UNIVERSIDAD NACIONAL “FEDERICO VILLARREAL” Facultad de Medicina “Hipólito Unanue”
CURSO
TEMA
:
#R$CICA N% & “ANICONVULSIVANES”
:
DOCENTE :
ALUMNOS :
MESA
AÑO
:
:
LABORAORIO DE FARMACOLO!"A
D'( ERA)O
Ca*t'o Ale+o*, -le.e' O/a' RES ERCERO
2016 INRODUCCI0N
Universidad Nacional Federico Villarreal Medicina 2016
El 1% de la población mundial parece de epilepsia, la cual es el segundo trastorno neurológico másfrecuente después de un evento vascular cerebral.Las convulsiones son episodios finitos de disfunción cerebral que se origina por descarga anormal de lasneuronas cerebrales. Las causas de las convulsiones son muchas incluyen una gama completa deenfermedades neurológicas, desde infección a neoplasia y lesión en la cabea. En algunos subgrupos sehan comprobado que la herencia es un factor importante!nte de que se descubrieran y desarrollaran los antiepilépticos, el tratamiento de la epilepsia consist"aen trepanación, aplicación de ventosas y administración de hierbas y e#tracto de animales.En 1$& 'ir (harles lococ) informó el uso e#itoso de bromuro de potasio en el tratamiento de lo que enla actualidad reconoce como epilepsia catamenial. En 1*1+, se utilió fenobarbital por primera ve paratratar la epilepsia, y en los siguientes + a-os se estudiaron análogos del fenobarbital comoanticonvulsivo. En 1*$, se encontró que la fenoto"na era efica contra las convulsiones e#perimentalesen gatos.Entre 1* y 1*/ se lograron avances tanto en el desarrollo de los modelos e#perimentales
MARCO E0RICO Farmacología
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Tipos de anticonvusivantes se!"n su #ecanis#o de acci$n:
!RU#O I1 D'o2a* 3ue au/entan la in4i5ición cent'al1 En la actividad epiléptica e#iste una descarga anormal e hipersincrónica de una población neuronal. Este hecho podr"a estar asociado a una disminución de los mecanismos inhibitorios centrales. 'iendo el mayor 0 inhibitorio a nivel del '0( es el 2!3! y los fármacos act4an en los siguientes niveles de este sistema. • • • •
Di'ecta/ente *o5'e lo* 'ecepto'e* !ABA1 barbit4ricos y benodiacepinas In4i5iendo la 'eceptación !ABA1 tiagabina In4i5iendo la !ABA 6 t'an*a/ina*a1 vigabatrina Actuando *o5'e la en7i/a 2luta/ato de*ca'5o8ila*a 9!AD: 3ue t'an*;o'/a el 2luta/ato en !ABA 1 gabapentiina y valproato !RU#O II1 D'o2a* 3ue in4i5en /ecani*/o* e8citato'io*
En la mayor parte de los s"ndromes epilépticos humanos las bases moleculares y celulares que determinan la aparición de la actividad epiléptica se haya en el aumento de la actividad e#citadora en el receptor 056!. Este es un receptores ionotrópicos a aminoácidos e#citatorios, prote"na que contiene sitios de reconocimiento a glutamato, glicina y poliamidas. El receptor contiene además canales para 0a7, 87 y (a77 . La activación del receptor 056! por el glutamato trae como consecuencia cambios conformacionales en la prote"na con la apertura de los canales iónicos. (omo resultado de esto, se produce la despolariación y e#citación neuronal. eniendo en cuenta esta evidencia, el bloqueo de la actividad e#citatoria mediada por los aminoácidos glutamato y aspartato puede constituir un camino novedoso y particularmente importante hacia la s"ntesis de nuevas drogas anticonvulsivantes.
