Kháng sinh học ứng dụng - Nguyễn Khang

GS. TS. NGUYỄN KHANG

ĩ

%

ỨNG DỤNG

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

GS.TS. NGUYỄN KHANG

KHÁNG SINH HỌC ÚNG DỤNG

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC H À N Ộ I - 2005

LỜI NÓI ĐẨU K háng sinh học là một chương quan trọng trong tấ t cả các sách thực h à n h Y và Dược trê n t h ế giới. Môn học này tuy mới b ắ t đầu từ 1928 (với p h á t hiện ra Penicillin của Fleming) và 1935 (với p h á t hiện ra sulfamid của Domagk), đã p h á t triển n h a n h chóng, đòi hỏi một định nghĩa thích hợp cho nội dung môn học từng thòi đại. Hiện có hai định nghĩa về k h á n g sinh:

Đ ịnh nghĩa thứ nhất, theo nguồn gốc: Thòi gian đầu, người ta quen dùng định nghĩa của W aksm an, người p h á t minh ra streptom ycin năm 1951: "Kháng sinh là c h ấ t hoá học nguồn gốc vi sinh thể (nấm hoặc vi khuẩn), có k h ả n ă n g ức chế, th ậ m chí tiêu diệt một số vi k h u ẩ n hay vi sinh thể khác. Các c h ấ t này được điều ch ế bằn g cách chiết x u ấ t hay bán tổng hợp". Theo định nghĩa này, k h á n g sinh nguồn gốc sinh v ậ t chỉ bao gồm các beta lactam in, aminosid, phenicol, tetracyclin, macrolid và c h ất tương tự, rifamycin và polypeptid. Đ ịnh nghĩa th ứ hai, theo tác dụng điều trị: Định nghĩa này rộng rãi hơn, m ang sắc thái y học, hiện nay có k h u y n h hướng th a y th ế định nghĩa th ứ nhất: "K háng sinh là tấ t cả các c h ất tự nhiên, bán tổng hợp hay tổng hợp, có tác dụng k h á n g khuẩn". Vói định nghĩa này, k h á n g sinh bao gồm: Các k h á n g sinh là hợp c h ấ t tự nhiên dã nói ở trên; các k h á n g sinh bán tổng hợp n h ư ampicillin, hem isuccinat cloramphenicol, và các k h á n g sinh tổng hợp n h ư sulfamid, metronidazol, các quinolon v.v... C húng tôi theo định nghĩa thứ hai để xác định nội dung giới thiệu về k h án g sinh trong sách chuyên khảo này: N gành Y tê nước ta r ấ t quan tâm đến vấn để k h á n g sinh. Trong k h á n g chiến chống Pháp, Trường Đại học Y, Dược (với nhóm nghiên cứu của GS: Đ ặng Văn Ngữ) dã kêt hợp V Ớ I n g àn h quân dược (Xí nghiệp Q u an dược Việt Bac BF1) sản xu ất nước lọc Penicillin để phục vụ thương binh qua các chiến dịch. Thòi gian 1960 - 62, Bộ Y t ế dã kết hợp với các chuyên gia Nga (Liên Xô cũ) dể th iế t k ế n h à máy k h á n g sinh dự định xây dựng ở Việt Trì n h ưng do cuộc chiến tra n h chống Mỹ nên công việc phải tạm ngừng. S au khi thông n h ấ t đ ấ t nước, Trường Đại học Dược Hà Nội có một tổ chuyên đê nghiên cứu k h á n g sin h do GS. Trương Công Quyền p h ụ trách, đã xác định được n h iề u loại nấm tiế t k h á n g sin h có ơ Việt N am và p h á t hiện ra k h á n g sinh mới đ ặ t tên là Dekam ycin. M iên Nam đã có một cơ sở sản x u ấ t k h á n g sin h bán tống hợp. Dược điển Việt N am x u ấ t b ản lần th ứ 3 năm 2002 đã có 47 chuyên lu ậ n về k h á n g sinh. Trước đây 10 năm , do n h u cầu tài liệu th am khảo của các dược sĩ thực h à n h về sản x u ấ t và p h â n phôi, chúng tôi đã biên soạn cuốn "Chuyên khảo về thuốc kháng sinh" được Tông công ty Dược (nay là Liên hiệp xí nghiệp dược) in trong chuyên san VINAPHA để phục vụ nội bộ ngành.

3

Hiện nay với tình hình p h át triển n h a n h chóng của môn kháng sinh học trên thê giới cũng n h ư trong nước, đòi hỏi một cuốn chuyển kháo mới vói tên mới "K háng sinh học ứng d ụ n g ' mở rộng theo định nghĩa thứ hai đã nói ở trên nhằm cung câp các thông tin cập n h ậ t hơn cho cán bộ Y tê ở các cơ sở thực hành. Các sinh viên lớp trê n và dược sĩ có đề tài nghiên cửu cao học hay nghiên cứu sinh trong lĩnh vực này, cán bộ kỹ th u ậ t ngành hoá, hoá sinh, sinh vật, nông nghiệp, th ú y, cần sử dụng k h á n g sinh, có th ể tìm trong cuôn sách này một sô điều bố ích. Vì tài liệu th a m khảo và khả năng có hạn, chúng tôi mong có ý kiến đóng góp của bạn đọc đê lần tái b ả n đáp ứng tô’t hơn yêu cầu của người sử dụng. TÁC GIẢ

4

MỤC LỤC T ra n g P h ầ n m ột: CÁC KHÁNG SINH NGUỒN Gốc VI SINH THỂ (KSNGVST) A. Các v â n đ ể đ ặ t ra h iệ n n a y tr o n g n g h iê n cứ u sả n x u ấ t KSNGVST

7 7

A .l. Từ n g h iê n c ứ u đ ề h s ả n x u ấ t

7

A.2. Cơ c h ế t á c d ụ n g c ủ a K S N G V S T

11

A. 3. P h á t s in h s in h v ă t c ủ a K S N G V S T

12

B. C ác v ấ n đ ể đ ặ t ra h iệ n n a y k h i th ă m dò sử d ụ n g KSNGVST tr o n g lâ m s à n g

15

B . l . H iên tư ợ n g k h á n g th u ố c k h á n g s in h

15

B.2. C ác te s t c ầ n là m d ể d iề u tr i b ằ n g K S N G V S T

17

B.3. T a i b iến c ủ a K S N G V S T

20

B.4. S ử d ụ n g K S N G V S T tr o n g p h ò n g b ệ n h B.5. Lự a c h o n K S N G V S T tr o n g lâ m s à n g

c.Các kháng sinh NGVST dược dụng

21 22 24

c .l. C ác K S N G V S T k h ô n g k h á n g la o

25

Nhóm 1. Các betalactam in

25

Nhóm 2. Các oligosaccharid hay am inosid

116

Nhóm 3. Các chloramphenicol

136

Nhóm 4. Các tetracyclin

152

Nhóm 5. Các m acrolid và thuốc

tương tự.

163

Nhóm 6. Các riỊam ycin

160

Nhóm 7. Các polypeptid

163

Một s ố K S N G V S T riêng biệt

185

C.2. C á c k h á n g sin h k h á n g la o

192

c.2.1. Đại cương:

192

c.2.2. Các thuốc kháng lao thiết yếu

193

c.2.3. Phác đồ điều trị và chỉ định

194

c.2.4. Tính chất của kháng sinh kháng lao

196

C3. C á c k h á n g s in h k h á n g n ấ m

197

c.3.1. Các kháng sinh nhóm polyen

197

c.3.2. Các kháng sinh nhóm griseofulvin

200

C.4. C á c k h á n g sin h c h ố n g u

201

C.4.1. Bleomycin

201

C.4.2. K háng sinh có khung antracyclin

203

c.4.3. M ytom ycin C

206

c.4.4. Các kháng sinh chống u khác

207

P h ầ n h a i: CÁC KHÁNG SINH TổNG HỢP

209

A. C ác s u lfa m id c h ố n g n h iễm k h u ẩ n A .l. Cơ c h ế t á c d ụ n g

210

A.2. C á c s u lf a m i d có ho á chứ a azoic

219

A.3. C á c s u l f a m i d và d ẫ n c h ấ t không có nhóm t h ế

213

A.4. C á c d ẫ n c h á t có n h ó m chức

214

Sulfonamid

A.5. C á c d ẫ n c h ấ t th ê v à o c hứa a m in ở vi tr í p a r a

6

209

232

B. C ác q u in o lo n

233

c. C ác n itr o fu r a n và n itro im id a z o l

244

D. D a n c h ấ t c ủ a o x v q u in o lo n

249

Phẩn một

CÁC KHÁNG SINH NGUỒN

Gốc VI SINH THỂ

(KSNGVST)

Kỷ nguyên KSNGVST b ắ t đ ầ u từ năm 1928 với p h á t hiện ra Penicillin của A. Fleming và các công trìn h nghiên cứu tiếp theo, ứng dụng vào sản x u ấ t của H .w .Florey và E.C hain vào cucTi th ế chiến th ứ 2. Loại thuốc này ngày càng k hẳng định vị trí trê n d a n h mục thuốc th iế t yếu, đồng thòi cũng có nhiều vấn đê mới đ ặ t ra từ sản x u ấ t đến lâm sàng. Hiện đã có hơn 4.000 k h á n g sinh tiết ra từ nấm và vi k h u ẩ n , hơn 30.000 k h án g sinh bán tổng hợp và trê n 100 k h án g sinh được d ù n g trong y học. KSNGVT còn được dùng trong bảo q u ả n thức ăn, bảo vệ cây trồng, hiện nay k h á n g sinh còn được dùng trong thức ăn gia súc và th ú y.

A. CÁC VẤN ĐỂ ĐẶT RA HIỆN NAY TRONG NGHIÊN c ứ u SẢN XUẤT KSNGVST A.1. TỪ NGHIÊN CỨU ĐẾN SẢN XUẤT

Từ nghiên cứu đến sản x u ấ t có các bước đi sau đây. A . l . l . P h á t h iệ n tá c d ụ n g k h á n g sin h Hiện nay có hai con đường đi khác h ẳ n nhau: a. Ở c á c cơ sở n g h iê n cứu p h u c vụ s ả n x u ấ t: Người ta th ă m dò chủng vi

sinh thể (nấm, vi khuẩn) có tiết ra kháng sinh hay không và một hợp chất tự nhiên dược p h â n lập có tác d ụ n g k h án g sinh hay không. Đó là n h ững vấn đề đặt ra trong quá trình p h á t hiện k h á n g sinh mới. b. Ở c á c p h ò n g x é t n g h iệ m vi t r ù n g hoc và p h i lả m s à n g tr o n g cơ sở d iề u trị: Người ta đi con đường ngược lại là xác định một vi sinh th ể n h ấ t định (ví dụ: một nòi vi k h u ẩ n gây b ệ n h mới được p h â n lập), chịu tác dụng của loại k h án g sinh nào. Việc lựa chọn con đường nào tuỳ thuộc vào nhiệm vụ của nghiên cứu viên, ở cương vị phục vụ sản x u ất hay điều trị. Có ba phương p h á p tổng q u á t để tìm hiểu và xác định tác dụng k h á n g sinh trong ống nghiệm (in vitro):

1. Làm test pha loãng hàng loạt (pha loãng canh th a n g hay pha loãng thạch): Người ta theo ròi vi sinh th ể mọc trong môi trường có nồng độ giảm d ần của k háng sinh. Sau khi vi k h u ẩ n mọc ở 37°c, người ta xác định nồng độ ức c h ế tối thiểu (MIC: m inim al inhibitory concentration) tín h ra pg/ml. 7

Nếu muôn xác định nồng độ diệt k h u ẩ n tối thiểu (MBC = minimal bactericidal concentration), người ta để vi k h u ẩ n chịu tác dụng của kháng sinh ở những nồng độ khác nhau, sau một thời gian, người ta chuyên vi khuẩn sang môi trường khác không có k h á n g sinh để xem vi k h u ẩ n có khả năng tái sinh không.

2. Cấy trên hộp bẹt Petri (làm k h á n g sinh đồ): Bằng phương pháp này, người ta xác định vòng vô k h u ẩ n bằng cách do dường kính của vòng đó. Phương ph áp này có nhược điểm là không ph ân biệt được tác dụng hãm k h u ẩn hay nhiễm k h u ẩ n của k h á n g sinh. Tuy nhiên, phương pháp này dơn giản nên được sử dụng rộng rãi. Nếu so sán h nhiều k h án g sinh ở nồng độ đã biết, vòng vô k huân có th ê sử d ụ n g để đo lường tác dụng k háng sinh. ở bệnh viện, kỹ t h u ậ t viên thường ph ân lập một chủng vi khuẩn n h ấ t định trong bệnh phẩm, cấy vào thạch ở hộp Petri, rồi xác định vòng vô khuẩn của n hiều k h á n g sinh đôi với vi k h u ẩ n đó (gọi là kháng sinh dồ), kháng sinh đồ tạo nên, sẽ giúp ích cho th ầ y thuốc điểu trị lựa chọn kháng sinh nào thích hợp n h â t cho từng b ệnh nhân.

3. Test theo đường vạch (streak test): Phương pháp này giúp ta xác định cùng một lúc tác dụng của một k h áng sinh trên nhiều loại vi khuẩn, như vậy rấ t thích hợp để xác định hoạt p hổ của một k háng sinh mối. Lấy ví dụ kết quả được trìn h bày trê n hình sau đây:

Penicillin G

Tetracyclin

Griseofulvin

Người ta d ù n g một m ản h giấy thấm hình tròn, thấm 10 pg một loại k h a n g sinh cần nghiên cứu (ví dụ: penicillin G, tetracyclin, griseofulvin); giấy đ ặ t giữa hộp P etri có chứa môi trường thạch. D ùng que bạch kim cấy 6 loại vi k h u an và n ấm sau đây theo đường b án kính kể từ tru n g tâm đặt giấy thấm: 1: Staphylococcus aureus 2: Streptococcus 3: Escherichia coli 4: Pseudomonas aeruginosa 5: Candida albicans 6: Trychophyton rubrum 8

Sau khi cấy một thời gian quy định, ta thấy rõ trên hình một sô" chủng vi sinh thê bị k h á n g sinh ngăn cản không mọc được (ví dụ: Penicillin G không ức chê được nấm Trychophyton, còn griseoíulvin lại có tác dụng đó). A .1.2. S à n g lọc vi s in h th ể tiế t k h á n g sin h P h ầ n lớn các KSVST mới được p h á t hiện do sàng lọc vi sinh thế lấy từ đất theo các giai đoạn tiến h à n h n h ư sau:

Giai đoạn 1: Lấy lg m ẫu đ ấ t chứa vi sinh th ể đổ vào bình nón chứa lOOml nước c ất vô khuẩn; ta có chê phẩm pha loãng 1/100 (bình a). Pha loãng tiêp 1/1.000 (bình b) rồi 1/1.000.000 (bình c). Lấy 1 ml chế phẩm ở bình (c) cấy vào hộp bẹt P etri đã chứa 15 ml môi trường dinh dưỡng. Để VST mọc trong 6 ngày ỏ 25°c. Giai đoạn 2: D ùng bơm p h u n bụi nưốc lên hộp Petri. Để v s v mọc 16 giờ ở 37"C. Tinh chế rồi lấy chủng đã tin h chế để làm te st theo đường vạch đã mô tả ở trên, n h ằ m xác định hoạt phổ. Giai đoạn 3: Nếu thấy chủng v s có h oạt tính mạnh, đem cấy vào bình nón. Đê 7 ngày ỏ 24 - 27°c, vừa lắc đều tro n g môi trường cấy. Cho nuối cấy vào bình lên men cỡ nhỏ đê lấy dịch chứa k h á n g sinh, đủ làm các thí nghiệm sau đây: -

Xác định độ bên vững của k h á n g sinh (KS)

-

Xác định tác dụn g trên các chủng gây bệnh

-

C h iết lấy tinh th ể hoạt ch ất

Giai đoạn 4: Nếu thấy KS mới có triển vọng ứng dụng thực tế, người ta nghiên cứu tiếp các vấn đề cơ bản sau đây: -

H oạt phố của k h án g sinh

-

Độc tín h trên súc vật thực nghiệm

-

Sự dung nạp của kh án g sinh

-

Các p hản ứng phụ của h oạt ch ất S au dây là bẩng (1) thông kê các vi k h u ẩ n và nấm đã tiêt ra các KS chủ yêu. B ả n g 1. Kháng sinh và vi sinh thê tiết ra kháng sinh Tên kháng sinh

Tên vi sin h th ể

Vi khuẩn - Các bacitracin

Bacillus lichemi íormis

- Các gramicidin

B.breris

- Các polymyxin

B. Polymixa, B. circulans

- Các tyrocidin

B. brevis Nấm

- Amphotericin B

Streptomyces nodosus

- Các bleomycin

s. verticillus

- Cephalosporin c

s. spp.

9

- Chloramphenicol

s. venezuelae

- Chlortetracyclin

S.aures faciens

- Acid clavulanic

S.clavuligerus

- D cycloserin

s.lavendulae

- Doxorubicin

S.peucetius var. caesius

- Erythromycin

s. erythreus

- Fosfomycin

s.fradiae

- Các gentamicin

Microspora purpurea M.echinospora M.sagamiensis

- Các Kanamycin

s. Kanamyceticus

- Lincomycin

S.lincolnensis

- Mitomycin c

S.caespitosus

- Các Neomycin

S.Fradiae

- Nystatin

S.noursei

- Oxytetracylin

S.antibioticus

- Rifamycin

Nocardia mediterránea

- Spectinomycin

S.spectabilis

- Các spiramycin

S.griseus

- Tetracyclin

S.sp.

- Vancomycin

S.orientalis

- Viomycin

s.floridae

Nấm bắt toàn - Cephalosporin

Cephalosporium spp.

- Griseofulvin

Pénicillium janczews Kii p.griseofulium, p.nigricans

Các penicillin (từ Penicillin N)

Pénicillium notatum p.chrysogenum

- Penicillin N

Cephalosporium spp.

A .1.3. N g h iê n cứ u tr iể n k h a i N ếu việc p h á t hiện (ở giai đoạn 1) và sàng lọc (ở giai đoạn 2) đưa đến những KS mới có triể n vọng ứng d ụ n g thực tế, người ta làm tiếp bước nghiên cứu triển k h a i theo 2 hướng sau đây: 1. N ghiên cứu các quy trìn h và th iế t bị sản x uât lớn bằng phương pháp lên m en và chiết xuất. 2. Xác định cấu trú c các KS mới, xây dựng quy trìn h tổng hợp toàn p hần đê th ă m dò k h ả n ă n g sản x u ấ t bằng phương pháp này.

10

Hiện nay, n gành dược trê n th ế giới đã th à n h công tro n g việc tổng hợp toàn ph ần những KS có cấu trúc phức tạp như các: Penicillin, cephalosporin, macrolid, polyen, lincomycin, novobiocin, puromycin, mitomycin c và an th ra cy c lin (như doxorubicin). Tuy nhiên, hiệu xuâ’t tống hợp đạt được còn th ấ p , chưa châp n h ậ n dược về m ặt kinh tế, nên đa số k háng sinh vẫn còn sản x u ấ t bằn g phương ph áp lên men, chỉ có một số KS có cấu trúc tương đôi đơn giản mới được sản x u ấ t bằn g phương pháp tổng hợp như: D - cycloserin, cloram phenicol, thiam phenicol, azidaphenicol, azthreonam ). Song song với nghiên cứu sản xuất, kết quả n h ậ n được từ lâm sà n g (sẽ trìn h bầy chi tiết ở ph ần 2) đã gợi ý cho các nhà hoá dược biến đoi cấu trúc hoá học, bán tông hợp ra n h ững "phân tử con" có ưu điểm hơn "phân tử mẹ" vể n h iều m ặt. Có th ể lấy ví dụ vê các Penicillin. Ban đầu, người ta tìm ra 6 hợp c h ấ t tự n h iê n chiết từ VST vối k h u n g là acid 6 - amino penicillanic với n h ữ n g gốc R khác n h a u (dưới đây) gắn vào k h u n g đó: -

2 pentenyl penicillin

-

3 - pentenyl penicillin

-

Pentylpenicillin

-

Benzylpenicillin (hay penicillin G)

-

p - hydroxybenzyl penicillin

-

Heptyl penicillin

Penicillin tự nhiên điểu trị được các bệnh nhiễm liên cầu k h u ẩ n và phê cầu khuẩn, nhưng lại có nhược điểm sau đây: -

Thải trừ n h a n h nên phải tiêm vào cơ th ể ngày 3 - 4 lần

-

Không dùng đế uông được (vì bị acid trong dịch vị phá huỷ)

-

Bị vi k h u ẩ n k h án g lại thuốc (ví dụ: tụ cầu k h u ẩ n tiế t ra penicillinase có thê vô hiệu hoá penicillin G) - h o ạt phổ hẹp (không có tác d ụ n g với p h ầ n lốn trực k h u ẩ n Gr (-).

Đến nay, hàn g ngàn penicillin bán tổng hợp đã r a đời và được th ă m dò tác dụng dược lý; khoảng 30 k h á n g sinh này đã được thương mại hoá và có m ặ t trong lâm sàng, chia th à n h từng nhóm có khả năng khắc phục được từ n g m ặ t nhược điểm nêu ra ở trên:

Nhóm 1: Loại chậm tiêu (như penicillin procain, extencillin) Nhóm 2: Có th ể uống được (như phenoxy penicillin, clometoxillin) Nhóm 3: Không bị men penicillinase của tụ cầu k huẩn phá huỷ (như meticillin). Nhóm 4: Có h o ạt phổ rộng (như Ampicillin, amoxycillin) Chi tiết sẽ được trìn h bày ở p h ầ n c của sách này.

11

A.2. C ơ CHÊ TÁC DỤNG CỦA KSNGVST

Thường các KSNGVST có cấu trúc hoá học giống nh au lại có cơ chê tác dụng giông nh au và thường có hoạt phổ giống nhau. Ba đặc tính này có liên quan m ật th iế t vói n h a u và giúp ích nhiều cho y giới trong việc sử dụng thuốc. Ví dụ: Việc sử dụng đồng thời cho một bệnh n h â n hai KS cùng một họ là một việc làm vô ích. Đến nay, ta tổng kết có 4 loại cơ chê tác dụng khác nhau: •

Cơ chê 1: ứ c chê sự tống hợp peptidoglycan.

Các loại KS sau đây tác dụng theo cơ chê này: các penicillin, cephalosporin, fosfomycin, glycopeptid, bacitracin. •

Cơ chê 2. Tác dụng trê n vỏ tê bào. Các nhóm polymyxin, gramicidin và tyrocidin tác dụng theo cơ chế này.

•

Cơ c h ế 3. ứ c chế sự tổng hợp protein.

Theo cơ chê này có KS thuộc các nhóm aminoglycosid, macrolid, tetracyclin, cloramphenicol, acid fusidic •

Cơ chê 4. ứ c chê acid nucleic. Nhóm rifamycin và rifampicin tác dụng theo cơ chê nói trên.

A.3. PHÁT SINH SINH VẬT CỦA KSNGVST

Trong dược liệu học, người ta đã nghiên cứu sự p h á t sinh sinh vật ra nhiều loại h o ạt ch ất dùng làm thuốc (như terpenoid, glycosid...). Trong lĩnh vực kháng sinh cũng đã có những p h á t hiện tương tự và k ế t quả này m ang lại nhiều lợi ích thực tê sau: 1. Giúp ta hiểu được sự hình th à n h những họ KS có hiệu lực tương tự (như penicillin và cephalosphorin), 2. P h á t hiện tạp ch ất đi theo KS, vì một vi sinh vật có khả năng tạo ra không chỉ một KS cần chiết, mà còn tạo ra hàn g loạt hợp ch ất khác. Về nguyên tắc, KS coi như ch ất chuyển hoá bậc 2 từ những th à n h tố có trong môi trường. K háng sinh tạo th à n h khó chuyển hoá tiếp, thường tích tụ ỏ nồng độ cao nên ta có th ể ph ân lập được. Ngược lại các c h ấ t chuyển hoá tru n g gian (bậc 1) có nồng độ thấp, khó ph ân riêng. Bằng kỹ th u ậ t phóng xạ, các nhà nghiên cứu có thế theo dõi từ các th à n h tô trong môi trường nuôi cấy (được đán h dấu bằng nguyên tử phóng xạ) tới khi hình th à n h KS cần p h â n lập. Quy trìn h p h á t sinh sinh v ậ t (tóm t ắ t ở sơ đồ 1) đã được làm sáng tỏ d ần bằng các giả th u y ế t có cơ sở, dựa vào chuyến hoá của protid, glucid, acid béo. Sơ đồ 2 dưới đây cho ta một ví dụ về sự p h á t sinh sinh v ậ t của penicillin và Cephalosporin

12

S ơ đồ 1. Quy trình tổng hợp tổng quát và sự tạo thành kháng sinh (chất chuyên hoá bậc 2)

13

S a dö 2. S tip h ä t sinh sinh vät cua penicillin vä Cephalsporin

ch3

1

L

'OOC — CH — (CH2)3 — COOH +

+l

nh

|

H3N* - CH — CH2 - SH + H3N* - CH — CH

I

3

I

coo

L - a - amino adipic acid

I

coo

ch3

L - valin

L - cyslein

OOC — CH — (CH2)3 - C — NH

I

II

+n h 3

o

,

SH CH3

r----- fN

C

-- N

o

H

ch

t d

3

COOH 5 (L - a - aminoadipyl) - L - cysleinyl - D - valin

Cephalosporum acremonium

C6H5 — CH2 — C — NH2

II O

kn h 3

\

ch3

ch3

°

D coo'

6 - amino - pencillanic acid

OOC — CH — (CH2)3 — C — NH D

* I

H

‘OOC — CH — (CH2)3 — C — N ' nh3

II

n o

C e p h a lo spo rin C

nh3

H

\t - V

-

COOHH

II

\

o

l

------- D - aceloxycephalosporin

OOC — CH — (CH2)3 — C — NH J II \ nh3 I OCOCH3 CH2

i H j

D - acetyl cephalosporin

CH^H COOH

14

B. CÁC VÂN Đ Ể ĐẶT RA H IỆ N NAY K H I THẢM DÒ, s ử D Ụ N G K SN G V ST T R O N G LÂM SÀNG B.1. HIỆN TƯỢNG KHÁNG THUỎC KHÁNG SINH

H iện nay ngày càng có nhiều KSNGVST được ứng dụng vào lâm sàng; độ mẫn cảm của vi k h u ẩ n đối với các thuốc này cũng biến đổi, và tỷ lệ các chủng kháng thuôc đã trở nên q uan trọng. Thê là bên cạnh hiện tượng kháng thuốc tự nhiên của một sô loài vi k h u ẩ n đối với một sô k h á n g sinh đã được xác định bằng hoạt phổ, ta còn th ấ y x uất hiện sự kháng thuốc thu được (resistance acquise) của những chủng vôn nhậy cảm với kh án g sinh vê lý thuyết. Dù cho là k h á n g thuốc tự nhiên được ghi trong hệ gen của chủng vi k h u ẩ n hay kháng thuổc th u được do sự biến đối di tru y ề n ở một so" chủng, hiện tượng kháng thuốc được giải thích theo cơ chê khác nhau, dẫn đến các trường hợp khác nhau: 1. Một số vi k h u ẩ n có khả n ă n g tiết ra men, vô hiệu hoá được kh án g sinh, b àng cách biến đổi hoặc p h á huỷ p hân tử k h á n g sinh; trường hợp này rấ t phổ biến trong các chủng p h â n lập được trong bệnh viện (ví dụ: men beta lactam ase mỏ vòng b e talac ta m của các penicillin và cephalosphorin). 2. Vi k h u ẩ n có khả n ăng mọc với sự hiện diện của kh án g sinh mà cấu trúc không bị biến đổi. Kiểu k h á n g thuốc này đôi khi d ẫn đến hiện tượng kỳ lạ: tín h lệ thuộc. Ví dụ: người ta đã p h ân lập được n h ữ n g chủng vi khuẩn, không những kháng streptomycin, m à còn không th ế mọc được trong môi trường nuôi cấy không có streptomycin, ta gọi đó là n h ữ n g chủng vi k h u ẩ n "nghiện ma tuý" (toxicomane). K háo s á t sự tiế n h o á c ủ a vi k h u ẩ n th e o h ư ớ n g k h á n g th u ô c: Ta không xét các loại vi k h u ẩ n kháng thuốc tự nhiên mà chỉ nghiên cứu trường hợp kh án g thuốc th u được. Bản th â n Fleming khi p h á t hiện ra penicillin cũng đã n h ậ n th ấ y một sô tụ cầu k h u ẩ n (Staphylococcus) tiết ra men penicillinase kháng được penicillin. Tuy nhiên, ít người nghĩ rằn g việc dùng k h á n g sinh trà n lan đâ đi đến sự giảm hiệu lực thuốc một cách n h a n h như vậy.

1. Tụ cầu khuân có k h ả n ă n g kh án g thuốc KSNGVST ở mức độ cao. Sau th à n h công kỳ diệu của penicillin, đến nay các bệnh do nhiễm tụ cầu k h u ẩ n đã trở th à n h một vấn đê khó k h ăn cho y giới. Vài số liệu chứng minh: -

ơ các bệnh viện tại Luân Đôn, năm 1946 mới có 14% tụ cầu k h u ẩ n p h ân lập k h á n g được penicillin; đến 1947 tỷ lệ này đã tă n g tới 38%; đến 1948 tỷ lệ đó là 59% và đến 1990 lên tối 90%.

-

T ụ cầu k h u ẩ n cũng đã k h á n g được nhiêu KSNGVST mới được p h á t hiện và sử dụn g sau này như: Streptom ycin, cloramphenicol, erytromycin, các tetracyclin.

15

-

Trước 1975, chưa th ấy tụ cầu k h u ẩ n amikacin, nay tỷ lệ k h án g đã tới 36%.

k h á n g gentam icin, tobramycin,

-

Tụ cầu k h u ẩ n k h án g meticillin và cephalosphorin có tỷ lệ biến đối theo điểu kiện nuôi cấy (khoảng 1/1.000 ở môi trường thông dụng và gần 100% ở môi trường ưu trương có 5% n a tri chlorid). Từ đó có các d à n h từ chủng không đồng n h ấ t và chủng k h á n g thuốc không đồng nhất.

-

Có chủng tụ cầu k h u ẩ n k h án g meticillin, đồng thời k h án g luôn nhiều k h án g sinh khác (như aminosid, tetracyclin, macrolid). 2. Trực khuẩn Gr (-): Nhiêu loại trực k h u â n Gr (-) k háng lại KSNGVST còn n h a n h hơn cả tụ cầu k h u ẩ n (ví dụ: vi k h u ẩ n đường ruột, trực k h u â n mủ xanh). Các chủng đa k h á n g ngày càng nhiều. Từ 1973, cuộc điều tra ở 3 bệnh viện tại P aris cho thấy nhiều chủng trực k h u ẩ n Gr (-) k h án g tấ t cả KSNGVST, nhưng có chủng lại chịu tác dụng của một vài loại k h á n g sinh, điêu này gây nhiều khó khăn cho y giới. 3. Trực khuân đường ruột. Có nhiêu chủng k h án g được cả cephalosporin thè hệ III (do đột biến và tiết ra men cephalosporinase). Các chủng Enterobacter và Citrobacte r có đặc tính đó và còn k h án g được tấ t cả các beta lactam in (như imipenem). Tuy nhiên Escherichia coli còn chịu tác dụng nhiều n h á t đôi với k háng sinh và chưa có hiện tượng k h án g thuốc th u được. Đôi vối salmonella và Shigella còn m ẫn cảm với k h án g sinh, người ta đã ph ân lập dược một số chủng k háng một hoặc nhiêu k h án g sinh. •

Các ui khuân khác: - Liên cầu k h u ẩ n A (Streptococcus A) vẫn chịu tác dụng của penicillin nhưng hiện nay đã k h án g tetracyclin, đôi khi k h á n g lại các macrolid, ít k háng lại cloramphenicol. - Phê cầu k h u ẩ n (Pneumococcus) thường k h á n g các macrolid, ít k háng các beta lactam in (như Penicillin G). -

Cầu k h u ẩ n đường ruột (Enterococcus) có hiện tượng k h án g thuốc tự nhiên đôi với penicillin, tetracyclin, macrolid, đôi khi k h á n g cả cloramphenicol.

-

Lậu cầu (Gonococcus) do quen thuốc mà k h á n g lại Penicillin G, streptomycin, các tetracyclin, spectinomycin.

-

M àng não cầu (Meningococcus) chi có một vài chủng k h án g penicillin.

T rên đây là tóm tắ t sự tiến hoá của các vi k h u ẩ n gây bệnh theo hưống k háng thuốc KSNGVST trong mấy chục năm qua. C ác y ế u tô c h ịu tr á c h n h iệ m v ể sự tiế n h o á k h iế n v i k h u ẩ n k h á n g th u ố c

Yếu tô di truyền: (Là yếu tô quyết định và có 2 cơ chê sau):

• -

Đột biến nhiễm sắc th ể (khoảng trê n 10 tỷ vi khuẩn).

Sự đột biến có tín h ng ẫu p h á t (không p h ả i do sự có m ặ t củ a k h á n g sinh), đặc hiệu và độc lập, chỉ k h á n g một k h á n g s in h thôi. Hiện tượng k h á n g chéo là do k h á n g sinh đó cùng một họ, vì vậy có cù n g m ột bia tấ n công. Các k h á n g sinh

16

dễ bị nguy cơ này là S trep to m y cin , các riíam ycin, novobiocin, fosfomycin, e ry th ro m y c in v.v... K háng thuốc do th u được thông tin di truyền mối. Hiện tượng này được p h á t hiện lần đầu tiên ở N h ậ t Bản từ 1955 trong dịch ỉa chảy do trực k h u ẩ n Gr (-) mà k h á n g sinh không ngăn được. Đó là khi cho bệnh n h â n sử dụng một k h án g sinh, ta có thế p h ân lập một chủng vi k h u ẩ n kháng nhiều thuôc k h án g sinh. Người ta giải thích hiện tượng cộng hợp thông tin di tru y ề n đó là do thông tin mới g ắn vào một đoạn của acid desoxyribonuleic ngoài nhiễm sắc thê gọi là plasmid; plasm id đặc biệt này còn gọi là yếu tố k h án g thuốc hay yếu tố R (viết tắ t từ résistan ce có nghĩa là k h án g lại). C ũng có trường hợp thông tin mới chuyển cho các gen di động gọi là transposon, (hay yếu tô' chuyên vị) , gen này có th ể gắn vào nhiễm sắc th ể của vi k h u ẩ n mà ta gọi là replicon (hay yếu tố sao chép). Tính ch ất k h án g thuốc này chuyên từ replicon này sang replicon khác. Hiện tượng k h á n g thuốc plasm id rấ t quan trọ n g vì nó liên q uan tới h ầ u hết các k h á n g sinh. Plasmid mới ngày càng p h á t triển. Ví dụ: người ta tìm thấy plasm id điều khiển sự k h án g thuốc gentam icin ở 2 loại trực k h u ẩ n Gr (-); loại thứ n h ấ t x u ấ t hiện năm 1969 ỏ Paris, tìm th ấy ở bệnh viện Claude B ernard, loại thứ 2 x u ấ t hiện năm 1971 ở Caen và Angers; đến 1975, người ta lại tìm th ấ y loại plasm id khác trong vi k h u ẩ n tụ cầu vàng ở Créteil, trong bệnh viện H enri Mondor. Người ta nghĩ rằ n g hiện tượng kh án g thuốc plasm id có kiểu tru y ề n dịch tễ học.

4. Yếu tô tạo thuận lợi cho sự khuếch tán các chủng vị khuẩn kháng thuốc. Ta có thê kế đến các yếu tô" ch ín h sau đây: Dùng k h án g sinh trà n lan. K háng chéo của thuốc k h á n g sinh (thường gặp ỏ bệnh viện, n h ấ t là ở các khoa p hầu th u ậ t, hôi sức, tiê t niệu...). B.2. CÁC TEST CẨN LÀM ĐE

đ iế u t r ị b ả n g

KSNGVST

0 bệnh viện, các phòng xét nghiệm thường hỗ trợ cho hướng kê đơn và sửa dơn thuốc cho th ầ y thuốc điều trị - Họ thường nêu ra 3 câu hỏi sau: Cảu hỏ i 1: C h ủ n g vi k h u ẩ n g â y b ệ n h đ ã k h á n g được n h ữ n g k h á n g sin h nào? Đế trả lời câu hỏi này, cần làm n h ữ n g xét nghiệm sau đây: -

Lập kháng sinh đồ bằng phương pháp cấy trên hộp bẹt Petri đã mô tả ở phần A.

-

Xác định nồng độ k h á n g sinh tôì thiểu (MIC) b ằng phương pháp làm te st pha loãng h àng loạt, như đã nói ở p h ầ n A (trang 8).

Cách giải thích kết quả: -

C h ủ n g vi k h u ẩ n sẽ k h á n g th u ố c nếu nồng độ mà vi k h u ẩ n chịu được lớn hơn n h iề u nồng độ có th ê đ ạ t được in vivo (trong cơ thể) b ằ n g b ấ t kỳ cách điều trị nào.

Tí-KSHUD

17

-

C hủng vi k h u â n sẽ không k h án g thuôc nếu MIC th â p hơn rõ rệt so với nồng độ có thể đ ạ t được trong th ể dịch khi cho bện h n h â n dùng liều thông dụng.

-

C hủng "trung gian" nếu vi k h u ẩ n không đáp ứng bằng liêu thuốc k háng sinh bình thường, n h ưng bị tác dụng ở liều cao. Ta có thê đạt đươc liều cao đó bằng cách dùng k h án g sinh tại chò, hoặc cơ q u a n nhiêm k h u â n cho phép dùng k h á n g sinh ở nồng độ cao (ví dụ: cơ qu an tiế t niệu).

C á u h ỏ i 2: T á c d ụ n g c ủ a k h á n g s i n h có c h i a t h à n h m ứ c đ ô t r o n g c ư ờ n g đô không ? Thực ra tuỳ theo nồng độ, k h á n g sinh có th ể hãm k h u ẩ n hay diệt kh u ẩn . Kết quả xét nghiệm cần cho biết: -

Nồng độ ức chế tối th iểu (MIC).

-

Nồng độ tối thiểu diệt k h u ẩ n (MBC viết tắ t cụm từ m inim a bactercide concentration).

Thông thườnẹ, người ta dùng k h áng sinh ở MIC là đủ, cơ thế có thể tự khoanh vùng nhiễm k h u ẩ n và tiêu diệt vi k h u ẩ n gây bệnh. Tuy nhiên ở trường hợp bệnh nặng (như nhiễm k h u ẩ n huyết, viêm m àng tim do nhiễm khuẩn...) ta phải sử dùng MBC. Khi đó mức yêu cầu là chủng vi k h u â n sông sót phải th ấ p hơn 0,01%. Trong khi chờ đợi kết quả chính xác của xét nghiệm phi lâm sàng, ta có thể ghi nhớ rang: -

Có một nhóm k h án g sinh có MBC r ấ t gần MIC; đó là nhóm k háng sinh diệt k h u â n như: betalactam in, oligosaccharid, các polymyxin.

-

Có một nhóm k h án g sinh hãm k h uẩn, MBC r ấ t khó đ ạ t được in vi vo, tác dụng diệt k h u ẩ n r ấ t h ạ n chế (khoảng 0,1 đến 1% vi k h u ẩ n còn sống sót) như: các tetracyclin, chloramphenicol, các macrolid, các riíamycin.

C âu h ỏ i 3. D ù n g p h ô i hợp n h iê u k h á n g s i n h có lợi g ì k h ô n g ĩ Mục đích chính của việc dùng phôi hợp nhiều k háng sinh là mở rộng h o ạ t phổ ở các trường hợp sau đây: -

Bệnh n h â n nặng, cấp cứu, chưa được ch ẩn đoán chính xác.

-

Bệnh n h â n nhiễm nhiều loại các vi k h u ẩ n (hoặc dự đoán n h ư vậy).

D ùng phôi hợp k h án g sinh có th ể giảm nguy cơ chọn lọc đôi với vi k h u ẩ n đột biến k h án g lại thuốc và tă n g hiệu lực rộng rãi hơn đối với một loại vi k h u ẩ n gây bệnh nặng. Tuy nh iên , kh i d ù n g phối hợp hai k h á n g sinh, có 3 k h ả n ă n g xẩy ra vê m ặ t lý luận: 1. Cộng hợp đơn th u ần : Sự kết hợp hai k h á n g sinh gần n h ư chỉ đi đến tăng liều gấp 2 của mỗi loại k h á n g sinh. 2. Cộng lực: D ẫn đến hiệu lực cao hơn, so vối cộng hợp. 3. Đối k h án g

18

Q uy tắ c th ự c h à n h đế c h ọ n k h á n g sin h k ế t hợp K ết h ợ p th ư ờ n g đ i đ ế n k ế t q u ả c ộ n g lưc:

-

Beta lactam in kết hợp với am inosid (đôi với liên cầu k h u ẩ n trong đó có cầu k h u ẩ n ruột, trực k h u ẩ n Gr (-).

-

Vancomyxin kết hợp vói am inosid (đôi vối liên cầu khuẩn). Polymycin kết hợp với tetracyclin hay chloramphenicol (đối vối một số trực k h u ẩ n Gr (-) như Klebsiella, Pseudomonas aeruginosa).

-

Tetracyclin kết hợp với erythrom ycin (đối với liên cầu khuẩn). Pristinam ycin với rifampicin (đôi vói tụ cầu khuẩn).

Có 2 cơ chế đế giải thích sự cộng lực này: -

Tạo th u ậ n lợi cho một số k h á n g sinh th â m nh ập vói vi k h u ẩ n do k h á n g sinh th ứ hai (như kết hợp penicillin - streptomycin).

-

Hai kháng sinh cùng ức chế vi k h u ẩ n theo con đường chuyển hoá có hai mức tiếp theo nhau.

K ế t hơp d i đ ế n k ế t q u ả đ ố i k h á n g :

-

Các beta lactam in rifampicin.

-

Acid nalidixic với các tetracyclin (đôi với cầu k h u â n ruột).

-

Erythrom ycin với spiramycin hay lincomycin (đối với một sô' tụ cầu khuẩn).

-

Aminosid với cloramphenicol (n h ấ t là đôi với các Proteus).

vói các

tetracyclin,

các

macrolid,

cloramphenicol,

D in h l u ậ t J a w e t z N hững kết quả thực nghiệm nói trên xác n h ậ n định lu ật JAWETZ p h át biểu như sau: a.

Sự kết hợp hai kháng sinh hãm khuẩn thường chỉ là cộng hợp.

b.

Sự kết hợp một kháng sinh diệt khuẩn với một kháng sinh hãm khuẩn có thể đi đến kết quả đối kháng.

c.

Sự kết hợp hai kháng sinh diệt khuẩn có thể cộng lực.

Thực tế lăm sàng cho biết: 1. Kết hợp hai k h án g sinh là đủ (trán h kết hợp nhiều k h án g sinh). 2. Một sô' bệnh dùng k h án g sinh kết hợp đem lại lợi ích lâm sàng (viêm m àng , tim, nhiễm k h u ẩ n nặng, n h ấ t là nhiễm k h u ẩ n huyết, có trực k h u ẩ n Gr (-), nhiễm k h u ẩ n đã k h án g n hiều k h á n g sinh).

19

3. T rán h dùng kết hợp hai k h á n g sinh đối kháng. 4. Người ta thường nghĩ dùng kết hợp k h á n g sinh có thê giảm liều mỗi k h án g sinh đó, như vậy sẽ giảm nguy cơ bị ngộ độc. Thực ra không phái vậy, giảm liều từng k h á n g sinh thường dẫn đến h àm lượng không đủ trong các dịch. Ngược lại, nguy cơ ngộ độc của hai k h á n g sinh dùng kết hợp cùng một lúc có thể cộng hợp, đôi khi gây tă n g độc tính. Sự kết hợp k h án g sinh còn tạo th u ậ n lợi cho vi k h u ẩ n đã k h án g nhiều k h á n g sinh, n h ấ t là có plasmid, lại k h án g thêm k h á n g sinh khác. Tóm lai: Thầy thuốc và người bệnh nên h ạ n chê sự kết hợp k h án g sinh ở một số trường hợp có chi định rõ ràng. B.3. TAI BIẾN CỦA KHÁNG SINH NGVST

Có 3 loại tai biến -

Do vi khuẩn: Ví dụ: u ố n g tetracyclin diệt m ấ t tạp k h u ẩ n của hệ tiêu hoá.

-

Do dị ứng. Ví dụ: Điển hình là dị ứng do penicillin Ngộ độc. Ví dụ: Rifampicin gây tai biến ỏ gan.

Thể hiện của các tai biến trên: 1. Tai biến do vi khuân gắn liền với sự p h á huỷ các hệ vi k h u ẩ n cộng tồn và th ay thê bằng các hệ khác. Thường khi bệnh n h â n sử dụng các k h á n g sinh có hoạt phố rộng (như các tetracyclin, chloramphenicol), chúng phá huỷ hệ vi k h u ẩ n tiêu hoá cộng tồn bình thường ở cơ thể bệnh nhân; hệ thay thê là vi k h u ẩ n k h á n g lại k h án g sinh (như tụ cầu k h uẩn, vi k h u ẩ n ở ruột, trực k h u ẩn mủ xanh) hay các men. Thê hiện tai biến này như sau: -

Rôi loạn trong chuyển vận ở thể bán cấp h ay cấp tín h như: Viêm ruột non đại trà n g do tụ cầu k h u ẩn , viêm ruột non - đại trà n g m à n g nhầy.

-

Tổn thương da - niêm mạc do thiếu v itam in hay p h á t triể n bệnh nấm.

-

Một thế hiện khác của sự biến đổi hệ vi k h u ẩ n là sự lựa chọn của chủng vi k h u ẩ n kháng. Đó chính là vấn đê nhiễm các chủng đa k h á n g thường gặp ở các cơ sở y tế.

-

Thể hiện cuối cùng là sự ph ân giải của vi k h u ẩ n sau một đợt điều trị k háng sinh liều cao; ví dụ hiện tượng tru y (trạn g th á i tru n g gian giữa ngất và kiệt sức) ở bệnh n h â n thương h à n sử dụng n h iều cloramphenicol.

2. Tai biến do dị ứng: Thường thê hiện n h ư sau: - P h á t ban ngoài da. - P h ả n ứng gây sốt. - Rôi loạn h u y ết th a n h kết hợp với sốt, p h á t ban, khó thở v.v... -

Sốc ph ản vệ nặng, có th ể dẫn đến tử vong.

3. Tai biến do ngộ độc: R ất phổ biến và q u a n trọng khi điều trị k h án g sinh liều cao và kéo dài

20

Tai biên có thể xảy ra ở: -

T hận: Khi sử dụng cefaloridin, các aminosid, các polymyxin Oc: tiền đình (chóng m ặt, điếc) do sử dụng các aminosid và vancomycin Máu: N hư suy tuỷ do nhiễm độc cloramphemicol

-

Gan: Khi sử dụng các tetracyclin, rifamficin

-

Hệ t h ầ n kinh: Bệnh não bị co giật khi dùng penicillin cho người suy thận.

C á c biện p h á p đ ê p h ò n g d ị ứ n g v à ng ộ độc:

-

Chú ý đặc biệt tới bệnh n h â n suy gan th ậ n , có thai, trẻ em và trẻ sơ sinh.

-

Có biện pháp theo dõi trê n lâm sàng (ví dụ: Hỏi bệnh n h â n uổng k h á n g sinh am inosid hay vancomycin có th ấ y chóng m ặt không). Làm te s t sinh hoá (ví dụ: Theo dõi công thức m áu cho bệnh n h â n khi sử dụng cloramphenicol).

-

Theo dõi nồng độ k h á n g sinh trong h uyết th a n h (để chắc chắn nồng độ đó dưới mức gây ngộ độc).

B.4. SỬ DỤNG KSNGVST TRONG PHÒNG BỆNH

C hính trong phạm vi này mà người ta đã mắc nhiều sai lầm trong sử dụng k h á n g sinh. Thường y giới có k h u y n h hướng điếu trị k h án g sinh trước khi bệnh nhiễm k h u ẩ n p h á t ra, hoặc ơ một bệnh n h â n trong tìn h trạ n g bệnh lý có nguy cơ nhiễm k h u ẩ n cao (trường hợp một số người gọi là liệu pháp k h á n g sinh đê phủ đầu), hoặc sỢ bội nhiễm sau phẫu th u ậ t hay sử dụng th iế t bị y tê (một sô người gọi là liệu pháp k h á n g sinh đế lót). N hưng trước khi quyết định tro n g các trường hợp trên, cần phải tr ả lời hai cầu hỏi sau đầy: ỉ. Hiện có thè dùng kháng sinh đẽ phòng bệnh không? 2. K háng sinh đê phòng bệnh có trở ngại gì?

