La célula nerviosa
La corteza cerebral está compuesta de neuronas, células especializadas en el procesamiento de información. En cuanto células, llevan en sí el material genético del individuo y han sido derivadas por multiplicación de la célula germinal originaria. Como es natural, se parecen enormemente a otras clases de células, en estructura general y en funcionamiento, incluso a la célula única que constituye el organismo completo de una bacteria. Al igual que esta, tienen receptores localizados en su superficie que absorben diversas sustancias. Como ella, también integran distintas informaciones que reciben en su superficie; según lo que resulte de ellas, retienen o disparan una acción, en forma semejante a como la bacteria determina su desplazamiento hacia adelante en busca de alimento o cambia de curso, según el caso. Sin embargo, y debido a la expresión diferenciada de genes propia del ser multicelular, se distinguen considerablemente de otras células del cuerpo tanto en forma como en funcionalidad. En particular, y en contraste con otras clases de células, terminado el desarrollo del sistema nervioso casi todas las neuronas cesan de multiplicarse por el resto de la vida del organismo, asegurando así la identidad y permanencia de la vida mental del individuo. Neurona
Las neuronas (del griego , cuerda, nervio ) son un tipo de células del sistema nervioso cuya principal característica es la excitabilidad eléctrica de su membrana plasmática; están especializadas en la recepción de estímulos y conducción del impulso nervioso (en forma de potencial de acción) entre ellas o con otros tipos celulares, como por ejemplo las fibras musculares de la placa motora. Altamente diferenciadas, la mayoría de las neuronas no se dividen una vez alcanzada su madurez; no obstante, una minoría sí lo hace. Las neuronas presentan unas características morfológicas típicas que sustentan sus funciones: un cuerpo celular llamado soma o «pericarion», central; una o varias prolongaciones cortas que generalmente transmiten impulsos hacia el soma celular, denominadas dendritas; y una prolongación larga, denominada axón o «cilindroeje», que conduce los impulsos desde el soma hacia otra neurona u órgano diana. La neurogénesis en seres adultos, fue descubierta apenas en el último tercio del siglo XX. Hasta hace pocas décadas se creía que, a diferencia de la mayoría de las otras células del organismo, las neuronas normales en el individuo maduro no se regeneraban, excepto las células olfatorias. Los nervios mielinados del sistema nervioso periférico también tienen la posibilidad de regenerarse a través de la utilización del neurolema, una capa formada de los núcleos de las células de Schwann.
Las dendritas son ramificaciones que proceden del soma neuronal que consisten en proyecciones citoplasmáticas envueltas por una membrana plasmática sin envuelta de mielina.
Es la parte de unión que libera la información
También llamado soma, corresponde a la parte más voluminosa de la neurona. Aquí se puede observar una estructura esférica llamada núcleo. Éste contiene la información que dirige la actividad de la neurona.
Por lo común se encuentra en el centro del cuerpo celular. Es grande, redondeado pálido y contiene finos gránulos de cromatina muy dispersos.
El axón, cilindroeje o neurita son prolongaciones de las neuronas especializadas en conducir el impulso nervioso desde el cuerpo celular o soma hacia otra célula.
Cuerpo
Se llaman nodos de Ranvier a l as interrupciones que ocurren a intervalos regulares a lo largo de l a longitud del axón en la vaina de mielina que lo envuelve.
La mielina es una lipoproteína que constituye un sistema de bicapas fosfolipídicas formadas por esfingolípido.
Las Células de Schwann son célulasgliales periféricas que se forman en la cresta neuralembrionaria y acompañan a la neurona durante su crecimiento y desarrollo.
celular y núcleo
Soma es el cuerpo de una neurona, el cual contiene el núcleo y los nucléolos de la neurona. También se encuentran: Los cuerpos de Nissl, que son aglomeraciones de retículo endoplasmático rugoso (RER); con ribosomas asociados (responsable de la síntesis proteíca); también aparecen ribosomas en disolución en el citosol y poliribosomas. y
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Un retículo endoplasmático liso (REL) Un aparato de Golgi prominente (que empaqueta material en vesículas para su transporte a distintos lugares de la célula); Numerosas mitocondrias
Elementos citoesqueléticos (microtúbulos y microfilamentos). El núcleo por lo común se encuentra en el centro del cuerpo celular. Es grande, redondeado pálido y contiene finos gránulos de cromatina muy dispersos. Por lo y
Cuerpo
celular y núcleo
Soma es el cuerpo de una neurona, el cual contiene el núcleo y los nucléolos de la neurona. También se encuentran: Los cuerpos de Nissl, que son aglomeraciones de retículo endoplasmático rugoso (RER); con ribosomas asociados (responsable de la síntesis proteíca); también aparecen ribosomas en disolución en el citosol y poliribosomas. Un retículo endoplasmático liso (REL) Un aparato de Golgi prominente (que empaqueta material en vesículas para su transporte a distintos lugares de la célula); Numerosas mitocondrias y
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Elementos citoesqueléticos (microtúbulos y microfilamentos). El núcleo por lo común se encuentra en el centro del cuerpo celular. Es grande, redondeado pálido y contiene finos gránulos de cromatina muy dispersos. Por lo general las neuronas poseen un único núcleo que está relacionado con la síntesis de ácido ribononucleicoRNA. El gran tamaño probablemente se deba a la alta tasa de síntesis proteica, necesario para mantener el nivel de proteínas en el gran volumen citoplasmático presente en las largas neuritas y el cuerpo celular. y
Dendrita
Las dendritas (del gr., "árbol") son prolongaciones protoplásmicas ramificadas, bastante cortas, de la neurona. Son terminales de las neuronas; y están implicadas en la recepción de los estímulos, pues sirven como receptores de impulsos nerviosos provenientes desde un axón perteneciente a otra neurona. Las dendritas constituyen la parte de la neurona que se especializa en recibir excitación, que puede ser de estímulos en el ambiente o de otra célula. El axón es la parte que se especializa en distribuir o conducir la excitación desde la zona dendritica. Las dendritas nacen como prolongaciones numerosas y ramificadas desde el cuerpo celular. sin embargo en las neuronas sensitivas espinales se interpone un largo axón entre las dendritas y el pericarion. A lo largo de las dendritas existen las espinas dendríticas, pequeñas prolongaciones citoplasmáticas, que son sitios de sinapsis. El citoplasma de las dendritas contiene mitocondrias, vesículas membranosas, microtúbulos y neurofilamentos. Poseen quimiorreceptores capaces de reaccionar con los neurotransmisores enviados desde las vesículas sinápticas de la neurona presináptica siendo fundamentales para la correcta transmisión de los impulsos quimioeléctricos a través de la vía nerviosa compuesta por las neuronas aferentes y eferentes.