!RU#O III1 D'o2a* 3ue /odi;ican la e8cita5ilidad a t'a.<* de *u acción *o5'e canale* iónico*1 19 D'o2a* 3ue act=an *o5'e lo* canale* de Na> 1 6ifenilhidanto"na, (arbamaepina, :cido valproico, d; Lamotrigina y <#carbaepina - Estabilia la membrana neuronal - Evita la potenciación post = tetánica - Limita el desarrollo de la catividad epiléptica má#ima - 6isminuye la progresión de la crisis. +9 D'o2a* 3ue act=an *o5'e lo* canale* de Ca>?1 !ct4a por este mecanismo> Etosu#imida 9 D'o2a* 3ue act=an *o5'e lo* canale* de ->1 croma)alim
!RU#O IV1 D'o2a* con /ecani*/o de acción de*conocido 4a*ta la ;ec4a o d'o2a* con /=ltiple* /ecani*/o*1 Farmacología
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Le.eti'aceta/1 prote"na de la membrana de las ves"culas presinapticas '?+! que modulan la liberación de su contenido en la hendidura sináptica #'e2a5alina se une al sitio @+A y reduce la disponibilidad inducida por la corriente de iones de (a7+ en las terminaciones nerviosas y por lo tanto disminuye la liberación de 0 en el terminal presináptico como al glutamato , noradrenalina y calcitonina9 MAERIALES @ ES#EC"MENES CAR%AMA&E'(NA
Belacionada con los antidepresivo tric"clicos, es un derivado iminoestilbeno con un grupo carbamilo en posición que le confiere su actividad antiepiléptica
Mecani*/o de acción1 La carbamaepina estabilia las membranas nerviosas hipere#citadas, inhibe las descargas neuronales y reduce la propagación sináptica de los impulsos e#citatorios. 'u principal mecanismo de acción puede ser la prevención de descargas repetitivas de potenciales de acción dependientes de sodio en neuronas despolariadas v"a uso y el bloqueo de los canales de sodio voltaCe dependientes. Dor otra parte, la reducción del glutamato y la estabiliación de las membranas neuronales pueden ser los responsables de los efectos antiepilépticos, mientras que los efectos antipsicóticos se deben a la reducción de la producción de dopamina y de la noradrenalina. El alivio del dolor puede ser debido al bloqueo de la transmisión sináptica en el n4cleo trigémino. Dosee adicionalmente propiedades anticolinérgicas, antiarr"tmicas, relaCantes musculares, sedantes y bloqueantes neuromusculares.
Fa'/acocin
3iodisponibilidad> 6el & al $% por v"a oral. La absorción es variable, con marcadas diferencias intraindividuales.
•
iempo en alcanar el pico de dosis> 6e cuatro a ocho horas.
•
iempo en alcanar la concentración estable> 6e +1 a +$ d"as.
•
(oncentraciones plasmáticas terapéuticas> 6e a 1+ FgGml.
•
Hnión a las prote"nas> 6el & al $%.
•
?ida media de eliminación> 6e a + horas.
•
5etabolismo y e#creción> Es metaboliada en el h"gado, con formación de un epó#ido activo frente a la epilepsia. 'e elimina por v"a renal.
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)ENO%AR%(TAL:
3arbit4rico con propiedades depresoras del sistema nervioso central. 'e utilia como sedante e hipnótico, y en dosis subhipnóticas como anticonvulsivante.
Mecani*/o de acción1 (uando los barbit4ricos se fiCan al canal de 2!3! ocasionan la apertura prolongada del canal, lo que permite el paso de iones cloruro en las células en el cerebro, aumentando la carga negativa y alterando el voltaCe en las neuronas. Este cambio en el voltaCe hace a las neuronas resistentes a los impulsos nerviosos ocasionando su depresión. El fenobarbital es capa de afectar al sistema nervioso central en todos los niveles van desde alteraciones del humor, a la e#citación a la sedación leve, la hipnosis y el coma profundo. ! dosis terape4ticas altas, el fenobarbital induce la anestesia. El fenobarbital deprime la cortea sensorial, disminuye la actividad motora, altera la función del cerebelo, y produce somnolencia, sedación, y la hipnosis. En dosis subanestésicas los barbit4ricos e#hiben una actividad anticonvulsivante pero sólo el fenobarbital, mefobarbital y metarbital son eficaces como anticonvulsivos orales en dosis subhipnóticas.
Fa'/acocin
3iodisponibilidad> 6el $/ al 1//% por v"a oral.
•
iempo en alcanar el pico de dosis> 6e una a tres horas.
•
iempo en alcanar la concentración estable> 6e 1 a +1 d"as.
•
(oncentraciones plasmáticas terapéuticas> 6e 1 a / FgGml.
•
Hnión a las prote"nas> 6el al /%.
•
?ida media de eliminación> 6e & a 1+/ horas.
•
5etabolismo y e#creción> 3iotransformación hepática. !ct4a como inductor hepático. Eliminación por v"a renal. La acidificación de la orina aumenta la velocidad de eliminación. D()EN(L*(DANTO(NA +)EN(TO(NA,
Mecani*/o de acción1 Farmacología
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'e sabe que I0G 6IJ eCerce un efecto estabiliador sobre las membranas e#citables de diversas células como neuronas y miocitos del miocardio. Duede reducir los fluCos de reposo de 0a7 as" como las corrientes de este ion que fluyen durante los potenciales de acción o la despolariación inducida qu"micamente. Estos efectos se deben a la inhibición de los canales de 0a7 voltaCe dependiente. (uando las concentraciones de terapéuticas superan 1/ m5, la I0G 6IJ afecta aspectos de la e#citabilidad de la membrana como son el retardo de la activación de la corriente de 87 hacia el e#terior durante la acción de los nervios, los que hacen que el periodo refractario sea mayor. Knhibe la entrada de (a7+ y la potenciación postetánica.