•

Để tr ả lòi câu hỏi thứ n h ấ t ta cần nhớ là trong n h ững năm đầu tiên sử dụng k háng sinh, người ta chưa lường trước được vấn đê k h án g sinh bị k h áng thuôc. Kinh nghiệm thực tê cho th ấy khả n ă n g kỳ lạ của vi k h u ẩ n trong thích ứng với thuốc k h án g khuẩn. Kết lu ậ n hiện nay là chỉ sử d ụ n g k h án g sinh đê phòng bệnh ở trường hợp nhiễm các vi k h u ân còn m ẫn cảm với k háng sinh như: liên cầu khuẩn, phê cầu khuân, m àng não cầu, vi sinh v ậ t kỵ khí Gr (+) (đặc biệt là Clostridium gây bệnh hoại thư sin h hơi). Phòng bệnh bằn g kháng sinh đã trở th à n h không chắc chắn đôi với tụ cầu k h u ẩn và vô ích đôi vối các bệnh nhiễm trực k h u ẩ n Gr (-)• •

Đê trả lời câu hỏi th ứ hai, ta th ấ y có hai trở ngại chính: -

Cho b ả n th â n bệnh nhân, sử d ụ n g k h án g sinh để phòng bệnh gây nguy cơ ngộ độc với từng loại k h á n g sinh.

21

-

D ùng k h á n g sin h rộng rãi có th ể p h á t triển sự đê k h án g của các vi khuẩn.

S a u đ â y là các chỉ đ ịn h c h ín h d á n g trong biện p h á p k h á n g sinh dê p h ò n g bệnh:

Trong phạm ui y học: -

Đề phòng tái p h á t b ệ n h th ấ p khốp bằng penicillin vì vi k h u ẩ n gây bệnh là liên cầu k h u ẩ n A luôn n h ạ y cảm với Penicillin G liều thâp, và k h án g sinh này cũ n g có h o ạ t phổ hẹp.

-

Đôi với b ệ n h n h â n tim phòng bệnh viêm m àn g tim, khi chữa bệnh răn g m iệng (tiêm Penicillin Gr (+) để chống liên cầu k h u ẩ n ở miệng) khi sử dụng th iế t bị y tê h ay can thiệp vê niệu khoa, chông cầu k h u ẩ n ruột (dùng Penicillin k ế t hợp vối streptom ycin hay gentam icin)

-

Ph ò n g bện h viêm m àn g não tuỷ có thể dùng một k h á n g sinh có hoạt phô hẹp và có tác d ụ n g vối m àn g não cầu (như thuốc k h á n g sinh spiramycin).

-

Ph ò n g bệnh bạch h ầ u (bằng Penicillin G hay erythromycin)

Trong p h ạ m vi p h ẫ u thu ậ t hay hồi sức: Có thê d ù n g k h á n g sinh liệu pháp chông trực k h u ẩ n Gr (+) kỵ khí thuộc nhóm Clostridium (gây bệnh nhiễm k h u ẩ n ta n máu, sau khi sẩy thai và hoại th ư sinh hơi) trong tấ t cả các trường hợp có nguy cơ cao bội nhiễm như sẩy thai, gãy xương mở ố gãy thông ra ngoài, Penicillin G là kháng sinh được kê đơn, thông thường có tác dụng với các vi k h u ẩ n này. B.5. LỰA CHỌN KSNGVST TRONG LÂM SÀNG

Kê đơn cho sử d ụ n g KSNGVST là kết quả p h â n tích có hệ thống, căn cứ vào thực tr ạ n g của b ệ n h n h â n , loại vi k h u ẩ n gây bệnh và thuổíc có thê dùng. Có 3 giai đoạn cần tiến hành: -

Biện lu ậ n về chỉ đ ịn h d ù n g k h á n g sinh.

-

Lựa chọn và kê đơn chính thức.

-

Theo dõi và cho n g ừng thuốc.

B iệ n l u ậ n về c h ỉ d i n h d ù n g k h á n g s in h Có 2 lý do chủ yếu k h iến ta th ậ n trọng trong việc sử dụng KSNGVST: 1. Một số k h á n g sin h có độc tính rõ rệt 2. D ù n g k h á n g sin h tr à n lan sẽ giảm hiệu lực vì tạo vi k h u ẩ n k h á n g thuốc. Q uyết định sử d ụ n g k h á n g sinh phải dựa trê n cảc lý do thực tê r ú t ra từ: -

C h ẩn đoán lâm sàn g

-

Khi cần p h ả i có xét nghiệm sinh vật.

-

Giả th u y ế t về ch ẩn đoán sát thực tế nhất.

Từ n h ữ n g c h ẩ n đoán trê n m à có chỉ định rồi lựa chọn k háng sinh và kê đơn. 22

Lư a chon k h á n g s in h v à k ê d ơ n Có 3 thông số cần xem xét: 1. Sự mẫn cảm của vi k h u ẩ n gây bệnh 2. Nơi nhiễm k h u ẩ n so s á n h với tín h ch ất k h u ế ch tá n củ a k h á n g s in h tro n g cơ chế. 3. Nguy cơ gây độc của k h á n g sinh, ưóc đoán trê n thực trạ n g suy yếu trong cơ thê của bệnh nh ân

Lựa chọn kháng sinh có tác dụng đ ể kê đơn: Lựa chọn đầu tiên là hoạt phố của các k háng sinh khác n h a u (theo lý thuyết). Thực tê ở từng nước và ỏ thời điểm n h ấ t định, các vi k h u ẩ n có thể còn m ẫn cảm với k háng sinh, có loại vi k h u ẩ n có m ẫn cảm rấ t giói h ạn vói loại thuốc này. Thực hiện k h á n g sinh đồ thường là cần thiết trong nh iều trường hợp, có thể chỉ cần đơn giản k h án g sinh đồ thực hiện bằng phương ph áp d ù n g đĩa bẹt để xác định tác dụng hãm k h u â n của k h á n g sinh. Cuối cùng, cần sử dụng quy tắc lựa chọn k h á n g sinh dựa trê n sự tiến hoá của vi k h u ẩn theo hướng k háng thuốc KSNGVST (đã nói ở p h ầ n Bl). Theo d õ i và n g ừ n g d iề u tr ị Có hai khả năn g xảy ra:

Trường hợp hiệu lực thuốc tỏ ra thuận lợi: Ta th ây các triệ u ch ứ n g bện h lý và nhiễm k h u ẩ n m ấ t đi. Khi đó, vấn đê đ ặ t ra là p h ải sử d ụ n g k h á n g sin h bao lâu và bao giờ ngừng thuốc.

•

Khó có thê có một phác đồ điều trị chung mà ph ải xét từ n g bệnh, th ậ m chí từng bệnh nhân. Điều cần th iế t là phải ngừng k h á n g sin h đột ngột, chứ không phải giảm dần vì như vậy tỷ lệ k h á n g sinh trong m áu sẽ thâ'p hơn nồng đô ức ch ế vi k h u ẩn và như vậy không có hiệu lực điều trị.

Trương hợp điều trị không có kết quả: Chưa h ẳn đã có sự không p h ù hợp giữa các test trong phòng th í nghiệm và tác dụng của thuốc tro n g cơ thể.

•

Khi đó, người ta tìm nguyên nh ân trong 3 thông số đã nói trong p h ầ n kê đơn; dê tiện theo dõi, ta xem xét từng thông số theo tr ậ t tự đảo nghịch: -

Có thê có triệu chứng sốt lâm sàng

Do phản ứng tiêm tĩnh mạch, n h ấ t là khi không d ù n g kim tiêm mà d ù n g ống thông tĩnh mạch. Thuốc không dung nạp. Thường do các penicillin gây ra, n h ấ t là meticillin gây hội chứng sốt "giả nhiễm k h u ẩ n huyết". Dĩ n h iê n ta p h ả i th eo dõi cả các tr i ệ u c h ứ n g k h ô n g d u n g n ạ p k h á c n ữ a của thuốc.

23

-

Ỏ nhiễm k h u ẩ n hãy còn. Có thể do: +

Thuốc không tác dụng đến vi k h u ẩ n (u nang, áp xe, viêm tĩnh m ạch sâu), thuốc không đi tỏi ố nhiễm k h u ẩ n . Khi đó, phải dùng k h án g sinh tạ i chỗ dùng dường dẫn lưu, đôi khi phải dùng p h ẫ u th u ật.

+

Nồng độ thuốc trong m áu hay mô không đủ để diệt k h u ẩ n (liều dùng thấp, cách sử dụng thuốc không t<ất).

Vê bản thân vi khuẩn: C húng ta p h ải đ ặ t ra nhiều câu hỏi.

-

Có th ậ t vi k h u ẩ n gây bệnh đã được phân lập và được đem ra xét nghiệm không (rất có thể do kỹ th u ậ t phân lập không vô khuẩn) hoặc chỉ có k háng sinh dồ tông q u á t trên tạp k h u ẩ n kép. Sau khi đã gạt bỏ các sai lầm trên có thể xẩy ra, còn hai điều kiện sau làm điều trị k h án g sinh th ấ t bại: 1. Khả n ă n g lựa chọn một loại vi k h u ẩ n đã k h á n g thuốc (đột biến h a y đã th u được sự đề k h á n g plasm id). Việc n à y ít xẩy ra n h ư n g vẫn có khả n ă n g n h ư vậy. 2. Có một số trường hợp (như khi viêm m àn g trong tim) một số vi k h u ẩ n trong 0 bệnh đã ngừng p h á t triển hoặc biến đôi đến mức không đáp ứng cách điều trị như các vi k h u ẩ n đã ph ân lập ban đầu. Khi đó th ay đổi k h áng sin h có thế có hiệu lực.

c. CÁC KHÁNG SIN H NGVST DƯỢC D Ụ N G Hiện đã p h á t hiện ra hơn 4000 k h á n g sinh chiết ra từ nấm và vi k h u ẩ n , hơn 30.000 k háng sinh bán tổng hợp. Thực tê mói có khoảng 100 k h án g sinh dượ-c dùng trong y học. 0 các cửa hiệu thuốc, tên biệt dược của từng h ã n g sản xuất có rất nhiêu, gây nhiêu khó k h ă n cho người sử dụng vồ cả cho y giỏi. Thực ra, chỉ có khoảng 50 KSNGVST đầu loại làm cơ sở cho các biệt dược đó. N hiều k h á n g sinh nói trên có điểm tương đồng về cấu trúc hoá học, từ dó có cơ chê tác dụng chung và hoạt phổ gần giống nh au . T rên các tiêu c h u ẩn n à y các KSNGVST có th ể xác định 7 nhóm: •

N h ó m l. Các b e talactam in (như penicillin, cephalosporin)

•

Nhóm 2. Các oligosaccharid hay am inosid

•

Nhóm 3. Các chloramphenicol

•

Nhóm 4. Các tetracyclin

•

Nhóm 5. Các macrolid và thuốc tương tự

•

Nhóm 6. Các rifamycin

•

Nhóm 7. Các polypeptid

• 24

Một số KSNGVST riêng biệt.

Các thuốc trên, theo tác dụng dược lý thuộc loại kháng sinh chữa bệnh nhiễm k h u ẩ n không phải bệnh lao. Ngoài ra còn các loại KSNGVST k háng lao, kháng nấm và chống u. C.1. CÁC KSNGVST KHÔNG KHÁNG LAO NHÓM 1. CÁC BETA LACTAMIN Người ta gọi thuốc này là b etalactam in vì ph ân tử có vòng beta lactam, về m ặt hoá học có thê chia ra 4 ph ân nhóm: Phân nhóm 1: Các penam (tương ứng vối các Penicillin) còn có vòng 5 cạnh no. P h â n n h ó m 2: Các cạn h c h ư a no. -

cephem

(tư ơ n g ứ n g v ố i

các

C e p h a lo s p o r in ) c ò n

có

vòng

6

P h â n nhóm 3: Các penem còn có vòng 5 cạnh chưa no. P h â n nhóm 4: Các m on o b actam có cấu trú c giới h ạ n ở có vòng b e ta lactam mà thôi.

"xrY Ạ

Qỵ

—

N —

\

COOH

Các Penicillin

Các Cephalosporin

s* R ---- ------

o

Ặ -

COOH

Các Penem (C: Carbapenem)

Các Monobactam

Hình 1. Công thức tổng quát của nhóm beta lactam Cơ c h ê tá c d ụ n g c ủ a n h óm b e ta lacta m : K háng sinh có cấu trú c beta lactam tác d ụ n g trê n vỏ vi k h u ẩ n , n g ă n cản p h ả n ứng sin h tống hợp của các vỏ này, n h ư vậy k h á n g sin h tạo nên tác dụng kìm vi khuân. Muôn vậy, thuốc phải đi tới bia tấ n công là peptidoglycan. Đối với vi k h u ẩ n Gr (+), peptidoglycan là m àng tế bào ngoài cùng, chịu tác dụng trực tiếp của tác nh ân tấ n công từ bên ngoài. Đôi với vi k h u ẩ n Gr (-), m àng tê bào ngoài cùng còn một lốp lipid, ngăn cản tác dụng trực tiếp của k h án g sinh.

25

Màng tê bào

G ram (+)

G ram (-)

Hình 2: Sơ đồ các màng của vi khuẩn Gr (+) và Gr (-)

Peptidoglycan gồm những dãy dài glycan trong đó các nhóm carboxyl tự do o ( —c ' ) lại gắn thêm một chuỗi acid am in nữa. OH

Lấy ví dụ tổng hợp peptidoglycan ở tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus): giai đoạn 1 tạo th à n h một đơn vị glycoprotein; giai đoạn 2 gắn thêm chuỗi p entapeptid nhò tác dụng của các men ở màng. Chính giai đoạn 2 là đích tấn công của k h án g sinh beta lactam, đóng vai trò ức chê cạnh tra n h đốì với men. Cơ ch ê k ìm vi k h u â n Các tác dụng kìm vi k h u ẩ n rấ t phức tạp, k h án g sinh phải ức chế được men trọng yếu (cốt tử) của vi k h u ẩn (ví dụ men DD carboxypeptidase của vi khuẩn Escherichia coli bị ức chê r ấ t m ạnh bởi k h án g sinh Penicillin G). Một protein men có nhiều chức n ă n g và các protein có cùng một hoạt tín h men lại có m ẫn cảm khác n h a u với các k h á n g sinh có cấu trúc beta lactam. Người ta dã có thể’ xác định trên một số vi khuẩn, cấu trúc nào có m ẫn cảm cao dôi vối beta lactam. Ta gọi đó là các protein gắn penicillin (PBP = Penicillin binding proteins) có vai trò của th ụ thê đôi với loại thuổíc này. Trong nghiên cứu cơ chê tác dụng kìm vi khuẩn, người ta thấy các k h á n g sinh beta lactamin chỉ tác dụng với các vi k h u ẩ n dang p h át triển, còn các vi khuẩn "đang nghỉ ngơi" không chịu tác dụng của thuốc vì chúng không tổng hợp màng ngoài. Có một số ít vi k h u ẩn không có m àng ngoài, có thê sống sót ở môi trường có các beta lactamin. Cơ ch ê d i ê t k h u ẩ n : Ngoài tác dụng kìm k h u ẩ n đã nói trên, công trìn h nghiên cứu của Tomasz trên các phê cầu k h u ẩ n cho th ấ y các b e ta lactam còn tác dụng diệt k h u ẩ n (chỉ trừ một vài loài vi khuẩn). Bình thường men tự tiêu thuỷ p h â n peptidoglycan (đã nói trên) là murein hydrolysase bị ức chế bởi nhóm cholin của các acid teichoic gắn ở màng.

9f} 26

Khi gặp k h án g sinh beta lactam in, men tự tiêu này được giải phóng, gây nên sự rối loạn peptidoglycan và gây nên tác dụng diệt khuân. T rên các tụ cầu k h u ẩ n vàng và trực k h u ẩn coli (Escherichia coli), người ta củng th ấy các beta lactam có những tác dụng sau đây: Gây rối loạn sự tống hợp peptidoglycan do các k h á n g sinh này gắn vào các protein đặc biệt đã nói ở trê n (PBP: penicillin binding protein) và giới hạn tác d ụ n g của các men tra n s p e p tia s e và carboxypeptidase Hoạt hoá các men th u ỷ ph ân và các men này có vai trò chính trong tác dụng diệt khuẩn. Vì sao cá c vi k h u ẩ n k h á n g la i k h á n g s in h beta la c ta m in ? Có 2 kiểu k háng thuốc: K háng tự nhiên do nhiễm sắc thể. K háng th u được do vi k h u ẩ n đột biến hay có sự chuyên vận các plasmid. Cơ chê của các kiêu k háng thuõc này đều giõng nhau: -

Sản sinh ra men làm m ất h o ạ t tính của k h á n g sinh (n h ấ t là các men beta lactam ase). M àng ngoài của vi k h u ẩ n không thẩm th ấ u (ở vi k h u ẩ n Gr (-) nên k h án g sinh beta lactam không tiếp cận tới peptidoglycan đế tác dụng.

-

Các men tự p h â n ly th a y đối tác dụng nên ngăn cản tác dụng diệt k h u ẩ n của k h á n g sinh. *

*

Dưới đây, chúng ta đi sâu vào nghiên cứu 4 phân nhóm beta lactam đã nói ở trên: các penicillin, các cephalosporin, các penem và các monobactam. PH ẢN NHÓM 1: CÁC PE N IC IL L IN C âu tr ú c tố n g q u á t Các k h án g sinh khác nhau, ngoài n h á n h th ẳ n g R, còn có 3 tru n g tâm bất đối ỏ C2, C5 và C6 cần th iê t dể thể hiện tác dụng k h á n g sinh trong không gian, ph ân tử 2 vòng có cấu trú c "một cuôri sách mới". R — c o — NH

H

H

'C O O H

27

D a n h p h áp Trong hệ thống quốc tê IUPAC, các penicillin được coi như dẫn chất của bicyclo [3.2.0] heptan; carbon 1 và 4 được thay th ế bằng Nitơ (aza) và lưu huỳnh (thìa) 4

Vậy các penicillin là amid - 6 của acid (3S,5R, 6R) amino - 6, dimetyl -3,3, 0 X 0 7, thìa - 4, aza -1, bicyclo [3.2.0] h e p tan carboxylic.

-

Đôi vói mỗi penicillin, tiếp đầu ngữ amino -6 được thay t h ế bằng n h á n h tương ứng. Ví dụ đôi với Penicillin G, người ta sử dụng n h á n h (phenylacetamiđo). Nhằm mục đích đơn giản hoá, người ta coi các penicillin n hư những amid của acid amino 6 penicillinic(có thế viết tắ t theo tiếng Anh là 6 - APA). Khi đó, Penicillin G là acid phenylacetam ido -6 penicillanic. Theo tên chung quốc tê (D.C.T) các penicillin dẫn chất của 6 - APA có đuôi: - cillin và thêm tiếp vĩ ngữ gợi ý một th à n h ph ần cấu trúc hoá học. Đ iể u c h ế p e n ic illin th iê n n h iê n Trong rấ t nhiều penicillin th iên nhiên khác n h a u ở gốc R acyl hoá acid amino 6 penicillanic chỉ có 2 chất được dùng trong điều trị là: -

Penicillin G hay benzylpenicillin với:

-

Penicillin V hay phenoxymetyl penicillin với:

H ai c h ấ t này vẫn th u được b ằ n g kỹ t h u ậ t vi sin h là nuôi cấy nấm Pén icilliu m n o ta tu m . Sơ đ ồ s in h tổ n g hơp Các vi sinh thế bước đầu sinh tổng hợp ra một tripeptid giữa acid L - alpha aminodipic, L - cystein và L - valin. Tripeptid này đóng vòng th à n h isopenicillin N. Cuôi cùng men acyltransferase súc tác phản ứng thê n h á n h th ẳn g bằng gôc acyl hoá acid amino 6 - penicillanic.

28

Hiểu rõ sơ đồ này, các nhà sản x uất đã dùng các ch ất mồi trong môi trường cấy để tă n g hiệu s u ất của sinh tổng hợp hưỏng theo một loại penicillin n h ấ t định. Hình 3: Sinh tổng hợp các penicillin bằng nấm pénicillium:

Acid L - a amino adipic «

L - cystein

!

I

H

COO' L - valin

TRIPEPTID

Đóng vòng ------------------ ►

H

ISOPENICILLIN R — CO — NH

H

H

ch3

R - COOH hay R — CONH2

------------- ------------- ► Acyltransterase

K ỹ t h u ậ t lên m e n tr o n g s ả n x u ấ t Sau đây là những cải tiến chính: -

D ùng ch ất mồi trong môi trư ờng nuôi cấy n h ư acid phenylacetic C6H 5 - CH2 COOH hay amid của acid này, để tă n g hiệu x u ấ t trong s ả n x u ấ t Penicillin G.

-

Chọn giống nấm Pénicillium b ằng cách đột biến (bằng tia X, tia tử ngoại v.v...). Kỹ th u ậ t này cho phép tă n g hiệu x u ấ t b a n đ ầu của giống nấm đ ầu tiên từ 60mg/l tới 20g/l vối giông n ấ m hiện được sử dụng.

-

Đôi với Penicillin V, người ta d ù n g c h ấ t mồi là acid phenoxyacetic C6H 5 - 0 C H 2-C O O H

29

Trong nghiên cứu, các nhà khoa học đã tổng hợp được toàn phần Penicillin V nhưng các nguyên lý này mới được sử dụng để tổng hợp các cephalosporin (s ẽ giới thiệu ở phần dưói). C ác p e n ic illin b á n tổ n g hợp Từ 1950, các n h à dược học và hoá học đã bán tổng hợp nhiều loại Penicillin mới có nhiều đức tính hơn penicillin thiên nhiên, theo 3 hướng chính: -

Penicillin uống, chịu được tác d ụ n g của dịch vị hay th ải t r ừ chậm.

-

Penicillin k h á n g được men beta lactam ase do vi k h u ẩ n tiết ra.

-

Penicillin có hoạt phổ rộng, hướng vào vi k h u ẩ n Gr (-).

Kỹ th u ậ t sản x u ấ t gồm 2 g ia i đoan:

1. Điều chê 6 - APA: Thường dùng phương pháp lên men trong môi trường không có chất mồi (phương pháp tốt n h ấ t có hiệu xuâ’t cao là đi từ benzylpenicillin): -

Từ Penicillin G (thu được bằng phương p h á p lên men) có th ể tác dụng với m en acylase (ví dụ lấy từ các loài vi k h u ẩ n Escherichia) để dẫn tới 6 - APA.

-

Cũng từ Penicillin G nói trên: d ù n g p h ả n ứng hoá học nhẹ nhàng để khử nhóm acyl mà không ảnh hưởng tới vòng b etalac ta m ase (ví dụ: Tác dụng của dimetyldiclorosilan, pentaclorid phosphor ở - 40°c, tiếp theo là phản ứng th u ỷ p h â n vói butanol cũng có nh iệt độ -40°c, sau đó là tác dụng của nước ở 0°C).

Penicillin G

C4H9OH

ư

•4 CfC

' COOH Acid amino - 6 - penicillanic (6 - APA)

30

C4H9

COOH

2. Acyl hoá 6 - APA: Người ta thường sử dụng các clorid acid trong môi trường aceton, với trim etylam in để loại HC1 tạo thành: ROCNH

ỵ

tí

R - COCI ---------► Et3N COOH

L ý h oá tín h c ủ a c á c p e n ic illin ơ dạng acid hay muối, các penicillin thường ở dạng bột trắng.

Về lý tính: Có xác định các nhóm chức trên phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ h ạ t nhân 'H. Ve hoá tính: Khi sử dụng thuốc cần lưu ý đến các tính chất sau: Nhóm - COOH ở vị trí 2 cho trị số pKa giữa 2,50 và 2,75 tuỳ theo nhóm th ế R. Hộ quả là: -

Có thể tạo muối Na và K r ấ t ta n trong nưốc.

-

Tạo muối với amin: Tính c h ất này được sử d ụ n g đế tạo các dạn g thuốc chậm tiêu n h ư penicillin procain, penicillin benzathin... Sự tạo muôi vối am in có thể gây nên hiện tượng tương kỵ thuốc khi hỗn hợp trong cùng một bơm tiêm một penicillin với k h á n g sinh khác có tín h base như aminosid hoặc các thuốc khác có tính base, các alcaloid v.v...

Chúng ta có thế kiếm nghiệm toàn diện các k h á n g sinh penicillin sau đây bằng cách tra cứu Dược điển Pháp xuất bản lần th ứ 10: R = c 6h5 — CH2 —

Có benzylpenicillin (muối Natri, Kali với procain, benzathin).

R = c 6h5 — o — ch 2 — R = c6 h5 — ch2 — I

Phenoxymetyl penicillin và muối Kali.

Ampicillin k h a n và ngậm 3 phân tử nưốc.

nh2

R=

CH

— Amoxicillin ngậm 3 phân tử nước.

I nh2

Phân nhóm penicillin còn chia làm 3 loại (penicillin loại I, penicillin loại II và penicillin loại III) như sau:

31

CÁC PENICILLIN LOẠI I Penicillin loại này bao gồm: -

Penicillin G và penicillin V (là 2 penicillin thiên nhiên)

-

Các dẫn ch ất bán tổng hợp có cấu trúc giông hai penicillin trên.

1. P e n ic illin G Có hai loại muối được sử dụng: -

Muôi N atri và Kali có độ th ả i tr ừ n h a n h quá (thường q u a đường tiểu tiện), nên thuốc phải tiêm chậm vào tĩn h mạch, tiêm tru y ền liên tục và n h ấ t là vào bắp th ịt 2 - 3 giờ một lần.

-

Các muối với am in đã khắc phục được nhược điểm này, giảm được số lần tiêm h à n g ngày. B ả n g 2 : Các muôi penicillin G

R.©

Tên chung quốc tẻ'

N a©

Natri benzyl Penicillin

Tác dung Nhanh

Chậm

Penicillin

G

Specillin K®

Bán chậm

Tên biệt dlAJc

(p)

~ © ~ (C 2H5)2 — NH

ch

2—

nh2

—

o -

c

II © 0 c 6h 5 — c h 2 — n h 2 — c h 2 —

(C6H5 —

/V

Kalibenzyl Penicillin

ch

CeH5 — NH2 (p)

Penicillin

procain

Bipeniallln

(nhũ tưcng) ch

2 — )2

2 — C6H s

Benethamin Penicillin

Biclinocillin

Benzathin Penicillin

Extencillin, Penextillin

Đ ộc tín h và c á c h s ử d ụ n g Penicillin G có độc tính th ấ p (trừ các tai biến dị ứng sẽ nói ở dưới đây), nên rấ t được chú ý sử dụng. Ưu điểm khác: giá th à n h thâ'p, có hiệu lực tốt trên các loại vi k h u ẩ n m ẫn cảm vối thuốc đó. Tuy vậy, thuốc bị h ạn chê ở d ạng tiêm (bắp th ịt và tĩnh mạch) do thuốc không bền vững trong môi trường acid, hoạt phổ hẹp và phân tá n h ạ n chê trong dịch não tuỷ.

32

L iêu d ù n g tin h theo dơn vị q u ố c tế ( I U ) : lm g benzylpenicillin N atri = 1,667 IU lm g benzylpenicillin Kali = 1,585 IU

T ư ơ n g kỵ: Penicillin G bên vững trong khoảng pH 6 - 7; tác dụng k h á n g sinh giảm nhanh khi pH < 5,5 hay pH > 8 ; do vậy nên dùng các dung dịch đệm. Vì những lý do trên, các penicillin khi tiêm tru y ền không th ể hỗn hợp hay dùng chung bơm tiêm với dung dịch n a tri bicarbonat dạng th u ỷ p h â n và n h ấ t là thuốc có tính base dẫn đến sự tạo th à n h muôi không hoà ta n của penicillin (ví dụ như các am inosid, các am inopenicillin như am picillin, v itam in B l các b a rb itu ra t v.v...). 2 . P e n ic illin V

Penicillin V có gốc phenoxym etyl gắn vào nhóm carboxam id. Việc đưa nguyên tứ oxy vào cạnh nhân benzen, làm chuỗi th ắ n g có tín h h ú t; như vậy khác với Penicillin G, Penicillin V giữ được độ bền vững tro n g môi trư ờng acid (bằng cách h ạn chế sự chuyển hoá ra acid penicillenic).

35°c

Ví dụ: ở pH = 1,3 và tro n g alcol 50%, thòi gian bán huỷ của Penic.llin G là 3,5 phút, so với 160 phút ở penicillin V. Vì vậy P enicillin V có th ế d ù n g đế uống n h ư n g có độ sin h k h ả dụng không ho àn toàn. B ả n g 3: Các muối của Penicillin V

R’

Tên c h u n g quốc tế

©

Phenoxymetyl penicillin

(C6H5 — ch2 — nh2 — ch2)2

Muối benzathin ©

K

Muối Kali

©

H

Acid

C hú thích: 1695 đơn vị quôc tế (IU) = 1 mg Penicillin V

33

3. C ác p e n ic illin lo ạ i I b án tố n g hợ p Ở phân tử penicillin V, cạnh nhóm phenoxy có nhóm -CH2- ở vị trí a; thay 1 nguyên tử hydro của nhóm -CH2- này bằng các gốc alkyl, ta th u được các kháng sinh bán tổng hợp sau đây: -

T hay h r bằng gốc -CH;, ta có p h en eticillin I

-

T hay H* bằng gốc - C 2H 5 ta có Propicillin

-

T hay H + bằng gốc -C 6H 5 ta có P henbecillin P hân tử Pheneticillin có triển vọng hơn cả.

Còn ở p h â n tử penicillin G (benzylpenicillin) cạnh n h â n thơm cũng có nhóm -CH2- ở vị tr í ct; th a y nguyên tử hydro của nhóm -CH 2- này b ằn g các gốc khác n h a u hoặc k ết hợp làm p h ản ứng th ế vào n h â n thơm , cho đến n ay người ta chưa đ ạ t được p h ân tử nào dùng tro n g y học. H oạt p h ổ c ủ a c á c p e n ic illin lo ạ i I Các penicillin loại I có hoạt phố hẹp. T rên ống nghiệm chúng có tác dụng dáng kể với cầu k h u ẩ n và trực k h u ẩn G r (+). Vi k h uẩn Gr (-) (trừ lậu cầu và m àng não cầu) chỉ m ẫn cảm ở liều cao không thích hợp trong điều trị. Thuốc nhóm này có tác dụng với xoắn k h u ẩ n (bệnh giang mai) nhưng không có tác dụng vối vi k h u ẩn lao. Các penicillin loại I bán tống hợp, không có hoạt tính bằng penicillin G và V. T ín h c h â t d ư ợ c đ ộ n g h ọ c -

Đường sử dụng: Penicillin G chỉ được sử d ụ n g bằng cách tiêm , còn penicillin V và dẫn c h ấ t bán tổng hợp có th ế dùng để uôrig.

-

Nồng độ tối đa trong m áu của Penicillin G biến đổi rõ rệ t theo d ạn g muối sử dụng và cách tiêm : Muối n a tri tiêm vào bắp th ịt, đ ạ t nồng độ tôi đa sau 30 p hút; nếu tiêm tĩn h mạch, nồng độ cao hơn có th ể đ ạ t được sau 10 phút, như ng sau 1 giờ ta lại th ấ y các trị số n h ư khi tiêm vào bắp th ịt, diều đó có nghĩa là thuốíc có thời gian bán p h â n ngắn.

-

Penicillin G procain có tỷ lệ tro n g h u y ết tương th ấ p hơn nhiều, n h ư n g lại kéo dài (thòi gian bán phân tới 6 giờ) cụ thể: n ếu tiêm vào bắp th ịt 1 triệ u IU, tỷ lệ trong hu y ết tương từ 2 đến 4 IU tro n g lm l/2 0 giờ và tỷ lệ còn lại tới 60 giờ là 0,015 IU /lm l.

-

Với muối penicillin benzathin tiêm bắp thịt, đỉnh cao chỉ x u ất hiện sau 24 giờ (1,15 IU /1 ml), nhưng nồng độ 0,015 IU /lm l kéo dài tới 3 - 4 tuần, đủ để phòng các bệnh nhiễm khuẩn liên cầu k h u ẩn loại B.

-

Penicillin V dùng để uông, hấp th u không hoàn toàn (nếu uống tro n g bữa ăn, độ hấp th u có tăng). Tỷ lệ tro n g h u y ết tương khoảng n h ư khi tiêm vào bắp th ịt benzylpenicillin procain

34

Các dẫn chất bán tống hợp của Penicillin V hấp thụ tốt hơn trong bộ máy tiêu hoá, có tỷ lộ trong huyết tương hơi cao hơn và thời gian bán phân hơi kéo dài hơn. Các penicillin th iên nhiên liên k ế t vối protein h u y ết tương khoảng 65 - 80%; Các dẫn châd bán tổng hợp có tỷ lệ này cao hơn (ví dụ 90% vói dẫn ch ất clometoxy của Penicillin G). Đô k h u ế c h t á n tr o n g mô: Độ khuếch tá n trong mô tốt như ng th ấp hơn so với độ khuếch tá n trong huyết tương; m àng não tuỷ ít thẩm th ấ u hơn, tỷ lệ khuếch tá n trong dịch não tuỷ thông thường chỉ bằng 1 /1 0 (so vói các tỷ lệ trong huyết tương). Các penicillin loại I ít khuếch tá n trong nước m ắt, nước bọt, trong mô m ắt. Đ ô t h ả i trừ: Chủ yếu qua thận. 0 bệnh nhân suy thận và cao tuổi sự thải trừ qua th ận kém hơn. Sự th ả i trừ qua m ật không đáng kể. C huyển hoá sinh v ật nguồn gốc gan, d ẫn đến các acid penicilloic tương ứng (2 0 % đôi vối Penicillin G và 20 - 30% đối vối Penicillin V). C hỉ đ ịn h tr o n g đ iể u trị Penicillin G thường được sử dụ n g cho bệnh nhiễm k h u ẩn ở tai m ũi họng, đường hô hấp, mô mềm (như đinh nhọt, cụm nhọt v.v...). Các penicillin G còn được dùng thông dụng trong kết hợp điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩn huyết và viêm m àng trong tim. Thuốc được dùng để phòng bệnh giang mai, lậu, hoại th ư sin h hơi, th ấp khóp cấp tính. Penicillin V là thuốc chỉ định đặc hiệu trong các bệnh nhiễm liên cầu k h u ẩn (hồng nhiệt, phòng bệnh thấp tim cấp tính; nhổ răn g ở bệnh n h ân có bệnh van tim),

các bệnh nhiễm phế cầu khuẩn. Liêu d ù n g tr u n g bình: P e n i c i l l i n G (muôi Na hay K): Tiêm bắp: -

Người lỏn: 1 - 4 triệu IU /ngày

-

T rẻ em: 100.000 IU /kg th ể trọng/ngày

Tiêm tĩn h m ạch chậm hay tiêm truyền: -

Người lớn: 10 - 20 triệ u IU /ngày

-

Trẻ em: 300.000 - 1 triệ u IU /kg th ể trọng/ngày

P e n i c i l l i n G .p r o c a in (tiêm bắp): -

Người lớn: 1 - 3 triệu IU /ngày

-

Chống chỉ định cho trẻ em dưới 5 tuổi

35

B e n z a t h i n p e n i c i l l i n (tiêm bắp thịt):

-

Người lớn: 1,2 - 2,4 triệ u IU /tu ầ n lễ

-

Trẻ em: 0,6 - 1,2 triệ u IU /tu ầ n lễ

P e n i c i l l i n V (uống)

-

Người lớn: 3 - 4 triệu IU /ngày

-

Trẻ em: 100.000 - 200.000 IU /ngày

P h ả n ứ n g ph ụ Ngoài hiện tượng dị ứng (sẽ trìn h bày dưới đây) các penicillin loại I thường ít gây độc tính. Tuy nhiên các dạng thuốc tiêm ỏ liều cao gây đau ở bắp th ịt, gây viêm tĩnh m ạch và viêm tĩn h mạch huyết khối khi tiêm tĩn h mạch. ơ bệnh n h ân cao tuổi, bệnh nhân suy th ậ n hay trong thời gian bị viêm m àng não, dùng liều cao gây kích thích ở hệ th ầ n k in h tru n g ương (lo láng, lẫn tâm thần, ảo giác, co giật).

Các dạng thuốc chậm tiêu như P enicillin procain và b en za th in penicillin tiêm tĩn h mạch, đôi khi gây nghẽn m ạch ở phổi, các tin h th ể procain k ết tủ a ỏ mạch não có th ể gây p h ả n ứng ở giác quan và tă n g h u y ết áp. CÁC PENICILLIN LOẠI II Các penicillin loại II có phổ hẹp nhưng có th ể k h áng lại men penicillinase do một số chủng tụ cầu vàng tiế t ra, nên dùng để điều trị một số bệnh do các vi k h u ân này gây nên. Các Penicillin loại II thường có m ạch th ắ n g cấu trúc cồng kềnh, ngăn cản men betalactam ase không phá huỷ được phân tử thuốc. Ví dụ: Meticillin:

0 — CH3

H

36

Tên các thuốc cụ thể: X

Y

Tên ch un g quốc tế

Tên b iệt dược

H

H

Oxacillin

Bristopen

Cl

H

Cloxacillin

Cloxypen, Orbenin

Cl

Cl

Dicloxacillin

Diclocillin

Cl

F

Flocloxacillin

Floxapen

Các penicillin có phân tử rất cồng kềnh

Ancillin

NafcüSn

P h ư ơ n g p h áp tổ n g hợp -

Đối vối M eticillin h a y N a ícillin , người ta cho p h ả n ứng 6 APA (6 - am ino p en icillan ic acid) với các acid tương ứng (dưới d ạ n g clorid acid hay a n h y d rid acid)

Acid dimetoxy - 2,6 benzoic

-

Acid etoxy -2 naptaten carboxyhc -1

Đối với các isoxazolyl penicillin, người ta cho tác dụng của clorid acid th ê ở vị trí tương ứng ( 1 ) với hydroxylam in để tạo th à n h oxim, sau đó p h ản ứng vói acetyl a c e ta t etyl đưa đến este b eta - dice tonic (2 ), giai đoạn cuối cùng là p h ả n ứng ngưng tụ của este (3) vối 6 APA để tạo th à n h isoxalylpenicillin (4):

37

COCI + NH2OH

c =

I

N—

OH + CH3 — CO — CH2 — COOC2H5

--------------------------- ►

Cl

T ín h c h ấ t

Trừ có meticillin, các kháng sinh khác thuộc penicillin loại II, ít bị thuỷ phân trong môi trường acid. Các isoxazolylpenicillin có th ể dùng để uôrig hay tiêm (vào bắp th ịt hay tĩnh mạch) còn m eticillin chỉ dùng để tiêm (vào bắp th ịt và tĩnh mạch). Các k h áng sinh penicillin loại II bển vững tối đa ở pH = 6 (giống Penicillin V). Độ bền vững của chúng tăn g nhiều khi tiếp xúc với các m en penillinase của tụ cầu vàng (ví dụ: Cloxacillin chỉ bị giáng hoá có 1 % so với Penicillin G). H oạt p h ổ H oạt phổ của các penicillin loại II gần giống hoạt phổ của Penicillin G. Các chủng tụ cầu vàng (tiết ra men penicillinase) v ẫn có CMI (nồng độ ức chế tối thiểu) th ấp đối với m eticillin và n h ấ t là đối với oxazolylpenicillin, do đó các k h án g sinh này được sử dụng điều trị các bệnh nhiễm tụ cầu vàng.

38

T ín h c h ấ t dư ợc đ ộ n g h ọc Riêng các isoxazolylpenicillin được dùng để uống; chúng có độ hấp th u tốt vào ruột, nồng độ trong huyết tương tă n g rõ rệ t khi phân tử có nhóm th ê ở n h ân benzen. Nồng độ tối đa đ ạt được trong thời gian 30 và 60 phút, tỷ lệ đó giảm n h an h và sau 4 giờ tỷ lệ còn rấ t th ấp (n h ấ t là đối với cloxacillin và dicloxacillin). Khi tiêm bắp thịt, nồng độ cao hơn nhiều (so với cách uống). M eticillin chỉ dùng để tiêm n hư ng có nồng độ trong h u y ết tương r ấ t th ấ p so với các isoxazolylpenicillin (Ví dụ 0,5g dicloxacillin khi uống có nồng độ hu y ết tương ngang với 1 g m eticillin tiêm bắp thịt). Thòi gian bán phân của các penicillin loại II đều ngắn. Mức độ gắn vào protein của h u y ế t tương khoảng 50% đến với m eticillin, cao tối 90 - 100% đối vối các isoxazolylpenicillin. Độ phân phối trong mô gần giống độ phân phối trong mô của các penicillin loại I. Các penicillin loại II râ't ít di vào dịch não tuỷ. C hỉ đ ịn h tr o n g đ iể u trị Các penicillin loại II có hoạt phổ hẹp, được sử dụng chủ yếu điểu trị các bệnh nhiễm tụ cầu vàng tiế t ra men penicillinase nhưng chưa k h án g lại thuổc, các phạm vi ứng dụng là: ta i mũi họng, phê quản, phổi, da, mô xương, trong các bệnh nhiễm k h uẩn huyết và viêm m àng trong tim . L iều d ù n g Sau đây là liều dùng hàng ngày của các penicillin loại II. M e ti c ill in

-

-

Khi tiêm bắp thịt: +

Người lớn: 2 • 4 g

+

Trẻ em: 0,075 - 0,100g/kg th ể trọng/ngày

Khi tiêm tĩn h m ạch (tiêm truyền): +

Người lớn: 4 - 8 g

+

Trẻ em: 0,100 g/kg th ể trọ n g

O x a c illin :

-

-

Khi uống +

Người lớn: 3 - 4 g

+

Trẻ em: 0,050 - 0,100 g/kg th ể trọ n g

Khi tiêm bắp thịt: +

Người lốn: 4 - 8 g

+

Trẻ em: 0,075 - 0,100 g th ể trọ n g

39

-

Khi tiêm tĩn h m ạch (tiêm truyền) +

Người lớn: 6 - 12 g

+

T rẻ em: 0,100 - 0,200 g/kg th ể trọ n g

C lo x a c illin

-

-

Khi uống: +

Người lớn: 1,5 - 3g

+

Trẻ em: 0,050 - 1,100 g/kg th ể trọng

Khi tiêm tĩn h m ạch (Tiêm truyền ) +

Người lỏn: 6 - 12 g

+

Trẻ em:; 0,100 - 0,200g/kg th ể trọ n g

D ic lo x a c illin (uống) +

Người lớn: 2g

+

T rẻ em: 0,025 g/kg th ể trọng

Phản ứng phụ Ngoài tai biến về dị ứng (sẽ trìn h bày ở dưối) các penicillin loại II có th ể gây p h ản ứng phụ như: -

Viêm th ậ n mô kẽ (khi dùng m eticillin liều cao).

-

G iảm bạch cầu tru n g tính, th iế u m áu ta n m áu (với m eticillin).

-

Các isoxazolyl penicillin có halogen tro n g p h â n tử gây độc tín h cho hệ th ầ n k in h (đôi với cloxacillin) n h ấ t là khi dùng quá liều, gây độc tín h cho gan bằng cách tă n g cao m en tra n sam in ase.

CÁC PENICILLIN LOẠI III Các penicillin loại III có hoạt phổ rộng hay có biến đổi theo hướng có tác dụng với các vi k h u ẩn G r (-) (mà các penicillin loại I và II ít tác dụng) (trừ các tụ cầu k h u ẩ n đã nói ở trên). Các nhà dược học, khi biến đổi cấu trú c p h â n tử trong tổng hợp, cũng mong m uôn k h áng sinh penicillin loại III có độ bền vững trong acid để dùng thuốc qua đường uống và cách biến đổi cấu trúc như sau: 1 . Khi th ê carbon alphin của nhóm chức carboxam id của penicillin bằng

nhóm - N H 2, người ta th u được các am inobenzylpenicillin (như am picillin). 2. N ếu nhóm th ê là -C O O H , ta th u được carboxybenzyl penicillin (như carbenicillin). . , I 3. N ếu nhóm th ế là -N H C O - N - c o , ta có ureido penicillin (như azlocillin).

40

4. Nếu nhóm carboxam id ở 6 APA (6 am ino penicillin acid) được th ế bằng nhóm - N = CH - N < ta có am idino penicillin (ví dụ m ecillinam ). Dưới đây, chúng tôi trìn h bày các thuốc đó: l.

C ác a m in o b e n z y l p e n ic illin (h a y a m in o p e n ic iỉỉin )

Các nhà nghiên cứu sóm n h ậ n ra trong công thức của penicillin N, c h ất thiên n h iên chiết từ môi trường cấy nấm Penicillin, có nhóm chức am in và có tác dụng vối các vi khuẩn Salmonella thuộc G r (-):

H

Đó là lý do m à các n h à dược học đ ã tổng hợp các am ino p e n icillin và sau n à y còn vận d ụ n g vào xây dự ng c ấu trú c của n h iề u c ep h a lo sp o rin (sẽ trìn h bày ở p h ầ n sau). A m p i c i l l i n và c á c th u ố c tư ơ n g tự

Cấu trúc hoá học của các thuốc đó như sau: A m p i c i l l i n (tê n c h u n g q u ố c tê) Tên biệt dược: Totapen, Uerapen, Vacillin, Penicìlin v.v... H

H

Ampicillin có 2 dạng tin h thể: k h a n nước và ngậm 3 p h ân tử nưốc, cả 2 dạng dều được ghi vào Dược điển P háp lần th ứ 10. Nhóm -N H 2 có tác dụng h ú t nên làm tă n g đáng kể sự bền vững của thuốc trong môi trường acid. Tuy vậy tác dụng của thuốc cho k ết quả th ấ t thường khi uống vì độ hấp thu kém trong hệ tiêu hoá, vì vậy các nhà dược học đã biến đổi các nhóm thê tạo ra các thuốc gần giông (prodrug) và d ẫn ch ất của am picillin có tác dụng k h áng k h u ẩ n giống nhau, nhưng khác n h a u vê các thông số dược động học.

41

C á c th u ố c g ầ n g i ố n g a m p i c i l l i n H

H

H

R”

)

Tên biệt dược

K

Hetacillin

Versapen

Na

Metampicillin

Magnipen, Suvipen

Pivampicillin

Pon dócil

ch,

c'

...... CO — NH —

N

=

CH 2

-

/rh

Tên chung quốc tế

ĩ

ĩ

NH'c ' CH’ " '

^( (

R’

ch 2 -

o — co — C(CH3)3

Proampi ' nh2

ch 3

Idem

-

1

ch 2 —

Bacampicillin o — c o — OC2H5

Bacampicin, Penglobe

D an ch á t của a m p ic illin Thể nhóm hydroxy vào vị trí p ara của n h ân thơm trong phân tử am picillin, cho ta am oxicillin với các thông số dược động học được cải thiện rõ rệ t (so với am picillin) n h ấ t là về tín h sinh k h ả dụng.

42

Tên ch un g quốc tế

R

Amoxicillin

Tên b iệt dược

Clamoxyl, Hicconcil Amodex

í

B < y> ........ ị ....... nh2

Epicillin

H

Ễ ~ \ 0

> ........ 1 ....... nh2

P h ư ơ n g p h á p tổ n g hợp A m p i c i l l i n Đi từ nguyên liệu ban đầu là (-) phenylglycin (I), người ta bảo vệ chức am in bằng tác dụng este 'noá của cỉoroíbrm iat benzyl (Cl - c o - o - CH 2 - C6H 5), th u đưực ch ất II,tác dụng ch ất II, với cloroform iat etyl, người ta th u được anhydrid kép (III), ch ất này ngưng tụ với 6 - APA, tạo th à n h am picillin, sau khi giải phóng chức am in bằng cách hydrogen hoá với c h ất xúc tác là Palladi trê n bary carbonat: H

--------- ► Pd/BaC03

D (-) AMPICILLIN

P h ư ơ n g p h á p tổ n g hợp th u ố c g ầ n g iố n g a m p i c i l l i n Có th ể lấy ví dụ thuốc H etacillin tổng hợp theo 2 cách:

43

-

N gưng tụ am picillin với aceton, với acid làm súc tác.

-

Tác dụng clohydrat (-) phenylglycin dưới d ạn g clorid acid (V) với 6 - APA và ceton ở n h iệ t độ 0 - 10°c và pH 2,5 - 3: o

II

©

(CH3)2 = o

CH — co — Cl n h 3®

6APA

c i®

T ín h c h ấ t dư ợc d ộ n g hoc c ủ a a m i n o p e n i c i l l i n

Hấp thu vào bộ máy tiêu hoá: T ất cả các am ino - penicillin đểu có thế dùng để uống. Tuy nhiên, các thuốc gần giông penicillin chuyển th à n h am picillin, nhóm N H 2 tuy tạo ra một penicillin bền vững trong acid, nhưng chỉ hấp th u trong cơ quan tiêu hoá ở mức 30 - 40% (am picillin, hetacyclin, m etam picillin); các c h ất khác có độ h ấp th u cao hơn: 70 - 75% đối với pivam picillin, 70 - 95% đối với bicam picillin, 90 95% với amoxicillin. Cách tiêm vào bắp th ịt và tĩn h m ạch chỉ d ù n g cho các am ino penicillin có độ h ấp th u h ạn chê khi uông và n h ấ t là khi tìn h trạ n g bệnh n h ân đòi hỏi các nồng độ trong m áu rấ t cao.

