada Amberlite (RTM), dan kemudian setelah filtrasi dari medium alkoholik , granul komplek obat-resin disalut oleh polimer yang permeable terhadap air, kenudian dilakukan semprot kering (spray dried) untuk menghasilkan sediaan obat-resin salut polimer.
Pengembangan lebih jauh dari bentuk sediaan ini adalah dengan mereaksikan
granul
pengimpregnasi
sperti
kompleks PEG
obat
4000,
resin
untuk
dengan
sustu
memperlambat
senyaw
kecepatan
pengembangan di air dan kemudian disalut dengan teknik suspensi udara menggunakan membran polimer water permeable (seperti ; etil selulosa)
8
yang berperan sebagai
barier pengendali kecepatan, untuk mengatur
pelepasan obat dari sistem. 1.
Untuk Obat Kationik
Obat kationik membentuk kompleks dengan ion anionic pada resin gugus SO3- dari resin. Pada saluran GI ion
penukar ion, seperti
Hidronium (H+) dalam cairan GI berpenetrasi kedalam sistem dan mengaktivasi dikeluarkannya obat kation dari kompleks obat-resin 2.
Untuk Obat Anionik
Obat anionik membentuk kompleks dengan ion kationik pada resin gugus N(CH3)3+dari resin. Pada saluran GI ion
penukar ion, seperti klorida
Cl-
dalam
cairan
GI
berpenetrasi
kedalam
sistem
dan
mengaktivasi dikeluarkannya obat kation dari kompleks obat-resin.
TUGAS TAMBAHAN Proses Disolusi Pada Sistem Matriks 1. Surface Erodible Matrix System Sistem pertama dalam matrik solid adalah bahwa matrik tidak mengalami disistegrasi maupun mengembang selam proses disolusi akan tetapi terlarut dari permukaan yang terpapar medium disolusi. Dalam kasusini, obat dilepaskan dari permukaan yang tererosi , sehingga pelelpasan obat semata-mata mengandalkan pada pengaturan bahan matriks . Profil disolusi dapat diterangkan secara sederhana dengan persamaan Noyes &Whitney berikut;
2. Nonerodible System 9
Sistem matriks yang kedua adalah matriks tidak berubah selama disolusi. Obat terlarut didalam matriks dan dilepaskan dengan berdifusi keluar dari matriks . Suatu matriks dengan pori yang kecil dapat member waktu pelepasan obat yang lebih panjang. Pelepasan obat dari sustu tablet bermatriks sederhana bukan merupakan orde nol. Persamaan Higuchi menggambarkan laju pelepasan obat dari suatu matriks tablet.
Q= jumlah pelepasan obat per cm2 permukaan pada waktu t; S= klerutan obat dalam media pelarutan dalam g/cm3; A = kandungan obat dalam matriks yang tidak larut; P= porositas matriks; D= koefisien difusi obat; dan
λ
= faktor
turtoisitas (lika-liku matriks)
3. Soluble Matriks System Sistem matriks yang ketiga berbasis polimer hidrofilik yang larut air. Pada tipe ini polimer hidrofilik larut air dicampur dnegna obat dan eksipien lain yang sesuai kemudian dikempa menjadi tablet. Ketika kontak dengan medium disolusi, air dari medium akan berpenetrasi kedalam matriks , merubah polimer yang terhidrasi dari bentik kristalin menjadi bentuk yang elastic. Lapisan yang terhidrasi kan mengambang dan membentuk gel, dan obat pada lapisan gel ini kan terlarut dan berdifusi keluar dari matriks. Pada wakti yang sama polimer matriks juga kan terlarut perlahan , jika yang digunakan bukan polimer sambung silang.
Secara umum profil pelepasan obat dari sistem matriks polimer larut air disederhanakan sebagai berikut ;
10
Dimana K adalah kontanta kinetic yang menunjukkan kecepatan pelepasan obat, dan n adalah eksponen pelepasan yang menunjukkanmekanisme pelepasan. Jika n = 0,5 , maka pelepasan adalah difusi terkontrol. Tahap ini trejadi pada permulaan ketika polimer mengembang. Ketika polimer mulai terlarut nilai n aka n naik mendekati 1, pada tahap ini pelarutan polimer adalah faktor pengendali pelepasan obat.
PUSTAKA
Chien, W.Yie; Novel Drug Delivery Systems; second ed., 3: 139-156, Marcel Dekker, Inc., NewYork. Shargel, Leon; Biofarmaseutika Dan Farmakokinetika Terapan, 18:445-479, Airlangga Universitry Press, 2005 Li , Xiaoling ; Design of Controlled Release Drug Delivery Systems, 4: 146-147, McGraw-Hill, 2006
11