Conducción nerviosa El árbol dendrítico, junto con el pericarion, constituyen partes receptivas de la célula; y son esenciales en la transmisión del impulso nervioso. Esto se debe a que, en respuesta al estímulo por otras células, el potencial de membrana de una célula excitable se despolariza. Es precisamente cuando este potencial se despolariza más allá de un cierto umbral, que se dispara un potencial de acción, el cual se propaga por la membrana, atenuándose conforme se alejan del punto excitado. Las dendritas presentan espinas dendríticas, pequeñas prolongaciones que aumentan la superficie y que se encargan de recibir la información; estas espinas están relacionadas con déficits cognitivos, su atrofia o desarrollo inadecuado está relacionado con enfermedades como el Síndrome de Down. Axón
El axón, cilindroeje o neurita son prolongaciones de las neuronas especializadas en conducir el impulso nervioso desde el cuerpo celular o soma hacia otra célula. En la neurona adulta se trata de una prolognación única. Características El axón es una prolongación larga y delgada de las neuronas que se origina en una región especializada llamada eminencia axónica o cono axónico, a partir del soma, o a veces de una dendrita. El axón tiene la forma de un cono que se adelgaza hacia la periferia. En su superficie se observan constricciones circulares periódicas llamadas nódulos de Ranvier. La membrana celular del axón recibe el nombre de axonema. El axoplasma es el citoplasma contenido dentro del axón y de la eminencia axónica. Es un fluido viscoso dentro del cual se encuentran neurotúbulos, neurofilamentos, mitocondrias, gránulos y vesículas, que se diferencian del citoplasma soma y las dendritas proximales, porque carecen de retículo endoplasmático rugoso, de ribosomas libres y de aparato de Golgi. Los axones pueden estar o no recubiertos por una vaina, denominada vaina de mielina. En el sistema nervioso periférico los axones están siempre recubiertos por las células de Schwann, que rodean al axón con una capa múltiple formada a partir de la membrana de estas células y constituyen la vaina de mielina. Las neuronas del sistema nervioso periférico que no se encuentran rodeadas por la vaina de mielina se encuentran embutidas en células de Schwann, conformando el haz de Remak. En el sistema nervioso central los axones que se encuentran mielinizados están cubiertos por los oligodendrocitos, células de glía al igual que las células de Schwann que forman la vaina de mielina. Tipos de neuronas según la longitud del axón Las neuronas se pueden clasificar en dos tipos de acuerdo al largo de su axón: Neuronas Golgi tipo I: Poseen un axón largo que puede llegar a medir más de un metro. y
Neuronas Golgi tipo II: Poseen un axón corto, similar a una dendrita que termina cerca del soma. La mayoría de los axones de las neuronas del no miden más de unos pocos milímetros de longitud, mientras que las que se extienden desde la médula espinal hasta los pies pueden llegar a medir un metro de longitud. y
Funciones del axón Las funciones del axón son el transporte de orgánulos y sustancias, y la conducción del impulso nervioso. Transporte de orgánulos y sustancias El transporte de orgánulos, enzimas, macromoléculas y metabolitos, es una función de axoplasma en el que intervienen directamente los microtúbulos. El transporte axoplásmico es necesario para el mantenimiento del axón y de las células asociadas a él, y para permitir la llegada al pericarion de factores reguladores que regulan su función. El transporte en el interior de axón puede ser en dos direcciones: Transporte anterógrado o centrífugo: Es el que ocurre desde el soma neuronal hacia el telodedrón. Transporte retrógrado o centrípeto: Es el que ocurre desde los botones terminales hacia el soma neuronal. La velocidad del transporte varía entre: Flujo lento de 0,5 µm/min, velocidad a la que se desplazan agregados moleculares como las subunidades proteicas que forman al citoesqueletoaxonal. Flujo rápido anterógrado al que los orgánulos se desplazan a velocidades de unos 300 µm/min. La molécula de kinesina, unida a un receptor en la membrana del orgánulo transportado se desplaza, a expensas de ATP, desde el extremo negativo del microtúbulo, situado en el pericarion hacia su extremo positivo. Flujo rápido retrógrado al que las vesículas membranosas procedentes de los botones terminales, son transportados hacia el pericarion a unos 200 µm/min. La molécula de dineína citoplasmática (MAP1C) unida a un receptor en la membrana del orgánulo transportado se desplaza interactuando con la tubulina a expensas de ATP, desde el extremo positivo del microtúbulo, ubicado en el terminal axónico hacia su extremo negativo. y
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Conducción del impulso nervioso Los axones constituyen las fibras nerviosas siendo la rama larga aferente, que transmite, el potencial de acción, ya sea de excitación o de inhibición a través de una o más sinapsis. Los axones también pueden recibir entradas a través de sinapsis axoaxónicas, que se realizan entre dos axones, pero las funciones de salida de axones es predominante.