Nồng độ trong huyết tương: P hụ thuộc vào nh iều yếu tố. Thực tế, tiêm vào bắp th ịt các am inopenicillin khác n h au đ ạ t nồng độ tối đa giữa 1/2 giờ và 1 giờ, còn tiêm tĩn h mạch, đ ạ t nồng độ tối đa giữa 5 và 10 phút. Độ phân phối: Các am inopenicillin p h ân phổi rộng rãi trong toàn bộ cơ thê con người với tỷ lệ gắn vào protein ở mức tru n g bình. Thuốc khuếch tá n tốt trong hệ thông bạch huyết và đi qua ra u thai. Chuyển hoá sinh vật: Các am inoam picillin n h ư amoxicillin, sau khi giải phóng am picillin, chuyển hoá không qua 20 %. Thải trừ: Các am ino penicillin được th ả i trừ chủ yếu qua th ận , lọc tiểu cầu và

44

tiế t q u a tĩn h

ống VỞ 1 nồng đ ộ cao trong nưốc tiểu. Nói chung, sau khi tiêm bắp th ịt hay thải trừ sẽ m ạnh hơn và n h an h hơn (m etam picillin là một biệt lệ).

m ạch,

ơ bệnh nhân suy th ận , sự th ải trừ giảm ở mức độ tru n g bình, khi độ th a n h thải c re a tin in trê n lOml/phút. T hải trừ qua m ật rấ t thâ’p trừ trường hợp m etam picillin. H oat p h ô của các a m in o p en icillin A m inopenicillin có hoạt phổ rộng. Đối với cầu k h uẩn G r (+) và G r (-) tác dụng gần như Penicillin G và nồng độ ức chê tối th iể u cao hơn chút ít. Riêng đối với liên cầu k h u ẩn Streptocus Faecalis, độ m ẫn cảm của am picillin có cao hơn Điều quan trọng nhất là các amino Penicillin có hoạt phổ vối vi k h u ẩn G r (-) như: Haemophilus, Salmonella, Escherichia, Proteus mirahilis. Khi các vi k h u ân chịu tác dụng, tác dụng diệt vi k h u ẩn ỏ nồng độ 1 - 4 lần hơn nồng dộ kìm vi khuẩn. Thuốc aminopenicillin thường dùng kết hợp vối kháng sinh aminosid và macrolid. Trên cơ thể, các aminopenicillin có tác dụng kháng với các sulfamid và các phenicol. C h í d in h d iê u t r i c ủ a a m i n o p e n i c i l l i n A m inopenicillin là thuốic được lựa chọn cho hoạt phố hưỏng vê vi k h u ẩn Gr (-), trong sô dó có một sô vi k h uẩn m ẫn cảm nhiều khi dùng uông. Đối với vi k h uẩn G r (+), am inopenicillin hướng về các vi k h u ẩn Listeria monoeytogenes và Streptococcus faecalis. Thuốc thường dùng đê điểu trị các bệnh nhiễm k h u ẩn ở tai m ũi họng, phê quản và p h ổ i , dường tiểu tiện sinh dục và khi p h ẫu th u ậ t. Thuôc dùng kết hợp để điều trị các bệnh nhiễm k h uẩn huyết, viêm m àng não, viêm m àng trong tim. Tuy nhiên, ampicillin và dẫn chất cùng với các thuốc phenicol và Cotrimoxazol vẫn là loại thuốc được chọn lọc cho các bệnh thương hàn và cận thương hàn. L iêu d ù n g t r u n g b ìn h c ủ a c á c a m i n o p e n i c i l l i n Sau đây là liều dùng hàng ngày tính ra gam với số lần dùng (ghi trong dấu ngoặc đơn). A m p ic illin

-

-

Uống: +

Ngưối lốn: l,5 g (3)

+

T rẻ em: 0,75g

+

T rẻ còn bú: 0,050 - 0,100g/kg trọng (2)

Tiêm bắp th ịt

45

+

Người lốn: 2 - 3g (2)

+

T rẻ em: 0,100g/kg th ể trọ n g (2)

+

T rẻ còn bú: 0,050 - 0,100g/kg th ể trọng

H e t a c i l l i n (uống hay tiêm tĩnh mạch)

-

Người lớn 2g (2)

-

Trẻ em: 0,050 - 0,100g/kg th ể trọ n g (2 )

-

Trẻ còn bú: 0,025 - 0,050g/kg th ể trọ n g (2)

M e t a m p i c i l l i n (uống, tiêm bắp thịt hay tĩnh mạch) -

Người lớn: 2g(2)

-

Trẻ em: Uống: 1 (2) và tiêm 0,050 - 0 ,lg /k g thế trọng (2 )

-

Trẻ còn bú: 0,050 - 0,100g/kg thê trọng

P i v a m p i c i l l i n (uống)

-

Người lốn 0,7 - l,4 g (3 - 4)

-

T rẻ em 0,025 - 0,15g/kg th ể trọng (1 - 2)

A m o x ic illin -

Uống +

Người lớn lg (2)

+

T rẻ em 0,5g (2)

+

T rẻ còn bú: 0,050g/kg th ể trọng (2 )

- Tiêm bắp th ịt và tĩn h mạch:

+

Người lớn: 2 - 12g

+

T rẻ em và trẻ còn bú: 0,100 - 0,200g/kg th ể trọng

P h ả n ứng p h ụ d ặ c trư n g củ a a m in o p en icillin Ngoài dị ứng nói ch ung của các penicillin, các am ino penicillin có phản ứng phụ phổ biến là: p h á t ban ở da kiêu ban đỏ d á t - sẩn. Ampicillin có p h ản ứng phụ này ở tỷ lệ cao n h â t. R iêng đối vối am oxicillin nêu dùng k ết hợp với allo purinol hay ở b ệnh n h â n có bạch cầu đơn n h â n nhiễm khuẩn, phản ứng phụ nói trê n sẽ gia tăng. Các rối loạn về dạ dày - ru ộ t như ỉa chảy, đ au thượng vị cũng phố biến, giống n h ư đa số k h á n g sinh d ù n g uống. 2. C a r b o x y b e n z y lp e n ic illin D ựa vào P enicillin N, các h ãn g thuốc đã hướng nghiên cứu vào các cấu trúc có nhóm carboxyl và carbon benzylic của Penicillin G, để mở rộng hoạt phổ hướng vào các vi k h u ẩ n G r (-) còn không m ẫn cảm vối am inopenicillin.

46

C âu tr úc c ủ a c á c c a r b o x y b e n z y l p e n i c i l l i n

H

z

AR

€> Q-

0

Tên q u ố c tế

Tên b iệ t dược

Carbenicillin

P yopen

Carindacillin

G eopen

Ticarcillin

T ic a rp e n

(Kết hợp với acid clavulanic)

C la ven tin

Na

c@ Na

Chú thích: Các m en b eta lactam ase có khả n ă n g th u ỷ p h â n các penicillin (penicillinase) và cephalosporin (cephalosporinase), đó là cơ c h ế ch ín h k h á n g lại thuốc của các vi k h u ẩn . Acid clavulaiìic có tác dụng ức chê các men này vì vậy thường được kết hợp với các kháng sinh b eta lactam đê tă n g tác dụng của k h á n g sinh. Đ ộ bên v ữ n g củ a c a r b o x y b e n z y lp e n ic illi n C arbenicillin bền vững ở pH gần độ tru n g hoà, n h ư n g lại p h â n huỷ n h a n h ở môi trường acid nên không sử dụng để uống. Chỉ có carindacillin có th ê d ù n g đê uông, độ hâp th ụ vào bộ m áy tiê u hoá h ầ u n h ư hoàn toàn và độ thủy p h â n cũng rấ t n h an h ; kh i đó, c a rin d a c illin giải phóng ìndanol được loại trừ qua đường tiể u tiện và carbenicillin. T ôn g hơp c a r b e n i c i l l i n và este Tác dụng acid phenylm alonic (I) với diclorid sulfonyl tro n g môi trư ờ n g dim etylform am id, ta th u được m onoclorid acid (II); n gư ng tụ (II) với 6 - APA b ằn g phương pháp thông thường, sẽ đi đến carbenicillin:

47

CO O H

SOCI2 ----- ►

Ceba — CH ’

COCI

C6H5 — CH

COOH

6 -APA --- —►

C a r b e n ic illin

COOH (10

(D

Để tổng hợp este của carbenicillin (carindacillin), người ta ngưng tụ clorid acid của acid phenylm alonic (II), este (III) th u được chuyển ra clorid acid rồi ngưng tụ với 6 - APA để đi tới carindacillin: HO^ coc, CeHs — CH '

1 Ệ O _________________

\

COOH

C6H5 — CH — COOH SOCb —_ 4 . I coo

(II)

c 6h5 — CH — COCI

I +

6 APA --------> .

C a rin d a c illin

H oat p h ổ của c a rb o x y b e m y lp e n ic illin C arbenicillin có h o ạt phố giống am inopenicillin dối vối cầu k h u ẩ n G r (+) và Gr (-), đối với trự c k h u â n G r (+). Đối VỚI vi k h u a n G r (-) ngoài các chung có mán cám với am picillin và d ẫ n c h ất, ta có th ể kê thêm : Preudomonas aeruginosa các Proteus sin h indol, Enterobacter, Citrobacter, Yersinia, Klebsiella, Bactenides fragilis. Các thuốc k ế t hợp với thuốc k h án g sin h am inosid đê d iệt k h u â n (như g entam ycin, tobram ycin v.v...) có tác dụng cộng lực đôi với trực k h u ẩ n mủ xanh đa kháng. T icarcillin có tác d ụ n g hơn h ẳn carbenicillin đôi với trực k h u ẩ n mủ xanh. í t có vi k h u ẩ n tự n h iên k h á n g được carbenicillin. D ư ơc d ô n g h o c c ủ a c a r b o x y b e n z y l p e n i c i l l i n C arbenicillin không bển tro n g môi trư ờng acid nên không dùng đường uống, m à tiêm tĩn h m ạch hay bắp th ịt khi dùng điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường, tiể u tiện.

48

Nếu tiêm bắp th ịt, nồng độ tro n g h u y ế t tương, đ ạ t tôi đa s a u 1 giờ; tỷ lệ tro n g đường tiể u tiện là 2000 đến 4000 mg/1 tro n g 6 giờ. Tiêm tĩnh mạch, n h ấ t là tiêm tru y ề n , cho phép giữ được nồng độ tro n g m áu.

Phân phối: Thuốc chuyển qua dịch não tuỷ cao hơn (so với am picillin). So với nồng độ tro n g máu: dịch tiế t ở p h ế q u ả n và sữa có nồng độ tru n g bình; ngược lại dịch tro n g m àng phôi và m àng b ụ n g có nồng độ cao hơn. Thải trừ: C hủ yếu qua tiểu cầu dưới dạng có tác dụng, sự th ả i trừ q u a m ậ t chỉ có 15%. T icarcillin có tác dụng tố t hơn đối vối trự c k h u ẩ n m ủ x an h , có th ô n g số gần như trên . C arindacillin khi uống, không có tỷ lệ đủ để điều trị các b ện h n h iễm k h u ẩ n đường tiể u tiện C h ỉ đ ị n h d iề u tr i c á c c a r b o x y b e m y l p e n i c i l l i n C arboxybenzyl penicillin được sử dụ n g đặc b iệt để đ iều tr ị các b ện h nhiễm k h u ẩn nặng, n h ấ t là bệnh do các vi k h u ẩ n Gr (-) k h á n g được am inopenicillin. C arindacillin dùng uông, g iành cho các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiế t niệu. Liêu d ù n g c á c c a r b o x y b e m y l p e n i c i l l i n Carbenicillin

-

Tiêm tĩn h mạch, liều thông thường: Người lớn: 10 0 - 500 mg/kg th ế trọ n g mỗi ngày;

T rẻ em: 100 - 500m g/kg th ể trọ n g dưối dạng tiêm tru y ề n tro n g d u n g dịch đ ẳn g trương glucose hay nước. C ần đê phòng lượng ion N a + do thuốc đưa vào cơ thể, có th ể gây nguy cơ gây nhiễm acid và giảm kali huyết, gây giao thoa vối tậ p k ế t tiể u cầu. -

Nêu tiêm báp th ịt đê điểu trị bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiê t niệu, người ta dùng liều 5 - 7g/ngày cho người lón.

Carindacillin

Uống để điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiể u tiện , với liều tru n g bìn h là Ig cho mỗi ngày. Ticarcillin

Có hiệu lực tốt cho bệnh n h iễm trự c k h u ẩ n m ủ x a n h q u a đường tiêm tĩn h m ạch, chỉ cần 15 - 20g/ngày do đó giảm được lượng N a+ đưa vào cơ th ể; đối với trẻ em, người ta tiêm tru y ề n 300m g/kg th ể trọ n g ngày 3 lần; còn đối với trẻ dưới 2 tuổi, liều tiêm tru y ền là 250m g/kg th ể trọ n g ngày 3 lần. 3. C ác u r e io d o p e n ic illin Các nghiên cứu vê ureiodo penicillin khởi đầu từ 1970 để mở rộ n g h o ạ t phổ của các penicillin tới vi k h u ẩ n G r (-) n h ấ t là tro n g các b ện h n h iễm k h u ẩ n ở môi trường bệnh viện. T4-KSHUD

49

Cấu tao của ureido pen icillin C arbon ở n h á n h benzyl của penicillin G được th ê bằn g m ột gốc ureiđ (-N H - CO - N - CO - ) ọ Trong đó p h ần cuối - N - c o - tham gia vào vòng có n h iều nhóm chức khác. R iêng apalcillin ghép vào loại k h án g sin h này do hoạt phổ, không có chuỗi ureid: đó là m ột am inobenzylpenicillin am id hoá bởi acid hydroxy - 4 - n a p h ty rid in -1,5 carboxylic 3 giông các am inopenicillin, chính cấu hình R của carbon benzylic đã đưa tối nhữ ng p h ân tử cho h o ạt tín h cao n h ất. C ô n g thức:

H

H

C6H5 mil ..........CO — HN NH

I CO — Y

CH3 COOỡ Na©

50

Tông hơp A z l o c i l l i n và M e z lo c illin Trước tiên người ta p hải điểu chê h ai lần (III) từ im idazolidiuon (I)

2 im idazolidin th ê m ột lần (II) và th ể

0X0 -

. NH

C 0 CI2

I

©

c= o N'

I

. NH

C O — Cl

c= o

SO2 — Me

SO2 — Me

/

I

** NH

^

O CH3SO2CI

Nv

1)C I- Si - Me3

c — o ----------- ►

/

2 ) COCI2

NH

c

I N

c= o / N

I CO — Cl

CD> Các c h ấ t (II) và (III) acyl hoá một am ino penicillin (như am picillin) có th ể dẫn đến các ureidopenicillin:

III. Trietylamin Y = H —► AZLOCILLIN Y = C H 3S0 2

MEZLOCILLIN

Tông hợp piperacillin: Người ta đi từ N - etylipiperazin 1,4 dion 2,6 (IV) cho tác dụng với clorotrim etylsilan, sau đó vói phosgen để tạo th àn h dẫn chất clorocarbonyl hoá (V). Cuối cùng ngưng tụ chất V với ampiciỉlin sẽ tạo th àn h pipercillin: COCI N

I

o 1) CISi Me3

*

^ N ^ o I

2 ) CO CI2

^ N ^ o I

C2H5 (IV )

C2H5 Ampicillin

(V) PIPERACILLIN

51

Tính chất của các ureiodopenicillin Các ureiodopenicillin chỉ bền vững tro n g dung dịch có pH gần tru n g hoà. C húng dễ bị phá huỷ ở môi trư ờng acid, vì vậy không th ể sử d ụ n g đê uống. Để trá n h tương kỵ, không được hỗn hợp các ureidopenicillin tro n g cùng một ống tiêm với các k h án g sinh am inosid h ay cyclin (như tetracyclin). D ược d ô n g hoc c ủ a u r e i o d o p e n i c i l l i n Các ureiodopenicillin bao giờ cũng được sử dụng bằng con đường tiêm tĩn h m ạch không liên tục hay tiêm tru y ền ; cá biệt người ta mới tiêm bắp th ịt, riên g cho p iperacillin và không dùng quá 2 g cho m ột lần tiêm . Không dùng uống vì ureiodopenicillin không bền ở môi trư ờng acid và không hấp th u qua con đường uôhg. Nồng độ trong huyết tương, tương đối cao mặc dầu thời gian bán p h ân ngắn, do đó thuốc đòi hỏi tiêm tru y ề n liên tục và n h ắc lại các m ũi tiêm tĩn h m ạch. Thuốc p h ân tá n tốt ngoài m ạch và độ p h â n tá n vào các mô (p h ế quản, da, xương...) cũng tốt, kể cả vào c h ấ t lỏng rỉ ra từ các vết thương Ba thuốc đầu tiên (Azlocillin, M ezlocillin, P iperacillin) đều có th ể đ ạ t nồng độ có hiệu lực trong dịch não tuỷ, n h ư n g tác dụ n g đôi với các bệnh nhiễm k h u a n m ật lại b ấ t thường. A palcillin ở 2 vị trí nói trê n lại có đặc tín h ngược lại. Liên k ết vối protein ở mức tru n g b ìn h vối 3 loại thuôc đầu, n h ư n g r ấ t cao đôi với thuốc A palicillin. T ấ t cả các ureiodopenicillin đều đi qua ra u th ai, như ng chỉ đ ạ t tỷ lệ rấ t th ấp trong sữa mẹ Thuốc th ải trừ chủ yếu qua đường tiểu tiện (khoảng 2 0 % đối với Azlocillin, M azlocillin và Piperacillin). Ngược lại A palcillin th ả i trừ tói 80% qua m ật Các ureiodopenicillin chỉ chuyển hoá ít, chủ yếu tạo th à n h p en illo at và penicilloat tương ứng. C h i đ i n h lâ m s à n g Các ureiodopenicillin thường chỉ dù n g cho các bệnh nhiễm k h u ẩ n có m ẫn cảm với thuốc, n h ấ t là vi k h u ẩ n đã k h án g am ino penicillin. Các phạm vi ứng dụng có liên q u a n tỏi độ khuếch tá n của thuốc ở đó; Ví dụ: đường hô hấp (n h ấ t là các b ện h nhiễm k h u ẩ n kéo theo bệnh n h ầy nhớt), đường sinh dục - tiế t niệu, tim v.v... Kê đơn để điều trị các bệnh ở m àng não và m ật cần suy n g h ĩ kỹ, có tín h đến tín h c h ấ t dược động học của từ n g thuốc Ví dụ: A palcillin, rấ t ít tác dụn g vói bệnh ở m àng não, lại r ấ t hữu ích đối với các bệnh nhiễm k h u ẩ n ở m ật.

52

Liêu d ù n g c á c u r e i o d o p e n i c i l l i n Sau đây là liều thường dùng để tiêm vào tĩn h m ạch các ureiodopenicillin (tính ra gam và có ghi số lần tiêm trong d ấu ngoặc đơn)

thuốc

Azlocillin:

-

Người lớn: 15g (3)

-

T rẻ em: 0,240g/kg th ể trọ n g (3)

-

T rẻ còn bú: 0 , 10 0 g/kg th ể trọ n g (3)

Mezlocillin:

-

Người lớn: 17 - 21g (3)

-

T rẻ em: 0,240 - 0,300g/kg th ể trọ n g (3)

-

T rẻ còn bú: 0,160 - 0,200g/kg th ể trọ n g (2)

Piperacillin:

-

Người lớn: 12g (3)

-

T rẻ em: 0,200 - 0,300g/kg th ể trọng (3)

Apalcillin:

-

Người lớn: 6 - 9g (3)

-

T rẻ em: 0,090g/kg th ể trọ n g (3)

-

T rẻ còn bú: 0,060g/kg th ể trọ n g (2)

Các liều trê n có thế diều chỉnh tuỳ tìn h trạ n g bệnh và từng bệnh n h ân . Đặc b iệt đối với biên chứng của bệnh n h ầ y nhốt, có thể tă n g liêu thuốc piperacillin. ở trư ờng hợp bệnh n h â n suy th ậ n , liêu dùng của các ureiodopenicillin có thế điểu chỉnh như sau: Độ th a n h th ả i creatinin: -

T rên 30 m ỉ/phút: liêu thông thường

-

Giữa 10 và 30 m l/phút: giảm 1/3 liều trê n Dưới 10 m l/phút: giảm liều 1/2

Đôi với apalcillin, không cần điều chỉnh liều cho bệnh n h â n suy th ậ n P h ản ứng p h ụ của u reio d o p en icillin Ngoài hiện tượng dị ứng (nói chung đôi với các penicillin) ureiodopenicillin có nhiều p h ản ứng p hụ giống như các am ino penicillin: -

Rối loạn tiêu hoá (dù dùng đường tiêm): nôn, ỉa chảy, m ất vị giác).

-

Rối loạn m áu: th iếu m áu, giảm tiểu cầu, suy giảm bạch cầu.

53

Ngoài da có hiện tượng p h á t ban d á t sần, càng n ặn g thêm khi tă n g bạch cầu đơn tính. -

Độc tín h vào gan (tăng men tra n sa m in a se ) và độc tín h vào th ậ n (viêm th ận mô kẽ).

4. C ác a m id in o p e n ic illin Từ 1972, các n h à nghiên cứu Y Dược sử d ụ n g một biến đổi hoá học mối: đưa hoá chức am idin gắn vào Nitơ của acid 6 am ino penicillin. Sự biến đôi này gầy nên các biến đổi về tác dụng sinh học: -

T hu hẹp h oạt phổ

-

Tác dụng chọn lọc với vi k h u ẩ n G r (-) và n h ấ t là tác d ụ n g ở đích khác với các penicillin đã biết từ trước đó.

C ấu tr ú c h o á hoc

H

—

ch3—

R’

Tên ch u n g quốc tế

Na

Mecillinam

o — COC(CH3)3

Pivmecillinam

Tên b iệt dược

Selexid

(HCI)

Muôi N a tri có độ bền vững tố t tro n g môi trư ờng acid n h ư n g lại khó h ấp thu vào đường dạ dày - ruột. Vì vậy M ecillinam chỉ d ù n g để tiêm . Còn thuốc Pivm ecillinam (este pivaloyloxym etyl) là thuốc gần giống M ecillinan, như ng dùng để uống. Người ta d ù n g d ạn g muối chohydrid vì N trong chức am idin có tín h base rõ rệt. T ổn g hợp P i v m e c i l l i n a m

54

c — HN

I

b f 4'

CH3

1) IsoProp - NH2

co

I 0 1 ch2

I

P ivm ecillinam 2 ) HyPd

CH3 COOCH2 — O — COtertBut (VIII)

c 6h 5

Người ta acyl hoá Nitơ của pehydro azepin (I) bằng clorid của este monobezylic của acid oxalic (II) th u được am id của este oxalic (III), cho tác dụng với p e n tasu lfu a phospho để tạo th à n h d ẫn c h ất thiooxalic (IV), c h ất IV dưới tác dụ n g của tetraflo ro b o rat trietyloxoni (V) etyl hoá ở nguyên tử s của acylisoam id (VI) m à ta đem ngưng tụ với am ino - 6 * p en icillin at của pivalyloxym etyl (VII); sau khi dung ìsopropylam in đè chuyên base (VIII), p h ản ứng hydrogen ph ân giải, giải phóng gốc carbobenzyloxy bảo vệ carbon của am idin. Cuổì cùng dùng HC1 k h a n tro n g isopropanol để đi tỏi clo h y d rat pivm ecillinam . H oat p h ô của a m id in o p en icillin Các am idinopenicillin được xác đ ịn h là nh ữ n g k h án g sin h có h o ạ t phổ hẹp, tập tru n g chủ yếu vào các vi k h u ẩ n G r (-)• Tác dụng của thuốc không có hoặc r ấ t yếu đối với cầu k h u ẩ n G r (+). R iêng vê vi k h u ẩn G r (-) người ta chia ra: -

Các chủng rấ t m ẫn cảm với thuốc như Escherichia coli

-

Loại m ẫn cảm như Salm onella, Shigella, Enterobacter, Klebsiella (Không tiế t hay tiế t ít m en penicillinase).

-

Độ m ẫn cảm th ấ t thường như Proteus, Providencia...

-

Loại k h án g lại như H aem ophilus và Pseudomonas. 55

N guồn gốc tác dụng chọn lọc của m ecillinam trê n các vi k h u ẩ n G r (-) dẫn đến cơ chế tác dụng đặc biệt, k h án g sinh này gắn vào P F P (protein gắn vào penicillin) ngăn cản sự tổng hợp m àng ngoài; điểu đó giải thích vì sao am idinopenicillin k h án g chéo với các am picillin. A m idinopenicillin có tác dụng diệt k h u ẩ n tối đa với các vi k h u ẩ n đang bị phân giải; vì vậy thuốc có tác dụng cộng lực vỏi các k h án g sinh b eta lactam như am picillin, carbenicillin, với cephalosporin (khi diệt k h u ẩ n đường ruột) với penicillin (khi diệt tụ cầu khuẩn). Dươc d ô n g hoc c ủ a a m i d i n o p e n i c i l l i n Pivm ecillinam hấp th u tối 75% qua đường tiêu hoá sau đó th u ỷ p h ân rấ t n h a n h (không đến 5 phút) th à n h h oạt c h ất là m ecillinam . Sau khi uống 0,2; 0,4 hay 0,6g pivm ecillinam , nồng độ tối đa trong h u y ết tương sẽ là 3,2; 5,2 và 8 mg/1 m ecillinam . Thòi gian bán p h ân trong h u y ết tương k h o ản g 1 giò; tỷ lệ gắn vào protein của h u y ết tương biến đổi từ 10 đến 15%. M ecillinam khuếch tá n nhiều trong gan, th ậ n , tu y ến tiền liệt; ỏ m ật và nước tiêu, nồng độ khuếch tá n đủ đê d iệt k h u ẩ n có m ẫn cảm. Trong dịch não tuỷ và m àng ối, nồng độ khuếch tá n rấ t ít hoặc không có. Thuốc chuyển hoá k h o ản g 20%, th ả i trừ chủ yếu qua đường tiể u tiện và cả đường m ật. T rong 6 giờ, nưóc tiể u th ả i trừ 40 - 45% liều thuốc, dưới d ạ n g có tác dụng. ơ bệnh n h ân suy th ận , thuốc tăn g sự th ả i trừ qua m ật dể bù lại một p h ần sự th ả i trừ qua nưức tiểu bị h ạn chê ở trường hợp này. C h í d in h lâ m s à n g C ản cứ vào h oạt tín h k h áng k h u ẩ n và độ khuếch, tá n aniidino penicillin được sử dụng chủ yếu đê điêu trị các bệnh đường tiế t niệu do vi k h u ẩn có m ẫn cảm với các thuốc này. L iê u d ù n g c ủ a a m i d i n o p e n i c i l l i n

-

Người lớn uống : Liều tru n g bình 10 - 13mg/kg th ể trọng, d ù n g làm 2 hay 3 lần. Liều tối đa: 1,6 g/ngày với thời gian 6 - 8 ngày là tối đa.

-

Ở bệnh n h â n suy th ận , liều dùng sẽ điểu ch ỉn h như sau: Với độ th a n h th ả i creatinin:

56

+

Từ 15 - 30m l/phút liều giảm 1/2

+

Dưới 15 m l/phút liều giảm còn 1/3.

P h ả n ủng p h ụ của a m id in o p en icillin Ngoài phần dị ứng (chung cho các loại k h án g sinh) Pivm ecillinam còn biếu h iện không dung n ạp kinh điển vê tiêu hoá và ngoài da: p h á t ban d á t sẩn càng n ặ n g khi viêm do virus (tăn g bạch cầu đơn nhân) hoặc uống một vài thuốc khác (như allopurinol). VÂN ĐỀ DỊ ỨNG CỦA CÁC PENICILLIN

K háng sinh penicillin gây dị ứng ở cường độ khác nhau. V ấn đê có tầm q u an trọng đặc biệt: tỷ lệ ở trẻ em chỉ có 1 % n hư ng tầ n số tăn g lên tới 10% đối với người lớn. Tỷ lệ trê n còn tă n g ở bệnh n h â n có cơ địa dị ứng cũng như mức nặng của dị ứng. Ví dụ: 0 bệnh n h â n có hiện tượng n h ạy cảm 60 - 80% là có tiền sử dị ứng, tới 50% bị tử vong sau khi có sốc p h ả n vệ ở người bị hen. Có 3 vấn để cần nghiên cứu: a. Sự tạo th à n h k h á n g nguyên (antigen) 2. Biểu hiện về lâm sàng 3. Phòng chông dị ứng S ự tạ o th à n h k h á n g n g u y ê n B ản th â n các penicillin không có tín h k h án g nguyên, chính các c h ất chuyển hoá và phẩm v ật giáng hoá đã gây ra và các biểu hiện bệnh lý này. D ẫn ch ất của penicillin là n h ữ n g p h ân tử nhỏ (hapten), tự nó không gây dị ứ ng m à phải ghép vối các protein. Nói chung khi m ột h a p te n gắn vào m ột protein, tác dụng gây m iễn dịch giối h ạ n ở m ặt tạo ra k h á n g thể; n hư ng khi nhiều h a p ten liên k ết với protein đó (liên hợp đa hoá trị), p h ản ứng sẽ xẩy ra. T rong các d ẫ n c h ấ t của p e n icillin , acid penicilloic có lẽ là q u a n trọ n g n h ấ t (yếu tố q u y ết đ ịn h chủ yếu) n h ư n g các cấu trú c penicillenic, p en ald ic và p en icillam in (các yếu tô th ứ yếu) cũng góp p h ầ n q u a n trọ n g vào các biểu hiện sớm nay B iê u h iệ n về lâm s à n g

B iể u h iê n n g o à i da: Người ta xếp loại theo trìn h tự x u ấ t hiện Phản ứng ban đầu: x ẩ y ra ngay n hữ n g p h ú t hay giờ tiếp sau khi dùng thuốc. Người dùng thuốc nổi mày đay có th ể ngứa lan toả hoặc không ngứa, gây nên sự giải phóng chủ yêu từ dưỡng bào, nhữ ng c h ấ t có tác dụng lên m ạch, gây nên sự tiế n triển của phù nề mềm, lan toả hay cư trú trê n m ặt và cổ, h ay tiế n triể n tới th a n h quản, gây nguy cơ cho người dùng thuốc có th ể bị ngạt.

57

H ìn h 4: Phản ánh cách ghép các dẫn chất của các penicillin và protein đê tạo thành kháng nguyên: ^N — C=CH

Penicillin

R -C ^

------► OH"

I

o —c

I

NH — CH

II o

H®

COOH

I

V

I

cI"

ch3 ch3

s Penicillenyl Kháng nguyên----------------------------

I

s I Protein

R —

co

CH3

— HN — CO — HN — CH — CHO

1 CO

1 NH

1 Protein Kháng nguyên Penicilloyl

Kháng nguyên Penaldic

H2N — CH ----- -

1

COOH

c 1' s1 1 s 1

CH

Protein Kháng nguyên Penicillamin

Phản ứng được tăng tốc: x ẩ y ra từ 2 đến 48 giờ sau khi d ù n g penicillin, cùng loại nói trê n n h ư n g có p h ầ n giảm nhẹ. Phản ứng bị chậm lại: x ẩ y ra từ ngày th ứ 3, th ể hiện bị ngứa riêng biệt, ban đỏ, thườ ng d á t sầ n h ay b a n đỏ lan toả giống n h ư chứng ngứa của bệnh tinh hồng n h iệt, r ấ t ít klii th ấ y ngứ a nổi bong nước, viêm m ạch gây hoại tử và ban đỏ nang. C á c t a i b iê n k h á c :

-

Tổn thương kiểu chàm ở công nhân các xí nghiệp sản xuất penicillin hoặc ở n h â n viên bệnh viện bị k ết hợp sự m ẫn cảm chậm lại và p h ả n ứng phản vệ tức thời.

-

P h á t b an d á t sần do penicillin nhóm III (như am picillin, carbenicillin, azlocillin) bị n ặ n g th êm do bệnh tă n g bạch cầu đơn n h ân hoặc sử dụng thuôc allo purinol

B iể u h iê n c h u n g :

-

Sốc p h ả n vệ: x ẩ y ra ngay vài p h ú t sau kh i sử dụng penicillin (n h ấ t là khi tiêm ). Sốc p h ả n vệ ít xẩy ra (1 đến 4 cho 10 0 0 ca) nhưng tỷ lệ tử vong đến 10%. T ần sô' cao ở người có tạ n g dị ứng hay đã có tiền sử bị tai biến do penicillin.

-

Hội chứng nhiễm khu ẩ n giả: X uất h iện sa u n h iều ngày điều trị: sốt có ru n g ré t và tă n g bạch cầu đa n h â n tru n g tín h . Đó là khi ngừng điểu trị trong một thời g ian ngắn, để c h ẩn đoán chủ yếu b ằn g cách ngăn sốt cao.

58

-

Bệnh huyết thanh: Sốt vừa kèm theo đau khớp lan toả, ng ứ a vừa, rối loạn tiêu hoá hay rối loạn hô hấp, x u ấ t hiện 1 - 2 tu ầ n k h i b ắ t đ ầ u đợt chữa. Các p h ả n ứng k iểu viêm này liên q u a n tới sự tạo th à n h k h á n g nguyên, k h á n g th ể tu ầ n hoàn.

P h ò n g c h ố n g d ị ứ ng N ếu có m ẫn cảm vối penicillin phải làm "test" trưốc k h i tiêm . Dị ứng cơ 2 nguyên nhân:

a. Do thuốc: Các loại penicillin và mọi cách d ù n g (tiêm , uống, bôi) đều có th ể gây dị ứng, n hư ng penicillin procain gây ta i biến n h iều hơn cả. b. Do người dùng thuốc: Có người d ù n g thuốc bị p h ả n ứng vỏi loại penicillin này (ví dụ Penicillin G) n h ư n g lại không dị ứng vối các loại p en icillin khác, n h ư n g cũng có người bị p h ả n ứng vối tấ t cả các loại penicillin. K inh nghiệm cho th ấ y nhữ ng người có cơ địa dị ứ ng (hay m ắc b ện h do dị ứng) khi dùng penicillin hay bị dị ứng. Tai biến thường th ấy là: Đ au ngực dữ dội, khó thở, m ạch n h a n h rồi yếu, d a lúc đ ầ u m ẩn đỏ, phù sau xanh tím . C á ch x ử trí: N gừng thuốc và cho dùng thuốc k h á n g h is ta m in tổng hợp. N ếu bị n ặn g tiêm a d re n a lin để cấp cứu. Theo quy địn h của n g àn h Y tế nưốc ta, trưốc kh i tiêm penicillin, p h ải làm p h ả n ứng nội bì (trong da).

Cách pha thuốc đê làm "test" Cách pha

Dơn vị q u ố c tẻ' (IU) 200.000 dơn vị quốc tế

400.000

500.000

1.000.000

2ml

4ml

5ml

100ml

Dùng bơm tiêm rút ra

0,1ml

0,1ml

0,1ml

0,1ml

Cho thêm nước cất vào bơm tiêm

10ml

10ml

10ml

10ml

Phut đi để lai

0,1ml

0,1ml

0,1ml

0,1ml

1ml

1ml

1ml

1ml

Cho nước cất vào lo thuốc

Lại pha thèm nước cất cho đủ

P h a 10 đơn vị quốc tế tương ứng với l/10m l d u n g dịch p en icillin . Mỗi người làm te st chỉ cần tiêm trong da 1 /1 0 đơn vị quốic tế Tiêm trong da ở m ặt trước cẳng tay (nổi bằng h ạ t ngô). Đọc k ế t q u ả s a u 20 p h ú t (phản ứng sớm) và sau 24 - 48 giò (phản ứng chậm ). -

P h ản ứng dương tính: Nổi m ẩn ngứa, q u ầng đỏ có đường k ín h 10 cm. Dương tín h nhẹ: đường k ín h 5cm.

-

Âm tính: K hông có h iện tượng gì xẩy ra. Để đối chứng: Tiêm tro n g da ta y bên k ia l/10m l nước cất. 59

PH ÂN NHÓM 2: CÁC C E PH A L O SPO R IN (HAY CEPHEM ) Từ 1945, n h à sinh v ật học G B rotzu p h ân lập từ nước biểu ở gần cửa cổng loại nấm C ephalosporinum acrem onium ; môi trường cấy nấm này có tín h c h ấ t k h áng tụ cầu khuẩn. Từ nước lọc của môi trường cấy trên , người ta p h ân lập được cephalosporin C, có công thức sau đây: H

o

c o 2h

Ưu điểm của c h ất này là có tác dụng với tụ cầu k h u ẩ n đã k h á n g penicillin. Nhược điểm là tác dụng đó lại yếu và thực tế không có tác dụng kh i uống.

Các nghiên cứu biến đổi công thức c h ất này đi đến k h án g sin h cefalotin được dùng trong Y học. Sau đó tìm trong đất, Eli Lilly phân lập được các cepham ycin có h o ạt phổ; đặc b iệt cepham ycin c có tác dụng trê n vi k h u ẩ n G r (-) có tiế t ra m en b eta lactam ase. T ính châ’t này thúc đẩy các n h à nghiên cứu biến đổi công thức và đ ạ t các k êt quả sau đây: 1 . Mở rộng h o ạt phổ tối các vi k h u ẩ n G r (-) đặc biệt đáng sỢ ở bệnh viện.

2. T ăng sự bền vững của phân tử đối với m en b eta lactam ase 3. Cải tiến rõ rệ t các tín h c h ất dược động học C ấu tr ú c c á c c e p h a lo s p o r in C ephalosporin có cấu trú c 2 vòng gần giông penicillin, p h ần cấu trú c cơ bản ch ung cho các k h án g sinh beta lactam là azetid in 2 - on. DỊ vòng này gắn vào m ột dị vòng không no là 2,3 dihydro 6 H - 1,3 th ia z in 2. Câu trú c có 2 carbon b ấ t đôi ở vị trí 6 và 7. Các cấu h ìn h 6 R, 7R là cần th iết cho tác dụng sinh vật. Sau đây là hìn h chiếu của k h u n g cephalosporin: H

✓

COOH

60

D anh pháp Có 2 cách đọc: Đ oc th e o d a n h p h á p q u ố c t ế I U P A C

CH2OCOCH3

Acid (6 R, 7R) - 3 acetoxym etyl - 7 - acylam ino - 8 [4, 2, 0] oct - 2 en - 2 carboxylic.

0X0

- 5 th ia 1 azabicyclo

D a n h p h á p th ô n g thường:

-

Đọc theo danh pháp của penicillin: Acid cephalosphoranic [1 ] và acid 7 - amino cephalosporanic [2] (7 - ACA) tương ứng với acid penicillanic và 6 - APA.

-

Tuy nh iên có dẫn c h ất bán tổng hợp không có nhóm acetoxym etyl ở vị trí 3; vì vậy còn có th ể đọc theo d a n h pháp lấy cephem là k h u n g cơ bản có 2 vòng.

Chỉ có các A:i cephem [3] có tác dụng sinh học còn A2 cephem [4] không có tín h k h á n g khuẩn:

[3]

[4]

Đọc theo d a n h pháp Cephem , c h ấ t 7 - ACA [2] có tên: (6 R, 7R) -3 acetoxym etyl 7 am ino cephem 4 - carboxylic.

61

Các

c e p h a lo sp o r in

dược

dụng

Các cephalosporin bán tổng hợp được dù n g để điều trị có nhóm th ể rấ t khác n h a u ở carbon sô' 3 n h á n h acylam ino hoá ở vị trí 7, còn các nhóm th ê ở vị trí 2, 4, 6 đến nay không biến đổi. Gốc 4 - COOH có th ể ở dạn g acid, muối h ay este:

R và R 3 có th ể biến đổi R 7 = H hay O C H 3 X=

s hay 0

H

I Để đơn giản hoá, công thức [5] có th ể sơ đồ hoá b ằ n g hình [6 ]:

COOH

[61. Vối X =

s, người ta phân biệt theo bản c h ấ t của R7:

-

Các cephalosporin chính d a n h có R 7 = H.

-

Các cepham ycin (R 7 = O CH 3) còn gọi là m etoxy 7 alp h a cephem

-

Các oxacephem (X = O) và carbacephem (X = CH 2) là n h ữ n g c h ấ t tương tự n h ư cephalosporin về cấu trú c

C ác p h â n tử th iê n n h iê n và m ối liê n q u a n c â u tr ú c - tá c d ụ n g Bước đi đầu tiên là phải tìm hiểu cấu trú c của các p h ân tử th iê n nhiên, từ đó sẽ biến đổi để tă n g cường đặc tín h điểu trị. C ep h alo sp o rin C [7] là p h â n tử tự n h iê n độc n h ấ t của họ cep h alo sp o rin ch ín h danh:

CH2OCOCH3

62

Các cepham ycin lại có nhiêu đại điện tro n g th iên nhiên. Khác với cephalosporin c chiết từ nấm các cepham ycin lại được sản x u ất từ vi k h u ẩn (Actinam yces ). H iện người ta đã tìm ra được 8 cepham ycin có n h á n h 8 - am inoadipoyl và khác n h au ở gốc R3 (công thức 8).

L iên q u a n g iữ a câ u tr ú c v à tá c d ụ n g s in h v ậ t T rên công thức đã sơ đồ hoá m ột cách đơn giản (đã trìn h bày ở trên). H

COOH

Các n hà nghiên cứu đã biến đổi công thức và tìm ra mối liên qu an tổng q u á t

gau đây giữa cấu trúc và tác dụng sinh vật: 1. T hay đổi gốc R làm biến đổi các tín h ch ất k h án g k h u ẩ n (hoạt phổ, nồng độ tối th iể u có tác dụng) và độ bền vững của p h ân tử. 2. Sự bền vững đối với m en b eta lactam ase có th ể đ ạ t được k h i lựa chọn hợp lý R, R7 và X ở công thức [5] trìn h bày p h ía trên. 3. Các nhóm th ể R3 th a y đổi tín h ch ất dược động của p h ân tử (đồng thời gia tă n g tín h k h án g k h u ẩn , đặc biệt vối tụ cầu k h u ẩ n và Pseudomonas ); Các c e p h a lo s p o r in d ù n g tr o n g đ iể u tri Dưối đây là công thức của các thuốic dùng trong điều trị chia làm h ai loại sau: -

Các cephalosporin chính danh.

-

Các cepham ycin.

63

1. Cá c c e p h a l o s p o r i n c h í n h d a n h

1.1. Các 7 - acetam ido 3 - cephem: Gồm có: cefac etril và c efap irin vói công th ứ c sa u đây: H

CO2H

Bi____

Tên chung quốc tế Cefacetril —

CH2OCOCH3

—

CH2OCOCH3

Cefapirin

1 .2 .

Các 7 (2 - aryl hay 2 heteroaryl - acet am ido) Cephen: gồm các c h ấ t không có nhóm th ể ở vị tr í (X, các d ẫ n c h ấ t a am in o hoá, a hidroxyl hoá, a sulfonic v à a- ureid: o H Ar — CH

Ị C O jH

1.2.1. Các thuốc khô n g có nhóm thê ở vị tr í a

Tên th u ố c

Rj

Ar - CH —

Cefalotin ch2—

Cefaloridin

64

o — COCH3

1 .2 .2 . Các thuốc có nhóm am in ở vị trí a

— ch 3

T5-KSHUD

65

1.2.4. Cäc thuoc cö nhöm sulfom ic d vi tri a

Cefsulodin

/

\

<

w

s o 2h

NH,

1.2.5. Cäc thuoc cö nhöm ureid d vi tri a Cefoperazon

CH 3

I

/

S

N V N

\\

//

N— N

1.3. Cdc 7 - (2 heteroaryl 2 alkoxymino - acetamido) cephem OR /

H |

N

N Ar

CO2H

Ten chung q u ö c te

Ar — C(NOR,) —

Cefuroxim - CH 2 OCONH 2

<

y

i

OCH,

Cefuroxim - axetil

c —o

ch3

66

Y

ch3

Tên chung quốc tê

Ar - c (NOR ị)

R3

Cefotaxim

Cefpodoxim proxetil

Cefmenoxim

như trên

Ceftriaxon

như trên

Ceftizoxim

như trên

Cefixim R, =

G HjC O O H

Ceftazidim

2. Các c e p h a m y c in Công thức chung R,

H

67

Cefoxitir

R, = H,

Cefotetan

R3 = CH2OCONH2

R ,, R ,2 =

Chú thích: Các p h ân nhóm oxacephem và carbacephem còn đang n ghiên cứu p h á t triển . C hất dược dụng là L atam oxeí với công thức sau đây: HO H 1 w

H -

H -

C 0 2Na

C 0 2Na

N— N

P h ư ơ n g p h á p đ iề u c h ế c á c c e p h a lo s p o r in Có 2 phương pháp điều chế: 1. Bán tổng hợp từ cephalosporin c và c h ấ t tự nhiên 2. B án tống hợp từ các penicillin Sau đây là tóm tắ t phương pháp đi từ cephalosporin c. (Có p h ầ n đơn giản hơn phương pháp 2 ). H

c o 2h

C e p h a lo s p o rin b á n tổ n g h ợ p

68

P h ư ơ n g p h á p đ iể u c h ế c á c c e p h a m y c in T rong công nghiệp, người ta sử dụng 2 phương pháp chính: G ắn vào 7 - ACA m ột nhóm m etoxyl vào vị trí 7a -

B iến đổi cấu trú c của cepham ycin c (là hợp c h ất tự nhiên) S ơ đ ồ tó m t ắ t đ iề u c h ế c e p h a m y c i n : Cephamycin c

Cephalosporin c

ị

7-ACA

ĩ

ư

Ch20C0CH3

CO 2H

Lý h o á tín h c ủ a c á c c e p h a lo s p o r in L ý tín h : Các cephalosporin ở dưới dạn g bột tin h thể, trắ n g hay hơi có m àu. Ở C arbon sô' 6 và 7 có 2 carbon b ất đô'i xứng và tro n g trư ờng hợp các cephalosporin có nhóm thê ở vị tr í a trê n n h á n h ở vị trí 7, lại x u ấ t hiện thêm carbon b ấ t đôi th ứ 3. Do đó, các cephalosporin thường có độ quay cực hữ u tuyền trong dung dịch nưóc; đó là m ột tiê u ch u ẩn xác định và kiểm tra độ tin h khiết. Còn có th ể xác định các cephalosporin trê n các phổ tử ngoại, hồng ngoại và cộng hưởng từ h ạ t n h â n H o á tín h : 1 . Hoá tính do vòng beta lactam không bền vững: Với tác d ụ n g của các thuốc

th ử ái n h â n AN, vòng 4 cạn h (azetid in 2 - on) bị mở, d ẫn tdi acid cefalosporoic không có h o ạt tín h sinh vật:

69

Các thuốc th ử ái n h â n AN có th ể là các base (như NaOH, KOH), hay các alcol. Acid cefalosporoic cho các p h ản ứng đặc trư n g của nhóm acid (-COOH) và nhóm ceton (> c = 0 ) như tạo muối, tạo este, p h ả n ứng với hydroxylanin tạo th à n h acid hydroxam ic (chất này tạo phức có m àu vói Fe+++ trong thuốic thử). 2. Tính acid: B ản th â n các cephalosporin có nhóm carboxyl ỏ vị tr í 4, nên có p h ản ứng của các acid chưa no ở vị trí a , ß (acid k h á m ạnh). Từ đó các cephalosporin cho các p h ản ứng sau đây: -

Tạo muối (thường là muối N atri) ta n tro n g nước, dùng

-

D ạng acid d à n h cho các cephalosporin để uống.

-

Tạo

e s te (c á c e s te C e fu r o x im a c e t il

và

là m

C e fp o d o x im p r o x e t i l

thuốc

dùng

t iê m .

là m

th u ố c ).

3. Tác dụng của các nhánh: N h án h acylam in R ở vị trí 7 b eta qu y ết định sự bền vững của các thuốc cephalosporin. Khi tạo một nhóm có th ể tích không gian lớn gần vòng beta lactam , các m en b eta lactam ase của vi k h u ẩ n sẽ không tiếp cận để phá huỷ được vùng đó. K iểm n g h iệ m c á c c e p h a lo s p o r in Các cephalosporin ở dạng bột tin h th ể trắ n g hay hơi có m àu, không có mùi

hay mùi nhẹ không nhận rõ, chỉ một vài cephalosporin (như cefalexin, cefradin ..) mới có m ùi lưu huỳnh.

T iêu c h u ả n x á c d in h -

So sán h với phổ hồng ngoại chuẩn.

-

Tạo m àu với thuốc th ử H 2S 0 4.

-

D ùng sắc ký lốp mỏng và xác định Rf các v ết đặc trư n g bằng tia tử ngoại.