Fa'/acocin
3iodisponibilidad> *% oral. 2randes variaciones individuales en la absorción.
•
iempo en alcanar el pico de dosis> 6e a 1+ horas.
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iempo en alcanar la concentración estable> ?ar"a con las concentraciones plasmáticas, hasta +$ d"as.
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(oncentraciones plasmáticas terapéuticas> 6e 1/ a +/ FgGml.
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Hnión a las prote"nas> 6el &/ al *%.
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?ida media de eliminación> 6e & a + horas.
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5etabolismo y e#creción> 5etaboliada en el h"gado por el citocromo D/. 'e e#creta por el ri-ón. D(A&E'AN:
Mecani*/o de acción1 Las benodiacepinas basan su acción anticonvulsivante en su capacidad de actuar a nivel del compleCo receptor 2!3! !;canal de cloro La unión de las 36 a su sitio receptor es saturable, reversible y estereoespec"fica. Hna ve ligadas a su sitio receptor, las 36 aumentan la frecuencia de apertura del canal de cloro y la afinidad del 2!3! por su sitio de unión. ! través de este mecanismo potencian la actividad inhibitoria gabaérgica. Las 36 poseen también otras acciones, tales como bloquear la descarga neuronal repetitiva de alta frecuencia, pero esta acción solo se observa a concentraciones supraterapéuticas. Las benodiacepinas M369 son especialmente potentes para prevenir las convulsiones inducidas por pentilenetetraol, picroto#ina y bicuculina.
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OBEIVOS •
El presente informe de laboratorio tiene por obCetivo dilucidar el mayor o menor efecto protector de diferentes fármacos anticonvulsivantes frente a una crisis convulsiva previamente inducida, ya sea de manera qu"mica Mestricnina9, ya sea de manera eléctrica Melectrochoque supra má#imo9.
E#ERIMENO N% ANICONVULSIVANES FRENE A LA ESRICNINA MAERIALES I:B5!(< Estricinina M 1mgGml9 Ienobarbital MmgGml9 6iaepam M1mgGml9 6ifenilhidanto"na MmgGml9 M1 mgGml9
E'DE(N5E0E'
K0'BH5E0<' Estimulador eléctrico, Ceringas de 1 ml, balana de ratones ; e#perimento 0O1 precisión, guantes, Caulas metálicas, tinta indeleble.
#ROCEDIMIENO 1. Htiliamos ratones en la práctica. +. - Batón de cabea pintada> Ienobarbital /mgG)g de peso - Batón de lomo pintado> 6iaepan mgG)g de peso - Batón de cola pintada> 6ifenilhidantoina /mgG)g de peso - Batón de pata pintada> carbamaepina 1/mgG)g de peso . 'e esperó a que transcurriera 1 minutos apara inocularle por v"a intraperitoneal la Estricnina 1.$mgG8g Msol.1%9 a cada uno de los ratones restantes.
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RESULADOS Inten*idad de la* con.ul*ione*
F'/aco
Cont'ol
++,$gr
Estricnina 1//mgG8g
/./ml
$P
777
'K
Ca5e7a
1&,gr
Ienobarbital /mgG8g
/.1&ml
+Q1P
777
'K
Ratón
Farmacología
Do*i* 9/l:
#e'iodo de latencia
#e*o 92:
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Mue'te
O5*e'.acione* (onvulsiones tónicas Jiperrefle#ia 5urió a los minutos
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Lo/o Cola #ata
6iaepan mgG8g 6ifenilhidantoi +,gr na /mgG8g (arbamaepin +1,gr a 1/ mgG8g +1,+gr
/.+ml
1R/P
77
'K
5urió al ./ minuto
/.ml
1R1/P
77
'i
5urió a los .
/.+ml
1R1/P
777
'K
5urió a los 1. minutos.
abla. Besultados de la E#perimentación 0O1 !0K(<0?HL'K<0E' IBE0E ! L! E'BK(0K0!