La conducción del impulso nervioso es el desplazamiento del potencial de acción generado por cambios en la permeabilidad a iones a lo largo del axolema (membrana del axón) de las fibras nerviosas, ayudado por las células de sostén que rodean como una vaina al axón. En el sistema nervioso central los axones están rodeados por la mielina de los oligodendrocitos, mientras que en el sistema nervioso periférico pueden estar rodeados, ya sea, por prolongaciones citoplasmáticas de las células de Schwann (fibras amielínicas) o por la mielina las células de Schwann (fibras nerviosas mielínicas del sistema nervioso periférico). Los impulsos nerviosos son ondas transitorias de inversión del voltaje que existe a nivel de la membrana plasmática, que se inician en el lugar en que se produce el estímulo. Cada una de estas ondas corresponde a un potencial de acción. Este proceso es posible gracias a las macromoléculas que, como proteínas integrales, ocupan todo el espesor del axolema como: La bomba de sodio-potasio, capaz de transportar activamente sodio hacia el medio extracelular intercambiándolo por potasio. Canales para sodio sensibles a voltaje, que determinan la inversión del voltaje de la membrana ya que al abrirse y permitir la entrada de sodio hacen que el interior de la membrana se vuelva positiva. y
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Canales para potasio sensibles a voltaje, cuya activación contribuye al retorno a la polaridad inicial, por salida de iones potasio desde el interior del axoplasma. En las fibras nerviosas amielínicas el impulso se conduce, como una onda continua de inversión de voltaje hasta los botones terminales de los axones a una velocidad que es proporcional al diámetro del axón y varía de uno a cien metros por segundo. En las fibras nerviosas mielínicas, el axón está cubierto por una vaina de mielina formada por la superposición o enrollamiento de una serie de capas de membrana celular, que actúa como un aislante eléctrico del axón. A lo largo del axón, la mielina está formada por células sucesivas y en cada límite intercelular existe un anillo sin mielina que corresponde al nodo de Ranvier. y
En los nodos de Ranvier se produce el flujo de iones a través de la membrana axonal. El axolema de los nodos de Ranvier tiene una alta concentración de canales de sodio sensibles a voltaje. La consecuencia es una conducción saltatoria del potencial de acción ya que la inversión del voltaje inducido a nivel de un nódulo de Ranvier se continúa por propagación pasiva rápida de la corriente por el interior del axón y por el extracelular hasta el nódulo siguiente donde produce la inversión del voltaje. La consecuencia de esta estructura es que en los axones mielínicos la conducción del impulso nervioso es más rápida. La velocidad de conducción del impulso nervioso es proporcional al diámetro del axón y a la distancia entre los nodos de Ranvier en los axones mielínicos.
La primera medición de la velocidad del impulso nervioso se atribuye a Hermann von Helmholtz, que en 1853 estableció un valor promedio de 27,25 m/s. Terminales
del axón
Las terminales de axón de una neurona particular son todas excitativas o todas inhibitorias, nunca una mezcla de ambas. Las sinapsis excitativas usan como principal neurotransmisor el glutamato, precisamente uno de los veinte aminoácidos con que se construyen las proteínas. Las inhibitorias, por su parte, emplean una pequeña molécula llamada GABA. Aproximadamente una quinta parte de las neuronas de la neocortex emiten este neurotransmisor, lo que da idea de la importancia que tiene la función de inhibición en los procesos cerebrales. En contraste con las más importantes neuronas excitativas (las piramidales, de largo alcance) los axones de las células nerviosas inhibitorias son cortos, dando testimonio de que la función inhibitoria tiene carácter preferentemente local. Por otro lado, aunque diferentes neuronas producen respectivamente excitación o inhibición, todas las neuronas reciben ambas clases de estímulos, subrayando la importancia de estar máximamente abiertas a influencias externas. Interesantes características ambas. Pareciera que empiezan a perfilarse ante los investigadores los principios fundamentales de lo que podría llegar a ser con el tiempo una lógica de la computación neuronal. Neurotransmisor
Definimos a un neurotransmisor como una sustancia producida por una célula nerviosa capaz de alterar el funcionamiento de otra célula de manera breve o durable, por medio de la ocupación de receptores específicos y por la activación de mecanismos iónicos y/o metabólicos. Aquí tenemos que imaginar las posibilidades de un neurotransmisor. La sustancia es capaz de estimular o inhibir rápida o lentamente (desde milésimas de segundo hasta horas o días), puede liberarse hacia la sangre (en lugar de hacia otra neurona, glándula o músculo) para actuar sobre varias células y a distancia del sitio de liberación (como una hormona), puede permitir, facilitar o antagonizar los efectos de otros neurotransmisores. O también puede activar otras sustancias del interior de la célula (los llamados segundos mensajeros) para producir efectos biológicos (p. ejem., activar enzimas como las fosforilasas o las cinasas). Y además, una misma neurona puede tener efectos diferentes sobre las estructuras postsinápticas, dependiendo del tipo de receptor postsináptico presente (p. ejem., excitar en un sitio, inhibir en otro e inducir la secreción de una neurona en un tercero). Para todas estas posibilidades se han usado términos como el de neuromodulador, neurorregulador, neurohormona o neuromediador. Aunque el uso