T ìm ta p ch ấ t: -

Các dung môi dùng trong quy trìn h sản x u ấ t phải ở giới h ạ n cho phép.

-

Tìm các c h ấ t tru n g gian có trong quy trìn h b án tổng hợp (bằng sắc ký lỏng cao áp).

-

Xác định độ ẩm bằng cách sấy khô ở 100 - 105°c hay định lượng theo phương pháp K arl Fischer

70

Đ ịn h lượng: B ằng phương pháp hoá học (n h ư định lượng bằng iod); Phương pháp v ật lý (như đo điện thể); Phương pháp vi k h u ẩ n học.

K iêm tr a s in h v ậ t hoc: Độ vô k h u ẩ n , tìm chí n h iệ t tố, tìm độc tín h b ấ t thường trê n chuột thực nghiệm , tìm c h ất gây giảm áp. Dưới đây, ta nghiên cứu cụ thể các cephalosporin thê hệ I, thê hệ II và th ế hệ III. CÁC CEPHALOSPORIN THẾ HỆ I

Các p h ân tử này bị th u ỷ p h ân bởi các m en cephalosporin do nhiều vi k h u ẩ n tiế t ra. C âu tr ú c và c á c d ạ n g bào c h ê

N h ó m 1 Có cấu trúc đặc trư n g là nhóm acetoxy m etyl ỏ vị tr í 3 và các biến đổi ỏ n h á n h acylam ino ở vị trí 7: o

V

CH2OAC

CO2H

Các phân tử thuốc thuộc nhóm 1

N------

Tên chung quốc tê'

Tên biêt dươc

Cefalotin

K eflin

Cefapirin

C e fa lo je c t

Cefacetril

C e lo s p o r

V

Các biến đổi ở vị trí 3 nhằm m ục đích th a y đổi tín h ch ất dược động học (nhóm này vào cơ th ê có th ể bị các m en e ste re a se vô hiệu hoá).

71

N h ó m 2: Các p h ân tử thuốc có cấu trú c ứng với k h u n g cephem đã nói ỏ trên.

Với các p h ân tử thuốc sau đây: R

ủn'

nT

r3

Tên ch un g quố c tế

Tên b iệt dược

Ceíaloridin

C e p o rin

O

K e flo d in

Cefazolin 1

N— X

V

K e fz o l C e ta c id a l

N— N

Các biến đổi cấu trú c ở nhóm 2 n h ằm đảm bảo tín h bển vững của p h â n tử (dị vòng th ia diazolyl cải th iệ n rõ rà n g tín h c h ấ t dược động học).

N h ó m 3: Gồm các p h ân tử thuốc n h á n h có chức am in ở vị trí a. o

H

Với các p h â n tử thuốc sau đây: R

Tên ch u n g Tên b iệ t dược quố c tế ______________________ Ceíalexin

r

\

C e p o re x in K e ío ra l

Cefadroxil

O ra c e fa l

V e lo s e f Eskacef

Alfatil

Cefaperos

Các p h â n tử này thường biến đổi theo kiểu am picillin để có th ể uống Đ iể u c h ê c á c c e p h a lo s p o r in t h ể h ệ I Ta có th ế lấy ví dụ cách điều c h ế sau đây của cefalotin (acyl hoá với clorid của acid th ie n 2 - yl acetic:

H2N NfCjHsb

ủ

"

:

CH 20C 0 CH 3 C 0 2H

73

H o ạt phổ củ a c e p h a lo s p o r in th ế h ệ I H oạt phổ bao gồm các cầu k h u ẩ n G r (+) và (-) và m ột sô" trực k h u ẩ n G r (-) Nói chung các tụ cầu k h u ẩ n đều m ẫn cảm (trừ các tụ cầu k h u ẩ n đã k h áng m eticillin), C efalotin là thuốc k h án g tụ cầu k h u ẩ n tốt n h ất. Ngược lại các liên cầu k h u ẩ n nhóm D lại k h án g các thuốc này. Các cephalosporin thê hệ I không có tác d ụ n g giông n h au đôi với trực k h u ẩ n ruột. Thuốíc có tác dụng với Escherichia coli, Klebsiella pneumoniale, Salmonella (giông như am picillin), như ng không có hiệu lực với các trực k h u ẩ n G r (-) tiế t ra m en cephalosporinase (như Enterobacter, Serratia, Pseudomonas...). T ín h c h ấ t dược đ ộ n g h ọ c c ủ a c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ I Các cephalosporin thê hệ I (cefalotin, cefapirin, cefacetril) là những kháng sinh: -

Chỉ có tác dụng khi sử dụng ngoài đường tiê u hoá.

-

Liên k ết với protein của hu y ết tương ở mức tru n g bình (40 - 65%).

-

Có thời giảm bán p h ân ngắn, dưới 1 giờ (trừ cefacetril) nên phải sử dụng ngày 4 lần.

Khi tiêm vào bắp th ịt liều 1 gam, đỉnh cao tro n g h u y ết tương biến đổi từ 15 đến 25 pg/ml. Riêng các k h á n g sinh cefalotin và cefapirin bị chuyên hoá m ột p h ần ở gan và th ậ n do phản ứng loại nhóm acetyl. P h ân tử thuốc desacetyl hoá giảm tác dụng điều trị. Các thuốc khác bị loại trừ chủ yếu qua đường tiểu tiện (50 đến 75%).

Chú th ích Khi nghiên cứu sâu tác dụng của các cephalosporin th ê hệ I, người ta p h á t hiện tín h c h ất đặc biệt của cefadroxil: vừa có tác dung k h án g sinh, vừa có tác dụng kích thích m iễn dịch; từ đó các nhà k h án g sinh học có hướng sử dụng k h án g sinh trong m iễn dịch k h án g khuẩn. C ách sử d ụ n g và liề u d ù n g c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ I

C ách sử d ụ n g th u ốc nhóm 1 và 2. (Liều tru n g bình): Cefalotin: Tiêm bắp th ịt và tĩn h mạch (tiêm tru y ền ) -

Người lớn: 4 - 6 g/ngày

-

Trẻ em: 50 - 100 mg/kg th ể trọng trong/ngày

Cefapirin: Tiêm tĩn h m ạch chậm và tiêm tru y ề n , tiêm bắp th ịt.

74

-

Người lớn: 2 - 4 g/ngày

-

Trẻ em: 50 mg/kg th ể trọng/ngày.

Cefacetril: Tiêm tĩn h m ạch r ấ t chậm (tiêm truyền), tiêm bắp th ịt -

Ngừơi lón: 3 - 4 g/ngày

-

Trẻ em: 50 - 100 mg/kg th ể trọng/ngày

Cefaloridin: Tiêm tĩn h m ạch chậm (tiêm truyền), tiêm bắp th ịt. -

Người lỏn: 2g/ngày

-

T rẻ em: 30m g/kg th ế trọng/ngày

Cefazolin: Tiêm tĩn h m ạch (tiêm tru y ền ), tiêm bắp th ịt -

Người lốn: 2g/ngày

-

Trẻ em: 25 - 50 mg/kg th ế trọng/ ngày

Các thuốc C efacetril và Cefazolin chỉ dùng tro n g bệnh viện.

C ách sử d ụ n g th u ốc nhóm 3 (liều tru n g bình) Cefalexin: U ống dưới dạng viên nén, con nhộng (nang trụ ) h ạ t và bột. -

Người lớn: 2 g/ngày

-

T rẻ em: 120 - 200m g/kg th ể trọng/ngày

Tuy nhiên vẫn có dạng muối N a tri d ù n g tiêm tĩn h m ạch hay tiêm bắp th ịt với liều 2 - 8 g/ngày cho người lớn. Cefadril: U ống dưối dạng nang tr ụ và h ạ t -

Người lớn: 2 g/ngày

-

Trẻ em: 50 - 100 mg/kg th ể trọng/ngày

Tuy nhiên vẫn có dạng thuốc tiêm vào tĩn h m ạch và bắp th ịt vối liều dùng: 2 4g/ngày cho người lỏn.

Cefadroxil: Uống dưới dạng nang trụ, bột để pha sirô -

Người lớn: 2g/ngày

-

T rẻ em: 50m g/kg th ể trọng/ngày

Cefaclor: Uống

dưới dạng n an g trụ và bột để pha dạng thuốc dịch treo

-

Người lớn: 0,75 g/ngày (uống làm 3 lần)

-

T rẻ em: 20 mg/kg th ể trọng/ngày (uống làm 2 - 3 lần)

Cefatrizin: u ố n g

dưới dạng n a n g trụ và bột để p h a sirô

-

Người lón: lg/ngày

-

T rẻ em: 15 - 25m g/kg th ể trọng/ngày

Đ ộ c tín h : Theo thông kê, Cephalosporin gây dị ứng khoảng 5% trường hợp bệnh nhân dùng thuốic. Về nguyên tắc, dị ứng này không kháng chéo với Penicillin.

75

T ai biến ở th ận : ở bệnh n h â n suy th ận , cần giảm liều (tuỳ theo k ế t quả xét ng hiệm của từ n g người). Tai biến th ậ n xảy ra chủ yếu với cefaloridin (hoại tử đường uống, k h i liều dù n g h à n g ngày trê n 6 g/ngày). K ết lu ậ n v ể c e p h a lo s p o r in th ể h ệ I C h ú n g có ưu điểm của cả 2 loại thuốc: penicillin thuộc nhóm m eticillin và p en icillin có h o ạ t phổ rộng T uy nhiên, do việc d ù n g cephalosporin th ê hệ I ngày càng tă n g nên đã x u ất h iện k h á n g thuốc (n h ấ t là vi k h u ẩ n Escherichia coli và Klebsiella đối với cefalotin và cefazolin). Do đó các n h à nghiên cứu đã đi đến những p h â n tử mới gọi là cep halosporin th ế hệ II có ưu điểm rõ rệ t là bền vững đôi với m en b eta lactam ase do vi k h u ẩ n tiế t ra. CÁC CEPHALOSPORIN THÊ HỆ II Các cephalosporin th ế hệ II có cấu trú c k h ác n h a u như ng đểu có đặc tín h là bền vững đôi với m en beta lactam ase do vi k h u ẩ n tiế t ra. C ấu tr ú c v à c á c d ạ n g th u ố c T huộc nhóm n ày có các thuốc sau đây: 2. C e p h a lo sp o rin h yd ro x yl hoá ở vị trí a (Tên thuốc là C efam andol - Kefandol)

R = CHO (nafat)

D ùng tro n g n g à n h dược dưối dạng este form ic gọi là n a fa t cefam andol; thuốc n ày h o à n to àn bền vững ở d ạn g khô, nhưng bị th u ỷ p h ân ở dung dịch hơi kiềm , kê cả tro n g cơ th ể (thời gian b án p h ân tro n g h u y ế t tương là 11 đến 13 phút). Theo đ ịn h nghĩa, đó là m ột tá i p hẩm của thuốc (prodrug). Trong biệt dược, người ta thêm 5,5% N atri carbonat để điểu chỉnh pH đến tru n g tính và tạo th u ậ n lợi cho phản ứng thuỷ phân, khi thuốc được pha thành dung dịch:

+ HCOOH

76

DỊ vòng 1 m etyl - 5 - tio tetrazo l ở vị tr í 3 có ản h hưởng r ấ t lớn đến tín h c h ấ t lý hoá của p h ân tử nhưng lại gây p h ả n ứng phụ cho thuốc (như rối loạn đông m áu).

2. C e p h a lo sp o rin có n h ó m a lc o x y la m in ở vi tr í 3 (tên thuốc là cefuroxim Curoxim) Nhóm thê alcoxylim in có 2 đức tính: làm p h ân tử thuốc bền vững đôi với m en b eta lactam ase do vi k h u ẩ n tiế t ra, làm h o ạt phổ chuyển về G r (-). Thuốc chịu tác d ụ n g của án h sáng.

3. C e p h a m y c in (Tên thuốc là cefoxitin - Mefoxin)

Cefoxitin có 2 đặc điểm: có nhóm metoxyl ỏ vị trí 7 - a và nhóm carbam oyloxym etyl ở vị trí 3. H ai nhóm này tạo trở ngại k h ông gian, n g ăn cản men tiến lại gần p h ân tử và bảo vệ n h â n beta lactam đôi với p h ả n ứng th u ỷ phân. Đồng p h ân học lập th ể ở gần nối đôi c = N của ête oxim có vai trò q u y ết đ ịn h tro ng p h â n tử thuốc cefuroxim . C ấu trúc z có tác d ụ n g 8 đến 10 lầ n hơn cấu h ìn h E vì có ái lực m ạn h đối vói p rotein gắn penicillin P F P (đã nói 3 p h ầ n penicillin). OR OR n' H

77

Đ iể u c h ế c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ II. C efuroxin là cephalosporin thê hệ II ở vị trí h àn g đầu trong điểu trị. Vì vậy chúng tôi mô tả cách điều chê thuốc này làm điển hình: Người ta điều ch ế trước tiên 2 chất: -

Acid 2 furyl 2 m etoxyim ino acetic (I)

-

3 carbam oyloxym etyl cepham

Sau đó acyl hoá với sự có m ặt của dicyclohexylcarbodiinid DCC và 7 - ACA (acid 7 - am ino cephalosporanic) đã được biến đổi II.

o HCN

■V

CN

Pyridin Acid furan carboxylic -

2

+ II ------ ► DCC

1/NaOH — :— ►

2/H2O

I

Acid furyl - 2 glyoxylic

(Z và E)

H oạt p h ổ c ủ a c e p h a lo s p o r in th ế h ệ II Đối với cầu k h u ẩ n cephalosporin th ế hệ I.

G r (+) các cephalosporin

th ê

hệ II không

bằng

Đối với cầu k h u ẩ n G r (-) các cephalosporin th ế hệ II lại có tác d ụ n g m ạn h hơn so với cephalosporin th ế hệ I (đặc biệt đối vối lậu cầu đã k h án g penicillin). Ưu điểm của các th à n h phẩm th ê hệ II là hiệu lực đối với trự c k h u ẩ n G r (-) (trong đó có các vi k h u ẩ n đường ru ộ t đã k h á n g lại cephalosporin th ê hệ I) thường gặp trong bệnh viện, ví dụ: -

78

C efam andol có tác dụng n h ấ t đôi với Enterobacter.

Cefuroxim có tác dụng n h ấ t đôi với C itrobacter, Providencia... -

Các cephalosporin thê hệ II có tác dụng m ạnh vâi vi k h u ẩ n H aem ophilus influenza, như ng lại không có hiệu lực đôi với Pseudom as aeru g in o sa

T ín h c h ấ t dược đ ộ n g h ọ c củ a c e p h a lo s p o r in th ế h ệ II

Cefuroxim có tỷ lệ cao trong h u y ế t tương vì ít gắn vào p ro tein (31%) và có độ th a n h th ải tru n g bình; thời gian bán ph ân trê n 1 giờ. Thuốc p h ân phôi tốt tro n g mô. Đó là loại thuốc có tín h c h ất dược động học dáng chú ý n hất.

Cefamandol ngược lại gắn nhiều vào protein, và không đ ạ t các tỷ lệ cao trong h u y ết tương. Cefotoxim tuy có tỷ lệ cao gắn vào protein vẫn đ ạ t tỷ lệ cao tro n g h u y ết tương. Có 1,5 đến 6,5% thuôc vào cơ th ể bị chuyển hoá th à n h descarbam oyl cefoxitin. • Nói chung các cephalosporin th ế hệ II được th ả i trừ qua đường tiểu tiện, còn tỷ lệ th ả i trừ qua m ật dưới 0,5%. L iều d ù n g và c á c h s ử d ụ n g c á c c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ II Cefamandol: D ùng tiêm trực tiếp vào tĩn h m ạch, có th ể tiêm tru y ề n liên tục hay gián đoạn. Có th ể tiêm bắp th ịt Liêu tru n g bình: -

Người lớn: 3g/ngày

-

Trẻ em: 50 mg/kg thế trọng/ngày

Cefuroxim: D ùng tiêm trự c tiếp vào tĩn h m ạch hoặc tiêm tru y ề n chậm . Có th ể tiêm bắp th ịt

Liều dùng trung bình: -

Người lốn: 1,5 - 2g/ngày

-

Trẻ em: 30 - 60 mg/kg th ể trọng/ngày

Loại Cefuroxim này chỉ dùng tro n g bệnh viện; ngoài ra có loại thuốc Cefuroxim - acetyl (hay Cefazin, Zinnat) bán dưối dạng viên nén (125 hay 250 mg) dù n g để uống, với liều tru n g bình cho người lân: 500 m g/ngày uống làm 2 lần. Cefoxitin: D ùng tiêm tĩn h mạch, tiêm tru y ề n liên tục hay gián đoạn. Có th ể tiêm bắp th ịt. Liều dùng tru n g bình: Người lốn: 3 - 6 g/ngày Thuốc chỉ dùng trong bệnh viện. CÁC CEPHALOSPORIN THẺ' HỆ III

C ephalosporin th ế hệ III đem lại cho h ai th ế hệ trước n h ữ n g tiế n bộ đáng kể sau đây:

79

-

Tác dụng m ạnh hơn đối với vi k h u ẩ n G r (-): nồng độ tối th iểu có tác dụng được hạ th ấp .

-

Dược động học th u ậ n lợi hơn, thuốc p h ân tá n tô't vào các đích tấ n công m à các cephalosporin thê hệ I và II không tiếp cận được. Nồng độ điều trị có thê đ ạ t được ở liều thông thường; có m ột số thuốc có thời gian bán p h ân kéo dài.

Thuốc dùng chủ yếu bằng con đường ngoài ruột. Hiện nay có m ột sô’ p h ân tử khi uống có tác dụng, cũng được đê nghị dùng trong lâm sàng. Có 3 p h ân nhóm: -

C ephalosporin thê hệ III chính danh;

-

Các cepham ycin;

-

Các 1 - oxacephem

1. C ác c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ III c h ín h d a n h Trong p h ân nhóm này, có các loại sau đây: a - s u flo c e p h a lo s p o r in (C òn g ọ i là C e fsu lo d in -P y o ce fa l)

D ùng dưới dạng muôi N a tri ( S 0 3Na). Có liên kết hydro nội p h ân tử giữa nhóm S 0 3H và NH ở vị trí 7, làm p h ân tử bền vững hơn đôi với men b eta lactam ase do vi k h u ân tiế t ra. o

80

o

U reido - c e p h a lo s p o rin (Còn gọi là C efoperazon - Cefobis)

C2H5

C ấu trúc của thuốc này có p h ầ n giông cấu trú c của p iperacillin đã nói ở p h ần các penicillin.

2 - a m in o th ia z o ly l c e p h a lo s p o rin

N h ân 2 - am inotiazol quyết định tác dụng k h án g k h u ẩ n của p h ân tử, làm p h â n tử có ái tín h với m ột sô' p rotein gắn penicillin (đã nói ở p h ầ n penicillin). Thuốc cefotiam - Pansporin có công thức trê n là c h ất đại diện cho loại 2 am inothiazolyl cephalosporin.

M e to x y im in o sp o rin : Loại này .có 4 thuốc được sử dụng với cấu trú c sau đây. / N

t : kshud

0CH 3 H

81

Tên ch un g quốc tê Cefotaxim

Cefmenoxim

Ceftriaxon

Tên biệt dược C laforan

C em ix

R o ce p h o n

(muối dinatri)

—H

Ceftizoxim

C e fizo x

Trong cả bôn thuốc trê n đều có dị vàng 2 -am iotiazolvl và nhóm metoxyimino. tạo cho các p h ân tử đó tác dụng k h á n g k h u ẩn m ạn h , n h ấ t là vi k h u ẩ n G r (-). C ũng thuộc loại m etoxyim inosporin, người ta còn nói tối các thuốc sau đây: -

Ceftazidim - Fortum có nhóm th ế m etoxyim ino được th a y th ế bằng gốc im inopropionic, làm tă n g rõ rệ t tác dụng với vi k h u ẩ n Pseudom onas. ch 3

-

cooh

Cefixin - oroken bền vững ở môi trường acid nên có thể dùng uôrig được, gổc’ ìminooxy acetic làm phân tử bền vững với men beta lactamase do vi khuẩn tiết ra. COOH

r - s

82

-

Cefpodoxim - proxetil vào tro n g cơ thể, thuốc này giải phóng Cefpodoxim. P h ả n ứng este hoá với isopropyl carbonyloxy etam ol làm p h â n tử thuốc bền vững ở môi trường acid n ên có th ê dùng uông được. / N

och 3

H

2 . C á c C e p h a m y c in . (Gồm 2 c h ấ t chính)

C e fo te ta n - A p a c e f

Thuốc này có cấu trú c gần giông cefoxitin (thuộc cephalosporin thê hệ II) nh ư ng khác ở vị trí 7 có dị vòng đ ith ie ta n và ở vị trí 5 có nhóm tetrazolyl thiom etyl ỏ vị tr í 3. Được sử dụ n g dưới dạng muối d in atri.

L a to m a x e f (tên chung quốc tể) còn có tên khác là M oxalactam dùng dưới dạng muối din atri.

83

C ấu trúc 1 -oxacephem tạo cho p h ân tử h o ạt tín h k h án g k h u ẩ n m ạn h trê n các vi k h u ẩ n ái khí Gr (-) như các cephalosporin đã nói ở trên , lại thêm k h ả n ăn g ức chê không th u ậ n nghịch với m en b e ta lactam ase do vi k h u ẩ n tiế t ra, do sự có m ặt của oxy ở vị trí 1 , do đó giảm hiện tượng k h án g thuốc. Ngoài ra, nhóm 7 a m ethoxyl gia tă n g sự bền vững của p h â n tử đôi với men b eta lactam ase. Đ iể u c h ế c á c c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ III Có th ể chọn điển h ìn h bằng cách tống hợp ceíbtiam thuộc nhóm 2 - am ino thiazolyl cephalosporin: Mối đầu người ta acyl hoá 7 - ACA bằn g clorid của acid 4 cloro - 3 - oxo butyric, sau đó mới đóng dị vòng:

H;>N

CH2OC0CH 3 c o 2h

đóng vòng

84

H oạt phố c ủ a c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ III Đ iều n h ậ n xét cơ bản là cephalosporin th ế hệ III có tác dụng m ạn h trê n vi k h u ẩ n Gr (-) còn k h ả năng k h á n g sinh đối vỏi vi k h u ẩ n G r (+) và ưa khí, không có tiến bộ đáng kể. Để tiện sử dụng, ta có th ể p h â n loại các cephalosporin th ế hệ III theo tác dụng như sau:

Các th u ố c tá c d ụ n g c h ín h trê n trư c k h u ẩ n d ư ờ n g ruôt: Gồm cefotaxim , cefmenoxim , ceftriaxon, Latam oxef.

Cefotaxim có đặc tín h là nồng độ ức chế tối th iể u (< 1 pg/ml) đôi với các trực k h u â n đường ru ộ t đa kháng. T rừ dôi với Pseudomonas aeruginosa , tác dụng của cefotaxim trê n vi k h u ẩ n G r (-) 10 đến 100 lần hơn, so vối các cephalosporin các th ê hệ trước. Cefmenoxim và Ceftriaxon có tín h c h ất tương tự như trê n (riêng C efatriaxon còn có hiệu lực m ạnh đôi với Proteus mirabilis, Haemophilus, Neisseria). Latam oxef có tác dụng đáng chú ý với trự c k h u ẩ n đường ru ộ t (vói nồng độ ức chế tối th iểu từ 0,03 đến 0,12 pg/ml). Các th u ố c tá c d ụ n g với P se u d o m o n a s a eru g in o sa : Cefsulodin có hiệu lực đặc h iệu đôi với vi k h u ẩ n này(với nồng độ ức chê tôi th iểu từ 1 đến 4 pg/ml), nhưng thuốc này lại ít có tác dụng vói các trực k h u ẩ n đường ruột. Các th u ố c có tá c d u n g d a tri: Gồm cefoperazon, ceftazidim và Cefotiam .

Cefoperazon có hiệu lực tôt đôi với vi k h u ẩn G r (-) kể cả Pseudomonas aeruginosa (có tới 50% các chủng này có m ẫn cảm với thuốc). Ceftazidim có tác dụng đặc h iệu đôi vối Pseudomonas Cefotiam có tác dụng với nhiều trực k h u ẩn đường ruột, cầu k h u ẩn G r (+) và (-), n h ất là đôi với Staphylococcus aureus đã kháng meticillin

85

Đ iê u c ầ n ch ú ý: -

Các cephalosphorin th ê hệ III không có tác dụng vói cầu k h u ẩ n dường ruột, các cầu k h u ẩ n G r (+) và (-) đã k h án g m eticillin.

-

Đối với vi k h u ẩ n yếm khí, các cephalosporin th ế hệ III có tác d ụ n g thường xuyên với Bacteroides fragilis (n h ấ t là L atam oxef và C efataxim ), còn đối với các vi k h u ẩ n yếm khí khác, cephalosporin th ế hệ III có tác dụng gần như tác dụng của thuốíc Cefalotin.

T in h c h ấ t dược đ ộ n g h ọ c c ủ a c e p h a lo s p o r in th ê hệ III Đ ộ h ấ p thu: Độ hấp th ụ của cefixim và cefpodoxim proxetil kh o ản g 50%, riên g đôi với thuốc th ứ 2 liên kết este bị phá huý gần như hoàn toàn bơi các m en không đặc hiệu của m àng ruột. Tỷ lệ tr o n g h u y ế t tương. -

Bao giờ cũng trê n 50 pg/ml sau khi tiêm 1 gam thuốc vào tĩn h m ạch

-

Cao tói 100 (ig/ml đối vốicác thuốc cefsulodin, cefotiam và ceftazidin

-

Cao tới 150 pg/ml đối vớicác thuốc cefoperazon, ceftriaxon và cefotetan

-

Nồng độ trong m áu khoảng 2,5 - 3 pg/ml khi dùng liều uống 200 mg đối với ceíĩxim và cefpodoxim acetyl

S ư k h u y ế c h tá n : Nói chung cephalosporin th ế hệ III có độ khuyếch tá n tố t (như thuốc th ế hệ I và II); riêng cephalosporin có độ khuếch tá n cao trong dịch não tu ỷ nên dược sử d ụ ng đê điều trị các bệnh viêm m àng não do trực k h u ẩ n G r (-) gây ra. Thời g i a n b á n p h â n : Có thể chia ra 3 loại:

Thời gian bán phân ngắn: (1 giờ) đối vói các thuốc cefotaxim , cefotiam , cefmenoxim ; do đó p hải tiêm 1 lần /8 giờ nếu nhiễm k h u ẩ n tru n g bình và 1 lần /6 giờ nếu nhiễm k h u ẩ n nặng. Thời gian bán phản trung gian (1,8 giờ) đôi với các thuốc ceftizoxim ceftazidim , cefsulodin, cefpodoxim và 2 giờ đối vối các thuốc: Cefoperazon và latam oxef. Do đó người ta tiêm 12 giờ/một lần khi nhiễm k h u ẩ n tru n g bình và 8 giờ/lần kh i nhiễm k h u ẩ n nặng.

Thời gian bán phân dài -

3 - 5 giờ đối vối các thuốc cefotetan và cefixim, do đó người ta tiêm 1 lần / 1 2 giò khi nhiễm k h u ẩ n tru n g b ình hay nặng

-

8 giờ đốì với ceftriaxon, do đó tiêm thuốic này 1 lần cho 24 giờ.

86

C h u yến hoá: Các cephalosporin chuyên hoá rấ t ít (riêng thuốc cefotaxim chuyến hoá khoảng 2 % th àn h desacetylcefotaxim vần có hoạt tính).

T h ả i trừ: T ất cả các cephalosporin được th ả i trừ bằng cách lọc qua tiểu .cầu và tiế t qua ông (riêng thuốíc ceftriaxon chỉ th ả i trừ bằng cách lọc qua tiểu cầu). Do đó ta phải ứng dụng liều thuốc thích hợp cho từ ng bệnh n h â n suy th ận . Các thuốc sau đây được th ả i trừ qua đường m ật: Latam oxef, cefoperazon, ceftriaxon, cefotetan và Cefpodoxim. Việc th ả i trừ m ạnh qua đường m ật là một tiêu ch u ẩn lựa chọn của thuốc trong điểu trị bệnh nhiễm k h u ẩ n đường m ật. L iề u d ù n g và c á c h d ù n g c á c c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ III Claforan: Tiêm trực tiếp vào tĩn h mạch, tiêm tru y ền liên tục hay gián đoạn, tiêm bắp th ịt; liều tru n g bình: -

Người lỏn: 2 g/ngày

-

Trẻ em: 50 m g/kg th ể trọng/ngày

Cefoperazon: Tiêm trực tiếp vào tĩn h mạch, tiêm tru y ền , tiêm bắp th ịt; liều tru n g bình: -

Người lớn: 4 g/ngày

-

T rẻ em: 50 - 200 mg/kg th ể trọng /ngày

Cefmenoxim: Tiêm trự c tiếp vào tĩn h mạch, tiêm bắp th ịt; liều tru n g bình: -

Người lớn: 3 g/ngày

Cettriaxon: Tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch, tiêm truyền, tiêm sâu vào bắp thịt; liều trung bình: -

Người lớn 1 - 2g (chỉ dùng 1 liêu)

-

Trẻ em 50m g/kg th ể trọng (chỉ dùng 1 liều) Cefsulodin: Tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch, tiêm bắp thịt; liều tru n g bình: -

Người lớn: 6 g/ngày

-

Trẻ em: 100 m g/kg th ể trọng/ngày

Cefotiam: Tiêm trực tiếp tĩn h m ạch, tiêm bắp th ịt; liều tru n g bình:

87

Người lớn: 1 - 2 g/ngày Ceftizoxim: Tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch rấ t chậm, tiêm bắt thịt; liều tru n g bình: Người lón: 3 g/ngày Ceftazidin:

Tiêm trực tiếp vào tĩn h mạch, tiêm truyền; liều tru n g bình: -

Người lớn: 3 g/ngày

-

Trẻ em: 50 mg/kg th ể trọng/ngày

Latamoxef: Tiêm trực tiếp vào tĩnh mạch, tiêm truyền gián đoạn, tiêm bắp thịt; liều trung bình: -

Người lớn: 2 g/ngày

-

Trẻ em: 40 mg/kg thế trọng/ngày

Cefotetan: Tiêm tĩn h m ạch chậm , tiêm sâu vào bắp th ịt; liều tru n g bình: Người lớn: 2 g/ngày Cefixim: Viên nén 200 mg để uống; liều dùng tru n g bình: Người lớn: 400 m g/ngày (chia làm 2 lần) Trong điều trị bệnh lậu: 400 mg chỉ uống 1 lần Cefpodoxim procetyl: Viên nén 100 mg (tín h ra Cefpodoxim); liều tru n g bình: Người lớn: 400 m g/ngày (chia làm 2 lần) K ết lu ậ n vể c e p h a lo s p o r in th ế h ệ III Sự ra đòi của loại thuốc này là bước tiến rõ rệ t trong điều trị bệnh nhiễm khuẩn. C húng có nhiều đặc tín h nên chỉ sử dụng ở bệnh viện. Đối vối một sô bệnh nhiễm k h u ẩ n , nên kết hợp thuốíc này với các loại kháng sinh khác (như am inosid, m onobactam , floroquinolon). CÁC CHỈ ĐỊNH CHO CẢ BA LOẠI (C ephalosporin th ế hệ I, II, III)

C hỉ đ ịn h đ ố i với c e p h a lo s p o r in th ế h ệ I •

•

Nên giới h ạn sứ dụng ở các bệnh: -

N hiễm tụ cầu có nguồn gốc khác nhau: N hiễm k h u ẩn huyết, xương, da, phê quản, phôi.

-

N hiễm k h u ẩ n G r (-) k h áng với penicillin như Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Escherichia coli, các vi k h u ẩ n này thường gây bệnh ở phổi, tai m ũi họng, đường sinh dục và tiế t niệu, ngoài da và đường huyết.

Do h oạt phố và tín h c h ấ t dược động học không được sử dụng ở các bệnh: -

88

N hiễm k h u ẩ n đã k h án g thuốc n ày (do tiế t ra m en cephalosporinase).

Các bệnh nhiễm liên cầu k h u ẩn hay p h ế cầu k h u ấ n (ở trư ờng hợp này dùng penicillin G). -

N hiễm k h u ẩn đường gan m ật (do thuốc loại trừ rấ t ít theo đường m ật).

-

Bệnh viêm m àng não (do thuốc khuếch tá n ít qua m àng não).

C h ú th ích : -

N ếu gặp m ột bệnh nhiễm k h u ẩ n nặn g chưa biết bệnh căn, trước khi xác định vi k h u ẩ n gây bệnh, có th ể dùng 2 thuốc m ột lúc (ví dụ k ết hợp cefalotin hay cefazolin với m ột am inosid để tạo ra một phổ rộng). N ếu điều trị này tỏ ra có hiệu quả, có th ể kéo dài hoặc sửa đổi. Các cephalosporin th ế hệ I có th ể dùng để phòng bệnh trưốc khi p h ẫu th u ậ t (chỉnh hình, lồng ngực hay tim mạch) vì có nguy cơ nhiễm k h u ẩ n sau khi mổ. DỊ ứng của các penicillin thường chéo vối dị ứng của các cephalosporin thê hệ I (5 - 10% trường hợp); vì vậy, đối vối bệnh n h â n m ẫn cảm với các penicillin, b ắ t đầu dùng cephalosporin th ế hệ I phải theo ròi ch ặt chẽ.

C hỉ đ ịn h đ ố i với c e p h a lo s p o r in th ế h ệ II S au khi đã có k ết quả của k h á n g sinh đồ, có th ể dùng loại thuốc này để chữa các bệnh nhiễm vi k h u ẩ n G r (-) có vùng cư trú khác n h au (phổi, bụng, ngoài da). Thuốc thường giành riên g đế sử dụng trong bệnh viện.

C h i đ ịn h : Sau đây là các trường hợp dược sử dụng ưu tiên: -

Cefuroxim và C efam andol điều trị nhiễm k h u ẩ n đường hô hấp nặn g do vi k h u ẩn H aemophilus influenzae đã k h án g penicillin.

-

Cefuroxim điểu trị các bệnh do lậu cầu đã k h án g penicillin. Cefoxitin điểu trị bệnh nhiễm cả hai loại vi k h u ẩn ưa khí và kỵ khí (Bacteroides fragilis),

C h ô n g c h i d in h : Trong các bệnh nhiễm khuẩn: G r (+) m ẫn cảm vối các penicillin và các cephalosporin th ê hệ một -

G r (-) có tiế t ra m en penicillinase

-

K háng thuốc (Pseudomonas, Acinetobacter).

C hỉ đ ịn h đ ố i vớ i c á c c e p h a lo s p o r in th ê hệ III. So sán h với các cephalosporin th ê hệ I và II, thuốc thê hệ III có lợi thê là tác d ụ n g m ạnh hơn (ở nồng độ ức chế tối th iểu r ấ t thấp) với các vi k h u ẩ n đáng sợ như: Neisseria gonorrahoae, Clostridium perfringeus, Haemophilus influenzae và các trự c k h u ẩ n đường ruột; m ột số cephalosporin th ê hệ III có tác dụng với Pseudomonas aeruginosa và Acineto bacter. Về m ặt dược động học, cephalosporin th ế hệ III có nhiều đức tín h (khuếch tá n tố t hơn, thời gian b án p h ân lâu hơn, có khi th ả i trừ có ưu th ế qua đường m ật). 89

C h ỉ đ ịn h : D ùng điều trị bệnh nhiễm các vi khuẩn đã xác định rõ. Ví dụ: bệnh nhiễm k h u ẩ n Pseudomonas aeruginosa nên dùng chủ yêu cefsulodin do có phổ hẹp (có th ể d ù n g cefoperazon và ceftazidim ).

Dùng điều trị các bệnh nhiễm vi khuẩn chưa xác định rõ nhưng rất nặng. Ví dụ: -

N hiễm k h u ẩ n th ầ n k in h não do trực k h u ẩ n G r (-) và bệnh viêm m àng não m ắc ở b ện h viện, tr ừ các b ện h nhiễm vi k h u ẩ n G r (+) (như m àng não cầu, phê cầu k h u ẩ n ) và Listeria.

-

K ết hợp với các am inosid để điều trị các bệnh viêm m àng não do nhiễm k h u ẩ n Enterobacter, Serratia và Pseudomonas.

-

N hiễm k h u ẩ n đường tiế t niệu do trực k h u ẩ n G r (-) (mắc ỏ bệnh viện).

-

B ệnh p h ụ sả n n ặ n g (dùng k ế t hợp).

-

N hiễm k h u ẩ n đường hô h ấp dưới: +

D ùng m ột loại thuốc ở bệnh phổi nhiễm trực k h u ẩn G r (-) (Klebsiella hay H aem ophilus influenzae).

+

K ết hợp với m ột thuốc am inosid để điểu trị bệnh phổi n ặn g hay bệnh n h â n bị giảm bạch cầu nặng.

-

N hiễm k h u ẩ n đường tiê u hoá h ay bụng:

+

D ùng m ột loại thuốc (ceftriaxon) để điểu trị bệnh viêm ống m ật hay sốt thư ơ ng hàn.

+

D ùng thuốc k ết hợp khi nhiễm k h u ẩ n m àng bụng

+

Các bệnh gan m ậ t do nhiễm k h u ẩ n n ên dùng cefoperazon do thuốc này th ả i trừ chủ yếu ở đường m ậ t (75 - 80%).

-

N hiềm k h u ẩ n h u y êt m ác ớ bệnh viện

C h ú th íc h : -

C ephalosporin th ê hệ III là phương sách cuối cùng để điều trị bệnh nhiễm k h u ẩ n n ặ n g có vi k h u ẩ n xác đ ịn h và đã k h á n g các k h án g sinh cố điển.

-

Khi d ù n g cep h alo sp o rin th ế hệ III trưốc h ế t nên thử vi trù n g học để xác dinh vi k h u ẩ n .

-

Thuốic d ù n g chủ yếu tro n g b ện h viện.

C ác ta i b iế n c ủ a c e p h a lo s p o r in t h ế h ệ I, II, III Nói ch u n g thuốc d u n g n ạp tố t và ta i biến xẩy ra chủ yếu ỏ thuốc th ê I (so với thuốic th ê hệ III). T uy n h iên , người ta v ẫn th ấ y có các tai biến sau:

D ị ứng: (3-5% các trư ờ n g hợp sử d ụ n g thuốc)

90

Các d ấ u h iệ u lâm sà n g th ư ờ n g gập là: N gứa, p h á t b a n ở n g o ài da, p h ù ở m ặ t, sốt. Các p h ả n ứng kiểu bệnh h u y ế t th a n h và sốc dị ứng, tu y ít gặp ở các cephalosporin, có th ể dẫn tới tử vong. Sự x u ấ t hiện các p h ả n ứng do dị ứng đòi hỏi p h ải ngừng thuốc C ùng n h ư đôi với các penicillin, p h ả n ứng gây dị ứng do cấu cephalosporoic gắn vào một sô p ro te in gây n ên th à n h tố dị nguyên.

trú c

Cơ chê n à y giải th íc h :v ì sao t ấ t cả các c e p h a lo s p o rin có k h ả n ă n g gây dị ứng. vì sao b ệ n h n h â n bị dị ứng p e n ic illin có th ể gây dị ứ n g chéo (5 - 10% các trư ờ n g hợp).

Đ ôc tín h ớ th ậ n : Các cephalosporin thường được loại trừ q u a nước tiể u b ằn g cách lọc qua tiểu cầu và tiế t q u a ống, trừ có cephalosporin (không xẩy ra tiế t q u a ôrig). C efaloridin gây độc tín h qua th ậ n n ặn g n h ấ t; do đó, liêu d ù n g tối đa quy đ ịn h là 4 g cho bệnh n h ân có chức n ă n g th ậ n b ìn h thường, k h á n g sin h n ày không được d ù n g cho người suy th ận . Đối với các c ep h a lo sp o rin th ê hệ I và II, n g u y cơ gây độc tín h cho th ậ n là ít, tu y vậy vẫn p h ả i đề phòng dị ứ ng khi d ù n g liề u cao (trê n 6 gam ), k h i kết-hỢp V Ớ I thuốc lợi tiể u hay các a m in o sid , ở b ện h n h â n su y th ậ n h a y đ a n g ở tr ạ n g th á i m ất nước.

Các cephalosporin thê hệ III cũng không biểu hiện gây độc tín h ở th ậ n , ceíbtaxim được coi là thuốc được th ậ n dung n ạp hơn cả. R ô i lo a n m á u : Thường các cephalosporin ít gây rối loạn m áu trừ lata m o x ef (ở 5% b ện h n h â n

điểu trị bằng thuốc này). Người ta ít gặp: T ăng bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu có đảo nghịch, giảm tiể u cầu th o ả n g qua. Có thể th ấ y rối loạn cầm m áu khi d ù n g các thuôc cefam andol, cefoperazon, cefm enoxim và n h ấ t là latam oxef VÌ vậy Y giới đòi hỏi: -

Theo rõi khi điều trị bằng xét nghiệm prothrom bin).

(thời g ian chảy

m áu, tỷ

lệ

-

N gừng d ù n g thuốc khi có biểu h iện chảy m áu

-

D ùng v ita m in K cho bệnh n h â n có nguy cơ cao (nghiện rượu, th iể u n ă n g về th ận , suy din h dưỡng hay đ an g được ăn ngoài đường tiê u hoá). Tai biến do tương tác với alcol (hội chứng sợ rượu - A n tab ase)

Đê trá n h ta i biến do tương tác vối alcol xẩy ra: K hông cho b ện h n h â n d ù n g thuốc kèm theo dung môi là alcol tro n g quá trìn h điều tr ị b ằn g các cephalosporin.

91

R ô i lo a n vê d ư ờ n g tiê u h o á v à g a n : Các cephalosporin dung nạp tố t qua đường tiêu hoá; tuy nhiên, cũng như các k h án g sinh khác, chúng có th ể gây ra các ta i biến: ỉa chảy, buồn nôn, nôn, bệnh Candida ở đường tiêu hoá. Có thể th ấy ỉa chảy vối các bệnh n h â n dùn g cephalosporin th ế hệ III (như cefoperazon, latam oxeí) cả khi dùng thuốc ngoài đường tiêu hoá, ta i biến có khi n ặn g và kéo dài, phải ngừng điều trị b ằn g latam oxef. Một vài cephalosporin có th ế gây viêm ru ộ t k ết m àng nhầy (ít khi gặp). Cuối cùng có thể th ấy rối loạn thoảng qua tro n g các te st về gan (điều n ày không có ý n ghĩa về lâm sàng). C á c p h ả n ứ ng k h ô n g d u n g n a p t a i chỗ: Tiêm cephalosporin vào bắp thịt thường gây đau, nên người ta thường cho clohydrat lidocain kết hợp với dung môi hoà tan trong các dạng thuốc tiêm bắp thịt. Tiêm bắp th ịt nhiều lần có thể gây nên cứng mô, đôi khi áp xe vô khuẩn ỏ nơi tiêm. Các thuốc được dung nạp tốt khi tiêm bắp th ịt là: Cefazolin, cefaloridin; các thuốc kém dung nạp là cefoxitin và Cefuroxim. N ếu tiêm cephalosporin vào tĩn h m ạch có th ể gây viêm tĩn h m ạch, do dó nên dùng cách tiêm tru y ền vào tĩn h m ạch tro n g 10 - 15 phút. C h ố n g c h i d in h Người ta không dùng các cephalosporin cho nhữ ng bệnh n h â n dị ứng với thuốc này. Khi tiêm vào bắp th ịt, cũng trá n h chỉ đ ịn h cho các bệnh n h ân dị ứng vói lidocain Đôi với trẻ em dưói 30 th á n g tuổi, cấm d ù n g cephalosporin dưới dạn g tiêm bắp th it và tiêm tru y ền vào tĩn h mạch. T h ậ n tr o n g k h i sử d u n g c e p h a lo s p o r in t h ế h ê ỉ, II, III. T h ận trọng khi dùng cephalosporin với b ệnh n h ân dị ứng vối penicillin vì có nguy cơ dị ứng chéo tới 10 %, n h ấ t là ở người hen, bị chàm (eczema) hay bị mề đay hay tái nhiễm . Đối vói bệnh nh ân suy thận, dùng liều cao có thê gây nên bệnh não do chuyển hoá (rối loạn về ý thức, cử chỉ b ấ t thường và lên cơn co giật), ư trư ờng hợp này người ta chống chỉ định cefaloridin. Liều dùng phải thích hợp vối k ế t quả về độ th a n h th ả i cre atin in , nói chung, các m ũi tiêm nên cách xa. Đôi với bệnh n h ân suy gan nên th ậ n trọ n g khi dùng các thuốc cefoperazon và ceftriaxon. Đối vối các bà mẹ có th ai, an toàn n h ấ t là dùng k h án g sinh thuộc nhóm beta lactam và các m acrolid.

92

Đối với các bà mẹ cho con bú các cephalosporin khi sử dụng có th ể tru y ền sang sữa mẹ, nên khi dùng thuốc, không nên cho con bú. Đối với bệnh n h â n có tiền sử viêm ru ộ t k ết m àng nhầy hay có rối loạn về cầm m áu, cần th ậ n trọng khi sử dụng cephalosporin. T ương tá c g iữ a c á c th u ố c Với rươu: Các thuốic sau đây có th ể gây hội chứng sỢ rượu (antabuse) như: Latam oxef, cefoperazon, cefam andol, cefmenoxim . Với c á c k h á n g s in h k h á c : Với các am inosid sẽ tă n g nguy cơ gây độc tín h ở th ận , n h ấ t là trư ờng hợp gentam icin hay tobram ycin kết hợp với cefolotin, cefazolin hay cefaloridin. Nguy cơ này có giảm đi nếu thuốc k ết hợp là cefam andol hay cefuroxim. Nếu dùng kết hợp các cephalosporin với polymyxin sẽ tăng nguy cơ độc tính cho thận. Việc sử dụng furosem id với các cephalosporin (n h ấ t là cefaloridin, cefalotin) sẽ làm tăng độc tín h ỏ th ận . Probenecid làm giảm sự th ả i trừ cephalosporin qua đường th ận . C ephalosporin làm tă n g tiêm n ăn g k h án g đông m áu của các hợp ch ất cum arin. K ết lu ận c h u n g về c e p h a lo s p o r in cả ba th ế h ệ I, II, III. Sự gia tà n g bệnh nhiễm k h u ẩ n đòi hỏi Y giới p h ải mở rộng nghiên cứu trong dãy thuốc cephalosporin. K ết quả r ấ t đáng kể: tă n g hoạt phổ, h o ạt tín h và cải th iệ n các tín h c h ất dược động học. Đặc biệt cần chú ý là cephalosporin th ế hệ III đã x u ấ t hiện n h iều thuốc có tác

dụng khi uống, tạo th u ậ n lợi cho trẻ em, người già và các bà mẹ m ang thai. Các thuốc có cấu trúc 1 - carbacephem và cephem gia tăng độ bền vững đốì với men beta lactamase do vi khuẩn Gr (-) tiết ra; các thuốc này lại có lợi là hoạt phổ thu hẹp. Việc nghiên cứu cephalosporin cũng p h á t hiện ra các p h ân tử mở con đường mới trong điều trị bệnh khí th ũ n g và các bệnh thoái hoá. G ần đây thông tin y học các nước có nói tới các cephalosporin th ế hệ IV vói 2 kháng sin h mới là cefepin và cefpiron có h o ạt phô rộng hơn so với các cephalosporin đã biết ở th ế hệ I, II và III. PHÂN NHÓM 3: CÁC PENEM K háng sinh thuộc loại này có đặc tín h là sự xuâ't hiện nôi đôi tro n g vòng 5 cạnh kết hợp với n h ân beta lactam , giữa carbon số' 2 và 3 . Dẫn c h ấ t đầu tiên là thienam ycin, k h án g sin h tự n h iên sản x u ấ t từ nấm streptom yces cattleya, tro n g đó nguyên tử carbon th a y th ê cho nguyên tử lưu huỳnh (carbapenem ):

93

Penem

Carbapenem

T hienam ycin có tác dụng kháng k h u ẩn m ạn h và k h án g lại men beta lactam ase do vi k h u ẩn Gr (-) tiế t ra. Nhược điểm cơ bản của thienam ycin là không bền vững. Nối tiếng n h ấ t là im ipenem (N - formimidoyl thienam ycin) dẫn c h ấ t bán tổng hợp, bền vững về m ặt hoá học. C hính do biến đổi công thức của thienam ycin mà ta đi tới im ipenem (chuyển nhóm am in bậc 1 ở n h á n h cysteam in th à n h d ẫn c h ất N - íbrmimidoyl). Công thức củ,a thienam ycin:

OH

s

ch2

ch2'

\ nh2

COOH

Công thức của imipenem:

OH s

CH2 '

/

CH2

'

nh

©

— ch = nh2

cocP Đó là acid [hydroxy - 1 etyl (R)] - 6 [(im inom etylam ino 2) etyl] thio] -3 0 X0 -7 aza -1 bicyclo [3.2.0] hepten -2- carboxylic -2 (5R - 6 S). N hân penem có hên quan tói phổ rộng, còn các nhóm th ê và cáu h ìn h giải thích hưỏng tác dụng của phân tử, ví dụ:

s của carbon c làm phân tử có độ bền vững đối với các men của vi khuẩn.

