TAREA DE BIOQUIMICA 2 CHAVEZ
EDUARDO OTONIEL BERMUDEZ
La membrana neural en estado de reposo mantiene una diferencia de voltaje de 60-90 mV entre las caras interna y externa. Es el potencial de reposo. Se mantiene por un mecanismo activo dependiente de energía que es la bomba Na-K, que introduce iones K + en el interior celular y extrae iones Na + hacia el exterior 2,3. En esta situación los canales de sodio no permiten el paso de este ion a su través, están en estado de reposo (Fig. 1).
Fisi Fisiol olog ogía ía de la nerviosa (Tomado de Cousins4).
tran transm smis isió ión n
La membrana se halla polarizada. Al llegar llegar un estímu estímulo lo nervios nervioso, o, se inicia inicia la despol despolari arizac zación ión de la membr membrana ana.. El campo campo eléctrico generado activa los canales de sodio (estado activo), lo que permite el paso a su través de iones Na +, que masivamente pasa al medio edio intr intrac ace elula lularr. La nega egativi tivid dad del del potencial transmembrana se hace positiva, de unos unos 10 mV. Cuand uando o la memb embrana rana est está desp espolar olariz izad ada a al máxim áximo, o, dismi isminu nuye ye la permeabilidad del canal de sodio, cesando su paso por él de iones Na + (estado (estado inactivo). inactivo). Ento Entonc nces es,, el cana canall de pota potasi sio o aume aument nta a su permeabilidad, pasando este ion por gradiente de concentración, del interior al exterior. Posteriormente se produce una restauración a la fase fase inicial inicial.. Los iones iones son transp transport ortado ados s + medi median ante te la bomb bomba a Na-K Na-K,, el Na haci hacia a el exter exterio iorr y el K + haci hacia a el inte interi rior or.. Es la repolarización de la membrana, pasando el canal de sodio de estado inactivo a estado de reposo reposo.. Estos Estos movimi movimient entos os iónico iónicos s se traduc traducen en en cambio cambios s en el potenc potencial ial eléct eléctric rico o transmembrana, dando lugar al llamado potencial de acción, que se propaga a lo largo de la fibra nerviosa. Todo este proceso de despolarización-repolarización dura 1 mseg, la despolarización un 30% de este tiempo, mientras que la repolarización es más lenta.
TAREA DE BIOQUIMICA 2 CHAVEZ
EDUARDO OTONIEL BERMUDEZ
La señal de transducción intracelular está llevada a cabo en su mayor parte por moléculas de segundos mensajeros.
El calcio actúa como una molécula de señal dentro de la célula. Cuando el calcio es liberado y por lo tanto es activo, actúa en un espacio muy limitado de tiempo. Por lo tanto la concentración de ion calcio dentro de la célula es muy bajo normalmente. El calcio está almace almacenad nado o dentr dentro o de orgánu orgánulos los,, normal normalmen mente te en el retículo endoplásmico o retículo retículo sarcoplásmico en las células musculares, donde está rodeado de moléculas parecidas a la calreticulina. •
•
recept eptor or InsP3 InsP3 pued El rec puede e tran transp spor orta tarr calc calcio io a trav través és de la inte intera racc cció ión n con con inositoltrifosfato en la cara citoplasmática. Está formado por cuatro subunidades idénticas. El receptor rianodin , llamado así por el vegetal alcaloide rianodin, es similar al receptor del insP3 y estimula el transporte del calcio al interior del citoplasma por el reconocimiento del calcio en lugares citosólicos, de este modo se establece un mecanismo de retroalimentación, en el que una pequeña cantidad de calcio en el citosol citosol cerca del receptor, receptor, puede provocar provocar la liberación liberación de más calcio. Esto es especialm especialmente ente importante importante en neuronas neuronas y células células musculare musculares. s. En las células del corazón y del páncreas otro segundo mensajero, el ADP cíclico de ribosa, forma parte de la activación del receptor.
La localización y el tiempo limitado del calcio en el citoplasma se llama ola de calcio . La formación de la oleada es debida a: 1. El mecanismo mecanismo de retroal retroaliment imentación ación positivo positivo (feedba (feedback) ck) del recept receptor or rianodin. rianodin. 2. La activación activación de fosfol fosfolipasa ipasa por el calcio, calcio, el cual cual estimula estimula la producc producción ión de inositol inositol trifosfato que vuelve a activar al receptor InsP3.
El calcio está implicado en múltiples procesos como la contracción muscular, muscular, la liberación de neurotransmisores desde las terminaciones nerviosas, la visión en las células de la retina, retina, prolifera proliferación, ción, secreción, secreción, funcionamie funcionamiento nto del citoesquel citoesqueleto, eto, movimiento movimiento celular, celular, expresión genética y metabolismo. Existen diferentes rutas por las que el calcio interviene como: 1.