de términos diferentes puede ayudar a definir acciones y contextos de comunicación intercelular, aquí utilizaremos el de neurotransmisor, pues hablamos simplemente de intercambio de información, de transmisión de señales, de uniones funcionales entre células. ¿Cómo se reconoce a un neurotransmisor? ¿Cómo saber que una neurona produce una sustancia que afecta a otra? Los criterios para identificar a una sustancia como neurotransmisor son semejantes a los que mencionamos cuando hablamos del sistema nervioso autónomo (básicamente, la acetilcolina y adrenalina). Antes de tratar estos puntos es necesario decir que las técnicas de las que actualmente disponemos para abordar estos problemas siguen siendo relativamente burdas. Querríamos saber lo que sucede en una fracción de la célula que mide millonésimas de milímetro y los instrumentos que tenemos sólo detectan porciones más grandes. A medida que estos instrumentos se acercan más a lo pequeño, requieren que el objeto a examinar sea lo más puro (o concentrado) posible, si es que queremos distinguirlo de otros objetos (o moléculas) igualmente diminutos. Ya sea con electrodos pequeñísimos o con procedimientos de purificación y enriquecimiento de "jugos" cerebrales, estamos alterando la forma y funciones originales. A pesar de estas limitaciones, ha sido posible averiguar muchos elementos de la función sináptica. Se han utilizado técnicas de citoquímica y de fraccionamiento subcelular con bastante éxito, las cuales han permitido aislar estos componentes y así estudiarlos. Recordemos nuevamente los criterios: a) Se debe demostrar la presencia del transmisor en las terminales presinápticas y en las neuronas de donde estas terminales provienen. Hay varios implícitos en estas condiciones. Veamos algunos de ellos. Si decimos que una sustancia debe estar presente en algún sitio, significa que su distribución y concentración son particulares. Varios transmisores fueron descubiertos al detectarlos en el tejido nervioso en concentraciones particularmente elevadas. Se pensó que si se concentraban tanto en un solo sitio, algo tendrían que ver con la función de tal sitio. Si decimos que allí se localiza y concentra, entonces pensaríamos que la sustancia en cuestión también debería producirse (sintetizarse) en la neurona que suponemos libera ese transmisor. Esto quiere decir que también tendríamos que identificar los componentes celulares necesarios para su fabricación (enzimas, precursores, metabolitos, etc.), para su transporte (si es que se producen en el soma neuronal para ser liberados a nivel de las terminales) y para su procesamiento una vez liberados (en este caso, la recaptura del neurotransmisor, que constituye uno de los mecanismos de inactivación).
Finalmente, si seccionamos o lesionamos una vía o núcleo neuronal, esperamos que el transmisor en cuestión desaparezca del sitio donde se encuentran sus terminales. b) El transmisor debe liberarse de la terminal presináptica por estimulación nerviosa. Aquí se incluyen los procesos necesarios para esta liberación, como la existencia de transportadores del transmisor desde el citoplasma al sitio de liberación, lo cual implica a moléculas que interactúan con el esqueleto celular (una red de estructuras que dirige el tránsito de sustancias al interior de la célula) y otras que permiten que la membrana celular pueda abrirse para expulsar el neurotransmisor: Sabemos que para que estos procesos se realicen es necesario el calcio, y por lo mismo, los canales iónicos por los cuales este ion penetra a la terminal. c) Identidad de acción. Ésta ha sido considerada el criterio principal para tratar a una sustancia como neurotransmisor. Podemos enunciarlo de otra manera: los efectos de la sustancia en cuestión, cuando ésta se aplica al sitio de estudio, deben ser idénticos a aquellos producidos por la estimulación de la terminal presináptica. El investigador pretende demostrar que la sustancia propuesta como transmisor produzca los mismos cambios iónicos que la estimulación sináptica directa; (sea con electricidad o químicos). Sin embargo, este tipo de estudios requiere registrar intracelularmente la terminal o neurona postsináptica por largo tiempo e, idealmente, contar con una sustancia que antagonice específicamente al transmisor natural. Si el antagonista bloquea los efectos tanto de la estimulación eléctrica como los de la sustancia en cuestión, a dosis semejantes, entonces podremos decir que existe identidad de acción. Al aplicar diversas técnicas de marcado neuroquímico se han identificado vías nerviosas que tienen neurotransmisores específicos, a partir de neuronas que los sintetizan y envían sus proyecciones hacia lugares distantes del sistema nervioso. Gracias a técnicas que utilizan anticuerpos dirigidos a las enzimas de síntesis de los diversos neurotransmisores, los cuales se conjugan con otras sustancias que fluorescen o que se colorean, se ha podido determinar el curso de las fibras de estas neuronas. En la figura V.I. se ilustran algunas de ellas. Estudios recientes indican que una misma terminal puede contener varios tipos de transmisores, los cuales pueden liberarse juntos o independientemente. Un ejemplo de identificación de un transmisor lo constituye la acetilcolina en la unión nervio-músculo. La estimulación del nervio motor libera acetilcolina; existen los mecanismos para su síntesis, almacenamiento y recaptura a nivel de la terminal; el músculo contiene receptores específicos para la acetilcolina; los
efectos de la estimulación nerviosa o los de la aplicación externa de esta sustancia dan lugar a los mismos cambios iónicos a nivel de la fibra muscular (la postsinapsis, en este caso) y existen las enzimas necesarias para su metabolismo. En el caso del SNC el problema se complica por la gran densidad de neuronas y sobre todo de terminales, además del factor que mencionábamos de coexistencia de varios transmisores en la misma terminal. A pesar de estas limitaciones, existen pruebas acerca de varias sustancias que permiten que las consideremos como neurotransmisores centrales. Hagamos una revisión de las principales. Acetilcolina