DISCUSIONES 'e observó que la e#periencia otorgo los resultados esperados, la inducción convulsivia te efectiva fue en el control el cual es un potente fármaco que act4a uniéndose al sitio para picroto#ina en el receptor 2!3! !, alterando el canal de cloro e bloqueando la actividad inhibitoria de este neurotransmisor central 'iendo as", al ratón control se le administró estricnina a dosis supra letal de 1$ mgG)g v"a intraperitoneal. permitió observar el curso natural de la convulsión y determinar el per"odo de latencia, con el fin de comparar el efecto protector de los fármacos anticolvulsivantes. !l ratón de cabea pintada, es decir aquel al que se le administró fenobarbital a dosis de / mgG)g v"a intraperitoneal, El per"odo de latencia fue de +R1RR, con convulsiones clónicas de intensidad moderada. El mecanismo de acción de este barbit4rico es no selectivo, aumentando la actividad de los receptores 2!3!a, aperturando los canales de (l; y produciendo una hiperpolariación de la membrana más prolongada M+9. 6e acuerdo con la literatura, este fármaco debió tener un efecto farmacológico más prolongado que los demás, puestos que su semivida es más larga, no obstante, se observa que fue la adecuada. Dor 4ltimo, el ratón de pata pintada, es decir aquel al que se le administró carbamaepina cuya protección fue menor ya que , es un anticonvulsivante selectivo que act4a estabiliando las membranas neuronales y sobre los canales de sodio dependientes de voltaCe, haciendo más lenta la recuperación de las despolariaciones y reduciendo los potenciales de acción repetitivos.
CONCLUSIONES •
El fenobarbital tiene una protección mucho mayor en las crisis epilépticas, inoculados por dosis de Estricnina.
RECOMENDACIONES Farmacología
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'e recomienda tener una meCor supervisión y maneCo del animal para obtener una mayor efectividad en los resultados y meCor maneCo de los fármacos para no tener ning4n tipo de inconveniente.
E#ERIMENO N% ? CONVULSIONES MERA)OLICAS @ SUS MODIFICACIONES MAERIALES I:B5!(< Estricinina M 1mgGml9 Ienobarbital MmgGml9 6iaepam M1mgGml9 6ifenilhidanto"na MmgGml9 M1 mgGml9
E'DE(N5E0E'
K0'BH5E0<'
ratones ; e#perimento 0O+
Knducción a convulsión eléctrica.
#ROCEDIMIENO 1. El docente a cargo Cunto con el técnico produCeron las convulsiones por SEstimulo eléctrico supra má#imoP, en una de las ratas. +. 'e observó y registró las fases de fle#ión y e#tensión tónicas, de los miembros posteriores, el clonus y la depresión post;paro#ismal . ! las ratas restantes se les inyectó a cada una los fármacos anticonvulsivantes consignados, ?"a intraperitoneal y a las dosis indicadas. . Dasado unos minutos se provocó convulsiones por electrochoque má#imo . (omparo los resultados con la rata control.
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RESULADOS Ratón
#e*o 92:
F'/aco
Do*i* 9/l:
Cont'ol
20,7 gr
;
;
Ca5e7a
19,7 gr
Lo/o Cola #ata
Ienobarbital /.+ ml /mgG8g 6iaepan 23,5 gr /.1 ml mgG8g 6ifenilhidantoi 21,5 gr /.+ ml na /mgG8g (arbamaepin 18,9 gr /.1* ml a 1/ mgG8g
#e'iodo de latencia
+1P +P P P
Inten*idad de la* con.ul*ione* 777 mv 777 &mv 77 mv 77 &mv 777 mv
Mue'te 0< 0<
;
0<
;
0<
Eleva umbral
DISCUSIONES Knicialmente, a la rata control se le administró agua destilada v"a intraperitoneal. Dosteriormente se induCo a electrochoque supra má#imo a u?, observándose convulsiones tónico;clónicas de gran intensidad de manera inmediata, al primer segundo de dado el est"mulo eléctrico. La descarga eléctrica por electrochoque act4a despolariando las membranas de grandes grupos neuronales de manera descontrolada, lo que se observa con hipere#citación y las convulsiones descritas en la e#periencia. Lo observado tiene asidero en la teor"a, por lo que el per"odo en que se produCeron las convulsiones sirve como parámetro para medir la protección de los diversos anticonvulsivantes. Página 10
(ontracción tónico clónica Dresenta resistencia
0<
abla. Besultados de la E#perimentación 0O+ (<0?HL'K<0E' 5EB!
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O5*e'.acione*
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El diaepam fue fármaco que ofreció mayor protección al espécimen, puesto que act4a de manera generaliada, actuando sobre gran cantidad de neuronas despolariadas, aumentando la actividad de receptores 2!3!a y produciendo hiperpolariación de las membranas neuronales. Es considerado como fármaco de primera elección frente a crisis convulsivas mayores a / minutos, preferentemente en status epiléptico.
CONCLUSIONES •
El diaepam tiene una protección mucho mayor en las crisis epilépticas, inoculados por dosis de Estricnina.
RECOMENDACIONES 'e recomienda tener una meCor supervisión y maneCo del animal para obtener una mayor efectividad en los resultados y meCor maneCo de los fármacos para no tener ning4n tipo de inconveniente.
REFERENCIA BIBLIO!RAFIA 6aUson V, aylor 5, Beide D. Lo esencial en Iarmacolog"a. O ed. 3arcelona> Editorial ElsevierW +/1. p. ;1& IL
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