-

Cấu hình

-

B ản c h ấ t n h á n h gắn ở vị trí 3: am ino -2 th io ety l có liên q u an tới tác dụng vói vi k h u ẩ n Pseudomonas aeruginosa.

94

-

Nhóm N - íbrm im idoyl làm p h â n tử bền vững về m ặt hoá học.

Dưới đây chúng ta đi sâu nghiên cứu im ipenem và một vài dẫn ch ất mói của carbapenem . Đ iề u c h ế im ip e n e m Hiện nay đã có nhiều phương pháp tổng hợp toàn phần im ipenem . Dưới đây, chúng tôi chỉ trìn h bày phương pháp bán tổng hợp một cách đơn giản đi từ thienam ycin (kháng sinh thiên nhiên) cho tác dụng với íbrm im idat m etyl để tạo nhóm am idin; hiệu xuất của phương pháp này là 45%.

L ý h o á tín h c ủ a im ip e n e m Trước tiên, người ta có thế xác định im ipenem bằng các phương pháp quang phổ (nhiễu xạ tia X, tử ngoại, hồng ngoại, cộng hưởng từ h ạ t n h ân ‘H).

T ín h c h ấ t cả m q u a n : Bột trắ n g vô định hình, nếu k ết tin h lại trong dung dịch nước chứa etanol sẽ tạo th à n h dạng m onohydrat bền vững hơn. Độ q u a y cực: Độ quay cực của im ipenem d ạn g m o n o h y d rat đo ở nồng độ 0,05 tro n g dung dịch đệm p h o sp h a t 0,1 M vối pH = 7. Khi đó độ quay cực là [a ]D25= + 86°8. Đô bền vững: N hư trê n đã nói, k h i chuyển nhóm am in bậc 1 ở n h án h cysteam in. (trong công thức thienam ycin) bằng nhóm N - íbrm im idoyl (trong công thức của im ipenem ) sự bển vững của p h ân tử tă n g lên rõ rệt. ơ dạng tin h thể, độ bền vững càng th ể hiện rõ rệ t. Im ipenem ỏ th ể vô định h ìn h khi điều chê từ phương pháp đông khô; đem k ế t tin h ở dạng m onohydrat, độ bển vững lại tăn g nữa, ngay khi pha th à n h dung dịch. Đi vào cụ thể, ta n h ận thấy: -

T hienam ycin ỏ n h iệt độ phòng và để khô, giảm 80% hoạt tín h tro n g 1 tháng.

-

Im ipenem cũng ở điểu kiện đó, cũng giảm 80% h o ạt tín h n h ư n g tro n g 6 th á n g (nêu ở dạng tin h thê thì không có biến đổi gì).

H oạt p h ổ c ủ a im ip e n e m Im ipenem có đặc tín h sau đây: -

Dễ th âm nhập qua m àng ngoài của vi k h u ẩ n G r (-) (có th ể so sán h với các cephalosporin tốt n h ấ t của th ế hệ III). 95

-

Bển vững với các m en beta lactam ase do vi k h u ấ n tiế t ra (trừ Pseudomonas m altophilia tiế t ra loại men ít có ái tín h vối im ipenem ).

-

Có tác dụng diệt k h u ẩ n cao (với nồng độ tối th iể u diệt k h u ẩ n rấ t gần nồng độ tối thiểu để ức chẽ)

Ngoài ra im ipenem còn tiêu diệt vi k h u ẩ n ngoài thòi gian tăn g trương hay trong giai đoạn tăn g trưởng chậm ; đây là đức tín h ít th ấy ở các k h án g sinh khác. C h u y ến h o á c ủ a im ip e n e m Im ipenem (cũng như thienam ycin) có độ th a n h th ả i th ấp qua th ận , như vậy có nghĩa là chuyển hoá ở giai đoạn th ả i trừ qua đường tiểu tiện. T hận thuỷ p h ân vòng beta lactam do men dehydropeptidase. Tỷ lệ thuốc th ải trừ qua đường tiểu tiện là 14 - 30% ở dạng không biến đổi. Khi ở trong huyết tương, im ipenem không bị m en tác dụng, chỉ khi đi qua ống, thuốc mới bị thoái phân, làm nồng độ thuốc th ấp ở nước tiểu. Vì vậy người ta dùng k ết hợp im ipenem với cilastin (m ột ceton có khung cyclopropan và câu trúc dehydropeptid) để hạn chê sự chuyên hoá trên. D ạ n g k ế t hợp im ip e n e m - c ila stin : C ô n g thứ c C ila s tin

0 p H2— s -

H

' c '' HOOC"

CH2

CH2 ' ch/

\ NH2

Tên khua học: Acid (dim etyl 2,2 - cyclopropan oarboxamidơ) -2 [[(amino -2) carboxyetyl] -2 thio] -7, hepten -2 carboxylic (Z, S).

s,

C ilastin th u được bằng phương pháp tổng hợp. C ilastin ở d ạn g vô định hình có độ quay cực như sau: [a]D25° = + 17,6° (nồng độ

c= 0,5 trong m etanol)

= + 14,2° (C = 0,5 trong HC1 IN) Dưới tên biệt dược Tienam người ta pha d ạ n g bột ơ liều b ằn g n h a u (kết hợp 1/1): 250 mg hay 500 mg im ipenem (hydrat) với cy lastin (muôi N atri) có thêm 10 hay 20 mg n a tri carb o n at acid. Bột này pha th à n h dung dịch để tiêm truyền. Đ ặ c tín h dư ợc đ ộ n g học c ủ a b iệ t dược T ien arn n h ư sau:

-

96

Sau khi tiêm tru y ề n 4 - 6 giờ, nồng độ của 2 th à n h p h ầ n ở khoảng 0,5 2m g/lít.

Sự có m ặt của cilastin làm tăn g nồng độ của im ipenem khoảng 20% (so với im ipenem dùng riêng). Sự liên kết của im ipenem với các p ro tein của h u y ế t tương vào k h o ản g 20 25%. Thuốc có nồng độ th ấ p tro n g dịch não tuỷ; sự th ả i trừ h ầ u n h ư không có, q u a đường phân. Im ipenem với sự có m ặt của cilastin, có tỷ lệ hơn 70% ở dạng hoạt động, trong 10 giò sau khi tiêm. Còn cilastin được th ả i trừ tới 80% ở dạng h o ạt động, 12% dưới dạng dẫn chất acetyl hoá (dạng này cũng có tác dụng). C ilastin được th ả i trừ trong vòng 10 giờ, đạt 70% liều sử dụng. Thuốc có nồng độ cao trong nước tiểu: Tiêm im ipenem 250 mg sau 6 giờ có nồng độ trong nước tiểu hơn 10 mg/lít; nếu tiêm liều 500 mg, nồng độ trê n đ ạt sau 8 giờ. Đôi với bệnh nhân suy th ậ n , bác sĩ sẽ điểu chỉnh liêu thuốc theo k ết quả xét nghiệm vê độ th a n h th ả i creatinin.

Chỉ đ ịn h d ù n g biệt dược Tienam Thuôc dùng đặc biệt cho các bệnh nhiễm k h u ẩn của người lớn ở bụng, đường hô hấp, sinh dục - tiểu tiện, xương - khớp, ngoài da, viêm m àng trong tim. Thuốc không dùng cho bệnh nhiễm k h u ẩn Pseudomonas aeruginosa thường k h áng lại thuốc này.

Liêu lượng và cách d ù n g Cho người lớn: 1 - 2g k h án g sinh, tối đa là 4g, chia làm 3 hay 4 lần tiêm tru y ền (có sự điều chỉnh liều cho bệnh n h â n suy thận). Thuôc tiêm tĩnh m ạch phải pha chê vói dung dịch đẳng trương glucose, n a tri clorid hay có natrihydro carbonat. Tốc độ tiêm tru y ền khoảng 30 p h ú t cho 250 hay 500 mg (khoảng 40 - 60 p h ú t cho 1 gam thuốc).

Tác d ụ n g p h ụ Thuốc dùng có nguy cơ gây dị ứng, ngoài ra còn có p h ản ứng tại chỗ ở tĩn h mạch nơi tiêm truyền, một vài biểu hiện về đường tiêu hoá (buồn nôn, ỉa chảy) về m áu (giảm tiểu cầu, tăn g bạch cầu ưa eosin), vê th ầ n kinh (co cơ, lú lẫn, co giật). Thỉnh thoảng có tăn g nhẹ m en tran sam in ase, bilirubin và p h o sp h at kiểm. C ác n g h iê n cứ u b iế n đ ổ i p h â n tử th ie n a m y c in Căn cứ vào th à n h tự u đ ạ t được khi biến đổi thienam ycin th à n h im ipenem , nhiều nhà khoa học đã p h á t hiện ra các dẫn c h ất khác của thienam ycin, có triển vọng được sử dụng trong lâm sàng. Sau đây là một vài p h ân tử mới đáng chú ý:

P S 5 có tác dụng m ạn h vối các vi k h u ẩn G r (+) và (-) kể cả vi k h u ẩn tiế t ra men b eta lactam ase.

SM 7338

SM 7338 có độ bền vững gia tă n g đối với men b eta lactam ase (phân tử nay hiện đang được nghiên cứu trê n lâm sàng). PH Â N N HÓM 4: CÁC M ONOBACTAM S au các công trìn h nghiên cứu vê penicillin và cephalosporin, người ta thừa nhận: các cấu trú c 2 vòng b eta lactam có tác dụng k h án g khuẩn. N hưng đến 1976, các n h à nghiên cứu N h ật B ản p h ân lập được các lactam đơn vòng (mono bactam ) cũng có tác dụng k h án g sinh, n h ư p h â n tử nocardicin:

Monobactam

Nocardicin

Đến 1981, các biến đổi trê n k h u n g m onobactam đã dẫn tới kháng sinh nổi tiếng A ztreonam có tác dụng m ạn h đối với vi k h u ẩn G r (-) có tiế t hoặc không tiết men beta - lactam ase (trong đó có vi k h u ẩ n Pseudomonas aeruginosa). h3c

H , c l y COíH

Aztreonam

98

D a n h p h á p v à p h ả n lo ạ i c á c m o n o b a c ta m

Monobactam là các phân tử có tác dụng kháng k h u ẩn và có cấu trúc azetidin 2 - on Có thể phân loại m onobactam theo cấu trúc như sau:

1. Các n o c a r d ic in (công thức đã viết ở trên) Có hoạt tín h kháng k h u ẩ n yếu và hoạt phổ hẹp. K hung chính là acid 2 (3 - am ino - 2 0X0 - azetid in 1 - yl) -2 phenylacetic:

CO2H

2. Các m onobactam là dẫn chất của acid 3 - amino - 2 0X0 azetidin 1 —sulíònic: h3n*

C hất điển hình là thuốc k h á n g sinh A ztreonam (công thức đã viết ở trên )

3. Các m o n o p h o sp h a m có cấu trúc sau đây: H

Có tác dụng kháng k h u ẩ n kém monobactam

4. Các m o n o ca rb a m có cấu trúc sau đây: H

SO2 — N \

99

5. C á c m o n o s u l f a c t a m

H R

N

S0 3' K

o

o

Các phân tử này so với các m onobactam có tác dụng k h án g k h u ẩ n m ạnh hơn ít nhiều nhưng độ bền vững đối với men beta lactam ase lại bị giảm đi. Đ iể u c h ế c á c m o n o b a c ta m (A ztreonam ) Các c h ấ t đầu tiên được điều ch ế bằng phương pháp lên men; các d ẫn ch ất mới sau này đều được tổng hợp. N hân m onobactam được tổng hợp bằng n h iều phương pháp khác nhau, cách đơn giản là đóng vòng nội phân tử Ví dụ: đi từ dẫn c h ất của acid 3 - am inopropanoic

ROOC

Vối R = H, C2H5

Sau đây là ví dụ cụ thể về quy trình tổng hợp thuốc kháng sinh Azetreonam: Giai đoạn 1: Đóng vòng d ẫ n c h ấ t "đã h o ạ t hoá" (II) của L tre o n in th à n h vòng 3 - am ino - 4 - m e ty la z e tid in 2 - on (III); th re o n in tạo ra m ột hợp c h ấ t có h o ạ t quang. Giai đoạn 2: Sulfon hoá ở Nitơ tạo th à n h acid azetidin 1 - sulfonic (IV). Giai đoạn 3: Acyl hoá am in ỏ vị trí 3 bằng một dẫn c h ấ t của acid 2 alkoxyim ino -2 (thiazol - 2 yl) acetic.

100

Lý h oá tín h c ủ a c á c m o n o b a c ta m C húng ta lấy ví dụ là kháng sinh aztreonam để nghiên cứu lý hoá tín h của các monobactam . C húng ở d ạn g bột tin h thể, thường có m àu trắ n g

Tinh c h ấ t đ ồ n g p h ả n : Do có 2 nguyên tử carbón b ắ t đôì xứng trê n n h ân azetidinon (2S, 3S) aztrenonam có độ quay cực: [a]n20 = -28“ (C = 0,5% trong nước)

Các d ă c tín h vê q u a n g phổ: A ztreo n am có n h iề u đặc tín h trê n q u a n g phổ hồng ngoại và cộng hưởng từ h ạ t n h ân .

Các tiêu ch u ẩ n dê kiêm nghiêm : -

Độ ta n tro n g nưốc và các dung môi

-

Tìm kim loại nặng, tro Sulfat

-

Độ quay cực

-

Các c h ấ t tru n g gian trong quy trìn h tổng hợp

101

-

Đ ịnh lượng bằng sắc ký lỏng cao áp hay định lượng vi trù n g học theo Dược điển Pháp

-

Kiểm tra độ vô trùng, tìm chí nhiệt tô’và độ độc bất thường (trên chuột nhắt).

Cơ c h ế tá c d ụ n g Cơ chê tác dụng của các hệ thống 2 vòng (như penicillin, cephalosporin) có the áp dụng một cách tổng q uát cho hệ thông 1 vòng (monobactam). Tuy nhiên cũng có những điểm khác nhau: •Monobactam cũng gắn vào các protein gắn penicillin (PEP), do đó cũng ức chè sự tổng hợp peptidoglycan. Tuy nhiên ái tín h vối các m en này lại khác ái tín h của các penicillin. Do đó, azetreonam có tác dụng yếu đô’i vối các vi k h u ẩ n G r (+), nhưng có tác dụng m ạnh đối vối các vi k h u ẩn G r (-). Các m onobactam metyl hoá ở vị trí 2 có độ bền vững lớn đối lactam ase do vi k h u ẩ n tiế t ra.

VỚI

các beta

A ztreonam có tác dụng ức chê có đảo nghịch vối các men cephalosporinase. H o ạt p h ố c ủ a c á c m o n o b a c ta m Các m onobactam là hợp c h ấ t tự nh iên có tác d ụ n g k h á n g sin h yếu. Do dó ch úng có vai trò chủ yếu là mỏ đường cho m ột dãy hoá học mới, d ẫn tới m onobactam tổng hợp. A ztreonam là k h áng sinh điển hình của m onobactam tổng hợp. A ztreonam có hoạt phố hẹp. K háng sinh này có tác dụng đáng kê với vi khuẩn G r (-) do sự có m ặt của n h ánh am inothiazolylalkoxyim in (mối liên quan này cũng đã dược xác định ban đầu đối với các cephalosporin th ế hệ 3). Tác dụng vối vi k h u ẩn Pseudomonas được th u ậ n lợi do sự có m ặ t của n h án h oxy - 2 - metyl - 2 propiomic. Nếu so sánh tác dụng của aztreonam với một số cephalosporin th ế hộ III, ta th ấy như sau: -

Vê đại thể, azetreonam có tác dụng với vi k h u ẩ n dường ru ộ t bằng hay m ạnh hờn (so với cephalosporin thê hệ III).

-

A ztreonam cũng có tác dụng m ạnh đô’i với m ột sô vi k h u ẩ n không p h ải ở đường ru ộ t (như H aem ophilus influenzae và Neisseria gonorihoeae có tiế t hoặc không tiế t ra men beta - lactam ase).

-

Nồng độ ức c h ế tối th iểu của A zetreonam thực tế không th a y đổi nhiều, đôì với các vi k h u ẩ n tiế t ra nhiều m en b eta lactam ase (khác h ẳ n với các k h án g sinh cefoperazon và ceíbtaxim trong dãy cephalosporin th ê hệ III). D ù n g k ế t hợp c á c k h á n g sin h T rên ông nghiêm aztreonam có tác dụng cộng lực vối các thuốc sau đây:

102

-

Với am inosid đê điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n Pseudomonas aeruginosa và Acìnetobacter. Với acid clavulam ic đê điều trị bệnh nhiễm k h u ẩ n Bacteroides fragilis.

T ín h chất dược đ ộ n g h ọ c c ủ a c á c m o n o b a c ta m

Đặc tính của Aztreonam (Chất điển hình cho dãy monobactam): -

Thuốc không hấp th u ở m àng ru ộ t (<1%) nên buộc phải sử d ụ n g ngoài đường tiêu hoá. Sau khi tiêm vào tĩn h m ạch hay bắp th ịt 1 gam A ztreonam , nồng độ trong huyêt tương cao hơn nồng độ tối thiểu đế tiêu diệt đa số các vi k h u ẩn G r (-) và nồng độ này giữ được khoảng 12 giờ. Vì vậy chỉ cần 2 liều tiêm trong 1 ngày.

-

Thời gian b án p h ân trong h u y ế t tương là 1,5 - 2 giò Thuốc khuếch tá n tốt trong các mô và dịch sinh v ậ t (trong đó có dịch não tuý). Ta th ấ y thuốc có nồng độ cao ở xương, n hu mô th ậ n và các cơ q u an sinh dục, kể cả tu y ến tiền liệt. Đ iều đó chứng tỏ thuốc có độ ta n cao trong dầu.

-

Độ liên k ế t với protein ở độ tru n g bình (56%). A ztreonam ít chuyển hoá. C h ất chuyển hoá chính (10,5%) là sản phẩm th u được do mở vòng betalactam .

-

Thuốc loại trừ chủ yếu qua đường tiểu tiện ở dạng không biến đổi (trong m ật thuốc cũng biến đổi ít).

Nồng độ thuốc cao ở dường tiể u tiện nên chỉ cần tiêm lg mỗi ngày để điểu trị nhiễm khuẩn đường tiêu tiện. Ngược lại, ở bệnh n h ân suy th ậ n , liều dùng phải điều chỉnh theo k ết quả xét nghiệm vê' dộ th a n h th ải creatinin. Chi d ịn h Căn cứ vào phố kháng k h u ẩ n của các m onobactam , các chỉ định chính của A ztreonam như sau: Nhiễm nặng vi k h u ẩn G r (-) (n h ất là nhiễm k h u ẩ n trong bệnh viện). Thuổc khuếch tán n h a n h nên được sử dụng trong điều trị bệnh nhiễm k h u ẩn đường tiểu tiện phê quản phối, nhiễm k h u ẩ n huyết, nhiễm k h u ẩn xương khớp, trong bụng và phụ sản tiên và hậu phẫu. Aztreonam sử dụng riêng hay phôi hợp là căn cứ vào kết quả làm kháng sinh đồ Khi lâm nguy, bệnh nặng (n h ất là nhiễm khuẩn trong bệnh viện) nên sử dụng đầu tiên A ztreonam riêng hay kết hợp, trong khi chờ đợi xét nghiệm về vi k h u ẩn học. L iều d ù n g và c á c h d ù n g Đối vói các bệnh nhiễm k h u ẩ n G r (-) m ẫn cảm vối thuốc, liều tru n g bình là 2g một ngày để có th ể đ ạ t nồng độ tối thiểu hãm k h u ẩ n gần 0,5 pg cho 1 ml (thường như vậv là nồng độ có hiệu lực.

103

Đối vói bệnh nhiễm k h u ẩn kém m ẫn cảm hay ở mức độ tru n g gian, liều thường dùng là 1 g tiêm vào tĩn h mạch 8 giờ 1 lần. Khi nhiễm k h u ẩn r ấ t nặng (ví dụ nhiễm k h u ẩn Pseudomonas) còn có thế dùng tới 6 - 8g A zetreonam tiêm vào tĩnh mạch làm 3 - 4 lần. Trong bệnh nhiễm khuẩn đường sinh dục - tiểu tiện, căn cứ vào tín h ch ất dược động học, có th ể kê đơn: -

D ùng m ột liêu lg tiêm vào bắp th ịt đê điều trị các bệnh viêm bàng q u an g cấp tín h và nhiễm lậu cầu.

-

D ùng liều 1 - 2 gam mỗi ngày tro n g các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện cao và/hay rắc rối cho đến khi loại trừ được vi k h u ẩn

T ác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Các m onobactam nói chung và A ztreonam nói riêng, có thê coi là thuốc dỗ dung nạp. í t có tác dụng phụ và chỉ có 2% trường hợp điều trị phải ngừng thuốc: Biểu hiện dị ứng Vì có cấu trú c gần giống các penicillin và cephalosponn, ta cần lưu ý đến tai biến này. Đến nay đối với A ztreonam , người ta mối th ấy dị ứng biểu hiện ở p h á t ban ngoài da. Không th ấy dị ứng chéo với các thuốc b eta lactam 2 vòng (n h ất là với c á c penicillin). Điều này khẳng định khi có hiện tượng dị ứng, đó là do n h ân thiazolidin (hay dihydrothiazolidin) bị phá võ, liên kết với các protein đê dẫn tới m ột dị nguyên. Có lẽ cấu trúc một vòng không phải là sin h m iễn dịch. P h ản ứng tại chỗ khi tiêm bắp th ịt cũng ít gặp (ít hơn 1%). N hư vậy trá n h được việc dùng kết hợp A zetreonam với thuốc gây tê. M onobactam không gây biểu hiện dường tiêu hoá (như buồn nôn, ỉa chảy). S o sá n h với c á c k h á n g s in h k h á c Các nghiên cứu lâm sàng học đã chứng tỏ: -

K hông th ấ y độc tín h về th ậ n và tai, nên có th ể dùng k ết hợp với k h án g sinh am inosid.

-

K hông nhậy cảm vỏi á n h sán g (so với thuôc quinolon)

T h ậ n tr ọ n g k h i sử d ụ n g C ũng nên th ậ n trọng khi sử dụng A ztreonam trong các trường hợp sau: -

Các bà mẹ m an g th a i (vì A z tre o n am có th ể th â m n h ậ p q u a đường th a i r a u th a i).

-

Các bà mẹ cho con bú (tuy thuốc khu ếch tá n yếu vào sữa mẹ).

-

Đốì với bệnh n h â n suy th ậ n và cao tuổi.

104

K ết luận Các monobactam mới được p h á t hiện gần đây đã mở ra một con đường mỏi tro ng kháng sinh điều trị học. A ztreonam mối được để nghị dùng trong điều trị từ 1988, đã trở th à n h đại diện duy n h ấ t cho k h á n g sinh m onobactam. Theo hướng nghiên cứu đ an g được triể n k h a i gần đây, ch úng ta có th ế ghi n h ậ n thêm : -

Thuốc carum onam và pirazm onam , chỉ dùng qua đường ngoài tiêu hoá, pirazm onam có tác dụng đặc biệt vối vi k h u ẩ n Pseudomonas.

-

Thuốc tigem onam có tác dụng khi uống, tác dụng này có th ể hơn các beta lactam khác dùng đê uống. *

* *

CÁC CHẤT ỨC CHẾ MEN BETA LACTAM ASE Khi nghiên cứu các thuốc kháng sinh thuộc nhóm beta lactam in, ta th ấy rõ vi k h u ẩn kháng lại kháng sinh nói chung và các beta lactam in nói riêng, thường do có m en có thể ngăn cản hoạt tín h của kháng sin h bằng cách th ay đổi hoá tín h ỏ những dích th iế t yếu. Nói riêng về kháng sinh beta lactam in, đó là p h ản ứng th u ỷ p h ân mở vòng beta lactam in và ngăn hoạt tín h của thuốíc (penicillin, cephalosporin hay m onobactam) Đ ặ c tín h củ a m en b eta la c ta m a se Có rấ t nhiều loại beta lactam ase, khác n h a u về hoạt tín h và đặc tín h khác. Sinh tổng hợp ra men này có thể xẩy ra, không cần sự có m ặt của thuốc (ví dụ men lactam ase của các vi k h u ẩn G r (-), chuyển dịch bằng plasm id). Sinh tổng hợp có th ể xẩy ra do có b eta lactam gây nên (ví dụ Staphyloccus aureus chỉ tiế t ra m en này khi có m ặt các k h án g sinh: m eticillin, các isoxazolyl penicillin hay cephalosporin C). Có nhiều cách xếp loại m en beta lactam ase: -

Theo trọng lượng p h â n tử và cách tác d ụ n g

-

Theo đặc tín h khác (có đích h o ạt động n h ư có gốc serin, có gốc lysin, hoặc điểm đẳng điện, tín h c h ấ t di truyền).

105

Sau đây là cách xếp loại của A m bler (1980)

Loại

Tác dụng men ưu tiên

Trọng lượng phân tứ tru n g bình

A

Penicillinase

30.000

B

Cephalosporinase

23.000

c

Cephalosporin nguồn gốc nhiễm sắc thể

39.000

Chuyển qua plasmid

12.000

Khác

C ách h ạ n c h ế và n g ă n c ả n tá c d ụ n g củ a m e n b e ta la c ta m a se Có 3 cách tiếp cận vấn đề này: 1. C áu tr ú c đ ă c b iệ t c ủ a k h á n g s in h Cấu trúc đặc biệt của k h áng sinh có thể ngăn cản được tác dụng của men beta lactam se. Có thể lấy ví dụ các penicillin bán tổng hợp (meticillin và oxacillin đối VỚI vi khuẩn Gr (+) do có các nhánh có thể tích không gian lớn hay có chức amin) hoặc các cephalosporin th ế hệ II và III (có nhóm th ế đặc biệt kháng lại được vi khuẩn Gr (-)■ 2. G iả m s in h tổ n g hơp c ủ a m e n b e ta l a c t a m a s e Ví dụ kết hợp kháng sinh beta lactam với cloram phenicol (có vai trò ức chê tống hợp protein). 3. D ù n g c h ấ t ức chê m en b e ta l a c t a m a s e Có những c h ất có tác dụng này không th u ậ n nghịch. Lấy ví dụ acid clavulanic bản th â n hầu n hư không có tác dụng k h án g sinh hay chỉ giới hạn ở một vài loại vi k h u ẩ n ở nồng độ cao; các c h ất khác (như thienam ycin, latam oxeí) vừa có tác dụng k h áng sinh, vừa k h áng lại được phản ứng th u ỷ p h â n của men, có khi còn có tác dụng ức chế các men này. C âu tr ú c c ủ a c h ấ t ức ch ê m en b eta la c ta m a s e C hất ức chế thường hội tụ các điều kiện sau:

-

106

Có 1 vòng azetidinon cho phép tấ n công vào m en.

-

Có 1 nguyên tử hoặc 1 nhóm nguyên tử z có th ẽ tạo th à n h im in. Có ít n h ấ t 1 nguyên tử hydro hoạt động ở nguyên tử carbon cạnh nhóm carbonyl đê ổn định im in th à n h enam in.

Gốc R phải có th ể tích không gian vừa phải, có chứa acid để p h ân tử làm nền cho men và men có th ể n h ận biết được. Sau đây là nghiên cứu sâu vì các chất ức chê men b eta - lactam ase dược dụng ACID CLAVULANIC C âu trú c và sả n xuất Acid clavulanic là acid (hydroxy 2' etyliden) -3 0 X 0 -7 oxa 4 - aza -1 bicyclo |3,2,0] hep tan -2 carboxylic (Z, 2R, 5R) được dùng dưới dạng muối kali. Đây là một dẫn ch ất của n h â n oxapenam , khác n h ân penam của các penicillin ở chỗ nguyên tử lưu huỳnh bị th ê bằng nguyên tử o . C ấu trú c vẫn có nhóm carboxyl ở vị trí 2 (giống các k h áng sinh b eta lactam ) nhưng khác ỏ chỗ: -

ơ vị trí 6: K hông có nhóm th ê ở vị trí 3: Có nhóm etylen với gốc -CH^OH ở vị trí cis so với nguyên tứ oxy trong n h ân oxazolidin (cấu h ìn h Z).

Có th ể điều chê acid clavulanic bằng cách lên m en nấm Streptom yces clavuligerus. Lý hoá tín h . ơ dạng muối kali, acid clavulanic là bột trắ n g hay trắ n g n h ạt H

H

R ất ta n tro n g nưốc, ta n tro n g m e ta n o l, ít ta n tro n g e ta n o l, r ấ t í t ta n tro n g aceton. Có th ể xác đ ịn h acid c la v u la n ic b ằ n g p hổ hồng ngoại và p hổ cộng hưởng từ h ạ t n h â n . T ác d ụ n g Acid clavulanic là ch ất ức ch ế không th u ậ n nghịch; tác dụng th ể hiện m ạnh đối với beta lactam ase của nhiều loại vi khuẩn: -

Penicillinase của tụ cầu v àn g

-

T ất cả các penicillinase của vi k h u ẩ n G r (-)

107

-

Các cephalosporin của vi k h u ẩ n Bacteroides fragilis và Proteus vulgaris

Tuy nhiên acid clavulanic lại không có tác dụng với cephalosporinase của Proteus rettgeri và morganii, Enterobacter, Citrobacter, Providencia (Các loại vi k h u ẩn này chịu tác dụng của carboxy penicillin, cloxacillin, latam oxef; các kháng sinh này có thể ức chế men của các loại vi k h u ẩn này). Acid clavulanic không có tác dụng kháng sinh ở nồng độ ức chế men beta lactam ase, chỉ có tác dụng riêng biệt với Neisseria gonorrheoae. Sau đây là m ột sô" dạng thuốc kết hợp acid clavulanic với k h án g sinh: A u g m e tin (Kết hợp am oxicilllin - acid clavulanic) Đối với thuốc uống, ch ất ức chế (kali clavulanat) đ ạt tỷ lệ 25% c h ất kháng sinh (dạng trihydrat). Đối vói dạng thuốc tiêm , c h ất ức chế chỉ đ ạ t tỷ lệ 10 - 20% c h ấ t kháng sinh (muôi N a tri của amoxicillin). D ạng thuốc k ế t hợp này có tên biệt dược là A ugm entin. Nhò ch ất ức ch ế (muôi kali của acid clavulanic) thuốc mở rộng được hoạt phổ tới nhiều vi k h u ẩn tiế t ra beta lactam ase như: -

C ầu k h u ẩ n G r (-): Neissaria gonorrhoeae

Bram ham elia catarrhalis -

Trực k h u ẩ n G r (-): Haemophilus, Escherichia coli, Salm onella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Yersinia enterocolitica.

-

Vi k h u ẩ n G r (-) kỵ khí: B acteroides

A ugm entin cho đặc tính dược động hoc gần giống như 2 th à n h phần của hỗn hợp (amoxicillin và acid clavulanic). Độ hấp th u của am oxicillin vào dạ dày khoảng 85% không bị ả n h hương của acid clavulanic (độ hấp th u là 75%). Dù uôhg hay tiêm, thời gian bán phân của 2 th à n h phần vẫn khoảng 1 giờ. Tỷ lệ liên k ết vào protein của huyết tương là 17% đôi với am oxicillin và 22% đôi với acid clavulanic. Dịch não tuỷ có nồng độ th ấp của 2 chất, không đủ để chữa bệnh. Độ th ả i trừ qua nưốc tiểu chủ yếu ở dạng không biến đổi, do đó có tác dụng ở nồng độ cao. 0 bệnh n h ân suy th ậ n nặng, thời gian bán p h ân tăn g khác n h a u (trên 10 giò đối với amoxicillin và 3 - 4 giờ đôi với acid clavulanic).

108

C h i đ ịn h d ù n g A ugm entin '. Sau khi xét nghiệm kháng sinh đồ, A ugm entin được sử dụng cho các bệnh nhiễm vi k h u ẩ n th ấy rõ là k h án g được các am ino penicillin, nhưng m ẫn cảm vối A ugm entin. Đó thường là các bệnh nhiễm k h u ẩn đường tiểu tiện dạng phức tạp, dễ tá i nhiễm và m ạn tính. H oạt phổ rộng cho cho các bệnh n h â n có bệnh nhiễm k h u ẩ n tai tín h ở trẻ em, các bệnh

phép sử dụng an toàn để điều trị bội nhiễm phê quản phổi nguy cơ (cao tuổi, đái tháo đường, th iểu năng hô hấp) các mũi họng tá i nhiễm , bệnh nhiễm k h u ẩ n đường hô hấp cấp nhiễm k h u ẩ n cao phụ khoa (tử cung p h ần phụ).

L iề u dùng: -

Người lớn: Uống 1 - 2g/ngày tín h theo am oxicillin nhưng chia làm nhiều lần; tiêm lg am oxicillin vào tĩn h m ạch trực tiếp hoặc 2 gam tiêm tru y ền (sau khi pha loãng th à n h 50 - 100ml).

-

Trẻ em: U ống 25 mg - 50 m g/kg thể trọng/1 ngày (trẻ em dưối 2 tuổi: tối đa 40 mg/kg th ể trọ n g /1 ngày)

-

Trẻ em đẻ non: Tiêm tru y ề n 50mg/kg th ê trọ n g cho 12 giò tro n g 30 p h ú t

-

Trẻ em 2,5 - 5kg: Tiêm tru y ề n 30 - 50 mg/kg th ể trọ n g cho 6 giờ trong 30 p h ú t

-

Trẻ em 5 - 40 kg: Tiêm tru y ề n 25mg/kg th ể trọ n g cho 6 giò h ay tiêm trực tiếp

P h ả n ứ ng p h ụ : Vê dị ứng A ugm entin giông như penicillin và có thể k h áng chéo vói Cephalosporin. A ugm entin có th ể khó dung nạp đường tiêu hoá và p h á t ban d á t - sần, đôi khi

gây tăng men transam inase tạm thời, viêm thận mô kẽ cấp tính, thiếu máu, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu tạm thòi. C la v e n tin (K ết hợp Ticarcillin - acid clavulam ic) Sau đây là 3 biệt dược cùng có tên là C laventin dưới d ạn g bột để dùng ngoài đường tiêu hoá (pha dạng tiêm): Cho dối tượng

Thành phẩn kết hợp của từng b iệt dược Ticarcillin (mg)

Acid clavulanic (mg)

Trẻ em

1.500

100

Người lớn

3.000

200

Người lớn

5.000

200

Acid clavulanic được sử dụng dưới dạng muối kali còn carboxybenzyl penicillin dưới dạng muối dinatri.

109

H oat phổ: Nhờ có acid clavulanic, hoạt phổ được mở rộng tới các vi k h u ẩ n tiết ra men beta lactam ase -

Đối với tụ cầu khuẩn, nồng độ ức chế tối thiểu gảm đi 50% với tấ t cả các chủng.

-

Đốĩ với liên cầu k h u ẩn , ỏ nồng độ 16 mg/1 tấ t cả các chủng (trừ Streptococcus faecalis) đều m ẫn cảm với thuốc; ngay ở trường hợp cuối cùng, C laventin vẫn có k ết quả tố t (vói 64 mg/1 95% vi k h u ẩ n có tác dụng so với 49% nếu thuốc chỉ có Ticarcillin).

-

Vi k h u ẩ n đường ru ộ t đa sô các chủng đều m ẫn cảm hơn đôi với C laventin (so sán h với thuốc chỉ có Ticarcillin).

-

Các vi k h u ẩ n khác có m ẫn cảm hơn với thuốc k ế t hợp: Pseudomonas m altophilia và Hidrophilia, Acinetobacter.

Tuy nhiên vẫn có một số vi k h u ẩ n không có m ẫn cảm gì hơn đối với thuốc kết hợp như Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter, Citrobacter. Nồng độ tối thiểu diệt k h u ẩ n rấ t gần với nồng độ tối th iểu ức chế. T ín h c h ấ t dư ợc d ộ n g học: H ai th à n h p h ần k ết hợp không có tác dụng chồng chéo lên n h a u và có hưống đi r ấ t gần nhau:

Ví dụ: Tiêm truyền tĩn h m ạch C laventin có 3.000 mg Ticarcillin, ta th ấy -

Nồng độ nồng độ tru n g bình trong h u y ết tương là: T icarcillin = 240 mg/1 và acid clavunanic = 1 1 mg/1.

-

Thời gian bán p h â n khoảng 60 phút.

-

Độ th ả i trừ qua tiểu tiện có th ể đ ạ t nồng độ cao.

C h ỉ d in h : Hướng chủ yếu: Các hội chứng nhiễm k h u ẩn nặng ở bệnh n h â n suy giảm miễn dịch, các bệnh phê quản - phổi mắc ở bệnh viện, nhiễm k h u ẩn tro n g ổ bụng (n h ất là ở m àng bụng) sau khi p h ẫu th u ậ t, nhiễm k h u ẩ n ở da và mô mềm trong bệnh viện, nhiễm k h u ẩn huyết, Lợi ích hơn so với các thuốc khác: -

So sá n h với acid clavulanic - am oxicillin, C lav en tin hướng về vi k h u ẩ n Gr (-) tro n g bệnh nhiễm k h u ẩ n ở bệnh viện.

-

So với cephalosporin th ế hệ III: có tác dụng m ạn h hơn vối cầu k h u ẩ n G r (+) trong khi đó vẫn có tác dụng với vi k h u ẩ n G r (-).

110

L iêu lu ơ n g và c á c h d ù n g : Đối vối người lớn, liều thông thường là 12 - 15g Ticarcillin mỗi ngày, đối với acid clavulanic không dùng quá 200 mg mỗi lần tiêm và 1200 mg cho mỗi ngày. Đối với trẻ em: D ùng tới 300 mg kháng sinh và 20 mg acid clavulalic cho 1 kg th ể trọng trong 1 ngày, tiêm làm 3 - 4 lần để không dùng acid clavulanic quá: -

5 m g/kg th ể trọ n g cho 1 lần tiêm

-

15 m g/kg th ể trọng cho mỗi ngày (đối với trẻ em dưói 3 tháng)

-

20 m g/kg th ể trọng cho mỗi ngày (đối với trẻ em trê n 3 tháng) Điều chỉnh liều đối vối bệnh n h â n suy th ận .

P h ản ứng phu: Ngoài nguy cơ bị dị ứng và các ta i biến đường tiêu hoá, th ận , ngoài da, trong m áu như đã nói ở trên, ta còn có th ể thấv sự biến đổi thông số vê độ đông m áu và rối loạn th ầ n kinh tâm lý (như co giật, tăn g hưng p h ấn về cơ bắp).

SULBACTAM Ngoài acid clavulanic, hiện nay người ta còn dùng sulbactam làm ch ất ức chế men beta lactam ase:

Công thức:

I

X

H

Tên k h o a học:

Acid dimetyl 3,3

0X0

7 aza '1 bicyclo [3,2,0] heptan carboxylic -2

đioxyd 4,4 (2S, 5R).

Tên khác: Acid sulíbpenicillanic So với k h ung penam của các Penicillin, ta th ấy ở đây m ất nhóm th ê ở vị trí 6, nguyên tử lưu huỳnh oxy hoá th à n h sulfon. Cấu hình các nguyên tử carbon b ất đối ở vị trí 2 và 5, giống như trong cấu trúc các Penicillin. Trên thương trường Pháp, biệt dược B etam aze được trìn h bày đóng lọ có chứa 1,1 mg muối n atri.

Điểu chế: Về nguyên lý, ta chỉ việc khử am in của acid am ino - 6 penicillanic (6 - APA), nguyên liệu dùng để bán tổng hợp Penicillin (xem p h ần Penicillin ở trên), có 3 giai đoạn: diazo hoá với halogen hoá, oxy hoá th à n h nhóm sulfon và khử halogen th à n h suỉbactam :

111

NaN0 2 , H®

------ —-------- ► Br2

Br_

ỵ KMnC>4 — —— ► H3PO4

Br

tí

--------- ► Pd/C

SULBACTAM

Lý h o á tín h Sulbactam ở dạng rắn, m àu trắ n g có độ chảy 170°c (phân huỷ), dạng muối N a tri dễ ta n trong nước. Độ quay cực [a]D20 = + 251° (C = 0,01 trong dung dịch đệm pH = 5). Ngoài ra có những đăc điểm trên phổ hồng ngoai và công hưởng từ h a t nhân. H o ạ t tín h c ủ a su lb a c ta m Trong ống nghiệm , sulbactam tác dụng ức chê các men beta lactam ase theo cơ chê đảo nghịch hay không đảo nghịch tuỳ theo vi khuẩn. Tác dụng này th ể hiện tốt trê n đa số m en do vi k h u ẩ n G r (-) tiế t ra, nhung thường ở nồng độ cao hơn của nồng độ acid clavulanic. Ngoài ra, bản th â n sulbactam không có tác dụng k h án g sinh. Trong điểu trị, sulbactam kết hợp với các beta lactam khác để bảo vệ các chất này chống lại tác dụng của men. Sau đây là unacyn một ví dụ về sự k ế t hợp sulbactam - ampicillin: U n a c y n (kết hợp sulbactam - am picillin) Vối tên biệt dược U nacyn trê n thương trường là dạng bào chê k ết hợp sulbactam và am picillin ở tỷ lệ 1/2.

112

Ví dụ: 0,5g sulb actam với lg am picillin để tiêm vào bắp th ịt hay tĩn h mạch. H oat p h ô của U nacyn: Tác dụng tă n g rõ rệ t vối các tụ cầu k h u ẩ n k h án g lại am picillin dùng riêng, Haemophilus và Bacteroides. Tác dụng tă n g ít vối các loại vi k h u ẩ n Enterobacter cloacae, Proteus sinh ra indol, Pseudomonas aeruginosa. T ác d ụ n g d ư ợ c d ô n g hoc c ủ a U nacyl: Thuốc dùng ngoài đường tiêu hoá vì khi uống, sulbactam khó hấp th u Nồng độ của hai th à n h phần trong các mô và dịch lỏng trong cơ th ể thường rấ t khác nhau. Thòi gian b án p h â n của hai ch ất lại gần n h a u (khoảng 1 giờ). Trong thực tê sulbactam không bị chuyển hoá, th ả i trừ chủ yếu qua đường tiểu tiện (không chịu ản h hưởng của k h án g sinh k ết hợp). T rên 75% liều tiêm được th ả i trừ qua nước tiểu tro n g 8 - 12 giò đầu tiên. Nồng độ của h ai th à n h phần đều cao trong nưóc tiểu. Ví dụ: thuốc k ế t hợp lg am picillin và 0,5 g su lbactam tạo nồng độ 1.800 và 900 mg/1 trong nước tiểu. C ần điều chỉnh liều cho bệnh n h ân là trẻ đẻ non, người cao tuổi đã phẫu th u ậ t ru ộ t k ết - trực trà n g , bà mẹ sáp đẻ. C h í d in h d ù n g U n a cyn : Các bệnh nhiễm k h u ẩ n phụ khoa, trong ổ bụng, đường tiểu tiện, xương khớp... do vi k h u ẩ n tiế t ra m en penicillinase m ẫn cảm vối sulbactam í t có tác dụng vối bệnh nhiễm k h uẩn Pseudomonas. Đối VỚI các bệnh vièm m àng não do vi k h u ẩ n H a e m o p h ilu s và N . m eningitidis, U nacyl có tác dụng ngang với sự k ết hợp am picillin + cloram phenicol. Phòng bệnh trong p h ẫ u th u ậ t dạ dày - ruột hay phụ khoa. L iê u d ù n g v à c á c h d ù n g U nacyn: Đối vối người lớn, liều khuyên nghị là 1 - 8 g am picillin k ết hợp với 0,5 - 4g sulbactam trong m ột ngày chia làm 3 - 4 lần; khi bệnh nhiễm k h u ẩ n nhẹ hơn, khoảng cách giữa 2 liều dùng là 12 giờ. Đề phòng bệnh trong ngoại khoa, thường dùng l,5 g - 3g hỗn hợp 2/1 khi b ắt đầu gây mê, và nhắc lại 6 giò 1 lần trong 24 giờ. Cách dùng: Tiêm tru y ề n qua tĩn h m ạch (15 - 30 phút) hay tiêm tĩn h m ạch th ẳn g (3 phút). Tiêm vào bắp th ịt thường gây đau đớn và phải k ết hợp vối thuốc gây tê lidocain.

Ĩ8 -K S H U D

113

Đối với trẻ em: Liều thường dùng là 100 mg/kg th ể trọng mỗi ngày cho k h áng sinh, k ết hợp vói 50% sulbactam . P h ả n ứng phụ: Nguy cơ chính là dị ứng của các loại k h án g sin h có k h u n g beta lactam , sau đó là tă n g bạch cầu đơn nhân. Tiêm bắp th ịt thường gây đau tại chỗ. Tai biến ít gặp là: ỉa chảy (2%), viêm tĩn h mạch, buồn nôn. Thuốc dùng có th ể gây rối loạn cho xét nghiệm (tăng men tra n sa m in a se và men la c ta t deshydrogenase). CÁC CHẤT ỨC CHẾ MEN BETALACTAMASE KHÁC HIỆN ĐANG ĐƯỢC NGHIÊN c ứ u

Ngoài acid clavulanic và sulbactam đã được sử dụng trong biệt dược để điều trị trong lâm sàng còn có các chất sau đây đang được nghiên cứu và có kết quả đáng chú ý: C ác a c id h a lo g e n o p e n ic illa n ic : Ọ

x__

s,

H

X' = Br, X = H

A c id su lfo p e n ic illa n ic :

X' = I;

X = H

H N

H

C ác a c id m e ty le n 6 p e n ic illa n ic

A

Với A

=

C H 3 — CO —

,B = H ,B = H

,B = H H

114

C ác b e n z o c a rb a ce p h em :

COOH

D ẩn ch ấ t củ a carb acep h em : ch 3

C ác m o n o b actam : X-

Với

R = CH3, CH2 - Br

và X = X' = H

R = CH3, C2H5

và X = X ’ = F, CI, Br, H

D ẩ n c h ấ t k h ô n g c ó c â u tr ú c b e ta lactam : Ví dụ c h ấ t m eta carboxyphenyl acetam ido metyl phosphonat ức chê được các m en beta lactam ase của vi k h u ẩ n Enterobacter cloacae:

115

NHÓM 2. CÁC OLIGOSACCHARiD (h a y a m in o s id ) Aminosid hay aminoglycosid là những heterosid tự nhiên cấu tạo bằng sự kết hợp một genin thuộc nhóm am ino cyclitol với thông thường là nhiều ose trong đó có ít n h ấ t một c h ất đường có chức am in (hay osamin). K háng sinh đầu tiên nhóm am inosid củng đồng thời là m ột trong những kháng sinh đầu tiên chính là streptom ycin, p h á t hiện năm 1943 do n hà vi k h u ẩ n học Mỹ s. W aksm an (giải thưởng Nobel 1952). P h á t hiện trê n rấ t quan trọng vì streptom ycin tác dụng với các vi k h u ẩn Gr (-) mà penicillin không có hiệu lực, m ặt khác streptom ycin còn ức chê được trực kh u ẩn Koch và đó là thuốc đầu tiên điều trị lao có hiệu quả. Sau này, các nhà khoa học còn p h á t hiện ra neomycin (1949), kanam ycin (1957) và gentam icin (1964), đến những năm 70 của thê kỷ vừa qua, đã ra đòi tobram ycin, sisom icin và các am inosid b án tông hợp. Tổng cộng các n h à khoa học y dược đã phân lập hơn 50 k h áng sinh aminoglycosid, trong đó có khoảng 12 c h ất được sử dụng rộng rãi. C âu tr ú c và p h â n lo ạ i Aminosid là nhóm p h ân tử tương đối đồng n h ấ t vê hoá học

Các G en in là những polyol vòng (cyclitol) trong đó có 2 nhóm hydroxyl được th ay thê bằng các chức am in hay guanidin. Các gem in của am inosid hiện đang dược sử dụng, gồm có 3 chất: -

D - s tre p ta m in hay didesoxy 1,3 diam ino -1,3 scyllitol

-

Desoxy -2 s tre p ta m in

-

S trep tid in , d ẫn c h ấ t của stre p ta m in , tro n g đó các chức am in ỏ vị trí 1 và 3 được th a y th ê bằng các nhóm guanidin. Ta cũng có th ể coi như các chức am in của stre p ta m in được th ay th ế bằng các chức am idin:

C ông th ứ c c ủ a s tr e p tid in

116

C ông th ứ c củ a D. s tr e p ta m in và d eso xy 2 - s tr e p ta m in

nh2

D - streptamin: R = OH Desoxy-2 streptamin R = H

C ác ose biến đổi tuỳ theo các ph ân tử cũng như điểm gắn vào các genin bằng các liên k ế t osidic. Đó chủ yếu là các đường có nhóm am in và các pentase. Sau đây là các ose thường gặp:

D - glucosamin - 2 (desoxy - 2 amino - 2 D - glucopyranose)

D - glucosamin - 3 (desoxy -3 amino -3 Ò - glucopyranose)

Neosamin (didesoxy -2,6 dlamíno -2,6 D - glucopyranose) CH2NH2

Sisosamin

L - streptose

D - ribose

Do sự Cần th iế t bảo vệ các p h ân tử am inosid tự nhiên chống lại sự vô hiệu hoá bằng m en do các vi k h u ẩ n kháng lại tiế t ra, các nhà nghiên cứu đã thực hiện các biến đôi của ose ỏ các chức am in và alcol và đi đến các am inosid b án tổng hợp. Theo cấu trú c nói trên, người ta đã đi đến sự p h ân loại các k h án g sin h am inosid (bảng 3..)