Ya vimos el papel que tuvo la acetilcolina en la transmisión neurohumoral (los experimentos de Loewi en los años 20). A pesar de que conocemos esta sustancia desde hace mucho tiempo, no se le ha podido investigar en detalle, a nivel central, por falta de técnicas adecuadas. Está bien establecido que la acetilcolina es el transmisor a nivel de la unión neuromuscular y en muchas áreas del SNA. La distribución y concentración de la acetilcolina en el SNC hizo pensar que también allí podría tener una función. Y finalmente, el efecto neurológico de varias drogas que se sabía interactuaban con la acetilcolina sugería que se podría tratar de un transmisor. En los años 50, John Eccles y sus colaboradores demostraron que un tipo particular de neurona de la médula espinal, la célula de Renshaw, era sensible a antagonistas colinérgicos y a la misma acetilcolina. La célula de Renshaw es inervada por motoneuronas (las neuronas que excitan fibras musculares), así sabemos que en esa sinapsis se libera acetilcolina (recordando el llamado Principio de Dale, que postula que una neurona libera el mismo neurotransmisor en todas sus terminales). Hasta ahora es de los pocos ejemplos de sinapsis centrales donde se reúnen casi todos los criterios necesarios para considerar a esta sustancia como neurotransmisor, a pesar de que se ha demostrado que la acetilcolina se encuentra en otras áreas del SNC y que muchas regiones cerebrales son sensibles a esta sustancia. La acetilcolina se elabora a partir de la colina, cuyo origen en general es la dieta, y de la acetil-coenzima A, que proviene de la glucosa a través de varios pasos metabólicos que ocurren en las mitocondrias. La enzima que une estas dos moléculas para producir acetilcolina es la colina-acetiltransferasa. Las enzimas que destruyen a la acetilcolina se llaman acetilcolinesterasas. Se ha visto que existen varias colinesterasas, y que diversas áreas cerebrales pueden contener niveles diferentes de ellas. Dopamina
La dopamina es concebida como uno de los neurotransmisores catecolaminérgicosmas importantes del sistema nervioso central(SNC) se le relaciona con la regulación de diversas funciones motoras, neuroendocrinas,
motivacionales, efectivas, así como con el consumo de drogas altamente adictivas como la cocaína, las anfetaminas y otros psicoestimulantes. La Biosíntesis de dopamina se lleva a cabo a partir de la L-tirosina. Los métodos desarrollados actualmente para cuantificarlas, son las técnicas de clonación molecular, imnunohistoquímicas como la inmunofluorescencia que ha permitido identificar los sitios de síntesis de dopamina, así como de las estructuras que la reciben; de igual forma identificar las vías dopaminérgicas cerebrales, además de la cromatografía liquida de alta presión (HPLC) con detección electroquímica. Por medio estas técnica se han identificado cinco tipos de receptores dopaminérgicos, acoplados a proteína G y divididas en dos familias farmacológicas denominadas D1 y D2. Los receptores de la familia D1 poseen dos subtipos el D1 y D5 y son los que estimulan la formación de monofosfato cíclico de adenosina(AMPc) como principal mecanismo de transducción de señales. Los subtipos de los receptores de la familia D2 son D2, D3 y D4, los cuales inhiben la formación de AMPc. Los receptores dopaminérgicos están distribuidos en diversas áreas del SNC dependiendo del subtipo y están relacionados con la deficiencia de dopamina, con las enfermedades de Parkinson, Esquizofrenia, Epilepsia, Trastorno Hiperactivo de Déficit de Atención (ADHD) y tendencia hacia el alcoholismo, de ahí que su estudio se considere de vital importancia. El interéspor realizar una búsqueda de información acerca de la dopamina forma parte de una de las tareas de la materia de Bioquímica General de la maestría de Análisis Clínicos realizada en la Universidad Autónoma de Tamaulipas Unidad Académica Multidisciplinaria Reynosa-Aztlán, además de tener la oportunidad de conocer su biosíntesis y función, para más adelante iniciar un trabajo de investigación sobre el monitoreo de drogas en niñoshiperkineticos o Trastorno Hiperactivo de Déficit de Atención (ADHD), ya que este trastorno es producido por una deficiencia de Dopamina. El termino general para la dopamina es catecolamina, ya que son catecoles (ortodihidroxibenceno) y contienen un grupoamino en su cadena lateral alifática. Actualmente la dopamina es concebida como uno de los neurotransmisores catecolaminérgicosmas importantes del sistema nervioso central se le relaciona con la regulación de diversas funciones motoras, neuroendocrinas, motivacionales, efectivas, así como con el consumo de drogas altamente adictivas como la cocaína, las anfetaminas y otros psicoestimulantes. En el sistema nervioso periférico la dopamina es un modulador de la función cardiaca y renal, del tono vascular y de la motilidad gastrointestinal. Los métodos desarrollados para cuantificarlas, son las técnicas imnunohistoquímicas como la inmunofluorescencia que ha permitido identificar los sitios de síntesis de dopamina, así como de las estructuras que la reciben; de igual forma identificar las vías dopaminérgicas cerebrales, además de la cromatografía liquida de alta presión (HPLC) con detección electroquímica1. Los sistemasdopaminérgicos del SNC se considera de mucho interés, puesto que sus alteraciones se les ha relacionado con trastornos severos del SNC como son los trastornos psicóticos que incluyen a la esquizofrenia y la dependencia de drogas como la anfetamina y cocaína.