Regulación de Proteínas G. G. 2. Regulación de los receptores de tirosincinasa. tirosincinasa.
TAREA DE BIOQUIMICA 2 CHAVEZ
3.
EDUARDO OTONIEL BERMUDEZ
Regulación de canales iónicos. iónicos.
Existen dos caminos diferentes en los que el calcio puede regular proteínas: proteínas: 1. Reconocimi Reconocimiento ento directo directo del del calcio calcio por la la proteín proteína a 2. Unión del calcio al centro centro activo activo de una enzima enzima.. Una de las interacciones mejor estudiadas del calcio con las proteínas es la regulación de la calmodulina por el calcio. La calmodulina por sí misma regula otras proteínas, o forma parte de gran grande des s prot proteí eína nas s como como por por ejem ejempl plo o la fosf fosfor oril ilas asa a cinas cinasa. a. El comp comple lejo jo calc calcioiocalmodulina ejerce una función importante en la proliferación, mitosis y transducción de señal neuronal.
Un grupo de moléculas segundos mensajeros lipofílicos lo forman el inositoltrifosfato y diacilglicerol.. Otros son la ceramida y el ácido lisofosfático. diacilglicerol lisofosfático.
El gas óxido nítrico (ON) es un radical libre que difunde a través de la membrana plasmática y afecta a las células vecinas. El ON se forma a partir de la arginina y oxígeno por la enzima oxído nítrico sintetasa, con citrulina como sustrato. El ON funciona principalmente a través través de recep receptor tores es diana, diana, la enzima enzima solubl soluble e guanil guanilato ato ciclas ciclasa, a, que cuando cuando se activa activa produce el segundo mensajero guanosinmonofosfato cíclico (GMPc). El ON también puede actuar actuar a través través de la modif modifica icació ción n covale covalente nte de prote proteína ínas s o de su cofact cofactor or metáli metálico. co. Algunas Algunas de estas modificaciones modificaciones son reversibl reversibles es y actúan actúan a través través de mecanismos mecanismos de oxidación-reducción. En altas concentraciones el ON es tóxico, y se piensa que es el respo responsab nsable le de alguna algunas s lesion lesiones es despué después s de un infarto. El ON reali realiza za tres tres funcio funciones nes principales: 1.
Relajación de los vasos sanguíneos. sanguíneos. 2. Regulación Regulación de la la exocito exocitosis sis de de neurotr neurotransmis ansmisores. ores. 3. Respu Respuest esta a celula celularr inmune inmune..
TAREA DE BIOQUIMICA 2 CHAVEZ
EDUARDO OTONIEL BERMUDEZ
En citología, el términ término o design designa a a las zonas zonas celula celulares res que permite permiten n la interacción de determinadas sustancias con los mecanismos del metabolismo celular. celular. Los receptor receptores es son proteínas o glicoproteínas presentes en la membrana plasmática, plasmática , en la membrana de las organelas o en el citosol celular, a las que se unen específicamente otras sust sustan anci cias as quím químic icas as llam llamad adas as molé molécu cula las s seña señali liza zado dora ras, s, como como la hormonas y los neurotransmisores. La unión de una molécula señalizadora a sus receptores específicos desencadena una serie de reacciones en el interior de las células cuyo resultado final es un cambio en la actividad metabólica de las células.
Los receptores receptores transmembrana transmembrana son proteínas proteínas que se extiende extienden n por todo el espesor espesor de la membrana plasmática de la célula, con un extremo del receptor fuera de la célula (dominio extracelular) y otro extremo del receptor dentro (dominio intracelular). Cuando el dominio extracel extracelular ular reconoce reconoce a una hormona, hormona, la totalidad del receptor receptor sufre un cambio en su conformación estructural que afecta a dominio intracelular, confiriéndole una nueva acción. En este caso, la hormona no atraviesa ella misma la membrana plasmática para penetrar en la célula.
El reconocimiento de la estructura química de una hormona por el receptor de la hormona, utiliza los mismos mecanismos de enlace no covalente como los puentes de hidrógeno, hidrógeno , fuerzas electrostáticas, fuerzas hidrófobas y de Van der Waals. La equivalencia entre la unión hormona-receptor y la hormona libre es igual a: , con
[R]=receptor; [H]=hormona libre; [HR]=receptor [HR]=receptor unido a la hormona Lo importante importante de la fuerza de la señal transmitid transmitida a por el receptor receptor es la concentración concentración de complejos hormona-receptor, que es definida por la afinidad que existe entre la hormona con su receptor, por la concentración de la hormona y desde luego por la concentración del receptor. La concentración de hormona circulante es el punto principal de la fuerza de la señal, señal, siempr siempre e que los otros otros dos valore valores s sean sean consta constante ntes. s. En reacc reaccione iones s rápida rápidas, s, la producción de hormonas por las células puede almacenarse en forma de prohormonas, y rápidamente transformarse y liberarse cuando sea necesario.