117

B ả n g 3. Phăn loại kháng sinh nhóm am inosid theo tên chung quốc tế(DCI) Diam ino - 1 , 3 - cyclitol

Diamino 1,4 —cyciitol

Genin

Desoxy - 2 streptam in

Streptamin

Các am inosid

Spectinom ycin

Streptidin

T h ế 4,5

T hế 4,6

T hế 4

Streptom ycin

Neomycin

Kanamycin

apram ycin

Parom om ycin

Gentam ycin

Lividom ycin

Tobram ycin

Ribostam ycin

Sosam ycin

tự nhiên

Fortam in

Fortimicin

Butirosin Các am inosid

Dihydro

bán tổng hợp

streptomycin

Am ikacin Dibekacin Netilmicin

D a n h pháp: -

Các k h án g sinh đi từ Streptom yces có tiếp vĩ ngữ là m ycin

-

Các k h án g sinh chiết từ M icrom onospora có tiếp vĩ ngữ là micin.

T ín h c h ấ t th e o c ấ u tr ú c -

Các p h ân tử có nhiều chức có N itơ và nhóm hydroxyl rõ rà n g là th â n nước.

-

Các nhóm chức am in bậc 2 và guan id in làm p h ân tử có tín h c h ấ t base, chúng giống các polyam in sinh v ậ t và được sử d ụ n g ở dạng muối.

Đ iể u c h ế a m in o sid T ấ t cả các am inosid tự nhiên đều có th ể điều chế từ các chủng được chọn lựa trong các vi sinh v ật Actinomyces n h ấ t là Streptomyces, Microspora và Bacillus. T ính ch ất th â n nưóc của các p h ân tử này làm việc ph ân lập và tin h ch ế gặp khó k hăn. Việc chiết am inosid từ môi trường lên m en thường thực hiện qua n hự a trao đổi cation để giữ lại các kháng sinh có tín h base. Người ta thực hiện quy trìn h phản hấp p h ụ bằng acid loãng hay dung dịch am oniac. T inh chê qua th a n hay đi qua các ch ất hấp p h ụ chọn lọc. S au đây là sơ đồ m ẫu chiết m ột am oninosid (Sơ đồ 3) T ín h c h ấ t lý h o á và k iể m n g h iệ m C húng có tín h chất lý hoá liên quan tới cấu trú c polysaccharid, sự có m ặ t các chức base có Nitơ. Chức am in có pKa khoảng 7,5-8.

118

ơ trạ n g th ái base, kháng sinh am oninosid ta n trong nước và các dung môi hữu cơ, ở trạ n g th ái muối (thường là Sulfat), am inosid r ấ t ta n trong nước, thường hay h ú t ẩm . Do điều chê khó khăn, nên am inosid thường có m àu vàng n h ạt.

S ơ đó 3. Sơ đồ chiết kháng sin h am inosid Nước lên men chứa kháng sinh

ị+H2S 0 4 (pH = 2) Lắc ị+ N a O H (pH = 7) Lọc Nước lọc

í Hệ sợi nấm

Lọc qua nhựa trao đổi cation rồi phàn hấp phụ bằng NH4OH loãng

ị Cô, trung tính hoá (H2S 0 4) Qua than hoạt tính

ZZ l 1

Chất được tách rửa

í Làm động khô

7

Sulfat thô Lọc qua côt hấp phụ Chất được tách rửa Cô, làm đông khô

ị Aminosid tinh khiết ỏ dạng Sulfat

119

Am inosid bển vững (dù ở trạ n g th ái nóng h ay dung dịch, ở pH tru n g hoà). Nếu ở môi trường acid, chúng bị th u ỷ p h ân chậm . Am inosid có th ể xác định bằng phổ tử ngoại. R iêng k h án g sinh streptom ycin có vạch đặc trư n g (nhóm guanidin). Aminosid được xác định bằng nin hydrin (nhóm am in), bằng dihydroxy -2,7 n ap talen trong môi trường sulfuric (ose). Cách xác định tô't n h ấ t là sắc ký lốp mỏng (so với c h ất tin h k h iế t làm chuẩn). Khi th ử tạp chất, chú ý đến các c h ấ t giống th à n h phẩm (ví dụ neomycin c lẫn trong điểu chê Fram ycetin). Am inosid thường được định lượng bằng phương pháp vi sinh v ậ t (có mô tả trong Dược điển). N ếu ỏ dạng muối Sulfat, có th ể định lượng ion S 0 42 bằng cách tạo phức. K háng sinh am inosid để tiêm phải xác đ ịn h th ê m chí n h iệ t tổ ’, các c h ấ t làm hạ h u y ế t áp và các c h ấ t gây độc tính. H o ạ t p h ổ c ủ a a m in o sid Am inosid có hoạt phổ rộng, chủ yếu là vi k h u ẩ n G r (-) ưa khí, n h ấ t là vi k h u ẩn đường ru ộ t và các trực k h u ẩ n G r (+) (Corynebacterium, Listeria). Tác dụng không đều đối với cầu khuẩn: -

Có tác dụng tố t vói tụ cầu vàng.

-

Tác dụng tru n g bình đối với liên cầu k h u ẩ n nhóm D.

-

K hông có tác dụng vói liên cầu k h u ẩ n k h ác và p h ế cầu k h u ẩn .

Streptom ycin có tác dụng với Mycobacterium (trực k h u ẩn Koch và H ansen); các k h áng sinh kanam ycin và am ikacin cũng có tác dụng này, nhưng ở mức độ kém hơn (tác dụng k h án g lao sẽ được mô tả trong một chương riêng). Param om ycin có tác dụng đáng kể với các động v ật nguyên sinh (amip), một số gentamicin (A, B, Bj, X) cũng có tốc dụng này. Có th ể thấy tác dụng chữa giun sán ở param om ycin (sán dây), gentam ycin A, kanam ycin và neomycin. Tác dụng k h áng sinh ở nồng độ ức chê tổi th iể u th ấp (< 10 pg/ml). Tác dụng d iệt k h u ẩ n th ể hiện trong m ột thời gian tương đối lâu (so vối b eta lactam ). Am inosid có tác dụng cộng lực với m ột số k h á n g sinh khác (như b eta lactam , polypeptid, quinolon, vancomycin, fosfomycin). Cơ c h ế tá c d ụ n g c ủ a c á c a m in o sid Các aminosid có cơ chế gần giống n h a u (trừ spectinomycin, cơ c h ế của Streptomycin được nghiên cứu kỹ hơn cả). Các am inosid gắn vào các ribosom và làm rối loạn bằng cách gây tổn thương cấu dạng và chuyển m ã ARNm; do đó có sai lệch tro n g n h ậ n m ã và k ết hợp acid am in khác n hau, tạo th à n h các protein có k h u y ết tậ t (gây tác dụng hãm khuẩn). M ặt khác, am inosid cũng có tác dụng ức chê tổng hợp p rotein ở các vi k h u ẩn .

120

Tác dụng d iệt k h u ẩ n được giải thích: A m inosid có tác dụng trê n sự n h â n đôi ADN (acid desoxyribonucleic, gây rối loạn ở m àng vi k h u ẩn , làm m ấ t đi các ion và nucleoprotein. Sự thâm nhập qua m àng của am inosid ở vi k h u ẩ n G r (-), bao gồm n hiêu giai đoạn, cuối cùng làm rối loạn sự tổng hợp p ro tein ở m àng vi k h u ẩ n , làm thuốc dễ th âm n h ập và tă n g nồng độ tro n g tế bào vi k h u ẩn . L iên q u a n g iữ a c â u tr ú c v à tá c d ụ n g Chức am in trong k h án g sin h am inosid th am gia vào sự tương tác với các th ụ th ể (n h ấ t là chức am in trong nhóm desoxy - 2 strep tam in ). Các nhóm hydroxyl có vai trò trong phổ k h án g sinh, điều biến sự th âm nh ập của k h á n g sinh. Các mối liên q u a n giữa cấu trú c và tác dụ n g r ú t ra từ việc b án tổng hợp am inosid và th ăm dò tác dụ n g của nhữ ng c h ấ t này. S ự k h á n g th u ố c a m in o sid G iông như các k h án g sin h khác, am inosid cũng bị m ột sô" vi k h u ẩ n k h án g tự n h iên và cả ở các vi k h u ẩ n b a n đ ầu có m ẫn cảm, sau lại k h án g thuốc (n b ấ t là ở bệnh viện), kanam ycin là thuốc bị k h án g n h iều n h ất. Cơ chê k h án g thuốc đã được giải thích về m ặt sin h hóa học. Đó chủ yếu là do sự biến đổi k h án g sin h do các m en m ã hoá bởi các p lasm id có th ể di tru y ền , khoá m ất m ột sô nhóm chức, nên h ạ n chê k h á n g sin h gắn vào th ụ th ể (là các ribosom). Do đó tác dụng k h án g sinh giảm đi (theo k iểu vô hiệu hoá). Các men ít tín h c h ất đặc b iệ t nên có h iện tượng k h án g chéo giữa các am inosid. Người ta đã tìm ra trê n 12 loại m en khoá nhóm chức của k h á n g sinh, được xếp th à n h 3 loại: -

M en acetyl tra n sfe ra se (AAC) có th ể acetyl hoá các chức am in.

-

Các men nucleotidyl tra n sfe ra se , chính xác hơn là a d e n y ltra n sfe ra se (ANT, AAD), khoá nhóm adenyl trê n chức hydroxyl.

-

Các p h o sp h o tran sferase (APH) phosphoryl hoá các nhóm hydroxyl (được coi là có hiệu lực hơn cả).

Điểm tác dụng trê n p h ân tử am inosid p h ụ thuộc vào cả vi k h u ẩ n lẫn bản th â n m en ví dụ: AAC tác dụng vào nhóm -CH2 - N H 2 của k anam ycin B đối với vi k h u ẩ n G r (-) và tụ cầu k h u ẩn , như ng lại tác dụn g vói các nhóm -N H 2 đối với các vi k h u ẩ n k h ác thuộc G r (-). Vài năm gần đây, vi k h u ẩ n k h á n g am inosid ở th ể ổn định vì h a i lý do: -

K háng sinh này dùng th ậ n trọng, không ồ ạ t n h ư trưốc.

-

B án tổng hợp được m ột số’ am inosid tro n g cấu trú c có các nhóm h ay bị tấ n công, đã được bảo vệ hay xoá bỏ. Người ta cũng p h á t hiện ra m ột số loại k h á n g thuốc am inosid theo cơ ch ế khác

121

ngoài plasm id do vi k h u ẩ n đột biến, có th ể tác d ụ n g đến các th ụ th ể của ribosom hay do sự thâm n h ậ p qua m àng tế bào của vi k h u ẩn . D ư ợc đ ộ n g h ọ c và c h u y ể n h o á c ủ a a m in o sid Các am inosid r ấ t p h ân cực và th â n nước do cấu trú c osid, nên r ấ t ít được hấp th u qua m àng đường tiêu hoá. Khi dùng ngoài đường tiêu hoá (như tiêm bắp th ịt) thuốc khuếch tá n tốt vào thòi điểm 30 - 90 p h ú t sau khi tiêm . Thuốic không đi qua rào m áu não, m ắ t và ít qua được vào các dịch phê quản và m ật. Thuốc chỉ qua rào, vào ra u th a i có m ột phần. Người ta th ấ y am inosid tro n g sữa mẹ (trừ thuốc am ikacin). A m inosid th â n nưốc nên không liên k ết vỏi p ro tein tro n g h u y ế t tương. Thuốc có ái tín h đặc b iệt vối tê bào vỏ th ậ n và tê bào ta i trong, đó là nguồn gốc gây độc tín h cho th ín h giác. Thuốc th ả i trừ chủ yếu qua đường tiểu tiệ n (80% tro n g 24 giờ), thời gian bán p h â n trong hu y ết tương là 2 - 3 giờ. D ùng thuốc lâu có nguy cơ tích luỹ thuốc tro n g cơ thể. Thuốc rấ t ít bị chuyến hoá và th ả i trừ h ầ u n h ư không bị biến dổi. C hỉ đ ịn h tr o n g đ iể u trị A m inosid được chỉ định để điều trị n h iêu b ện h nhiễm k h u ẩ n khác n h au , n h ấ t là nhiễm k h u ẩ n G r (-) trong bệnh viện. Thuốíc thường dùng k ết hợp với các k h án g sin h b eta lactam , vancom ycin, fosfomycin hay quinolon để tạo hiệu quả hiệp đồng với h o ạt phổ rộng. Có th ể xếp th à n h 4 loại thuốc để chữa theo bệnh 1. T h u ố c d ẫ n r ib o s ta m y c in

c h ấ t có g e n in

d e so x y stre p ta m in

th ê ở vi

t r í 4,6

và

D ùng tiêm bắp để chữa các bệnh to àn th â n (tạm thời có th ể d ù n g thuốc tại chỗ ví dụ: tưới):

G entamicin tiêm bắp: -

Người lớn: 3m g/kg th ể trọ n g /24 giờ

-

T rẻ em: 1 - 3 m g/kg th ể trọng /24 giờ

Tobramycin tiêm bắp: -

Người lân: 3m g/kg th ể trọ n g /24 giò

-

T rẻ em: 3m g/kg th ể trọ n g /24 giờ

Sisom icin tiêm bắp:

122

-

Người lớn: 3 m g/kg th ể trọ n g /24 giờ

-

Trẻ em: 3 m g/kg th ể trọ n g /24 giò

Dibekacin tiêm bắp: -

Người lớn: 3 mg/kg th ể trọng / 24 giờ

-

Trẻ em: 3 m g/kg th ể trọ n g /24 giò

Netilm icin tiêm bắp: -

Người lớn: 3 m g/kg th ể trọ n g /24 giờ

-

Trẻ em: 3 m g/kg th ể trọ n g /24giờ

Am ikacin tiêm bắp: -

Người lớn: 15 m g/kg th ể trọ n g /24 giờ

-

Trẻ em: 15 m g/kg th ể trọng /24 giò

Ribostamycin tiêm bắp: -

Người lớn: 25 mg/kg th ế trọ n g /24 giờ

2. N h ó m n e o m y c in v à p a r a m o m y c i n cho c á c b ệ n h n h iễ m tiêu ho á và d ù n g t a i c h ỗ

ẩn d ư ờ n g

Neomycin uống: -

Người lớn: 1 - 2 gam tro n g 24 giờ

Tramycetin dùng ngoài. Paramomycin uống: -

Người lốn: 1,5 - 2 g trong 24 giò

-

Trẻ em: 50 m g/kg th ể trọ n g /24 giò

Kam am ycin uống: -

Người lớn: 2 g trong 24 giờ

-

Trẻ em: 50 mg/kg th ể trọ n g /24 giò

Dihydrostreptomycin uống: Người lớn: 2 g tro n g 24 giờ 3. C hữ a b ệ• n h lao,' d ịc • h hạ • c h v à b ện • h tu la rem ia

Streptom ycin tiêm bắp: -

Người lớn: 0,5 - lg trong 24 giờ

-

Trẻ em: 30 - 50 mg/kg th ể trọng /24 giờ

4. B ện h lâ u :

Streptom ycin tiêm bắp 2g (1 liều)

123

D ạng bào ch ế

-

G entam icin, am ikacin, tobram icin, sisom icin, netilm icin và dibekacin dùng tiêm bắp, đôi khi có th ể tiêm truyền: đóng ống tiêm hay lọ bột vô trù n g và hoà ta n khi dùng.

-

Neomycin, kanam ycin và param om ycin dùng uống: đóng viên nhô n g hay viên nén (dạng h ạ t và tú i cho trẻ em).

-

F ram ycetin (dạng dùng tạ i chỗ) là dung dịch để p h u n vào mũi, d ạn g vô trù n g để tưới tạ i chỗ (ống tiêm , lọ bột, thuốc mỡ).

P h ả n ứ n g p h ụ c ủ a a m in o sid Đ ộ c tín h đ ặ c hiệu: Am inosid nói chung đều gây độc tín h ỏ th ậ n và ốc tiền đình, do đó thuốc dùng h ạ n chê và th ậ n trọng. Các đốì tượng dễ có nguy cơ là người cao tuổi, người suy th ậ n , bệnh n h â n có tiề n sử m ẫn cảm với am inosid. B ệnh n h ân dùng lần đ ầu cũng có th ê bị p h ản ứng phụ. Thuốc dùng phối hợp làm tă n g nguy cơ ta i biến này. Độc tín h ở th ậ n chậm đảo nghịch (thời gian bán p h ân tới 100 - 400 giờ). Tổn thương ở th ậ n có th ể thoái lui khi ngừng thuốc, nhưng cũng có th ể d ẫn tới suy th ậ n (n h ấ t là khi dùng thuốc trong thời gian dài). Tai biến ở th ín h giác có th ể bị gia tăng khi có suy thận; nguyên n h â n có thê do thuốc tích luỹ ở tê bào. Độc tính này có thể không đảo nghịch sau 8 - 1 0 ngày. Mới đầu có hội chứng tiền đình (chóng m ặt, tai có tiếng vo ve), sau có tổn thương thính giác. Tai biến xẩy ra tới 1/3 bệnh nhân. K huynh hưống chủ yếu là tai biến tiền đình khi dùng streptom ycin, tai biến về thính giác khi dùng am ikacin, cả h ai tai biến khi dùng gentam icin, tobram ycin và dibekacin. Thuốc netilm icin tương dôi ít độc hơn. T a i b iế n k h á c : Dị ứng chủ yếu ngoài da đối với một số bệnh n h â n và người chăm sóc bệnh n h ân. Tai biến này r ấ t h ạ n chê (trừ đôi vói streptom ycin). í t khi th ấy rối loạn m áu. T ư ơ n g tá c g iữ a c á c th u ố c A m inosid khi tiêm có th ể có tương tác vối thuốc khác (về m ặ t ta i biến) như: -

Nội bộ các am inosid: tác dụng hiệp đồng và cộng gộp (n h ấ t là ta i biến vê th ậ n và th ín h giác).

-

C ephalosporin th ê hệ I (n h ấ t là cefalotin và cefaloridin).

-

Polym yxin, claunorubicin, vancom ycin, m etoxyfluran, cis p latin .

124

M ột số thuốc lợi tiểu (n h ấ t là íurosem id) vì ngăn th ả i trừ am inosid qua th ậ n khi cơ th ể bị m ất nưóc. -

Thuốíc loại C ura T ai biến được giảm th iểu khi đảm bảo bài niệu, có kiểm tra chức năn g th ận .

T h ậ n tr ọ n g k h i d ù n g a m in o s id Trước h ết cần chú trọng đến các thuốc am inosid dùng ngoài đường tiêu hoá Cơ bản là điều trị ngắn h ạ n (tối đa 8 - 10 ngày) với liều cao và không liên tục, ngày 1 lần đế giảm bớt độc tín h của thuốc. Ưu tiên tiêm bắp (trừ trư ờ ng hợp điều trị chông đông tụ; khi đó phải tiêm tru y ề n chậm không liên tục; còn khi điều trị bệnh viêm m àng não có mủ, phải tiêm đường trong ông sống). Theo rõi các chức năng th ậ n và th ín h giác n h ấ t là ở bệnh n h â n có tiền sử ốc tiền đình, suy th ậ n và người cao tuổi. Ỏ trường hợp suy thận: phải giảm liều và lần dùng thuốc theo kết quả xét nghiệm về trị số thanh thải creatinin và thời gian thuốc bán phân trong huyết tương. Vê các đường khác để sử dụng thuốc, vẫn trá n h điều trị kéo dài (dưới 10 ngày). Hiện nay tro n g điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩn đường tiể u tiện và xương do vi k h u ẩ n G r (-) k h án g thuốc, người ta ưa dùng thuốc họ quinolon. C h ô n g c h ỉ đ ịn h Chống chỉ định đối với p h ụ nữ có th ai vì có nguy cơ gây độc cho th ai nhi ở đường th ín h giác. T ư ơng kỵ Có sự tương kỵ với các thuốc có tính acid (beta lactam, h ep arin , barbituric, suíam id) và các thuốc khác (như corticoid, v itam in B) có th ể tạo các kết hợp không ta n trong nước. T rán h tiêm đồng thời am inosid với các thuốc trên . T h e o rỏ i x é t n g h iệ m s in h h o á Đặc biệt khi dùng gentam in, p h ải xét nghiệm h u y ết tương để chắc chắn đ ạ t tỷ lệ thuốc có hiệu quả tro n g m áu và không tới trị sô có th ể gây độc tín h đặc hiệu. Trong tâ 't cả các trường hợp, p h ải theo rõi độ th a n h th ả i c reatin in .

125

KHẢO SÁT TỪNG LOẠI KHÁNG SIN H AM IN O SID 1.

CÁC AMINOSID CÓ CẤU TRÚC GEMIN (S trep tid in )

1.1. S tr e p to m y c in Sản x u ất chủ yếu từ Streptomyces griseus G em in là diam ino -1,3 D - stre p ta m in (strep tid in ) liên k ế t ở vị trí 4' với một furanosid là formyl -3.- desoxy - 5 L - lyxose (L - streptose), fu ran o sid này được th a y th ế ỏ vị trí 2 bởi L - glucosam in -2 .

S treptom ycin có 3 chức base (1 nhóm am in và 2 nhóm guanidin), do đó dược sử dụng ở dạng muôi trisu lfa t S treptom ycin được ghi trong Dược điển C hâu Âu (in lần th ứ 2) và Dược dien P háp (in lần th ứ 10). Đ iê u chê Từ môi trư ờng cấy, người ta p h ần lập Streptom ycin bằng n h ự a trao đối catión dưới dạng phức c h ất clorocalci (Str, 3HC1)2, C aC l2 không ta n tro n g m etanol. Lấy riên g Streptom ycin Sulfat bằng cách p h ân huỷ kép tro n g nưóc vối Sulfat triety la m in , loại CaSO.t không tan , sau đó k ế t tủ a tro n g m etanol. K iể m n g h iê m Xác định Streptomycin bằng các p h ả n ứng m àu: m áu tím với F e3\ m àu đỏ n a tri hypoclorid và a lp h a naphtol sau khi thuỷ p h â n bằng acid.

VỚI

Đ ịnh lượng bằng p h ản ứng tạo m àu vôi su lfa t ferie am oniacal. S au khi th u ỷ p h â n bằng kiềm: có m àu tím do sự tạo phức s ắ t vối m altol (đi từ strep to se). P h ản ứng này không xẩy ra với thuốc dihydrostreptom ycin (không có nhóm aldehyd).

126

T h ủ ta p c h ấ t -

Tìm m etanol sử dụng tro n g điều chế

-

Tìm tạ p c h ấ t chính là streptom ycin B (m anno sidostreptom ycin).

H o a t tín h và c á u trú c S treptom ycin có tác dụng vối vi k h u ẩn bệnh lao (trực k h u ẩ n Koch), ngoài ra có tác dụng với nh iều loại vi k h u ẩ n G r (-) (như Escherichia Coli, Klebsiella, Proteus, Shigella) vổi nồng độ ức chê tối th iể u dưối 10 pg/ml. Có tác d ụ n g đặc biệt với Yersina tularensis và Yersina pestis. Độc tín h yếu đối với th ận , n h ư n g rõ rệ t với th ín h giác. Các chức chủ yếu có liên q u an tới tác d ụ n g là am in và g u an in (các chức này bị khóa thì tác dụng của thuốc cũng m ất đi.

S ử d u n g th u ố c. ơ Pháp, thực tê người ta không còn sử dụng streptom ycin, tu y n h iên thuốc v ẫn còn được sử dụng ở nhiêu nước khác. S treptom ycin còn được ghi tro n g d an h sách thuốc th iế t yếu của Tổ chức Y tê T hê giới (WHO) và là thuốc được chọn lọc chữa bệnh dịch hạch và bệnh T u larem ia (T ularem ia là bệnh tru y ề n nhiễm do vi k h u ẩ n Bacterium tularense, bệnh tru y ền nhiễm từ thỏ rừ ng sang người, bệnh này th ấ y trước tiên ở Mỹ, sau ở N h ậ t và hiện nay ở châu Âu). Liều dùng: Tiêm bắp 0,5 - l,5g/ngày Thuốc còn dùng tro n g dược học thực v ật và th ú y chông nhiễm khuẩn. 1.2. D ih y d r o s tr e p to m y c in Có thể điểu chê thuốc này bằng cách khử hoá chức aldehyd tro n g p h ân tử streptom ycin th à n h chức alcol. Trong kiểm nghiệm có th ể p h â n b iệt dihydrostreptom ycin (với streptom ycin) b ằn g phản ứng với alp h a nap h to l sau khi th u ỷ p h ân để cho m àu đỏ tím và không có phản ứng m altol. Dihydrostreptomycin được dùng dưới dạng sulfat (được ghi trong Dược điển Pháp xuất bản lần thứ 10) với công dụng như streptomycin, n h ất là để điều trị các bệnh viêm màng trong tim do liên cầu khuẩn (dùng kết hợp vài thuốc kháng sinh beta lactam). D ihydrostreptom ycin dùng uong để điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiêu hoá (dùng riê n g hay k ế t hợp vối các thuốc k h á n g k h u ẩ n khác) với liều dùng là 2 gam mỗi ngày. Độ độc về th ín h giác còn cao hơn (so vối streptom ycin).

127

2.

CÁC AMINOSID CÓ GENIN K iể u STREPTAMIN THẺ ỏ CÁC VỊ TRÍ 4,6

C húng là nhữ ng k h án g 9Ính đồng n h ấ t, giông n h a u cả về cấu trú c lẫn tác dụng k h án g sinh. Do đó, chỉ định điều trị giông n h au , việc lựa chọn chỉ căn cứ vào độc tín h khác n h a u và hiện tượng k h á n g thuốc khác nhau. 2.1. C ác g ly c o sid tự n h iê n K a n a m y cin (Kamycin) Có nhiều lọại K anam ycin (A, B, C) có cấu trúc gần giông n h a u , sản x u ất từ Streptomyces kanamyceticus Công thức của chúng như sau: 6

,

ch2- r ,

Kanamycin A có R, = NH2 và R2 = OH Kanamycin B có R| = NH2 và R2 = NH2 Kanamycín

c có R,

= OH và R2 = NH2

Kamycin được sử dụng là dẫn c h ất A dưới dạng m onosulfat m o n o h y d rat hay b isu lfat c h ất này có th ể chứa tới 5% kanam ycin B. Cả hai muối m onosulfat và bisu lfat đều được ghi vào Dược điển ch âu Au x u ất bản lần th ứ 2 và Dược điển P háp lần th ứ 10. Tác d ụ n g của K a n a m y c in Tác dụng kém các am inosid mới n h ấ t (như gentam ycin hay tobram ycin). Vi k h u ẩ n Pseudomonas aeruginosa không m ẫn cảm với kam am ycin. Thuốc cũng bị k h á n g rộng rã i với các vi k h u ẩ n G r (-) và trự c k h u ẩ n Koch. Các kanam ycin B và c kém tác dụng Độc tín h của kanam ycin A có th ấp hơn (so với các am inosid khác).

128

S ử du n g: Với các lý do trê n , thực tế người ta đã th ay th ê kanam ycin bằng d ẫn c h ấ t bán tống hợp là am ik acin vì thuổic này được bảo vệ, chông lại các p h ản ứng vô hiệu hoá (nguồn gốc của sự k h án g thuốc). Tuy nhiên, h iện người ta còn sử dụng k anam ycin để uống tro n g điều tr ị các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường ru ộ t (2 - 3 g mỗi ngày cho người lốn và 50 mg/kg th ể trọ ng trong 24 giờ ở trẻ em). T rong đ iề u t r ị k h á n g lao, người ta tiêm vào bắp th ịt lg mỗi n g ày cho người lớn. G e n ta m y c in (G entallin, gentogram ) Thực tê gentam icin là một hỗn hợp của nhiều kháng sinh cấu trúc gần giống nhau, sản xuất từ micromonospora perpurea. Hiện đã tìm ra 8 loại với công thức sau đây: G entam icin

R1

R2

R3

R4

R5

R6

A

NH,

OH

OH

H

OH

H

B

OH

OH

OH

H

NH,

CH,

B,

OH

OH

OH

ch3

NH,

CH,

Cl

NH,

H

H

CH,

NH - CH,

CH,

c ,a

NH,

H

H

H

NH,

CCH,

C2

NH,

H

H

CH,

NH,

CH,

c?a (1)

NH,

H

H

CH,

NH,

CH,

X

NH,

OH

OH

H

OH

CH,

(1) Đ ố n g p h â n lậ p th ể của

c2ỏ

vị trí ổ'

Công thức của gentam icin:

Garamin

129

Các gentam icin có 3 đơn vị cấu trúc, là heterosid của desoxy -2 D -streptam in (đơn vị II) vối 2 gốc đường có chứ a am in: -

M ột am inopyram ose là L - g aro sam in (đơn vị III th ay th ê b ằn g desm etyl 4 - L - garosam in trong gentam icin A) có cấu trú c L - arab in o se và gắn vào vị trí 6.

-

M ột gốc đường có chức am in, có th ể có m ột hay hai chức am in (đơn vị I) gắn vào vị tr í 4.

H eterosid tạo bằng sự k ết hợp của desoxy -2 stre p ta m in và L - garosam in, có tên là garam in. C âu trú c này còn th ấ y ở k h á n g sinh sisom icin.

c

G entam icin dược dụng ỏ d ạ n g s u lfa t gồm chủ yếu 3 gentam icin nhóm (khoảng 28% Cj, 35% và 37% C2) với v ết của các gentam icin khác và chỉ chứa 15% nước).

c,a

G entam icin đã được ghi vào Dược đ iển châu Âu x u ấ t b ản lần th ứ 2 và Dược điển P háp x u ấ t bản lần th ứ 10. Có th ể xác đ ịn h g e n ta m ic in b ằn g cộng hưởng từ h ạ t n h â n và sắc ký lỏng cao áp.

Tác d u n g và cấ u trú c Cả 3 th à n h p h ần của g entam icin có tá c dụng gần giống n ah u , có tác dụng đặc b iệt với Pseudomonas aeruginosa (ở nồng độ ức chê tối th iể u là 4 pg/ml); ngoài ra còn có tác dụng vối các vi k h u ẩ n Serratia. Nhóm m etyl ở vị trí 4" của đơn vị III (garosam in) là cần th iế t cho tác dụng nói trê n , ngược lại các nhóm OH ở vị tr í 2,3 và 4 của đơn vị I lại có ản h hưởng không th u ậ n lợi. Các gentam icin A, B và X, ít có tác d ụ n g k h áng k h u ẩn , lại có tác dụng kháng ký sinh trùng.

Công dụng Thường dùng trong công thứ c thuốc nhỏ m ắt G ần đây Y giới có sử dụng g en tam icin tro n g công thức của xi m ăng trê n cơ sở của polym etacrylat m etyl dùng tro n g p h ẫ u th u ậ t chỉnh h ìn h khi có biểu chứng vê nhiễm khuẩn. T o b r a m y c in (Nebcin) P h â n tử có cấu trú c gần giống gentam icin, sản x u ấ t từ nấm , Streptomyces tenebrarius. C ũng có th ể bán tổng hợp k h á n g sin h này từ k h án g sin h K anam ycin B.

130

C ô n g th ứ c T o b ra m y cin :

6'

G enin được th ay th ê ở vị trí 6 b ằn g m ột gổc đường có chức am in (D glucosam in - 3) và ở vị trí 4 bằng một gốc đường desoxydiam ino hoá thuốc dãy c . Thực tê đó là desoxy -3' K anm ycin B. D ùng dưỏi dạng base và muối su lfat. Tác d ụ n g và độc tín h gần giông gentam icin. Ngoài ra còn có tác dụng với trự c k h u ẩ n m ủ xanh. Tobram ycin base được ghi trong Dược điển c h âu Âu x u ất b ản lần th ứ 2 và Dược điển P háp x u ấ t b ản lần th ứ 10. Giông như gentam icin, tobram ycin được d ù n g dưối d ạn g thuốc nhỏ m ắt (tên biệt dược là Tobrex)

C hú th íc h Trong các glycosid tự nhiên, người ta còn nói đến: -

K háng sinh sisom icin (Sisollin ), sả n x u ấ t từ M icrom onospora inyoensis, gần giống các gentam icin và sử dụng dưới dạng su lfat.

-

K háng sinh apram ycin (Am bylan, A pralan): s ả n x u ất từ Streptom yces ten eb rariu s, cấu trú c gần như các k h á n g sin h vừa nói ỏ trê n . Mới sử dụng trong th ú y làm thuốc k h á n g k h u ẩ n có h o ạt phổ rộng.

2.2. C ác a m in o s id b á n tổ n g h ợ p Việc nghiên cứu này nhằm đáp ứng yêu cầu tìm ra n h ữ ng k h á n g sin h bị vô hiệu hoá bởi phản ứng của các men do vi k h u ẩ n tiế t ra. Cách tiến h à n h là bảo vệ hoặc loại tr ừ các chức am in và hydroxyl thường bị các men của vi k h u ẩ n acetyl hoá, adenyl hoá h ay phosphoryl hoá, đồng thời phải tín h đến môi liên quan giữa cấu trúc và tác d ụ n g sin h học, cách tiếp cận của m en vào vùng đặc hiệu của các nhóm chức N H 2 và OH.

131

H iện nay mới tìm ra 4 k h án g sin h b á n tổng hợp là: am ikacin, netilm icin, dibekacin và arbekacin được sử dụng n h iều hơn cả Vì chúng có tác dụng với các vi k h u ẩ n đã k h á n g các hợp c h ấ t tự n h iê n nên người ta khuyến nghị phải sử dụng có p h ân b iệ t tro n g môi trư ờng b ện h viện. A m ik a cin (A m iklin ) Đây là dẫn c h ấ t của kam ycin A ở đó chức am in ở vị trí 1 bị acyl hoá bỏi 1 nhóm cồng kềnh để gây trở ngại không gian là L (-) hydroxy -2 am ino 4 butyric. Do đó tác dụng của am ikacin cao hơn so với k an am y cin , n h ấ t là với các vi k h u ẩn ít hoặc không có tác dụng với kanam icin:

A m ikacin được dùng dưói dạng muô’i h em isu lfat.

T ác d u n g : H oạt phổ giông kanam ycin và g en tam icin song có tác d ụ n g m ạnh hơn đối với một vài nòi vi khuẩn kháng lại các kháng sinh này. Do nhóm am in bị khoá, p h ân tử ta n n h iều hơn tro n g dầu nên thuốc dễ chuyên qua m àng m ột sô’ vi k h u ẩn ; do đó h o ạt phổ được mở rộng. A m ikacin có tác dụng tố t vối các M ycobacterium n h ấ t là vi k h u ẩ n lao, kể cả Franciselia tularensis và Yersina p estis, do đó am ik acin có th ể dùng th ay th ê cho streptom ycin để điều trị các bệnh: lao, tu la re m ia và dịch hạch nổi h ạch xoài. Từ các n h ậ n xét trê n , ta th ấy rõ am ik acin có tác dụng hơn so vối am inosid tự n h iên và được xếp đầu loại trong các am inosid b án tổng hợp. N e tilm ic in (Netromicin) N etilm icin chính là N - 1 etylsisom icin. V ại trò của nhóm etyl ở vị tr í 1 giống vai trò của nhóm am ino hydroxybutyric. N etilm icin được dùng dưối dạng Sulfat

Tác dung: Hoạt phổ giông aminkacin chỉ khác ở mức độ kháng của một số vi khuẩn.

132

Độ độc có giảm , n h ấ t là với ta i trong. Công thức của netilm icin:

D ib e k a c in (Debekacyl, Icasin) Thuốc n ày mới p h á t hiện g ần đây, dó là desoxy 4' tobram ycin hay didesoxy 3', 4' k anam ycin B; sả n x u ất bằng cách bán tống hợp đi từ k anam ycin B. Được dùng dưới dạng sulfat. Thuốc có tác dụng k h á n g sin h gần giống gentam icin nên có th ể dùng th ay th ế thuốc đó với th u ậ n lợi hơn là: í t bị vi k h u ẩ n k h á n g hơn. Độc tín h vê th ín h giác có giảm đi. Công thức củ a dibekacin: 6

C H, — NH, Purporosamin

1

nh2

•< ►

Kanosam in

133

A r b e k a c in Đậy là dẫn c h â t (am ino - 4 hydroxy -2 (S) butyryl) N - 1 dibekacin b án tống hợp bằng cách acyl hoá chức am in ở vị trí 1 của thuốc dibekacin bằng acid L (-) hydroxy am ino butyric. A rbekacin đang đươc th ử nghiệm trê n lâm sàn g và có khả n ă n g đặc h iệu với tác dụng trên trự c k h u ẩ n mủ xanh. 3.

CÁC AMINOSID CÓ GENIN KIÊU STREPTAMIN THẺ ở VỊ TRÍ 4,5

N e o m y c in Các neom ycin là toàn bộ nhiều am inosid gần giông n h au , sản x u ấ t ch ủ yêu từ Streptomyces fradiae G enin có th ế k ế t hợp với 1 hay 2 đơn vị đường sau đây: -

ơ vị trí 4 (đơn vị I) với diam inohexose (diam ino -2 -6 desoxy -2,6 D glucopyranose = neosam in C).

-

ơ vị 5 (đơn vị II) với một biosid (neobiosam in) tạo th à n h bằng một ribose và m ột diam ino hexose (neosam in B hay C) neosam in tuỳ trư ờng hợp có cấu h ình của idoso (B) hay glucose (C).

N eosam in dược dụng được ghi vào Dược điển châu Âu (xuất bản lần thứ 2) và Dược điển P háp (xuất bản lần th ứ 10); đó là m ột hỗn hợp của neomycin A, B và c dưối dạng Sulfat, có chứa 8% nưdc. C ũng có các chê phẩm là muối các acid vô cơ khác và cũng có lợi ích rõ rệt hơn dạng Sulfat.

Tác d u n g và cá ch sử d u n g Tác dụng gần giông streptom ycin, có m ẫn cảm hơn vối Salm onella. H iện tượng k h án g thuốc còn ít được n h ấ n m ạnh, có lẽ do neom ycin ít dược sử d ụ n g hơn. Ngược lại độc tín h với hệ th ầ n kin h caọ hơn (so với các am inosid c ủ a nhóm trên ) do đó người ta không dung neom ycin bằng con đường toàn th ân . Công thức của Neomycin: 6

> Neamin

h o

-ch2

HO

II

Neobiosamin - Neomycin B: R, = H ,R 2 = CH;>NH2 Neomycin C: R, = CH2NH2, r 2 = h

134

Neomycin không hấp th u vào m àng nhầy ở ruột. Thuốc được dùng uông đê điểu trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường ru ộ t do vi k h u ẩ n G r (-) và phòng bệnh khi p h ẫu th u ậ t đường tiêu hoá.

HO

H jN

N eom ycin A: R = N H 2

O

/ NH INÍ-I2

(N eam in) NH 2

N eom ycin D: R = OH

Neomycin thường kết hợp với nhiều thuốc khác làm thuổc kháng khuẩn tại chỗ.

HO

(Parom am in)

Trong khoa tai m ũi họng, p hải chú ý neomycin có th ể đi vào con đường tu ầ n hoàn qua m àng nhầy, gây nguy cơ độc tín h cho th ậ n và ốc tiền đình (ở trường hợp dùng thuốc m ột thòi gian kéo dài). F r a m y c e tin (Soframycin, Isofra)

6

Sản xuất từ Streptomyces fradiae hay Streptomyces decaris. F ram ycetin dược xác định chính là neomycin B D ùng dưới dạng neom ycin và được ghi vào Dược điển P háp lần th ứ 10. Thuốc không dùng toàn th â n mà dùng ỏ dạng dung dịch hay thuốc mỡ cho các chuyên khoa ta i mũi họng và ngoài da. P a r a m o m y c in (H um atin, Humagel) Sản xuâ’t từ S treptom yces rim osus form a param om ycinus, b an đ ầu coi như một tạp c h ấ t của neomycin. Dó là một hỗn hợp của hai đồng phân có cấu trú c giống như neomycin B và c trong đó, đơn vị 1 là một am ino -2 desoxy -2 hexose (glucosam in 2); c h ấ t đường này tạo th à n h với deso x y strep tam in c h ấ t parom am in, xác định là neom ycin D. Thuốc dùng dưới dạng Sulfat: H oạt phố’ gần n hư các am inosid khác (có k h án g chéo với các ch ất này). Ngoài ra parom om ycin còn có tác dụng với các động v ậ t nguyên sinh (như am íp, lam blia) và các loại giun. Thuốc gây độc tín h cho th ậ n nên không được sử dụng bằng đường ngoài ruột. Chỉ định chính là điều tr ị các bệnh nhiễm k h u ẩ n dạ dày - ruột, bệnh am íp, sán dây. Thuốc dùng ở dạng uông.

C hú th íc h : Có m ột số thuốc có cấu trú c tương tự neom ycin (như Lividomycin, Ribotam ycin, b utirosin) n h ư n g nay không còn được d ù n g tro n g điều trị.

135

D e k a m y c in , k h á n g s in h m ớ i p h á t h iệ n ờ V iệ t N a m Năm 1977, GS. Trương Công Q uyền và Các cộng tác viên (Chu Thị Lộc, N guyễn Văn K hanh, H oàng T h an h C hâu, M ai Long, Ngô Kim Liên và Đoàn Hồng Đào) cộng tác ở đơn vị nghiên cứu k h á n g sin h trự c thuộc Trường Đại học Dược Hà Nội đã công bố trê n tạ p chí Tiệp K hắc Biologia (B ratislav a) 32, 3. 217 - 222, 1977 việc p h ân lập được m ột k h án g sinh mới đ ặ t tê n là D ekam ycin, từ môi trường lên m en nấm Streptom yces fradiae nòi DK5 p h â n lập ở tỉn h Hà Bắc. T in h c h á t lý hoá: Là bột trắ n g vô đ ịn h h ìn h , độ chảy 230UC (phân huỷ). Công thức p h ân tử C 12H iilN 203 và trọ n g lượng p h â n tử (xác định bằng khối phổ) là 324. Có p h ản ứng m àu (ninhydrin, an th ro n , Fehling). H o a t p h ô k h á n g sin h : Có tác dụn g với Staphylococcus aureus, Streptococcus faecalis, Bacillus mycoides, E. coli, Sarcina lutea, Pseudomonas aeruginosa, Bacillus anthracis, Shigella dypenteria, Shigella flexneri, Salmonella typhi. ư n g d u n g th ă m dò: Trong luận án tiế n sĩ Y khoa tiến h à n h ở Viện quốc gia về nhãn khoa, Đ inh Thị K hanh đả báo cáo vê "Tác d ụ n g điều trị của D ekam ycin trê n các bệnh loét giác mạc do virus ecpet và viêm k ế t mạc" và k ết lu ậ n như sau: -

D ekam ycin có tác dụng đặc biệt đốì với tụ cầu vàng. Bệnh n h â n có tiến triển tôt, sau 7 - 7,5 ngày 100% bệnh n h â n bình phục, khỏi các bệnh m ắ t nói trên .

-

Đối với các bệnh n h â n nhiễm k h u ẩ n Pseudomonas aeruginosa được diều trị bằng dekam ycin, sau 8 ngày, người ta không tìm th ấy vi k h u ẩ n trê n ỏ m ắt

-

D ekam ycin còn có tác dụng với M oraxella ; b ện h n h â n tiến triể n tót sau 8 - 9 ngày điều trị.

-

Tỷ lệ khỏi bệnh loét giác mạc do v iru s ecp et có thế so sá n h với thuốc indoxundin.

X á c d in h c ấ u tr ú c c ủ a D e k a m y c in : Các n h à khoa học sau đây đã th am gia vào việc xác đ ịn h công thức của D ekam ycin. -

Tâm Đào Văn, Đức Đỗ Khắc, M arcel Fetizon và J e a n C laude T ab et ỏ phòng th í nghiệm tông hợp hữu cơ khoa hoá T rường Đại học Bách khoa 91128 P alaiseau Cedex (Pháp).

-

Yvon Le Beyec. Viện V ật lý nguyên tử 91406 O rsay (Pháp).

-

Trương Công Q uyền - Phòng nghiên cứu k h á n g sinh Hà Nội (Việt Nam).

X uất p h á t từ nấm Streptom yces frad iae trước đây đã được W aksm an và công sự nghiên cứu và đã p h â n lập được neom ycin A, B và C; các tác giả n h ận xét dekam ycin cũng được p h ân lập từ nấm S trep to m y ces fradiae nòi DK5 lấy từ m ẫu đ ấ t ở tỉn h H à Bắc Việt N am . Vì vậy, các tác giả p h â n lập các d ẫ n c h ấ t N - acetyl của dekam ycin II và III và so sán h với N acetyl của neom ycin B và c và th ấy chúng có cấu trú c giông n h a u về n h iều m ặt n h ư sau:

136

-

Độ chảy và độ sôi

-

Phổ 'H và 13c cộng hương từ h ạ t nhân

-

Các loại sắc ký (lớp mỏng, p h ả n h ấp phụ...)

-

Phổ 252PDM S

Tiến sĩ M. Fetizon đã gửi báo cáo trê n về "Xác định các k h án g sinh Dekam icin" dề ngày 22 - 12 - 1987 tới tạp chí sắc ký học (Jo u rn al of C hrom atography) n h à xuâT bản M. L ederer đê công bố. 4.

CÁC AMINOSID CÓ GENIN LÀ STREPTAMIN

S p e c tin o m y c in (Trobicin) Sản x u ấ t từ S treptom yces spectabilis. Cấu trú c đơn giản hơn so với các am inosid đã nghiên cứu ơ trê n Công thức bao gồm một đơn vị NN - dim etyl stre p ta m in k ết hợp m ột đơn vị khác là dẫn châ’t của đường qua liên k ế t bán acetal và cầu ête: ỌH H H

NH — C H 3

Thuốc sử dụng dưới dạng diclohydrat, p e n ta h y d ra t hoá trong đó có nhóm carbonyl tự do, tồn tạ i dưới d ạn g h y đ ra t. Thuốc ít ta n tro n g nước, nên khi tiêm , p h ải pha th à n h dung dịch tro n g hỗn hợp alcol benzylic với nước.

Tác d ụ n g : Tác dụng m ạnh với lậu cầu nên dược sử dụng đế diều trị bệnh lậu qua đường tiêm bắp th ịt khi bệnh này đã k h án g các thuốc k h án g sinh beta lactam . Chỉ tiêm một liều duy n h ấ t là 2 gam. Dược đ ô n g hoc: Tượng tự các aminosid khác (khi sử dụng ngoài đường tiêu hoá). Thuốc d u n g nạp tốt. 5. CÁC AMINOSID CÓ GENIN LÀ FORTAMIN

K ortam in là m ột diam ino -1,4 cyclitol liên k ết vối dường diam ino hoá và desoxy hoá, có tro n g các fortim icin là các c h ấ t chuyển hoá của M icrom onospora olivoasteropora. ơ N h ật B ản, người ta sử d ụ n g fortim icin A (tên b iệt dược là Astronom in). Thuốc này có h oạt phổ tương tự am ik acin và có tác dụng với trự c k h u ẩ n m ủ xanh.

137

Công thức Fortimicin A

H3C

*

C H 2

/ OH

Người ta đang nghiên cứu th ăm dò các d ẫ n c h ấ t của fortam in, đ án g chú ý là c h ấ t dactim icin có độ độc giảm và có tác d ụ n g vâi các vi k h u ẩ n k h án g lại íb rtam in . 6.

TRIỂN VỌNG s ử DỤNG AMINOSID

Thuốic k h án g sinh có cấu trú c am inosid có đặc tín h sau: Ưu điếm : H oạt phổ rộng; có tác dụng m ạnh đôi với vi k h u ẩ n G r (-)• Đ iểm yêu:

Hộ số điều trị không cao (so với cephalosporin thế hệ ITT, các monohactam v.v... dễ sử dụng hơn). -

Thuốc không sử dụng được bằng cách uống.