En los años 70¶s se estudian los receptores de la familia D1 y D2, sin embargo hasta los 80¶s se clona el primer receptor dopaminérgico, el subtipo D2 .13 En los últimos años se han caracterizados por el uso de diferentes estrategias experimentales in situ e in vivo de los sistemas dopaminérgicos, así como de las características farmacológicas y moleculares de los diferentes receptores para el neurotransmisor. LIBERACIÓN DE LA DOPAMINA En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el citoplasma de donde puede ser liberado directamente al espacio sináptico o ser transportado al interior de las vesículas sinápticas para ser liberada por exocitosis. La liberación de la dopamina se da mediante la a)liberación por exocitosis y b)liberación independiente de Ca2+ , en el caso a), la dopamina contenida es liberada al exterior al fusionarse la membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica; en el caso b) la dopamina es característicamente inhibido por fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor, capturándolo hacia el interior de la terminal. La liberación de dopamina esta regulada por autorreceptores pertenecientes a la familia D2 cuya activación reduce la liberación de dopamina y heterorreceptores de las terminales dopaminérgicas tales como la activación de receptores glutamatérgicos N-metil-D-aspartato (NMDA), ácido gama-aminobutírico (GABAA ) y colinérgicos, en tanto que se observa inhibición de la liberación al estimular receptores GABAB.2 RECEPTORES A DOPAMINA Actualmente los receptores de se definen como moléculas o arreglos moleculares que pueden reconocer selectivamente un ligando (agonista o antagonista) y ser activados por el ligando con eficacia intrínseca (agonista) para iniciar un evento celular.2 Para la dopamina se han identificado dos grandes familias de receptores: la de los receptores DI, formada por los subtipos D2 y D5 y la familia de los receptores del tipo la que pertenecen los subtipos D2s (D2 brazo corto), D2L (D2 brazo largo), D3 y D4 (12, 13). Cada uno de estos receptores se encuentra distribuido de manera diferencial en diversas estructuras cerebrales y posee características propias que le dan una función específica (Ver tabla l). IMPLICACIÓN DE LA DOPAMINA EN LA MOTIVACIÓN MOT IVACIÓN Y LA EMOCIÓN. Con base en estudios neurofisiológicos, neuroquímicos y conductuales se postula que algunas de las estructuras que integran al sistema mesolímbico están directamente involucradas en la regulación de la conducta motivada3, así ha propuesto que el núcleo accumbens podría funcionar como un centro integrador de la motivación, debido a que se trata de una estructura límbica (base anatomofuncional de las emociones) y estructuras que conforman a los ganglios basales (que participan en el control y modulación del movimiento). De esta manera, se integraría tanto la información sensorial exteroceptiva como la
propioceptiva que son relevantes para las manifestaciones de la conducta motivada que se establece en estructuras del cerebro anterior. Los datos antes señalados explicarían algunos de los mecanismos neuronales implicados en la transición de los aspectos motivacionales a los aspectos consumatorios de la conducta, puesto que todo componente motivado implica necesariamente un acto motor, en el que el sistema dopaminérgico juega un papel importante. El sistema mesolímbico al parecer está implicado en el inicio, a la integración sensorimotora y la ejecución de las conductas dirigidas a sucesos biológicamente significativos como la ingesta de alimento, el beber agua y la conducta sexual, así como en la ejecución de tareas relacionadas con la obtención de reforzadores positivos. Lo que hace suponer que este sistema modula los componentes motores de las conductas dirigidas hacia una meta, es decir, las conductas motivadas. En este sentido la activación de la vía de recompensa es un detonante esencial para la motivación, un incentivo para aprender y repetir la conducta adaptativa a la cual se le ha llamado reforzamiento. Todas estas sustancias tienen en común activar al sistema mesolímbico e incrementar las concentraciones extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens, de manera semejante a lo que sucede durante la autoestimulación intracraneal de áreas identificadas como de recompensa, como es el caso del área tegmental ventral. Este hecho se ha relacionado con dos aspectos de la conducta: uno, las propiedades gratificantes de ciertos estímulos y, segundo la respuesta motora que subyace a la motivación por preferir y aproximarse a esa fuente de estimulación. Entonces la interacción de estos dos aspectos pudiera caracterizar a las drogas que estimulan la trasmisión dopaminérgica como la cocaína la heroína y las anfetaminas. Al igual que en la autoestimulación intracraneal o en la autoadministración de drogas adictivas, en las ratas privadas de alimento al permitírselas el acceso al recurso, se incrementan las concentraciones extracelulares de dopamina en el núcleo accumbens; un efecto que no sucede en los animales con libre acceso al alimento. Este incremento de la dopamina extracelular también se ha detectado durante la fase consumatoria de la actividad sexual de la rata; lo que pone en evidencia la relación entre las activación dopaminérgica y un posible estado placentero asociado a la conducta motivada. Se puede decir entonces que la dopamina en el sistema mesolímbico y en particular en el núcleo accumbens participa de manera importante en la integración de los procesos que de algún modo inician, dirigen, mantienen y detienen una secuencia de conductas encaminadas a obtener una recompensa, lo que finalmente se traduce en expresión de la conducta motivada. La noradrenalina (o norepinefrina)