TAREA DE BIOQUIMICA 2 CHAVEZ
EDUARDO OTONIEL BERMUDEZ
Tambié También n la célula célula puede puede modifi modificar car la sensib sensibili ilidad dad del recep receptor tor,, por ejemp ejemplo lo por la fosforilación. También por la variación del número de receptores que pueden modificar la fuerza total de señalización en el interior de la célula.
La transducción de señales a través de la membrana plasmática es posible sólo si muchos componentes cooperan juntos. Primero, el receptor tiene que reconocer la hormona con su dominio extracelular, después activar a otras proteínas situadas en el citosol por medio de su dominio citoplasmático, gracias a un cambio de conformación proteíco. Las proteínas efectoras activadas normalmente están situadas en contacto con la membrana plasmática, o están están anclad ancladas as a la membra membrana na por medio medio de lípid lípidos os de membrana membrana.. Por medio de una modificación postraduccional como miristilación, pamitorilación, farnesilación, geranilación y unión a glucosil-fosfatidilinositol, muchas proteínas asociadas a membrana pueden ser activadas activadas por turnos o estar juntas formando un complejo complejo multiproteic multiproteico o que finalmente finalmente envía la señal por medio de moléculas solubles al interior de la célula.
Un canal iónico activado por un ligando puede reconocer otras moléculas, y después de sufrir un cambio estructural se abre un canal en la membrana plasmática a través del cual pueden pasar determinados iones. Estos iones son los que transmiten la señal. Un ejemplo de este mecanismo se encuentra en las células que reciben señales por medio de sinapsis.
Un canal iónico puede también abrirse cuando el receptor es activado por un cambio del potencial celular, que es la diferencia de carga eléctrica que existe entre ambos lados de la membrana plasmática. Si ese cambio ocurriera, el canal iónico del receptor puede abrirse y permitir que los iones pasen a través del canal. En las neuronas, este mecanismo es el fundamento del impulso del potencial de acción que se desplaza a lo largo de las mismas.
Los recept receptore ores s nucle nucleare ares s o citopl citoplasm asmáti áticos cos son prote proteína ínas s solub solubles les locali localizad zadas as en el citop citopla lasm sma a o en el núcl núcleo eo celu celula lar. r. La horm hormon ona a que que pasa pasa a trav través és de la memb membra rana na plasmática, normalmente por difusión pasiva, alcanza el receptor e inicia la cascada de señale señales. s. Los recept receptore ores s nuclea nucleares res son activad activadore ores s de la transc transcrip ripció ción n activa activados dos por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasan a través de la membrana nuclear al interior del núcleo celular y activan la transcripción de ciertos genes y por lo tanto la producción de una proteína. Los ligand ligandos os típico típicos s de los recep receptor tores es nuclea nucleares res son hormon hormonas as lipofí lipofílica licas s como como las hormonas esteroideas, por ejemplo la testosterona, testosterona, progesterona y cortisol, derivados de la vitamina A y vitamina D. Estas hormonas desempeñan una función muy importante en la regul regulaci ación ón del metaboli metabolismo smo,, en las funcio funciones nes de mucho muchos s órgano órganos, s, en el proces proceso o de
TAREA DE BIOQUIMICA 2 CHAVEZ
EDUARDO OTONIEL BERMUDEZ
desarrollo y crecimiento de los organismos y en la diferenciación celular. celular. La importancia de la fuerza de la señal es la concentración de hormona, que está regulada por: Biosín Biosínte tesis sis y secrec secreción ión de hor hormon monas as por los órg órgano anos s endocr endocrino inos s : Por ejemp ejemplo lo el
•
•
•
hipotálamo recibe información, tanto eléctrica como bioquímica. El hipotálamo produce factores liberadores de hormonas que actúan sobre la hipófisis y activa la producción de hormonas hipofisarias, las cuales activan los órganos endocrinos que finalmente producen las hormonas para los tejidos diana. Este sistema jerarquizado permite la amplificación de la señal original que procede del hipotálamo. La liberación de hormonas enlent enlentece ece la produ producci cción ón de estas estas hormon hormonas as por medio medio de una inhibi inhibició ción n react reactiva iva (feedback ), ), para evitar una producción aumentada. Dispo Disponib nibil ilid idad ad de la hor hormo mona na en el cito citopl plas asma ma: Much Muchas as horm hormon onas as pued pueden en ser ser convertidas en formas de depósito por la célula diana para su posterior uso. Este reduce la cantidad de hormona disponible. Modi Modifi fica cació ción n de las las horm hormon onas as en el teji tejido do dian diana a : Alguna Algunas s hormon hormonas as pueden pueden ser modificadas por la célula diana, así ellas no activan el receptor hormonal y así reducen la cantidad de hormonas disponibles.