NHÓM 3. CÁC CHLORAMPHENICOL C hloram phenicol (hay Chloromycetin) là m ột k h á n g sinh kìm k h u ẩ n có h o ạt phố rộng, năm 1947 h ầu như đồng thời được p h á t hiện bởi hai nhóm nghiên cứu viện ở Mỹ: 1. Nhóm nghiên cứu của trường Đ ại học Tổng hợp Yale (J. E rlich và CS) đi từ nấm ở cánh đồng V enezuela. 2. Nhóm nghiên cứu của H. C arter và

cs,lại đi từ nấm ở vùng Ilinois.

Cuổì cùng th ì hai chủng nấm được xác đ ịn h là m ột (Streptom yces venezuelae) và nhóm th ứ n h ấ t đã p h ân lập ra chloram phenicol.

138

Chỉ hai năm sau, người ta đã công bô cấu trú c của p h â n tử và phương pháp đầu tiê n tông hợp thuốc đó; Phương pháp sản x u ât chloram pheciol bằng tổng hợp toàn p h ầ n nay đã trở th à n h duy n h â t. C hloram phenicol có tác d ụ n g cả với vi k h u ẩ n G r (+) và G r (-) và ở m ột mức độ n h ấ t đ ịn h vói các R ickettsia và "virus lớn". H iện nay chloram phenicol là thuốc dược chọn lọc để diều trị bệnh thương h àn (do dó ỏ Pháp người ta đ ặ t tê n thuốíc này là Tiíbmycin) và bệnh sốt R ickettsia p h á t b a n (tác n h â n tru y ề n b ện h là rậ n , chây).

Đến 1950, chloram phenicol không còn được trọng d ụ n g như khi đầu, do gây ta i biến nặng vê m áu. Đ ến nay người ta đã n ghiên cứu và tổng hợp nh iều d ẫn c h ấ t của chloram phenicol n hư ng chưa p h â n tử nào có tác dụng vượt được hợp c h ấ t tự nhiên ban đ ầu . Dưới đây giới th iệ u về chloram phenicol và dẫn ch ất NGHIÊN CỨU VỀ CHLORAMPHENICOL

C ấu trúc ba chiều của p h â n tử chloram phenicol: OH

C ấu trúc gồm có 3 phần: -

M ột n h â n thơm có nhóm n itro ở vị trí p ara

-

M ột chuỗi am ino - 2 propandiol 1,3

-

M ột nhóm dichloracetyl

P h â n tử có hai carbon b ấ t đôi xứng nên tồn tạ i ỏ bốn dạng dồng p h â n q u ang học. Do cấu h ình giống dường ỏ C4 nên người ta còn dọc theo d a n h pháp "threo" và "erythro". N h ư vậy là chloram phenicol có h ai cặp đồng phân: -

D (-) và L (+) ery th ro

-

D (-) và L (+) th reo (xem h ìn h tra n g 139)

R iêng c h ấ t đồng p h ân D (-) th re o hay [1R, 2R] có h o ạt tín h m ạn h n h ấ t nên dược ghi vào Dược điển.

139

H ìn h 5: Các đồng phàn của Chloramphenicol N0

no2

H

NH —

2

c — CH CI2 II o

CH2OH D(-) - erythro 1S, 2R

L (+ )- erythro 1R, 2S

no2

N0

c

—

c h c i2

II

2

CI2HC —

o D(-) - threo 1R, 2R

L(+) - threo 1S, 2S

T ên k h o a hoc c h lo ra m p h e n ic o l: Đọc theo Dược điển P háp in lần th ứ 10: Dichloro -2,2 [hydroxy -2 hydroxym etyl -1 (n itro phenyl) -2 ethyl (1R, 2R) acetam id.

Đ iêu chê: H iện nay trong công nghiệp dược p h ẩm của các nước, đã có những phương pháp tổng hợp sau đây dược d ù n g phố biến: -

Đi từ p. n itro acetophenon

-

Đi từ acetophenon

-

Đi từ p. nitrobenzaldehyd

-

Đi từ sty ren

-

Đi từ aldehydcinnam ic

Sau đây là quy trìn h điểu ch ế m à ch ú n g tôi đã được thực tập sản x u ất ở Đông Au, qua 10 giai đoạn n hư sau:

140

Giai đoạn 1. Tổng hợp nitrit ethyl: 2NaNOz + H2SO4 + 2C2H5OH ------------►

2 CzH5ONO + NazS0 4 + 2H2O

Giai đoạn 2. Tổng hợp natri p - nitroacetophenon oximat p — O9N — C
C2H5OH

40°c

p — OzN — C 6H4 — c — CH 3

II (I)

+ HzO + CzH5OH

N — ONa

Giai đoạn 3. Kết tủa p. nitroacetophenoxim HzO (I) * HCI ----- - ►

p — OzN — CsH4 —

c — CH 3 II

-NaCI

N — OH (II)

Giai đoạn 4. Điều chê este p. toluen sulfonic của p.nitroaceto phenoxim: (II) + zNaOH

--------------- ►

p — OjN — C5H5 — c — C H 3

II N — ONa

C H 3 — C 6H4 — S 02 CI

------— ►

p — OzN — CsHs — c — C H 3

- NaCI

II N — o — S 0 2 C 6H4 — C H 3

Giai đoạn 5. Điều chếclohydrat của

(Ill)

*

Cú -

amino p - nitro acetophenon (chuyên vị Neber).

NaOH (alcol erylic) --------------------------------► - p — C H 3 — CeH4 SOzONa

OjN — CeH4 — c

— CH2 N

—HzO

OC2H5 ♦CzHsOH ------------ ►

p — OzN

— C 6H 4 — c -----------CH 2

CzHjOH -------- ----- ►

SN / H

OCzHs p — OzN — CeH4 — C — CHz — NH2

Ị_

OC2H5

HCI’ - 2CZH5OH

141

p — O2N —

c 6h 4 —

c— II o

c h 2 — n h 2, h c i

. HjO

(IV)

Giai đoạn 6. Điều chê cư - acetyl amino - p - acetophenon: (CH3 (IV)

Co)ịỌ — -►

p — 0 ;>N — CeH« — CO

CHj

I NH — COCH3

(V)

Giai đoạn 7. Điều chê a - acetylamino ß hydroxy - p - nitro propiophenon: o H— (V).

c ' H,CH3OH — ---------►

NH — COCH3 I p — 0 ;ịN — C6H4 — CO — CH — CH20H (VI)

Diclorometan

Giai đoạn 8. Điều chê clohydrat DL treo - p - nitrophenyl - 2 amino 1,3 propandiol. a) 2AICI3 + 6CH3 — CH(OH) — CH3

AI isopropanol --------— ----- ►

3CI - AI [O — CHfCHs)^ (VII)

NHCOCH3 (VII) I b) (V I)-------------------► p — OzN — C6H4 - CH2 — C — CHjOH - CH3COCH3 I

0 I AICI

I 0 1 O ỷi —

C6H4 — CH — CH — CHzOH

I NH — COCH3

NH2.HCI + HCI + tHtO ^ »> CIAI(CH3C0 0 )2

2PO.N -

C6H4 - CH I OH (V III)

142

1 CH -

CHzOH

Giai đoạn 9. Điều chê DL treo - p - nitrophenyl - 2 amino - 1 - 3 propandiol (base racemic). +NaOH

(VIII)--------------►

p. O2N — C 6H4 — CH — CH — CH2OH

- NaCI

I OH

I NH2

(IX)

Giai đoạn 10. Điều chê DL treo 1 - p - nitrophenyl 2 - dichloro acetamido - 1 - 3 propandiol - dicloroacetyl. C l - C H 2 — COOCH3 (>X)----------------------------------------►

NH — COCHCI2 I 0 ;>N — C6H4 — *CH — CH — CHzOH (X)

° H

phân đôi Chloramphenicol dược dụng

Lý h o á tín h c ủ a c h lo r a m p h e n ic o l T inh th ể h ìn h dẹt, dài hay h ình kim , có th ể ở dạng bột; tin h th ể trắ n g xám n h ạ t hay trắ n g vàng n h ạ t, vị rấ t đắng. Độ chảy: 150,5 - 151,5°c í t ta n tro n g nước (2,5 mg/ml). T an n h iều trong entanol, etam ol, a c e ta t etyl; aceton; ít ta n trong ête, không ta n trong ête dầu hoả, benzen.

Đô q u a y cực: [cx]I,20 = + 19,5° (C = 5% trong etam ol) [a]D20 = -25° (C = 5% (C = 5% trong a c e ta t etyl) Còn có th ể xác định bằng phổ tử ngoại, phổ hồng ngoại, phô cộng hưởng từ h ạ t n h â n 'H, 13c Khối phổ.

X á c d in h ho á tín h c ủ a các ch ứ c sa u đây: -

Nhóm n itro thơm

-

Nhóm dichloroacetyl

-

Chức alcol bậc n h ấ t

K iểm n g h iệ m : Có th ể sử dụng Dược điển Pháp (xuất bản lần th ứ 10) Đ ịnh lương bằng các phương pháp: -

V ật lý và lý hoá.

-

Đo th ể tích.

-

Sinh v ậ t học.

143

C ác n g h iê n cứ u b iế n đ ổ i c ấ u tr ú c đ ể tìm th u ố c m ới Có ba đích chính trong p h ân tử chloram phenicol để nghiên cứu biến đổi: n h ân thơm , chuỗi am ino propandiol và chuỗi dichloroacetyl. o = c — CH

/

R3

B iê n d ổ i v ò n g th ơ m và k ế t qu ả:

-

Khi thay th ế nhóm N 0 2 ở vị trí para của nhân thơm bằng một nhóm có hiệu ứng điện âm (CN, Br, Cl, F...) ta thu được những dẫn chất có tác dụng tỷ lệ thuận vối độ âm điện của nhóm thế. Trong các nhóm thê này, nhóm * SO2CH3 đi tới thuốc thiamphenicol có tác dụng kháng sinh ngang với chloramphenicol.

-

Các nhóm th ê vào vị trí ortho và m eta làm giảm tác d ụ n g sin h học.

-

T hay nhóm benzen bằng các n h â n n ap h talen , th io p h en , fu ran , pyridin, quinolein, k ế t quả chỉ có nitro th io p h en cho m ột dẫn c h ấ t có tác dụng bằng khoảng 20% so vối chloram phenicol.

B iế n d ô i ở n h á n h a m in o p r o p a n d io l v à k ế t q u ả : Chỉ có đồng p h â n tự nhiên D (-) treo là có h o ạt tính; đồng p h ân L (+) ery th ro có tác dụng dưói 2% so với chloram phenicol; các đồng p h â n L (+) treo và D (-) ery th ro thực tê không có h oạt tính. Este hoá các nhóm alcol hay thay thê bằng hydro đều dẫn đến các phân tử không có tác dụng. Sở dĩ một số este của chloramphenicol dùng có k ết quả trong điều trị là vi vào trong cơ thể, phản ứng thuỷ phân giải phóng ra phân tử ban đầu. C ác b iế n d ổ i ở n h á n h d ic h lo r o a c e ty l và k ế t q u ả : -

N h án h acyl hoá là th iế t yếu vê tác dụng. T ính điện âm và tín h ái dầu đã tạo th u ậ n lợi cho k h á n g sin h th âm nhập vào vi kh u ẩn .

-

T h ế các nguyên tử clo bằng các nhóm th ê khác, thường làm giảm hoạt tín h , nếu các nhóm th ê có tín h điện âm (ví dụ CH 2CN, C H 2C1, CH2Br) h o ạt tín h giảm n hư ng vẫn còn ỏ mức cao (15 - 80% so với nhóm CHC12).

T ín h c h ấ t dược đ ộ n g h ọ c c ủ a c h lo r a m p h e n ic o l

Độ h ấ p th ụ : S au khi uống vào cơ thể, chloram phenicol được hấp th ụ ở đường dạ dày - ruột. Sự hấp th ụ n h a n h và hoàn toàn. Nồng độ tro n g m áu đ ạ t đỉnh tôi đa sau 2 giờ, mức đó chỉ còn 1/2 sau 6 giờ. 144

Nếu tiêm bắp th ịt, nồng độ tối đa ở m áu th ấ p hơn (so vối khi uống, chỉ bằng kh o ảng 70%) n hư ng lại kéo dài (12 giò). Nêu tiêm tĩn h m ạch, nồng độ tối đa ở m áu đ ạ t tức thời ở mức n h ư khi uổng. N ếu theo đường h ậ u môn, mức hấp th ụ kém và không đều.

Đó k h u ế c h tá n : C hloram phenicol liên k ế t vổi protein của h u y ết tương tới mức 60%. Thuốc khuếch tá n n h a n h và rộng rã i ở tấ t cả các mô: gan, th ận , phổi, lách, n h ấ t là 0 dịch não tu ỷ và bạch huyết. Thuốíc vào qua ra u th a i và sữa mẹ. Nồng độ khuếch tá n cao n h ấ t ở gan và th ậ n (hum e u r vitreé). Thuốc ở nồng độ điều trị trong dịch nước và dịch thuỷ tinh . Thuốc tập tru n g ở bạch h u y ết và đặc b iệ t ở các hạch mạc treo ru ộ t (tỷ lệ cao hơn trong m áu) do đó thuốc được lựa chọn dê điều trị bệnh sốt thương h àn và cận thương hàn. C hloram phenicol ỏ mức nồng độ cao trong dịch não tu ỷ (tổi 20 - 50% của tỷ lệ tro n g h u y ết th an h ); có thế tới 45 - 90% tỷ lệ tro n g h u y ết th a n h . Khi có viêm m àng não. Do đó thuốc được chỉ định để điều trị bệnh viêm m àng não do vi k h u ẩ n còn m ẫn cảm. ở trong m áu th a i nhi, nồng độ thuốc tối 30 - 80% (so với nồng độ trong m áu của bà mẹ).

T hờ i g ia n b á n p h ả n : Từ 1,3 - 3,30 giờ, sau 12 - 18 giò, thuốc không còn ở h u y ết tương nữa. 0 bệnh n h â n suy th ậ n thòi gian bán p h ân ở 3 - 4 giờ. ơ trẻ em, thời gian bán p h ân kéo dài hơn và biến đổi theo tuổi: -

Từ 1 đến 2 ngày tuổi: 24 giò hay hơn nữa.

Từ 10 đến 16 ngày tuổi: 10 giờ -

Từ 1 th á n g đến 11 tuổi: 5 - 6 giờ.

C h u yên hoá: Ở gan, chloram phenicol bị m en glucuronyl tra n sfe ra se chuyến th à n h dẫn c h ất liên hợp glycuronic không có tác dụng. Thuốc còn bị p h ả n ứng khử loại haloga th à n h dẫn c h ấ t trihydroxyl hoá có tác d ụ n g k h áng sinh yếu, c h ấ t này cũng n hư glucoronid có độ độc giảm đi đ án g kê. Khi bị thuỷ phân chức amid, thuỗc chuyến thành dẫn chất amin không có tác dụng. Do bị khử hoá nhóm nitro, thuốc còn bị chuyển th à n h ary lam in .

T h ả i trừ: C hloram phenicol bị th ả i trừ n h a n h theo đường tiể u tiện (80 - 92% liều dùng tro n g 24 giò). Có tới 80% thuốc bị th ả i trừ qua ong dưới dạng glycuronic liên hơp.

T 1 0 -K S H U D

145

Có 5 - 10% thuốc bị th ả i trừ không biến đổi qua tiểu cầu. Sự th ả i trừ qua p h ân và m ậ t ở dạng không biến đổi và ít. Thuổc còn có thể bị thải trừ qua sữa mẹ, có khi tối tỷ lệ 50% (so với tỷ lệ trong máu). Cơ c h ế tá c d ụ n g c ủ a C h lo r a m p h e n ic o l (tác dụng điều trị) Về cơ ch ế chloram phenicol có tác dụng kìm vi k h u ẩ n là chủ yếu. Thuốc ngăn cản sự tổng hợp protein của các tê bào, tác dụng trê n ribôsôm (chỉ sự tống hợp của m ột vài p rotein trong quá trìn h n h ân đôi của ADN mới th o á t khỏi tác dụng của k h án g sinh này). Do đó, k h á n g sinh ngăn cản: -

Việc gắn am inoacyl t - ARN

-

Việc tạo th à n h liên k ết peptid

C hloram phenicol còn làm rối loan sự tổng hợp acid ribonucleic. Ngoài tác dụng kìm k h u ẩn , thuốc còn tác dụng: -

D iệt k h u ẩ n đối với H aemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitid.es.

-

Phân huỷ các vi khuẩn Salmonella và Bordetella (do đó khi dùng liều cao điều trị thương hàn và ho gà, có tai biến do sự giải phóng nội dộc tố của vi khuẩn).

H oạt p h ổ C hloram phenicol có h oạt phổ rộng k h án g n h iều loại vi k h u ẩ n G r (+) và G r (-), cả các Rickettsia và Chlamydiae. Thuốc không có tác dụng với M ycobacterium. K h án g th u ố c M ột sô vi k h u ẩ n k h á n g lại chloram phenicol bằng cách tiế t ra m en có th ê acetyl hoá phân tử thuốíc. Vi k h u ẩ n đường ru ộ t thường trở nên k h án g thuốc do tạo nên plasmid k h áng thuốc, m ã hoá sự sản x u ấ t men chloram phenicol acetyl tra n sfe ra se (CAT); men này acetyl hoá các chứa alcol. Các plasmid kháng thuốc ở vi khuẩn Gr (-) có thể gây nên da kháng và truyền cho nhiều vi khuẩn gây bệnh khác như Salmonella typhi hay Haemophilus influenzae Việc chuyên sự đa k h á n g nói trê n r ấ t nguy hiểm vì bệnh n h â n trở nên k h án g vối phần lớn các điểu trị bằng k h áng sinh (ví dụ vi k h u ẩ n Haemophilus influenzae p h â n lập tro n g bệnh viện, trở nên k h án g cả chloram phenicol lẫn am picillin...) Đôi khi chloram phenicol còn bị k h án g bởi vi k h u ẩn theo cơ chế: K háng sinh không th ẩm th ấ u được qua m àng bào tương. C hỉ đ ịn h d ù n g c h lo r a m p h e n ic o l Chỉ dùng chloram phenicol trong trư ờng hợp th ậ t cần thiết: các bệnh nhiễm k h u ẩ n nặng do vi k h u ẩ n còn m ẫn cảm, nếu d ù n g thuốc khác ít nguy hiểm hơn lại không có tác dụng.

14 6

Thuốc dùng chủ yếu điều trị sốt thương h àn và cận thương hàn, nhiễm k h u ẩn Haem ophilus Có thế điều trị các bệnh nhiễm vi k h u ẩn yếm khí, đặc b iệt các bệnh nhiễm k h u ẩn Bacteroides, bệnh Rickettsia, Brucella biểu hiện ơ xương. Dùng làm thuốc nhỏ m ắt để điểu trị: -

Bệnh viêm k ế t mạc cấp tính.

-

Loét viêm giáp mạc do vi k h u ẩ n

-

Viêm đường lệ do vi k h u ẩn

-

Viêm mí m ắ t do vi k h u ẩn Các bệnh nhiễm k h u ẩ n ở ổ m ắt sau khi c ắ t bỏ n h ãn cầu.

T ác d ụ n g k h ông m ong m uốn

1. T a i b iên G ây độc tín h cho m áu ơ mức độ n ặn g nhẹ khác nhau, th ể hiện ở:

Bất sản về tuỷ không đảo nghịch được Tai biến xảy ra ở b ấ t kỳ liều dùng nào của chloram phenicol, ỏ các bệnh n h â n có "bẩm chất" th ể hiện: giảm h uyết cầu to àn thổ, diễn biến tới tử vong (gần 70%). Bệnh b ấ t sản về tuỷ có lẽ do một ch ất k h ử hoá từ phân tử thuốc, khoá sự tổng hợp ADN của tê bào tuỷ. Tai biến sẩy ra b ấ t ngờ do liều dùng k h án g sinh thâ"p, làm người ta nghĩ đến n h iều yếu tô" can th iệ p như: ơ cá biệt một số người tạo th àn h một lượng bất thường quan trọng nitroso chloramphenicol, trên cơ thể chất này làm chết nguyên bào m áu đang sinh sản. -

Cơ chê m iễn dịch. P há huý tạp k h u ẩ n ruột, nên cơ th ê th iêu v itam in th iè t yêu cho sự tạo huyêt.

ức chê sự tạo huyết có thê đảo nghịch: Tai biến xẩy ra n h a n h chóng, khi dùng chloram phenicol hay thiam phenicol ở liều cao tro n g m áu (người cao tuổi hay bệnh n h â n suy th ậ n càng dễ bị), làm nồng độ thuốc tro n g tuỷ lên tới 10 (Ig/ml. Thể hiện ỏ th iêu m áu, rấ t ít khi giảm tiêu cầu, thường khỏi n h a n h khi ngừng thuốc. 2. H ội c h ứ n g x á m Tai biến này có th ể gây tử vong ở trẻ em đẻ non và sơ sinh, thường sau khi d ù n g chloram phenicol trong 48 giờ mới sinh. Sau 3 hay 4 ngày điểu trị liên tục, n h ấ t là ở liều cao thường x u ấ t hiện các triệ u chứng ban đầu: ợ, trố, không uống nước, p h ân mềm và hơi xanh lá cây, đi vào chứng xanh tím . Thể trạ n g nói chung nặn g lên tro n g vài giờ và có hiện tượng giảm h uyết áp, giảm n h iệ t độ, thở không đều, da m àu xám tro; bện h n h â n thường ch ết do tru y tim m ạch. Độc tín h chủ yếu do tỷ lệ thuốc quá cao tro n g h u y ết th a n h vì gan chưa th à n h thục (liên hợp glycuronic không đủ).

147

3. Các ta i b iên kh á c: Trong các bệnh nhiễm k h u ẩn như sốt thương hàn , bệnh Brucella, ho gà do liều dùng tấ n cống ban đầu ở mức cao nên gây sổíc do vi k h u ẩ n bị p h â n huỷ, giải phóng nội độc tô vào m áu (phản ứng H erxheiner) do đó: -

Có rối loạn ở dạ dày - ru ộ t như buồn nôn, nôn, ỉa chảy, chán ăn, các vi k h u ẩn k h án g thuốc xâm n h ập vào m àng nhầy (tụ cầu k h u ẩ n , C andida albicaus).

-

Còn có th ể th ấy tai biến về th ầ n kinh như: giảm hu y ết áp, nhức đầu, viêm nhiều dây th ầ n kinh; khi điều trị kéo dài, có th ể viêm dây th ầ n k in h th ị giác.

-

Cuối cùng có thê th ấ y p h á t ban ngoài da, mày đay.

T h ận tr ọ n g k h i sử d ụ n g c h lo r a m p h e n ic o l -

K hông được dùng chloram phenicol kéo dài quá 3 tu ầ n , kể cả d ù n g tạ i chỗ.

-

Phải làm hu y ết đồ toàn phần (có đếm hồng cầu lưới) mỗi tu ầ n m ột lần, suốt thòi gian điểu trị và cả tu ầ n tiếp theo khi đã ngừng thuốc.

-

N gừng thuốc khi x u ấ t hiện th iếu m áu, giảm hồng cầu lưới, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu.

-

Trong điều trị bệnh thương hàn, trá n h dùng liều cao.

-

0 trẻ em, kiểm tra liên tục tỷ lệ k h án g sinh trong h u y ết th a n h .

-

Điều chỉnh liều cho thích hợp vối bệnh n h â n suy gan, suy th ậ n

-

N guy cơ tă n g ở bệnh n h â n trước đây đã sử dụng chloram phenicol tạ i chỗ.

C h ố n g c h ỉ đ ịn h -

B ệnh n h â n có tiền sử suy tuỷ

-

Trẻ em mới sinh, dưới 6 th án g

-

Trong khi m ang th a i và bà mẹ cho con bú

-

B ệnh n h â n có tiền sử dị ứng với các thuôc họ chloram phenicol

T ư ơng tá c c ủ a th u ố c -

C hloram phenicol làm tă n g tác dụng của các thuốc: Thuốc cu m arin chống đông m áu, các sulfam id hạ đường huyết, phenytoin.

-

Chloramphenicol do cộng thêm tác dụng, nên làm tăng tác dụng của erythromycin (đôi với tụ cầu vàng), sulfamid (dối với Haemophilus influenzae).

-

T ăng tác dụng của cyclophospham id và m e th o tre x a t

-

C hloram phenicol đốì k h án g với tác dụng kh án g k h u ẩ n của k h án g sinh beta lactam , với tác dụng chống th iếu m áu của v itam in B 12, acid folic, v ita m in B2 và tác dụng của s ắ t tro n g bệnh th iế u m áu.

L iều d ù n g và d ạ n g th u ố c Các dạng thuốc phổ biến là viên nén, viên bao, thuốc nhỏ m ắt, thuốc mỡ cho n h ã n khoa. 14 8

Riêng hem isuccinat chloram phenicol có dạng thuốc tiêm . Được xếp loại thuốc dộc bảng A.

L iêu d ù n g cho n g ư ờ i lớn: Liều bình thường: uống 0,500g/llần; 0,025 - 0,050 g/ kg th ể trọng /24 giờ. -

Liều tối đa cho 24 giờ: 0,050 g/kg thê trọng.

L iêu d ù n g cho trẻ em: -

T rán h dùng cho trẻ em dưói 6 th á n g

-

T rên 6 th á n g uống 0,05 g/kg th ể trọn g /24 giò chia làm n h iều lần. Từ 30 tháng đến 15 tuổi: uống 0,050 g/kg thê trọng /24 giờ chia làm nhiều lần.

M ộ t sỏ b iệ t d ư ợ c có c h lo r a m p h e n ic o l

T ifo m ycin : -

Viên nén bao: 0,25g

-

Thuốc nhỏ m ắt: 0,40 g/100 ml

Cebenicol: -

Thuốc nhỏ m ắ t 0,40 g/100 ml

-

Thuốc mỡ cho n h ã n khoa: 1%

O p h ta p h e n ic o l: Thuốc nhỏ m ắt lg/100 ml C ebedexacol: Thuốc nhỏ m ắt 0,40 g/100 ml có k ết hợp với p h o sp h at dexam ethason. C hú th íc h : chloram phenicol còn dược dùng rộng rãi tro n g th ú y do tác dụng trong nhiêu lãnh vực, thuôc dể khuêch tá n và giá re hdn (so VỚI thuòc khác). C ần chú ý là dối vối súc vật dùng chloram phenicol phải đợi 10 - 20 ngày sau khi ngừng thuốc, mới dược đem đi giết th ịt. NGHIÊN CỨU VỀ DẪN CHAT CỦA CHLORAMPHENICOL

Người ta có nghiên cứu sử dụng các este của alcol bậc n h ấ t với các acid béo (như acid palm itic, acid stearic); các este này không có vị đắng, dùng dưối dạng thuổic treo hay nh ũ tương để cho trẻ em uông. Thuốc không có tác dụng, nhưng vào cơ thế gặp m en e ste ra se th u ỷ phân ra chloram phenicol mới có tác dụng. Muối N a tri của h em isu cc in a t, ta n tro n g nưỏc, nên được d ù n g ngoài đường tiê u hoá. Hiện ở Pháp, không còn bán các este của chloramphenicol. Trong Dược điển Pháp xuất bản lần thứ 10 chỉ ghi Thiamphenicol; dưới đây là thông tin về thuốc này.

149

T h ia m p h e n ic o l

T hiam phenicol có cấu trú c gần giông chloram phenicol; nhóm n itro được th a y th ế bằng nhóm m ethylsulfonyl. S02CH3

HO — c — H H—

I c — NH — co — CHCI2 I

CH2OH

Đ iêu chê: G ần giống phương pháp điều chê chloram phenicol đi từ acetophenon Người ta đi từ thiophenol m etyl hoá th à n h thioanisol sau đó dùng p h ản ứng Friedel và C rafts để chuyên ra m etylthio - 4 acetophenon. G ấn n h á n h có Nitơ giống như trong phương pháp tổng hợp chloram phenicol. Cuối cùng oxy hoá để chuyển nhóm sulfua th à n h sulfon bằng acid peacetic:

COịCHị

HO — C — H H — c — NH — c — C H C I ị

15 0

I

II

C H ị OH

o

Lý hoá t í n h cứ a t h i a m p h e n i c o l : Bột tin h th ể m ịn từ trắ n g đến trắ n g vàng n h ạt, ít ta n tro n g nước, ête và a ce ta t etyl, dỗ tan trong a ceto n itril và dim ethylíbrm am id, ta n trong m etanol, khó ta n trong aceton và ethanol.

Độ chảy: 163 - 167°c Độ quay cực: [a]D25 = + 12,9° (ethanol) [ct]D25 = -21° đến -24° (dim etylíbrm am id) Có các vạch đặc trư n g trê n phổ hồng ngoại

K iêm n g h iêm : G ần giống chloram phenicol T ín h c h ấ t dược d ộ n g hoc c ủ a th ia m p h e n ic o l: Độ hấp th ụ n h a n h và h ầu n hư hoàn toàn. Nồng độ tối đa tro n g h u y ết th à n h đ ạ t được sau 2 giò uống thuốc. Uống lg thiam phenicol, nồng độ tro n g h u y ế t tương d ạt được 6,25 pg/ml. Thời gian bán phân: 2 - 3 giò. Thiam phenicol khuếch tá n rộng rã i tro n g tấ t cả các mô và dịch của cơ thê và ở đó, đ ạ t nồng độ có hiệu lực. Khác với chloram phenicol, thiam phenicol ít liên k ết vói p ro tein của h u y ết tương (khoảng 10%). Thiam phenicol ít chuyển hoá, th ả i trừ ỏ dạng có tác dụng và không biến đổi trong nước tiểu (70% liều dùng), trong m ật (5 - 6%) và trong p h ân (20%).

Cơ chê tá c d ụ n g c u a th ia m p h e n ic o l: Hơi yếu hơn trê n các vi k h u ẩ n (so với chloram phenicol) n hư ng độc tín h giảm đi (do tan nhiều trong nước và dễ đi vào tê bào, m ặt khác do không có nhóm nitro, nên không tạo thành dẫn c h ấ t khử hoá có dộc tính).

H o a t p h ổ và k h á n g th u ố c Thiam phenicol có h o ạt phố giống chloram phenicol. Có k h á n g chéo giữa hai k h án g sinh này. K háng thuốc thường do m en vô hiệu hoá phân tử bằng p h ản ứng acetyl hoá khi chịu ản h hưởng của m ột plasm id.

C hỉ đ ịn h : Thiam phenicol được chỉ định trong các bệnh nhiễm k h u ẩ n Salm onella ở đường tiêu hoá (bệnh thương hàn) và các bệnh đường hô h ấp do nhiễm các vi k h u ẩn đã k h án g các k h á n g sinh khác.

Tác d ụ n g k h ô n g m o n g m uốn: Tai biến ở m áu xẩy ra thường xuyên nhưng đảo nghịch. Thuốc gây th iế u hồng cầu, bạch cầu h ạ t và tiểu cầu nhưng ta i biến m ấ t đi khi ngừng d ù n g thuốc.

151

Tai biến thường xuyên hơn và nặng hơn khi dùng liêu quá cao và ỏ bệnh nhân suy thận. Hiện nay, thống kê không ghi n h ậ n được ca nào có ta i biến b ất sản ở tuỷ, không đảo nghịch và gây tử vong với thiam phenycol.

T h ậ n tro n g k h i d ù n g th ia m p h e n ic o l: Giông chloram phenicol. Điểu chỉnh liều dùng ở b ện h n h â n suy th ậ n . Không dùng cho người suy th ậ n nặng

C ách d ù n g : Thuôc ghi trong bảng 1 các thuốc độc Thuốc có 2 dạng: -

Viên nén (đê uống)

-

Thuốic tiêm : bắp, dưới da, tĩn h mạch, tiêm trực tiếp hay tiêm truyền.

L iê u d ù n g cho n gư ờ i lớn: -

Uống: 0,500 g 1 lần, 1,5 - 3 g cho 24 giờ (tốì đa 3g cho 24 giờ)

-

Tiêm bắp th ịt và tĩn h mạch: 0,750 một liều; 1,5 - 3 g cho 24 giờ, liều tối đa 4g cho 24 giờ.

C hú th íc h Ngoài thiam phenicol, người ta còn dùng glycinat th iam p h en ico l có công thức n h ư sau: SO2 CH3

HO — c — H

I H — H — NHCOCHCI2

I CHjO —

c— II o

CH2 — NH2

G lycinat thiam phenicol khi tiêm bắp th ịt, cho nồng độ cao trong m áu (13 pg/ml khi dùng liều 0,750). Chỉ định cho các bệnh viêm phê quản - phổi cấp tính kèm theo ứ đọng chất nhầy. NHÓM 4. CÁC TETRACYCLIN

Các tetracy clin (còn gọi đơn giản hơn là cyclin) bao gồm một nhóm k h án g sin h có h o ạt phổ rộng, đểu có n h â n n ap h tacen và nhóm th ê khác n h a u có oxy và nitơ.

152

Từ 1947, ngành y dược đã p h á t hiện ra clotetracyclin (còn gọi là A ureomycin) từ môi trường lên men nấm Streptom yces aureofaciens p h ân lập từ đ ấ t ở M issouri, đến 1949 người ta lại tìm thấy Oxytetracyclin (còn gọi là terram ycin). C âu trú c và d a n h p h á p N hân cơ bản là n ap h tacen được đánh dấu và đọc như sau:

Sau dây là ví dụ đọc tên m ột tetracyclin là chlotetracyclin theo d an h pháp IUPAC: ch3

OH

CONH 2

(4S, 4aS, 5a s, 6S, 12aS) 7 - chloro -4 dim ethyl - am ino -3,6, 10, 12, 12 a pentahydroxy 6 - m ethyl -1,11 dioxo -1,4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a octahydro n ap h tacen -2 carboxam id. Dưới đây là câ’u trú c và tên các tetracyclin:

OH

CO — r 5

R>

r2 ị.

Ra

Ra

r5

Rfi

Tên chung quốc tế

Tên biệt dược

CI

CH,

OH

H

NH,

H

C h lo rte tra c y c lin

A u re o m y c in

H

CH,

OH

OH

NH,

H

O xy te tra c y c lin

T e rra m y c in

H

CH,

OH

H

NH,

H

T e tra c y c lin

T e tra c y n

Cl

H

OH

H

NH,

H

D e m e clo cyclin

L e d e m ycin

H

CH,

H

OH

NH,

H

D o xycyclin

V ib ra m y c in

N ( C H 3) 2

H

H

H

NH,

H

M in o cyclin

M yn o cyn

153

H

=CH,

OH

NH,

H

M e th yle n cyclin

R o n d o m ycin

H

CH,

OH

H

N H X (1 )

H

L y m e cyclin

T e tra lysa l

H

CH,

OH

H

N H Y (2 )

H

R o lite tra c y c lin

T ra n scyclin

H

H

H

H

NH,

NH2

A m ycyclin (3)

H

CH,

OH

OH

CH,

H

H

H

OH

H

NH,

H

D e m e cyclin (3)

R P 6798

H

H

H

H

NH,

H

S a n cyclin (3)

B o n o m ycin

H

CH,

OH

H

N H Z (1 )

H

M e p icyclin

V a lb o m ycin

T e rra m y c in X

( 1 ) X = C H 2 - N H - C H ( C O O H ) - ( C H 2) 3 - C H 2 - N H 2

(2 ) y = CH 2 — N

)

(4 )

Z = CH2— N

\ ___ /

N — CH 2 — CH zOH

\ ___ /

(3) Các tên chung chưa thành quốc tế

Đ iề u c h ế 1. C hiết từ môi trư ờ ng lên m en nhiều loại Streptom yces khác nhau. 2. B án tổ n g dem eclocy clin.

hợp

từ

te tra cy c lin ,

ch lo te tra cy c lin ,

Oxytetracyclin

hay

3. Tổng hợp toàn phần của nhiều nhóm nghiên cứu như Woodward, Connover. K am itani... Phương pháp tổng hợp toàn phần chưa được ứng dụng trong công nghiệp.

Lý h oá tín h . -

T hường có m àu vàn g xẫm h ay n h ạ t, có độ qu ay cực lớn và tả tuyền.

-

N hóm đim ety lam in o ỏ vị trí 4 có tín h base nên các tetracy clin thường tạo th à n h m uối c h lo h y d ra t bền vững, được dùng tro n g ngành dược.

-

Các base r ấ t ít ta n tro n g nước, ta n nhiều hơn tro n g alcol và dung môi ít ph ân cực. Ngược lại các m uôi ta n nhiều trong nước, alcol nhưng không ta n trong d u n g môi không p h â n cực.

-

Có vị đ ắn g rõ rệt.

-

T etracy clin có p h ả n ứ ng của alcaloid (với acid iodom ercuric...). Có p h ả n ứng rõ rệ t của phenol và enol.

-

Các te tra cy c lin có k h ả n ă n g loại nước. Do đó các thuốc này p h ải được bảo q u ả n trá n h n h iệ t độ và á n h sáng, thuốc biến m àu phải được loại bỏ.

K iểm n g h iệ m .-

1 54

Cho p h ả n ứ ng m àu với: +

Acid sulfuric đặc sa u p h a loãng

+

Với thuốc th ử kẽm chlorid 50%

picric,

thuốc

thử

C á c t e tr a c y c lin có th ể x á c đ ịn h b ằ n g p h ố h ồ n g n g o ạ i, tử n g o ạ i, đ ộ q u a y cực.

-

Thuốc dùng để tiêm nên p h ải th ử chí n h iệt tô".

Các phương pháp định lượng thông thường là q u an g phổ học, cực phổ học, sắc ký lỏng cao áp, phương pháp đ ịn h lượng vi sinh v ậ t (thư ờng được mô tả tro n g Dược điển). Có th ể định lượng bằng phương pháp hóa học (định lượng ch lo h y d rat trong môi trư ờng k h an với sự có m ặt của ace ta t m ercuric th eo cách thư ờ ng áp dụng cho các ch lo h y d rat của các base bậc 3). T ín h c h ấ t k h á n g s in h củ a c á c te tr a c y c lin Các tetracyclin có hoạt phổ rộng; chẳng nhữ ng có tác d ụ n g với các vi k h u ẩ n G r (+) và (-) mà cả với R ickettsia , xoắn k h u ẩn , P lasm odium , các động v ậ t nguyên sinh, các virus... Trong cơ th ể các tetracyclin có tác dụng cộng lực với ery th ro m y cin , rifam picin, nhưng lại đối k h án g với các k h á n g sinh am inosid.

Cơ chế tác dụng: C hủ yếu là kìm vi k h u ẩn , có c h ấ t n h ư m inocyclin còn có tác dụng d iệt k h u ẩn . Các tetracyclin tác dụng bằn g cơ chê gắn vào ribôsôm n h ư n g đích và cách gắn chưa được xác định rõ ràng. Có th ể k h án g sinh khoá sự tổng hợp p ro te in c ủ a vi k h u ẩn ở giai đoạn kéo dài, đích tấ n công là ribôsôm, ả n h hưởng đến các giai đoạn khác của tổng hợp protein, các m àng (làm biến ch ất) và các m en sin h tổng hợp acid ribonucleic (ARN). Một số vi k h u ẩ n tự nhiên k h á n g lại các tetracy clin (nguồn gốc nhiễm sắc thể). Thông thường người ta thấy x u ấ t hiện dần và toả lan n h ữ n g vi k h u ẩ n không m ẫn cám (như đôi với Escherichia coli, Salmonella, Klebsiella và các cầu k h u ẩ n G r (+)). Kiểu k h án g này có nguồn gốíc plasm id rấ t ít khi có nguồn gốc nhiễm sắc th ể và không n h ấ t th iế t trở th à n h k h á n g chéo. Đối vói m ột sô' vi k h u ẩ n G r (+) khác, cơ chế k h án g thuốíc có th ể do biến đổi cấu trúc của nbôsôm làm tetracyclm khó gan vào đó được. L iên q u an c ấ u tr ú c và tá c d ụ n g Tuy các tetracy clin nhìn ch u n g có h o ạt tín h tương tự, người ta v ẫ n có th ê biến đổi ít nhiều tác dụng đó bằng cách th a y đổi các nhóm th ê vào k h u n g c h u n g (D), có 4 vòng vê các m ặ t sau: T ính ái d ầu của phân tử ả n h hưởng tối tác dụng k h á n g k h u ẩ n Các tín h c h ấ t dược động học. N (CH 3)2 OH

CONH 2

155

Cấu trúc D với sự k ế t hợp 2 vòng A/B cis và hai hệ thống electron 711 và 2 cách n hau bởi C12a có nhóm hydroxyl a , có lẽ là nền của tác dụng vì tấ t cả các biên đổi vào nền đó, trừ của một vài nhóm th ế ỏ vị trí 5, 6, 7 và 9 đều h u ỷ bỏ tác dụng k h án g sinh. Có th ể coi đó là nhóm m ang dược tín h của tâ't cả các tetracy clin và nền đó tương ứng với m ột k h áng sinh bán tống hợp là sancyclin. Nhóm N (CH3)2 ỏ vị trí 4 có ản h hưởng tố t đến tác dụng k h án g sin h với hướng trụ c a (cấu hìn h của C4), nếu nhóm đó epim e hoá, tác dụng giảm đi 90%. Các nhóm alkyl lớn hơn, ản h “hưởng b ấ t lợi tới h o ạt tính.

s

Nhóm th ê chlo ở vị trí 9 và am in ỏ vị trí 7 ức ch ế h o ạt tín h . Các nhóm CH;ị a và OH p ở vị trí 6 trong p h ần lớn các tetracy clin là không cần th iế t cho h oạt tín h (ví dụ: minocyclin, amicyclin). Các nhóm th ê vối Nitơ của nhóm carboxam id ở vị trí 2, không ả n h hương đáng kể tới tác dụng k h á n g sinh như ng có th ế cải th iệ n tín h c h ấ t dược động học. Thay nhóm đó bằng nhóm n itril hay carboxym ethyl có ản h hưởng b ất lợi. T hay nhóm N H 2 bằng nhóm butyl có tính ái dầu sẽ hướng tác dụng k h án g sinh đặc hiệu riêng với vi k h u ẩ n G r (+). T ín h c h ấ t dược đ ộ n g h ọc Hướng chính là sử dụng uống; dùng tiêm bị giới h ạn vì dung dịch nước không bền. Tính c h ất cơ b ản là các p h ân tử ít nhiều có tín h c h ấ t ái dầu. Thuốc được hấp th ụ n h an h và hoàn toàn ở các giai đoạn di vào ống tiêu hoá. Khi đã dùng tetracyclin thì sử dụng các ch ế phẩm có cation Ca, Mg, Al, Fe nên cách n h au 3 giờ (nếu không, phức c h ất tạo th à n h sẽ khó tiêu đi). T ính acid trong dịch vị ản h hưởng b ấ t lợi tới k h án g sinh. Các cyclin khuếch tá n dỗ dàng trong cơ th ê từ 1 đến 4 giờ và gắn không đều vào các protein của hu y ết th an h . Thuốíc tập tru n g ở các mô: phối, ống tiêu hoá, đường tử cung, tuyến giáp, da, tuyến tiền liệt. Thuốc càng có tín h ái dầu cao, càng dễ di qua m àng m áu não, thuốc bị giỏi h ạ n khi di vào não tuỷ. Thuốc th ải trừ phần lớn theo đường m ật và tiêu hoá theo chu trìn h ru ộ t - gan. Các tetracyclin có tín h ái nước đi vào dường tiểu tiện dỗ dàng hơn. Điều đáng chú ý là tetracyclin gắn một cách có chọn lọc vào các mô xương, n h ấ t là mô tâ n sản. Điều này có liên q u an tới sự tương tác của các cyclin bằng cách phức hoá với Calci một cách không th u ậ n nghịch; điều này r ấ t rõ rà n g với trẻ em, gây giảm sản ở m en răng. Thuốc chuyển hoá ít ở gan (trừ chlotetracyclin). P h ả n ứ n g p h ụ và đ ộ c tín h c ủ a te tr a c y c lin T etracyclin dung nạp tốt và ít độc. Tuy nhiên, người ta cũng th ấ y các p h ản ứng phụ sau đây: -

156

RỐI loạn đường tiêu hoá do kích thích m àng n h ầy tiêu hoá (buồn nôn, viêm thực quản, viêm m iệng, bỏng thượng vị), làm th ay đổi tạp k h u ẩ n ru ộ t vì

te t r a c y c lin có h o ạ t p h ô rộn g, g â y n ê n các b ệ n h n ấm v à b ội n h iễ m .

R ăng trẻ em bị vàng hay nâu, giòn xương ở quá trìn h mọc răn g lần đ ầu sau khi bị thuốc tác dụng trước khi sinh hay sơ sinh, hoặc ở quá trìn h mọc ră n g lần th ứ 2 tới 8 tuổi, có khi hơn. Kích th ích nơi tiêm (ví dụ: viêm tin h m ạch hu y ết khối) -

Cảm q u a n g khi phơi ra nắng lâu.

Cá biệt có hiện tượng: viêm gan, tổn thương ở ống th ận , rối loạn tiên đình, nhược cơ năng, ta i biến về m áu. T ư ơ n g tá c vớ i c á c th u ố c k h á c Ngoài tác dụng với các thuốc cơ sở là cation hoá trị 2 và 3 đã nói ỏ trên , người ta còn th ấ y tetracy clin tương tác vối các thuốc sau đây: -

Giao thoa với Carbamazepin, hydantoin, barbituric (thuốc cảm ứng chuyển hoá).

-

T ăng tác dụng k h áng đồng hoá protein của các thuốc lợi tiểu (trừ doxycyclin).

-

Các

kháng

V ita m in

K

( tă n g s ự tiê u

dịch

th à n h

V ita m in

K

tự

n h iê n ,

do

b iế n

đ ổ i tạ p k h u ẩ n tr o n g ru ộ t).

C hỉ đ ịn h đ ố i vớ i c á c te tr a c y c lin Được kê đơn đặc biệt cho các bệnh sau đây: -

T rứ ng cá: uôáig doxycyclin hay minocyclin 100 mg/ngày.

-

B ệnh B rucella k ết hợp với rifam picin: dùng doxycyclin 200 m g/ngày..

-

Sốt hồi quy do chấy, tic (ve): uống 100 - 500 mg/ngày.

-

B ệnh R ichkettsia: 200 mg/ngày.

Viêm phổi do Mycoplasma pneumoniae hay Chlamydia psitlaei (virus do chim) = 400 mg/ngày. Sốt ré t dễ k h á n g chloroquin: dùng doxycyclin 500 mg X 3 lần ngày (giới h ạn dùng 1 tháng). Khi dùng tetracyclin, không cần k ết hợp k h án g sinh khác. Các te tra cy c lin còn được dùng trong th ú y và bổ trợ vào thức ăn động v ật (có nguy cơ tồn dư tro n g mô). C ác d ạ n g b à o c h ế -

Chlortetracyclin (aureom ycin): Thuốc mỡ bôi da 3% và thuốc mỡ cho n h ã n khoa 1%.

-

Tetracyclin: Viên nén, m ang trụ 250 mg base.

-

Oxytetracyclin (terram ycin): Viên nén 250 mg base; dung dịch tiêm chậm (bắp th ịt, tĩn h m ạch) 250 mg/5ml.

157

-

Doxycyclin: N ang trụ , bột, vi h ạ t 100 mg base; dạng treo 50mg base; tiêm tĩn h mạch 100mg/5ml.

-

Methacyclin: N ang trụ 300 mg base, tú i bột 40 mg base, dung dịch tiêm bắp, tĩn h m ạch 100 mg.

-

Rolitetracyclin: Tiêm tĩn h m ạch 250 mg/10 ml Tiêm bắp th ịt 150 mg/2ml

C h ố n g ch ỉ đ ịn h Chủ yếu đối vớị phụ nữ có m ang và trẻ em (do tai biến ở răn g đã nói ỏ trên).

*

* *

T rên đây đã đê cập các vấn đề chung cho tấ t cả các tetracyclin. Sau đây, chúng ta nghiên cứu riên g vê từng loại tetracy clin riêng biệt. TETRACYCLIN

Được ghi vào Dược điển C hâu Âu (X uất b ản lần th ứ 2), Dược điển Pháp (xuất bản lần th ứ 10) và Dược điển Việt Nam (xuất bản lần th ứ 3 năm 2002). Đ iề u ch ê

s.

s.

1. C hiết từ môi trư ờng cấy S treptom yces aureoíacicus, rim osus, viridofacicus và các loại Streptom yces khác ở môi trường ít chlorid (nêu không, phản ứng sinh tổng hợp chuyển ra chlotetracyclin).

2. H ydrogen p h ân chlotetracyclin với sự có m ặt của th a n P alladium ; phường pháp này hiện chưa có lợi ích kinh tê b ằn g phương pháp 1. Base ở dạng khan có độ chảy 160 -168°C và ngậm 3 phân tử nước (độ chảy 170 - 75°C). Dạng chlohydrat thu được bằng cách kết tinh trong n - propanol có acid chlohydric. Đ ịn h h ư ớ n g -

Có thê dùng phương pháp quang phổ học.

-

N ếu ở môi trư ờng sinh vật, có th ể dùng phương pháp sắc ký lỏng cao áp hay quang phô flom etric.