La noradrenalina (llamada norepinefrina cuando es sintética) es una catecolamina con doble función como hormona y neurotransmisor. Efectos Como hormona del estrés, la noradrenalina afecta a partes del cerebro donde se controlan la atención y las acciones de respuesta. Junto con la adrenalina, la
noradrenalina también interviene en la respuesta "luchar o volar", aumentando de manera directa la frecuencia cardíaca, provocando la liberación de glucosa a partir de las reservas de energía, y aumentando el flujo sanguíneo al músculo esquelético. Sin embargo, cuando la norepinefrina actúa como droga, aumenta la presión arterial por su destacado efecto sobre el tono vascular (por la estimulación de los receptores alfa-). Este aumento en la resistencia vascular es un reflejo de activación compensatorio que supera sus efectos directos estimulantes sobre el corazón. Este reflejo, llamado reflejo baroreceptor, resulta en una caída del ritmo cardíaco que se conoce como reflejo de bradicardia. Síntesis La noradrenalina se sintetiza a partir de la dopamina mediante la dopamina hidroxilasa. Se libera desde la médula suprarrenal a la sangre como una hormona, y es también un neurotransmisor en el sistema nervioso central y el sistema nervioso simpático, donde se libera a partir de las neuronas noradrenérgicas. Las acciones de la noradrenalina se llevan a cabo a través de la unión a receptores adrenérgicos. Serotonina
La serotonina son neurotransmisores que se encuentran en varias regiones del sistema nervioso central y que tienen mucho que ver con el estado de animo. El aumento de serotonina en los circuitos nerviosos produce una sensación de bienestar y relajación. Historia Se aisló y se nombró la serotonina por primera vez en el año 1948 por Maurice M. Rapport, Arda Green, y Irvine Page de la Clínica de Cleveland, el nombre serotonina es un término equívoco que refleja nada más que las circunstancias en las que se descubrió el compuesto. Fue inicialmente identificado como una sustancia vasoconstrictora en el plasma sanguíneo o (serum) ± de ahí su nombre serotonina, un agente serum que afecta al tono vascular. Este agente fue posteriormente identificado químicamente como la 5-hidroxitriptamina (5-HT) por Rapport, y desde entonces se le han asociado una amplia gama de propiedades fisiológicas, el 5-HT ha sido el nombre más adoptado por la industria farmacéutica. Funciones y
Entre las principales funciones de la serotonina esta la de regular el apetito mediante la saciedad, equilibrar el deseo sexual, controlar la temperatura corporal, la actividad motora y las funciones perceptivas y cognitivas.
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La serotonina interviene en otros conocidos neurotransmisores como la dopamina y la noradrenalina, que están relacionados con la angustia, ansiedad, miedo, agresividad, así como los problemas alimenticios. La serotonina también es necesaria para elaborar la melatonina, una proteína que es fabricada en el cerebro en la glándula pineal, y es la encargada de la regulación del sueño. La serotonina aumenta al atardecer por lo que induce al sueño y permanece elevada hasta el amanecer cuando comienza a descender. Otra función importante de este neurotransmisor, es actuar como el reloj interno de nuestro cuerpo, lo que a su vez determina nuestros ciclos de sueño y vigilia. El reloj interno es el encargado de coordinar varias funciones biológicas como la temperatura corporal, la hormona del estrés, cortisol, y los ciclos del sueño. La correcta coordinación de estos 3 elementos hace que podamos dormir profundamente y despertar descansados. Los hombres producen hasta un 50% más de serotonina que las mujeres, por lo tanto, estas son más sensibles a los cambios en los niveles de serotonina.
Niveles de serotonina El estrés, los niveles de azúcar en sangre y los cambios hormonales, sobre todo en los estrógenos, son algunas de las causas por las que serotonina se ve alterada. Los niveles bajos de serotonina, se asocian a desequilibrios mentales como la esquizofrenia, autismo infantil, trastorno obsesivo compulsivo, hiperactividad infantil, depresión, estados de agresividad, migrañas, estrés e insomnio. El aumento de serotonina en los circuitos nerviosos produce una sensación de bienestar, relajación, mayor autoestima y concentración. La serotonina se puede medir a través de la sangre, aunque no se obtendrá mucha información, debido a que el cerebro y el resto del cuerpo se encuentran separados por la barrera hemato-encefálica, una especie de pantalla que no permite el paso de cualquier sustancia al cerebro. Por eso el cerebro fabrica sus propios neurotransmisores. Receptores de Serotonina Estudios farmacológicos y fisiológicos han contribuido a la definición de muchos subtipos de receptores para serotonina. Inicialmente se diferenciaron dos receptores diferentes de 5-HT en el íleon, llamados receptores D (bloqueado por dibencilina) y M (bloqueado por morfina). El receptor D se pensó que estaba en el músculo liso del íleon mientras que el receptor M, se consideró que estaba en la estructura ganglionar. El desarrollo del ensayo de unión al radioligando fue propuesto por Pertoutka y Snyder en 1979 para etiquetar dos clases de receptores serotoninérgicos en el cerebro. Los lugares de unión con alta afinidad por [3H]5-HT fueron designados como receptor 5-HT1; los lugares de unión etiquetados con alta afinidad por [3H]espiperona fueron denominados como receptor 5-HT2.