Los receptores nucleares que son activados por hormonas, activan el ADN, receptores espe especí cífi fico cos s llam llamad ados os elem elemen ento tos s sens sensib ible les s a horm hormon onas as (HRE (HREs, s, del del ingl inglés és Horm Hormon one e Respon Responsiv sive e Eleme Elements nts), ), que son secuen secuencia cias s de ADN que están están situad situados os en la región región promotora promotora de los genes que son activados por el complejo complejo hormona receptor. receptor. Como este complejo activa la transcripción de determinados genes, estas hormonas también se llaman inductores de la expresión genética. La activación de la transcripción de genes es mucho más lenta lenta que que las señale señales s que que direct directame amente nte afecta afectan n a proteí proteínas nas ya existe existente ntes. s. Como Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Sin embargo la señal de transducción a través de receptores solubles afecta sólo a algunas proteínas. Los detalles de la regulación genética todavía no son del todo conocidos. Todos los receptores nucleares tienen una estructura modular similar: N-AAAABBBBCCCCDDDDEEEEFFFF-C donde CCCC es el dominio de unión al ADN que contiene dedos de zinc , EEEE es el dominio de unión al ligando. El último es también responsable de la dimerización de la mayoría de los receptores nucleares más importantes que se unen al ADN. Como tercera función, función, contienen contienen elementos elementos estructu estructurale rales s que son responsabl responsables es de la transactiva transactivación, ción, usada para la comunicación con el aparato de la traducción o síntesis de proteínas. proteínas . Los dedos de zinc en el dominio que se une el ADN, estabiliza la unión con el ADN por medio de contactos con fosfatos del esqueleto del ADN. Las secuencias de ADN que hacen juego con el receptor son normalmente repetición hexaméricas, tanto invertidas como evertidas. Las secuencias son bastante parecidas, pero su orientación y distancia son los parámetros por los que los dominios que se unen al ADN de los receptores pueden distinguire de forma diferente.
Los Los rece recept ptor ores es este estero roid ideo eos s son son un subt subtip ipo o de rece recept ptor ores es nucl nuclea eare res s loca locali liza zado dos s permanentemente en el citoplasma. En ausencia de hormona esteroidea, los receptores están unidos en un complejo denominado complejo aporreceptor, que contiene proteínas
TAREA DE BIOQUIMICA 2 CHAVEZ
EDUARDO OTONIEL BERMUDEZ
chaperonas o carabina, también conocidas como proteínas de choque térmico o de calor (HSPs (HSPs del del inglés inglés Heat Heat Shock Shock Protei Proteins) ns).. Las HSPs HSPs son neces necesari arias as en la activac activación ión del del receptor porque ayuda a cambiar su conformación que le permite unirse a la secuencia de bases del ADN. Los receptores esteroides también pueden tener un efecto represivo sobre la expresión genética cuando el dominio de transactivación esté escondido, por lo que no se puede activar la transcripción. Además la actividad del receptor esteroideo puede ser aumentada por la fosforilación de residuos de serina en su N-terminal, como resultado de otras formas de seña señall de tran transd sduc ucci ción ón,, por por ejem ejempl plo o como como por por un fact factor or de crec crecim imie ient nto. o. Este Este comportamiento es llamado crosstalk .
Estos receptores moleculares pueden ser activados por: • •
•
Una hormona clásica que entra en la célula por difusión. Una hormona que fue sintetizada en la célula, como por ejemplo retinol, de un precursor o proho prohormo rmona, na, que puede puede ser transp transport ortada ada hacia hacia la célula célula a travé través s del del torre torrente nte sanguíneo. Una hormona que fue completamente sintetizada en el interior de la célula por ejemplo, las prostaglandinas. prostaglandinas.
Estos receptores están localizados en el núcleo y no están acompañados de proteínas carabina. En ausencia de hormona, se une a su secuencia específica de ADN inactivando un gen. Cuando se activan por las hormonas, se activa la transcripción de genes que estaban reprimidos.
Contracción Contracción muscular La contracción muscular es el proceso fisiológico por el que los músculos realizan la fuerza para desplazar el contenido de la cavidad a la que recubren (músculo liso) o mueven el organismo a través del medio o a otros objetos (músculo estriado). Por la acción de estímulos las fibras se acortan y aumentan su tensión. En las miofibrillas existen dos tipos de proteínas: actina y miosina. Cuando el sarcómero o unidad de contracción , los filamentos de actina se deslizan sobre los de miosina y luego vuelven sobre la actina opuesta, sin que se altere la longitud de las mismas. Si permanece en , queda semicontraído, y esta "situación fisiológica" es la que determina el estado de semicontractilidad o tono muscular.