La unión de [3H]5-HT a los receptores 5-HT1 fue desplazada por la espiperona de forma bifásica, sugiriendo que el llamado receptor 5-HT1 podía ser una población heterogénea de receptores. El lugar de unión [3H]5-HT que muestra alta afinidad para espiperona fue llamado subtipo 5-HT1A, mientras el componente de unión [3H]5-HT que mostraba baja afinidad para espiperona fue llamado el subtipo 5HT1B. Se encontró una alta densidad de lugares de unión para [3H]5-HT en el plexo coroideo. Estos sitios de unión a [3H]5-HT fueron denominados subtipo 5HT1C. Un cuarto lugar de unión para [3H]5-HT fue identificado en el cerebro bovino y fue llamado receptor 5-HT1D. El receptor 5-HT1D fue identificado en cerebros de especies desprovistas de receptor 5-HT1B. El receptor M de Gaddum y Picarrelli, originalmente descrito en el íleon de cobayas. Bradley y asociados han renombrado a este receptor como 5-HT3. Un subtipo adicional de receptor serotoninérgico ha sido descrito, el receptor 5-HT4. Tanto en el hipocampo como en el núcleo de Raphe, los receptores 5-HT1A están asociados a la apertura de los canales K+, presumiblemente de forma directa a través de una proteína G. En las áreas del campo terminal como el hipocampo, los receptores 5-HT1A están también asociados mediante una proteína G a la inhibición de la actividad de la adenilciclasa. El receptor 5-HT1A es clasificado como estando asociado a ambos la estimulación y la inhibición de la adenilciclasa, siempre en la misma región cerebral. En la sustancia negra, demostrada por estudios de unión de radioligandos, una alta densidad de receptores 5-HT1B y 5-HT1D, estos receptores serotoninérgicos están asociados a la inhibición de adenilciclasa a través de la proteína G. Los receptores 5-HT1C y 5-HT2 están asociados a través de la proteína G a la estimulación de hidrólisis de fosfoinositol (PI) El receptor 5-HT3 es un ion ligado a la apertura de canal, es un canal iónico tal que la reacción provocada por su activación no es mediada por segundo mensajero o a través de proteínas G. El receptor 5-HT4 en neuronas del colículo e hipocampo está asociado a la estimulación de la actividad de la adenilciclasa y a la inhibición de canales K+. Se ha demostrado que la inhibición de canales K+ en neuronas del colículo implica la producción de AMPc y la activación de proteínoquinasa A dependiente de AMPc. A pesar de que el sistema del segundo mensajero asociado con el receptor 5-HT4 es AMPc, esto parece ser si otro mecanismo de transducción también se asocia a los receptores 5-HT4. Los muchos subtipos de receptores para serotonina no son sólo distinguibles por su farmacología y sistemas de segundo mensajero, sino también por su localización en el Sistema nervioso central. Endorfinas
Las endorfinas son polipéptidos largos que activan núcleos neuronales en el cerebro (hipotálamo, amígdala, tálamo y locus ceruleus). Se secretan de un único
precursor que es la pro-opiomelanocortina (POMC); éste pasa por varios cortes peptídicos para formar finalmente las -, -, y -endorfinas. Síntesis y gen implicado Se sintetizan a partir del gen de la proopiomelanocortina; éste es un precursor hormonal que al ser hidrolizado en varios segmentos sus productos dan a lugar hasta 8 hormonas distintas: y
ACTH (corticotrofina)
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-lipotropina
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-lipotropina
y
g-MSH (hormona melanocito estimulante)
y
a-MSH
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CLIP (péptido intermediario similar a la corticotropina)
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b-endorfina
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y, potencialmente, la b-MSH y las encefalinas
Es importante aclarar que no todos los productos (las 8 hormonas) se forman en todas las neuronas que contengan el gen POMC, esto depende del contenido de proteasas específicas quienes cortan en específicos puntos de la pro-hormona, reguladas a su vez por controles metabólicos específicos a los cuales responde distinto según el tipo celular, a su vez estos mismos controles metabólicos también regulan la expresión de estos genes. Así, mientras que la proopiomelanocortina se expresa tanto en la célula corticotropa de la hipófisis anterior como en la célula de la pars intermedia, los estímulos y productos son diferentes. Esto sin embargo es distinto en la médula adrenal donde también se forman encefalinas, la diferencia radica en que el gen puede codificar múltiples copias de la hormona. Así, un precursor de encefalina en la médula adrenal codifica varias moléculas de Met-encefalina (M) y una molécula de Leu-encefalina (L), que pasan por un proceso de maduración para la liberación de moléculas de encefalina a partir de la proteína precursora. Las neuronas de las cuales se expresa en gen de la POMC son una subpoblación del núcleo arqueado (también denominado infundíbulo) del hipotálamo, llamadas "células proopiomelanocortinas" cuyos productos son modificados en distintas neuronas para obtener así el péptido deseado para una función específica.