D ư ợc đ ộ n g h ọ c C ũng n hư các tetracyclin khác của th ế hệ I, sự hấp th ụ vào ru ộ t không đều. Thuốc đi qua ra u th a i và chuyển vào sữa mẹ (đề phòng về nguy cơ tác dụng vào ră n g trẻ em).

158

sử dụng D ùng riêng hoặc k ết hợp vối k h án g sinh khác (như oleandom ycin, polymyxin, am photericin B); có thê k ết hợp với các men. Thường dùng đế uống.

L iêu d ù n g tr u n g b ìn h : -

Cho người lớn: 1 - 2 g chia 2 đến 4 lần.

-

Cho trẻ em: 25 mg/kg th ể trọng.

CHLOTETRACYCLIN

(7 - chlotetracyclin, Aureomycin)

D ạng chlohydrat được ghi vào Dược điển C hâu Âu (xuất bản lần th ứ 2) và Dược điển P háp (xuất bản lần th ứ 10). Đ iề u c h ế Lên men nấm Streptom yces aureofaciens và các loại nấm gần giông, trong môi trư ờng nhiều chlorid. Đ ịn h lư ợ n g ơ môi trường kiềm pH 8,5 h ay pH = 7,5 có dung dịch đệm phosphat, ở 100° chlotetracyclin chuyên vị ỏ vòng (C) th à n h isochlotetracyclin không m àu có ánh h u ỳ n h quang da tròi trong tia tử ngoại. P h ản ứng này dùng làm cơ sở đế xây dựng phương pháp định lượng huỳnh q u ang phố. Sử dụng H iện chỉ định h ạn chê trong các chế phẩm dùng ở khoa da liễu và th ú y. Vì giá th à n h rẻ nên chlotetracyclin có thể dùng làm nguyên liệu để điểu chê các tetracy clin khác. Liều dùng tru n g bình: Người lỏn uôrig 1 - 2 g , tiêm tĩn h m ạch 200mg - lg Trẻ em uô>ng: 25 mg/kg thê trọng. OXYTETRACYCLIN

(5 - hydroxytetracyclin, terramycin)

D ạng base và dạng ch lohydrat được ghi vào Dược điển châu Âu (x u ất bản lần th ứ 2) và Dược điển P háp (xuất b ản lần th ứ 10). Đ iề u c h ế bằng phương pháp lên m en nấm Streptom yces rim osus. Muối ch lo h y d rat dễ h ú t ẩm , dễ th ủ y p h â n để giải phóng dạng base ỏ th ể colloid nên gây khó k h ă n cho việc bào chê dung dịch tiêm . Sử dụng D ạng este 5 formic có tác dụng m ạn h hơn đối vối m ột số loại vi k h u ẩ n G r (-) n h ư n g h o ạt tín h lại giảm đối với các vi k h u ẩ n G r (+). O xytetracyclin hiện ít được sử dụng. Liều tru n g bình:

159

-

Người lớn: 1 - 2 g (uống), 200 mg - lg (tiêm bắp, tĩn h mạch)

-

Trẻ em uông 25 m g/kg th ể trọng.

DEMECLOCYCLIN

(6 ■demethylchlotetracyclin)

D ạng c h lo h y d ra t được ghi tro n g Dược điên châu Âu (x u ất bản lần th ứ 2) và Dược điển P h áp (x u ất b ản lần th ứ 10). S ản x u ấ t b ằn g cách lên m en loại nấm đột biến của S treptom yces aureoíaciens. K háng sin h n à y 'b ề n vững hơn so với chlotetracyclin nhâT là ở môi trư ờng acid. Người ta chưa giải th ích được vì sao k h án g sinh nay có đặc tín h là ngăn cản sự tiế t ra horm on k h á n g lợi tiểu. Việc sử dụ n g k h á n g sin h này hiện cũng bị hạn chế. Liều tru n g bình: -

Người lớn = 600 mg (uống);

-

T rẻ em: 1 0 - 1 5 m g/kg th ể trọng.

DOXYCYCLIN

(6 desoxy - 5 - hydroxy tetracyclin)

T huốc n ày được ghi tro n g Dược đ iển c h âu Âu (x u ấ t b ả n lầ n th ứ 2), Dược điển P h á p (x u ấ t b ả n lầ n th ứ 10) và Dược điền V iệt N am (x u ấ t b ản lần th ứ 3 năm 2002). Đây là k h á n g sin h nhóm tetra cy c lin dược dùng phố biến h iện nay Đ iể u c h ê -

Khi hydrogen hoá bằn g súc tác dưới áp su ất, ta th u được hỗn hợp các dẫn c h ấ t 6 alp h a và 6 b e ta m ethyl, chỉ có ch ất đầu có câu trú c tự n h iên mà ta cần sử dụng.

-

M uôn điều c h ế m ột cách chọn lọc hơn, người ta d ù n g thiophem ol hay benzylthiol tác dụ n g với m ethacyclin. Nhóm SH gắn vào nhóm m ethylen bằn g p h ản ứng góc, tạo ra d ẫ n c h ấ t có lưu huỳnh, đi theo hướng alp h a bên vững hơn b ằn g n h iệ t động học. Cuch cùng p h ản ứng hydrogen hoá bằng N ickel R aney giải phóng nhóm -CH 3 và dẫn tới doxycyclin:

(R = C 6H 5l CgHsCHz)

Methacyclin

160

Doxycyclin

T ín h c h â t Có th ể xác định doxycyclin bằng phổ tử ngoại và phổ R M N ‘H. B ằng sắc ký lốp mỏng của hỗn hợp carbom e - cellulose có th ấ m c h ấ t đệm là p h o sp h at - acid citric ở pH 4,5 và khi th ử cho th êm trim e ty l 2,4,6 pyridin, với dung môi là hỗn hợp nước - acetol - ace ta t eth y l (6 - 30 - 60), dưới á n h sán g tử ngoại và có hơi N H 3, ta có th ể phân biệt các tetrecy clin tro n g đó có doxycyclin. K iểm n g h iệ m -

D ung dịch nưóc có pH = 2 - 3 Độ quay cực = -105° đến - 120° (dung dịch HC1 1% tro n g m ethanol).

-

Xác định các phổ u v , RMN 'H và RMN 13c

-

Xác định các tạp c h ấ t của doxycyclin (epi - 6 doxyclin, m etacyclin, oxytetracyclin) bằng kỹ th u ậ t sắc ký lớp mỏng.

-

Tìm các tạ p c h ấ t khác do quá trìn h sản x u ấ t (flor, lưu h u ỳ n h , kim loại nặng).

-

Đốì với chê phẩm dùng làm thuốic tiêm: T hử độ vô k h u ẩ n và tìm chí n h iệ t tố.

-

H àm lượng tối thiểu: 880 IU /m g (bằng phương p h á p vi sin h học)

T in h c h ấ t d ư ợ c đ ộ n g h ọ c Doxycyclin dễ hấp th ụ vào đường ruột. Thời gian b á n p h â n 1 8 - 2 3 giờ n ên chỉ cần dùng m ột liều thuốic mỗi ngày. Thuốc k h u ếch tá n tố t tro n g các mô (trừ trong dịch não tuỷ); tậ p tru n g ở m ật. Thuốc được đào th ải chậm : trong 3 ngày, đ ạ t 40% tro n g nước tiểu và 32% tro n g phân. C hỉ đ ịn h Chỉ đ ịnh trong các bệnh nhiễm k h u ẩ n to àn th â n , đường hô hấp , đường sinh dục - tiểu tiệ n và m ắ t do các vi k h u ân Brucella, Borrelia, Pasteurella, Chlamydia, H aem ophylus influenza, Rickettsia, lậu cầu, xoắn k h u ẩ n , cả b ện h dịch tả , trứ n g cá, ỉa chảy cho người du lịch (phòng bệnh). C h ố n g c h ỉ đ ịn h Trẻ em dưới 8 tuổi, phụ nữ mang thai và đang nuôi con bú, bệnh nhân cảm quang. Đây là loại cyclin duy n h ấ t có th ể dùng cho b ện h n h â n suy th ậ n , việc giảm sự th ả i trừ qua nước tiểu được bù bằng sự th ả i trừ gia tă n g ở m ật. L iều d ù n g Thường uống trong bữa ăn với liều như sau: -

B ệnh n h â n +

T rên 60 kg: 200 m g/ngày

+

Dưối 60 kg 100 m g/ngày (uống chia 1 - 2 lần)

T 1 1 -K S H U D

161

-

Trẻ em: 4 mg/kg th ể trọng cho 1 ngày.

-

Điều trị bệnh lậu ở nam giới (500 mg dùng 1 lần hay 2 X 300 mg uống cách n h au 1 giờ). Có th ể tiêm tĩn h mạch (tiêm tru y ề n chậm trong 60 p h ú t (đê trá n h sốc) khi bệnh n h â n không uống được.

Các dan g thuốc hiện có Viên nén 100 mg, nhũ dịch để uống (10 mg/mỉ), nang trụ vi h ạt hay dạng bột (100 mg) túi bột (100 mg). Dạng tiêm chỉ dùng trong bệnh viện. MINOCYCLIN

(7 - dim ethylam ino 6 demethyl tetracyclin)

Thuốc này có ghi trong Dược điển Pháp (xuất b ản lần th ứ 10) M inocyclin có tín h c h ấ t ái dầu nên hướng về các mô rõ rệ t. Giông doxycyclin, minocyclin cũng có tác dụng kéo dài (thòi gian bán p h ân = 24 giờ); do đó thuốc có th ể dùng ngày chỉ 1 liều. Có th ể dùng minocyclin dưới dạng tiêm (bắp th ịt hay tĩn h m ạch). Thuốc này có trở ngại là gây rối loạn tiền đình (chóng m ặt, buồn nôn, m ấ t diều hoà), n h ấ t là ở phụ nữ; các ta i biến này th u ậ n nghịch sau khi dùng thuốc. Liều tru n g bình: -

Người lớn uống 200 mg; tiêm bắp th ịt, tĩn h m ạch = 200 mg;

-

Trẻ em uống: 4 mg/kg th ể trọng.

C ác d ẫ n c h ấ t k h á c c ủ a c á c te tr a c y c lin Các tetracyclin thường có độ ta n khác n h a u tro n g nước và dung dịch nước lại tương đối không bền vững nên các nhà dược học đã nghiên cứu tổng hựp một sô d ẫn c h ất thích hợp hơn cho việc pha chê thuốc tiêm. Bằng phản ứng M annich, người ta đã tạo ra thuốc Rolitetracyclin (còn gọi là Solvocillin) bằng cách cho tác dụng của nhóm carboxam id ỏ vị trí 2 tro n g phân tử tetracyclin với íbrmaldehyd và pyrolidin. C hế phẩm mới có độ tan gấp 2000 lần so với tetracyclin (ở pH = 7,3). C ũng bằng p h ản ứng tương tự với nhóm - N H 2 của lysin, người ta tạo ra thuôc Lymecyclin, thường được dùng để uống. P hản ứng tổng q u á t như sau:

R o lite tra cyclin R, R': Pyrolidin

162

Tông hơp S o lvo cillin : S au đây là quy trìn h cụ th ê tổng hợp Solvocillin mà chúng tôi đã tiế n h à n h tro n g thòi gian thực tập sản x u ất ở nưốc ngoài:

1. Tổng hợp m etylpyroliđin: -------- X.

, ^ NH + H — c

— """

' H

Isopropanol ------------- -------------► o — 5 °c

(dung dịch 30 - 36%)

' N — CH2 — OH

(phản ứng toả nhiệt)

2. Tổng hợp Soluocillin: - h 2o T — C0 NH2 + HO — CH2 — N

T — CONH — CH2 — N

Solvocillin ta n trong isopropanol khi đ u n nóng. Lọc. Đê 3 - 5 giờ ở 0 - 5°c. Lọc lấy k ết tủ a . Rửa bằng isopropanol. Làm khô ở n h iệ t độ 50 - 60° dưới chân không (30 mm Hg) trong 10 - 15 giờ. T h àn h phẩm m àu vàng chanh, ta n nh iều trong nước. Đóng lọ để p h ân phối. Liều tru n g bình cho người lớn: 300 mg (tiêm bắp th ịt, tĩn h mạch). NHÓM 5. CÁC MACROLID VÀ KHÁNG SINH TƯƠNG T ự (synergistin lincosam id)

ĐẠI CƯƠNG Nhóm này bao gồm các k h áng sinh có hoạt phổ và cơ chê tác dụng giông nhau, thuộc 3 loại cấu trúc: 1. Các m acrolid (quan trọng n h ất) có câu trú c h eterro sid , đặc trư n g là một genin vòng lớn có chức lacton. 2. Các sy n erg istin và strep to g ram in , là hỗn hợp hai loại k h á n g sinh cộng lực, cấu trú c vòng gần giông macrolid. 3. Các lincosam id có cấu trúc khác hẳn, k ết hợp với m ột c h ấ t đường có chức am in và m ột am ino acid; tác dụng điều trị giông m acrolid. C húng ta không nghiên cứu ỏ đây các an sam acrolid, các lacton polyen và vancom ycin có cơ c h ế tác dụng khác hẳn.

163

T ác d ụ n g k h á n g s in h Các k h á n g sin h nói trê n có h o ạ t phổ hẹp, giới h ạ n ở các vi k h u ẩ n sau đây: -

Cầu khuẩn Gr (+) như: Tụ cầu khuẩn và liên cầu khuẩn, đặc biệt là phế cầu khuẩn.

-

Trực k h u ẩ n G r (+) như:

-

Listeria, Corynebactarium, Bacillus anthracis

-

C ầu k h u ẩ n G r (-) như: Neisseria (m àng não cầu, lậu cầu).

-

M ột vài trự c k h u ẩ n G r (-), các Legienella (L. pneum ophila) và Campylobacter đặc b iệt chịu tác dụ n g của m acrolid còn các H aem ophilus chịu tác dụn g của các lincosam id và sy n erg istin .

-

M ột sô' vi k h u ẩ n yếm khí: Propionobacterium, Eubacterium, Clostridium perfringeus, Bacteroìdes fragilis.

N goài ra , các M ycoplasm a (như M ycoplasma pneumoniae, Ureuplasma ureclyticum), các Chlamydae, các Rickettsia và xoắn k h u ẩn cũng có tác dụng. Đ iều đán g chú ý là các trự c k h u ẩ n Gr (-) và đặc biệt là vi k h u ẩ n đường ru ộ t hoàn to àn không chịu tác dụ n g với các k h án g sin h này, vì thuốc không th ẩm th ấ u qua m àng vi k h u ẩ n . H iệ n tư ợ n g k h á n g th u ố c Có 2 loại h iện tượng k h á n g thuốic: 1. Các trự c k h u ẩ n G r (-) k h á n g thuốc tự n h iên vì k h án g sin h không th ấm q ua được các porin. 2. Các vi k h u ẩ n khác lại có h iện tượng k h án g thuốc mắc p h ải qua nhiễm sắc th e h ay plasm id. K háng thuốc q ua nhiễm sắc th ể ít gặp tro n g điều trị ở người, do th ụ thê giảm

ái lực với kháng sinh ở ribôsôm. K h án g thuốc q ua plasm id p hổ biến hơn, do sự chuyên gen mã hoá cho men m eth y lase làm sa i hỏng ARN (acid ribonucleic) của ribôsôm và ng ăn cản k h án g sinh gắn vào đó. K iểu k h á n g thuôc này xẩy ra với tụ cầu vàng, liên cầu k h u ẩn và vài loại Clostridium . Loại k h á n g thuôc này chi k h án g chéo nội bộ trong nhóm m acrolid, lincosam id, sy n e rg istin m à không k h án g chéo vối các k h á n g sinh khác. Cơ c h ế tá c d ụ n g Cơ chế chung tác dụng trên các vi khuẩn là khoá sự tổng hợp protein ỏ ribôsôm. K iểu cơ c h ế n ày tương tự cơ chê tác dụng của chloram phem icol và r ấ t gần cơ chê tác dụ n g của am inosid. K ết q uả ch u n g là kìm vi k h u ẩ n , như ng ở m ột scí mô có th ể chuyển th à n h d iệt k h u ẩ n ở nồng độ cao của thuốc. Có m ột kiểu cơ chê khác p h á t hiện th ấy ở k h á n g sinh spiram ycin là gắn dần k h á n g sin h vào ribôsôm của vi k h u ẩ n m ột cách bền vững.

164

Ngoài cơ chê trực tiếp nói trên, các macrolid còn cơ chê gián tiếp là kích thích thực bào của bạch cầu trung tính, làm tăng khả năng diệt k h uẩn của bạch cầu này. Các m acrolid có cơ chê k h á n g k h u ẩ n hiệp đồng vối các loại k h á n g sin h tetracy clin và rifam pycin. S au đây, ch úng ta nghiên cứu sâu vào các loại m acrolid, stre p to g ra m in sy n ergistin, lincosam id. CÁC MACROLID

Đ ây là n hữ ng heterosid ái dầu, có genin là vòng lớn có chức lacton oxy hoá (do dó có tên là m acrolid). Đường là n h ữ n g ose tru n g tín h đặc b iệ t và đường có chức am in, làm p h ân tử thuốc có tín h base và gần với tín h c h ấ t củ a alcaloid. Từ 1950 đến nay người ta đã phân lập được khoảng m ột tră m m acrolid nhưng khoảng 6 - 7 ch ất được dùng trong điều tri kèm theo m ột số dẫn c h ất bán tổng hợp. Người ta xếp loại m acrolid theo cỡ của vòng q u a n trọ n g n h ấ t là vòng có 14 và 16 nguyên tử S au đây là nhữ ng m acrolid tự nhiên q u an trọ n g n h ấ t được ch iết từ các loài Streptom yces: E rythrom ycin, oleandom ycin, sp iram y cin , josam ycin, m idecam ycin, tylosin Lý h ó a tín h c ủ a cá c m a c r o lid Ở thế base r ấ t ít ta n tro n g nước, ta n trong p h ầ n lớn d u n g môi h ữ u cơ. ơ thê muối: Dễ ta n trong nước Có vị đắng rõ rệ t Các m acrolid chưa no có phổ tử ngoại có th ể sử d ụ n g được. Có th ể xác định phổ hồng ngoại bằng cách so sá n h với phổ ch u ẩn

số phản ứng m àu (Ví dụ vói xanthydrol, anisaldehyd, p dmiethylaminobenzaldehyd, HC1 hay H2SO,j) có thể dùng để phân biệt các macrolid. Có

một

-

Có thể tìm tạ p c h ất bằng sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng cao áp. Dược điển P háp mô tả cách định lượng vi sin h v ậ t (phương p h á p chung cho các k h á n g sinh bằng cách đo độ đục hay khuếch tán). Các phương pháp khác có th ể sử dụng n h ư n g không đặc h iệu (n h ư phương p h áp tạo m àu, sắc ký khí, sắc ký lỏng cao áp). L iê n q u a n g iữ a cấu tr ú c v à tá c d ụ n g Có mối liên q u an giữa hệ số p h â n chia và tác d ụ n g k h á n g k h u ẩ n (lợi th ế về các dẫn c h ấ t ít ái dầu) n h ậ n xét này được xác n h ậ n ở các m acrolid có vòng 14 nguyên tử kiểu erythrom ycin.

vể phía cấu trúc của đường các nhóm -N (CH 3)2 của đường a m in có tác d ụ n g quyết định về k h á n g sinh gắn vào ribôsôm của vi k h u ẩ n . Chức lacto n r ấ t cần th iế t vì mở vòng làm p h â n tử h ế t h o ạ t tính. Trong p h ân tử erythrom ycin, các biến đổi ở vị tr í 7, 9 11 (khử hoá, hydroxyl

165

hoá), ở vị trí 13 (o - alhyl hoá), ở vị trí 4" (este hoá, oxy hoá), ỏ m ạch n h á n h vị trí 14 (đồng đẳng hoá, hydroxyl hoá)... có thể làm thay đổi h o ạt tín h của p h ân tử thuốc. Các biến đổi ở vị trí 4 và 6 làm giảm hoạt tính, nếu gắn nhóm glycosyl vào vị tr í 2' h oạt tín h sẽ m ất đi. T ín h c h ấ t dư ợc d ộ n g học c ủ a các m acrolid Nói chung, các macrolid hấp thu soát, như ng giai đoạn tiếp theo lại dễ cơ q u an trong cơ th ể như: gan, phổi, bào. Các m acrolid không đi qua hàng lại qua được vào sữa mẹ.

vào ruột một cách b ấ t thường và khó kiểm khuếch tán vào mô vối nồng độ cao ở m ột sô hạnh nhân và tuyến tiền liệt, các đ ại thực rào máu não (trừ khi bị viêm) n h ư n g thuốc

K háng sinh vào cơ thể, chuyển hoá một phần vào gan và th ả i trừ qua đường m ậ t rồi qua p h ân theo chu trìn h ruột - gan. Việc chuyển hoá và th ả i trừ biến đôi theo từ n g loại macrolid. Sự th ả i trừ qua nưỏc tiểu rấ t hạn chế (Khoáng 10%) C hỉ đ ịn h c á c m a c r o lid tr o n g đ iểu trị Thuốc chỉ đ ịnh chính cho các bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp n h ấ t là do phê cầu k h u ẩ n (tuy gần đáy vi k h u ẩn này bắt đầu kháng thuốc), các bệnh nhiễm k h u ẩ n M ycoplasma và Chlamydia gây bệnh phổi. Ngược lại vi k h u ẩn Haemophilus m ẫn cảm với các m acrolid rấ t khác n h au . M acrolid còn được chỉ định cho các bệnh nhiễm k h u ẩn ở dạ dày và da bởi vi k h u ẩ n G r (+) n h ấ t là khi vi k h u ẩn này đã kháng penicillin. D ạ n g d ù n g v à c á c h sử d ụ n g Chủ yếu là dùng uống dưới dạng viên nén, thuốc treo, dạng hạt, dạng túi đựng bột. Liều thông thường cho người lỏn là 1 - 2 gam trong 24 giò chia làm 2 - 3 lần.

Tác dụng không mong muốn và chống ehỉ định Các m acrolid dễ dung nạp, trừ ỏ dạ dày (khi dùng liều cao) n hư ng tai biến này có th ể đảo nghịch. Tai biên ở gan (khoảng 1% đối với erythrom ycin) làm các men tra n sa m in a se và Cholestase bị tă n g cao (có lẽ do dị ứng). Người bị suy th ậ n ít chịu ản h hưởng vì thuốc thải trừ không đáng kể theo đường tiểu tiện. Thực tế thuốc không gây rối loạn cho tạp khuẩn ruột. T ư ơ n g tá c th u ố c Các m acrolid tương tác với nhiều loại thuốc như theophyllin, thuốc uống làm đông m áu (W arfarin) digoxin, methylprednisolon v.v... Ta th ấy hệ quả là: ứ thuốc, giảm mức độ th ả i trừ, chậm chuyển hoá ở gan (theophyllin, w arfarin , C arbam azepin) h ay ở ruột (digoxin). Kết quả đi đến biểu hiện quá liều d ù n g như hoại tử mô (với các dẫn chất của cựa), viêm gan (do các thuốc horm on estrogen sin h progesteron).

16 6

NGHIÊN CỨU CÁC MACROLID CÓ VÒNG CHỨA 14 NGUYÊN TỬ

E r y th r o m y c in E rythrom ycin được p h ân lập từ Streptom yces e ry th re u s là m ột hỗn hợp nhiều th à n h phần, chủ yếu là erythrom ycin A được ghi tro n g Dược điển P h áp (xuất bản lần th ứ 10), Dược điển châu Âu (xuất bản lầ n th ứ 2), Dược điển V iệt N am (xuất b ản lần th ứ 3 năm 2002) Công thức: ch

I

3 J

E ry th ro m y c in A

OH

E ry th ro m y c in B

H

E ry th ro m y c in

c

E r y th ro m y c in D

CH3

H H

H

6

Các erythrom ycin B, vị trí 3" của cladinose.

c và D khác ery th ro m y cin A ở vị trí 13 của vòng lớn và ở

C eton ở vị trí 10 r ấ t quan trọng, dễ chuyển hoá để tạo th à n h d ẫn c h ất có hoạt tính. Chức am in bậc 3 ở am inosid làm cho ery throm ycin có tín h base và tạo muối.

Đ iêu c h ế E rythrom ycin được điều chế b ằn g cách lên m en các loại nấm chọn lọc từ Streptom yces ery th reu s. Phương pháp tổng hợp gồm tới 20 giai đoạn và chưa ứng dụng được trong công nghiệp.

Lý hoá tín h Chê phẩm thương m ại là hỗn hợp h y d ra t hoá (1 và 2 p h ân tử nước) nên có hai độ chảy. Độ ta n trong nước (0,2% ở 20°C) sẽ giảm đi nếu n h iệ t độ tăn g lên. D ung dịch dễ hỏng, n h ấ t là ở n h iệ t độ cao,còn ch ế phẩm khô được bền vững. 0 môi trường acid và n h iệt độ thường, ery th ro m y cin tạo th à n h bán acetal hay sp iroacetal nội p h â n tử, giữa nhóm carbonyl ở vị tr í 10 và các nhóm hydroxyl ở các vị trí 7 và 13 gần n h a u trong không gian; các dẫn c h ất này (gọi là anhydro erythrom ycin) không có hoạt tính, ở n h iệ t độ cao, erythrom ycin bị th u ỷ p h â n và loại trừ cladinose đồng thời loại nước ở vị tr í 11 - 12.

167

ở môi trư ờng kiềm không đậm đặc vòng lacton bị mở; ỏ môi trư ờng kiểm đặc và n h iệ t độ cao, sẽ loại nước ở vị trí 11-12. ở ngoài không khí và á n h sán g erythrom ycin bị p h ân huỷ Đ iê u ch ê d ẫ n c h á t c ủ a e r y th r o m y c in Vì erythrom ycin không ta n tro n g nưốc và không bền vững tro n g môi trường acid (môi trư ờng dịch vị), do đó các n h à dược học đã n ghiên cứu tổng hợp các dẫn c h ấ t để dễ sử dụng và cải tiến tín h sinh k h ả dụng: •

Este hoá ở chức alcol tạ i vị trí 2’ của đường am in tạo nên p ro p io n at (biệt dược Propiocin), eth y lsu ccin at (biệt dược Abboticin, Erytrocin...) và các este này ít ta n trong nước, bền vững ở môi trư ờng acid và không có h o ạt tín h , khi vào cơ th ể ở ru ộ t và các mô, sẽ th u ỷ p h â n ra k h án g sin h có tác dụng.

•

Tạo muôi stearat (Emestid) không ta n tro n g môi trư ờ ng dịch vị và các muối hydroxy - acid dẫn c h ấ t của các đường, ta n tro n g nước và có th ể dùng làm thuốc tiềm n hư lactobionat, muối của acid a D - galactopyram osyl 4 - gluconic (có tên b iệt dược là Erythrocin IV).

•

Các muôi của este như e sto lat (dodecylsulfat của propionyl - 2' erythrom icin, k ết hợp trong biệt dược Rubitracin ) có cả hai tín h chất: -

Trơ tín h hoá tín h của s te a ra t và propionat

-

Bền vững ở tấ t cả các pH.

Các chê phẩm : s te a ra t, propionat, ethyl succinat và e sto la t đã được ghi vào dược điển P háp (in lần th ứ 10) và Dược điển châu Âu (x u ất bản lần th ứ 2). D ư ợc đ ô n g h oc và c h u y ể n h o á c ủ a e r y th r o m y c in E rythrom ycin không bền vững ở môi trường dịch vị, ít hấp th ụ vào ru ộ t và khó định lượng trong môi trư ờng sinh vật. K ết quả điều trị p h ụ thuộc vào các d ẫn c h ấ t được sử dụng (ste a ra t, ethylsuccin at, propionat, esto lat, lactobionat). T ính sinh khả dụng của erythrom ycin giảm đi do thức ăn. K háng sinh chuyển hoá trong gan, tạo th à n h dẫn c h ấ t N - dem yl hoá. Các dẫn chất (este, muối) dùng uống, được hấp th u vào ruột, một phần trực tiếp, một phần ở dạng erythrom ycin base vối độ sinh khả dụng được cải thiện. Anh hưởng của thức ăn có biến đổi theo các chê phẩm trên. Chúng đểu có tính kháng k h u ẩn bị giảm vì tính ái dầu, nên phải thuỷ phân tại chỗ để trở th à n h có hiệu lực. E rythrom ycin đi vào sữa mẹ và qua ra u th a i nhi. C h ỉ đ ịn h d ù n g th u ố c. E rythrom ycin được lựa chọn chữa: ỉa chảy do vi k h u ẩ n Campylobacter je ju n i , bệnh nhiễm k h u ẩ n G r (+) để th a y th ế cho k h á n g sinh b eta lactam (vì dị ứng và k h á n g thuốc), bệnh nhiễm tụ cầu k h u ẩ n (ngoài da, ta i m ũi họng, viêm xương khóp), th ấ p khóp cấp tín h , bệnh nhiễm k h u ẩ n Chlam ydia ở bộ p h ậ n sin h dục.

168

E rythrom ycin dùng phổ biến trong th ú y. D a n g th u ố c v à c á c h d ù n g Loại phổ biến là uống và áp dụng cho các este. Có dạng bào chê k h á n g lại dịch vị. Thuốc dùng ngoài bữa ăn. Dạng lactobionat dùng tiêm tĩnh mạch, (không dùng tiêm bắp th ịt vì gây đau). E rythrom ycin d ạn g base chỉ dùng ngoài da (trứ n g cá) dưối d ạn g dung dịch và thuốc mõ. L iều d ù n g tr u n g b ìn h ch o 24 giờ: •

E rythrom ycin e th y lsu cc in a t (viên nén): -

Người lớn = 400 mg

-

Trẻ em = 40 m g/kg th ể trọng.

•

D ạng s te a ra t (viên nén) l,5 g cho ngưồi lớn

•

D ạng p ropionat (viên nén)

•

-

Người lớn: lg

-

T rẻ em: 0,75g

D ạng lactobionat (thuốc tiêm) -

Người lớn: 2 - 4g

-

T rẻ em: 30 - 50 m g/kg th ể trọng

T ác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n v à c h ô n g c h ỉ đ ịn h Lẻ tẻ có trư ờng hợp giảm th ín h lực có th ể đảo nghịch ở bệnh n h â n cao tuổi. Độ độc trê n th ín h giác không nặng như trường hợp dùng k h án g sinh nhóm

aminosid. R o x ith r o m y c in (d ẫ n c h ấ t b á n tổ n g hợp c ủ a e ry th r o m y c in ) E rythrom ycin có độ sinh khả dụng kém nên người ta đã nghiên cứu sử dụng các dẫn c h ấ t đơn giản (như este, muôi đã nói ở trên). M ột hướng khác là chuyển hoá vòng lớn lacton; người ta đã điểu ch ế n h iều dẫn chất; riêng d ẫn c h ấ t oxim đã được đ ư a vào điều trị với tên thuốc là Roxithrom ycin. E - c = o (ở vị tr í 10) -> E = N - o - CH2 - 0 (-C H 2)2 - COCH3 (erythrom ycin o [(methoxy - 2 ethoxy) m ethyl] oxim - 10E T ín h c h ấ t lý h oá: R oxithrom ycin giống erythrom ycin về độ ta n và vị đắng. Do hoá chức dễ p h ản ứng đã được che lấp nên R oxithrom ycin bền vững tro n g môi trư ờng acid (ỏ n h iệ t độ thường). 169

Người ta định lượng R oxithrom ycin bằng phương p h áp vi sin h v ậ t (đo độ đục hay độ khuếch tán). T ác d ụ n g k h á n g k h u ẩ n R oxithrom ycin gần giống n hư erythrom ycin về các m ặt: h o ạt phổ, nồng độ ức chê tối thiểu, vi k h u ẩ n k h án g thuốc. R oxithrom ycin hơn về tác dụng kích thích thực bào của bạch cầu tru n g tính; thuốc đặc biệt có tác d ụ n g đốì vối Toxoplasm a. T ín h c h ấ t dư ợc d ộ n g hoc Độ bền vững ở môi trư ờng acid và tín h dễ hấp th ụ vào ru ộ t làm gia tăn g rõ rệ t tín h sinh k h ả dụng của thuốc (tới hơn 95%) do đó liều d ù n g của R oxitrom ycin có th ể giảm đi 1/5 (so với erythrom ycin). Sự chuyển vận thuốc vào hệ th ầ n kinh có tă n g lên nhưng lại ít chuyển vào sữa mẹ. Sự chuyển hoá bị h ạ n chế. Thòi gian bán p h â n kéo d ài (10 - 12 giờ) nên tác dụng của thuốc cũng kéo dài. C h ỉ đ ịn h d ù n g th u ố c R o x itr o m y c in Giông như erythrom ycin n hư ng với liêu th ấ p hơn, n h ấ t là ỏ các bệnh nhiễm k h u ẩ n ở phổi. Thuốic dùng ngày 2 lần. L iề u d ù n g tr u n g b ìn h : Người lớn: 300 mg trong 24 giờ (uống viên nén). P h ản ứng phu: D ùng liêu giảm đi so với erythrom ycin nên ít gây ta i biến ở đường tiêu hoá. Tuy nhiên thuốc không nên dùng cho bệnh n h ân suy th ận . CÁC THUỐC CÓ CẤU TRÚC GẦN GIỐNG ERYTHROMYCIN

Đó là hai thuốic oleondom ycin và troleandom ycin O le a n d o m y c in Là kháng sinh tự nhiên chiết từ môi trường nuôi cấy Streptomyces antibioticus. Cấu trúc gần giống erythromycin. Macrolid (gọi là oleandolid) có 5 nhóm chức có oxy: -

M ột nhóm carbonyl ở vị tr í 10.

-

Ba nhóm alcol bậc 2 ở vị trí 4, 6 và 12.

-

Vòng epoxym etylen ở vị trí 9.

Các đường là L - oleandrose gắn vào vị trí 4 và D - d esosam in (như ở cấu trú c erythrom ycin), gắn vào vị trí 6. O leandom ycin được sử dụng phổ biến ở dạng acetyl hoá 3 lần ở các vị trí 12,2' và 4' gọi là T roleandom ycin (tên thông d ụ n g quốc tế v iết tắ t là TAO) c h ấ t này được ghi vào Dược điển P háp (xuất b ản lần th ứ 10). 17 0

L ý h o á tín h O leandom ycin base ít ta n tro n g nước như ng các muối ch lo h y d rat và m o nophosphat lại dễ tan . D ung dịch nưốc bền ở pH 2 - 9 ở n h iệ t độ thường. TAO có tín h c h ấ t gần như oleandom ycin và thực tế không có vị đắng. Công thức của O leandom ycin và Troleandom ycin:

O le a n do m ycim : R = H T ria ce tyllo le a n do m ycin (T A O ): R =

CH3C0

T ín h c h ấ t dư ợc d ô n g hoc O leandom ycin còn ít được nghiên cứu vê m ặt này T roleandom ycin khi th u ỷ phân, tạo ra oleandom ycin có tác dụng. Khi uống liều 500 mg, TAO có nồng độ tối đa tro n g h u y ết th a n h (1,5 - 3 mg/1) sau 2 giò thòi gian b án phân: 3 - 4 giò. Liên k ết với pro tein (33%), th ả i trừ qua nưốc tiểu tro n g 24 giò: 15 - 20% T ác d u n g d iê u tr ị H oạt tín h và p h ản ứng phụ của TAO gần giống erythrom ycin. TAO dùng chủ yếu điểu trị bội nhiễm k h u ẩ n ở phổi bị hen suyễn, viêm phê q u ản m ạn tín h và để phòng bệnh th ấ p khớp tái phát. TAO dùng đế uống liêu dùng: -

Người lớn: 1 - 2 gam trong 24 giò.

-

Trẻ em: 0,5 - lg tro n g 24 giò

Tương tác với các thuốc khác còn rõ rệ t hơn (so vói erythrom ycin); do đó TAO được sử dụng h ạ n chế. C ần chú ý khi k ế t hợp với theophyllin để chữa bệnh phổi ở người hen (cần kiểm tr a theophyllin tro n g máu). O leandom ycin được dùng trong th ú y.

171

NGHIÊN CỨU CÁC MACROLID CÓ VÒNG 16 NGUYÊN TỬ

Trong nhóm này có 3 k h á n g sinh được d ù n g cho người: S piram ycin, josam ycin và m idecam ycin S p ir a m y c in Spiram ycin là một hỗn hợp của 3 heterosid rấ t giống nhau: Spiram ycin I (63%), II (24%) và III (13%) chiết tợ Streptomyces ambofacicus và được sử dụng như khi chiết. Spiram ycin được ghi trong Dược điển P h áp (x u ất bản lần th ứ 10) và Dược điển châu Âu (xuất bản lần th ứ 2). Spiram ycin có m acrolid 16 nguyên tử tạo th à n h G enin. G enin có: -

Ba nhóm hydroxyl bậc 2 ở vị tr í 4, 6 và 10

-

M ột nhóm m ethoxyl ở vị trí 5

-

H ai nôi đôi liên hợp vối vị trí 11 và 13 (dien tra n s)

-

H ai nhóm m ethyl ở vị trí 9 và 16

-

M ột n h á n h acetaldehyl ở vị trí 7

Đường gắn vào vòng bởi liên k ế t osid, ch ín h là disaccharid gắn vào vị trí 6 do m ột đường am in (D - m ycam inose) và L - m ycarose (des - 0 - m ethyl cladinose) gắn vói n h a u bằng liên k ế t 1 - 4. Có 1 đường am in th ứ 2, isom ycanin (hay D - forosam in) găn ở vị trí 10:

CHj

17 2

Rj

(H 3C)j N

S p ira m ycin 1

R, H

S p ira m ycin II

R i CO —

CH 3

R2

nt

S piram ycin III

R i CO —

CH 2 ------ CH 3

R2:

nt

J o s a m ycin

R i CO —

CH 3

R2 : H

M id eca m ycin

R i . R 3 :CO —

CH 2 ------ C H j

R2 : H

^

^

r3 h r3 h

r3 h

R j (C H jJjCH — CH 2 — CO

Các spiramycin II và III các este acetic và propionic của spiramycin ở vị trí 4. Chê phẩm thường dùng là m ột hỗn dịch định lượng theo đơn vị quốc tê (IU) lm g = 3000 IU.

Lý hoá tín h : Spiram ycin ít bển vững khi pha th à n h dung dịch, như ng ít biến đổi ở môi trư ờng acid T ính ch ất gần giống erythrom ycin với độ ái dầu rõ rệ t hơn. Spiram ycin ở d ạn g muối m onodipat ta n trong nưốc

T ín h c h ấ t dược d ộ n g hoc: H ấp th ụ chậm qua đường tiêu hoá, không bị vô hiệu hoá tro n g dịch vị. Thức ăn không gây khó k h ă n cho sự hấp th ụ (khác vối erythrom ycin). Spiram ycin ít liên k ết với protein h u y ết tương (20 - 30%), tậ p tru n g lâu trong mô (thời gian bán p h â n là 6 - 8 giò). Spiram ycin ít chuyển hoá.

ứ n g d u n g tro n g lă m sàng: Giông erythromycin, với các điểm khác biệt sau đây: Tác dụng k h á n g k h u ẩ n th ấ p hơn với nồng độ ức chê tối th iể u cao hơn. -

Độ khuếch tá n tố t hơn.

Do đó, S piram ycin dùng th a y erythrom ycin đặc b iệt ở bệnh Toxoplasm a ở phụ nữ có m ang dự phòng k h án g sin h khi có dịch viêm m àng não - tuỷ. K ết hợp với m etronidazol tro n g điểu trị các bệnh dạ dày vì thuốc có tác dụng vói vi k h u ẩ n yểm khí. Muối a d ip a t spiram ycin dùng ở dạng dung dịch tiêm và thuốc đạn (tên biệt dược: Rovamycin).

L iêu d ù n g tr u n g b ìn h : D ạng base (viên nén, sirô) uông trong 24 giờ: -

Người lốn: 6 - 9

-

Trẻ em: 0,15

X

X

106 IU

106 IU

D ạng muối a d ip a t (dạng đông khô để tiêm) -

Người lớn: 4,5

X

106 IU

Tương tác với các thuốc khác không quan trọng (so với các kháng sinh đã nói ở trên). J o s a m y c in (tê n b iệ t dược = Josacin ) C hiết từ môi trư ờng nuôi cấy Streptom yces n arb o n en sis var.josam ycetus. Công thứ c đã trìn h bày ở trê n (so sán h với spiram ycin). D ạng base và p ropionat (este hoá ở vị tr í 2') của đường m ycam inose đểu được ghi vào Dược điển P h áp (xuất b ản lần th ứ 10).

173

T ính c h ất lý hoá và sinh vật gán giống spiramycin. Nhờ nồng độ cao ở các mô, n h ấ t là ở phổi, nên có th u ậ n lợi trong điều trị; thuốc còn tă n g ái tín h với đại thực bào và bạch cầu đa n hân. Chỉ dùng đường uông giông erythromycin (nhất là đôi với các bệnh nhiễm tụ cầu khuẩn).

L iê u d ù n g Có dạng sirô viên nén và túi bột đ ể uống. -

Người lớn; 1 - 2g/24 giờ

-

T rẻ em; 30 - 50 mg/kg thê trọng/24 giờ

M id e c a m y c in (tên biệt dược Midecacin) S ản x u ất từ Streptomyces mycarofacicus, Cấu trúc giống josam ycin, chỉ khác ở nhóm este tại vị trí 4 và 4" (propionyl); công thức đã trìn h bày ở trên . K háng sinh có chứa m ột tỷ lệ nhỏ ceton ở vị trí 10 và 2 dẫn chất khác. H oạt tín h , công dụng, chỉ định giống josamycin. M idecam ycin ethylcarbonat ở dạng bột dùng cho Nhi khoa. -

D ạng dùng để uống: Viên nén, nang trụ , túi bột.

-

Liều dùng trong 24 giờ. +

Người lớn: 1,2 - l,6g

+

T rẻ em: 20 - 50 mg/kg thể trọng

C hú th íc h : Trong Dược điển Pháp xuâ’t bản lần th ứ 10 có ghi thêm k h án g sinh Tylosin (tên b iệt dược Tylan) có cấu trúc gần giống các c h ấ t trên. Sử dụng chủ yếu tro n g thú y (Chữa bệnh và cho vào thức ăn gia súc). CÁC STREPTOGRAMIN (SYNERGISTIN)

S trep to g ram in còn có tên là Synergistin, đại diện cho một họ khoảng mười k h á n g sinh, như ng chỉ có hai nhóm thông dụng là: -

P ristin am y cin (tên biệt dược là pyostacin).

-

V irginam ycin (tên biệt dược là Staphylomycin). Hai nhóm trên có cấu trúc khác nhau nhưng tác dụng kháng khuẩn lại cộng lực.

T ính c h ất lý, hoá và sinh vật cũng như công dụng tương đương nên có th ể n ghiên cứu chung. C â u tr ú c -

P ristin am y cin p h â n lập từ nấm Streptomyces p ristin a e sp iralis, gồm 5 c h ất với tỷ lệ khác nhau: +

174

Nhóm I (hay B) = pristinam ycin IA, IB và IC

+ -

Nhóm II (hay A) = pristin am y cin IIA, và IIB

V irginiam ycin p h ân lập từ nấm S treptom yces virginiae, là m ột hỗn hợp gồm virginam icin giống nhóm I của p ristin am y cin và các virginam icin Mị và M2 giống các pristin am y cin nhóm II.

s

V irginam icin chứa khoảng 75% c h ấ t Mị và 5% c h ấ t

s

C áu tr ú c n h ó m 1: Có vòng peptid gồm 22 nguyên tô, đóng vòng bằng chức lacton. Có 6 n h á n h là acid am in trong đó có 3 n h â n thơm ngoài m acrolid. Toàn bộ có cấu trú c không gian gần như h ìn h cầu và có tín h ái d ầu rõ rệt. C áu tr ú c n h ó m II: M acrolid cũng đóng vòng b ằn g chức lacton và chưa no, nhiều m á t xích có Nitơ, trong đó có m ột nhóm lactam và hai dị vòng (pyrrol và oxazol). N hìn tổng thể, cấu trúc ph ìn h ra với các nhóm ái dầu ở ngoài macrolid. VỚI

Nối đôi trong n h â n pyrrol và nhóm hydroxy ở vị tr í 13 quyết định tín h ch ất k h áng sinh. Cấu trúc nhóm I

Cấu trúc nhóm II

13

P ris tin a m y c in

••

V irg in a m y c in

IA

R1

R2

C 2H 5

N (C H ,)2

IB

c 2h 5

N H (C H ,)

IC

CH,

N (C H ,)2

s

c 2h 5

H

P ris tin a m y c in II A = V irg in ia m y c in M

A22

P ris tin a m y c in IIB

A 2 2 no

= V irg in ia m y c in

M2

no

175

Đ iể u c h ế Các syn erg istin được điểu c h ế b ằn g cách lên m en nấm theo kỹ th u ậ t thông thường trong k h á n g sinh học.

Lý h o á tín h •Rất ít ta n trong nước, ta n n h iề u tro n g dung môi hữu cơ. Vị đắng. Có vạch đặc trư n g trê n phổ tử ngoại. Độ quay cực của p ristin a m y c in nhóm I khoảng. -50°; Ngược lại nhóm II A có độ quay cực r ấ t cao (-204°) so với d ẫn c h ấ t II B (-36°). Các sy n erg istin bền vững ở môi trư ờng acid. 0 pH > 8, vòng lacton bị mở, tạo th à n h những c h ấ t không còn h o ạt tín h . T ín h c h ấ t dược đ ộ n g h ọ c G ần giống erythrom ycin. Các synergistin khó hấp th ụ vào ruột (nhất là nhóm II), tính sinh khả dụng chưa xác định được chính xác (do khó khăn về kỹ th u ậ t định lượng trong huyết tương). Độ liên k ết với protein m áu: tru n g bình đối vối nhóm I và cao đối với nhóm II. Thuốc không qua dịch não tuỷ. Sự th ả i trừ qua đường m ật và phân, ít th ả i trừ qua th ận . ứ n g d ụ n g đ iề u tr ị H oạt phố giống các m acrolid. Có tác dụng m ạn h với tụ cầu k h u ẩ n do chủ yếu là các c h ất nhóm I, vi k h u ẩ n n ày ít k h á n g thuốc. Có tác dụng cộng lực giữa các châ't nhóm II và nhóm I. Người ta còn p h á t hiện

tác dụng cộng lực giữa các kháng sinh synergistin, aminosid và rifampicin, nhất là đôi với liên cầu k h u ẩn .

C h í đ in h : Các bệnh nhiễm tụ cầu k h u ẩn (nhâ't là ơ da và xương khớp). Còn dùng để điều trị viêm họng do liên cầu k h u ẩ n và viêm nhiễm phổi. C á ch d ù n g và d ạ n g th u ố c: Chỉ dùng để uổng dưới d ạn g viên nén và bột (cho trẻ em). Liều dùng: -

Người lớn: 2 - 4 g m ột ngày

-

T rẻ em: 50 - 100 m g/kg th ể trọ n g trong 24 giờ

D ạng tiêm còn đang ở giai đoạn nghiên cứu

P hản ứng p h u Các syn erg istin dễ d u n g nạp. 176

N ếu dùng liều cao dạ dày khó dung nạp. T ạp k h u ẩ n ru ộ t không bị ản h hưởng của thuốc. C hú th íc h Do sy n erg istin ít ta n tro n g nước, các n h à dược học đang tiến h à n h nghiên cứu các dẫn c h ấ t mới (ví dụ: gắn thêm các n h á n h alk y la m in và thioalkylam in) để tăn g độ ta n nhằm làm thuốc tiêm và hy vọng tă n g cả h o ạ t tín h của thuốc. CÁC LINCOSAMID

Nhóm k h án g sinh này bao gồm: -

Lincomycin phân lập từ Streptom yces lin co ln en sis (tên biệt dược là Lincocin)

-

D ẫn c h ấ t bán tổng hợp cloro hoá là clindam ycin (tên biệt dược là Dalacin).

Các thuốc này dưới dạng chlohydrat đã được ghi vào Dược điển P háp (xuất bản lần th ứ 10) và Dược điển châu Âu (xu ất b ả n lần th ứ 2). C âu trú c Licomycin có th ể coi như cấu tạo bằng cách am id hoá m ột acid am in vòng (acid hygric hay propyl 4 prolin) bằng m ột c h ấ t đường am ino hoá có lưu h u ỳ n h (am ino - 6 m ethylthio - 1 didesoxy 6,8 - D - e ry th ro a D - galacto - octapyranosid). P h ần acid am in có chức am in bậc 3 làm p h â n tử có tín h base. C lindam ycin câ’u tạo do th a y th ê nhóm hydroxyl ở vị trí 7 b ằn g clor vói sự đảo nghịch của nguyên tử carbon m ang nhóm đó. Thuốc này cũng có tín h base nên d ù n g ở dạng muôi ch lohydrat ngậm nước. Còn có h a i este của nhóm hydroxyl ở vị trí 2 của đường (phosphat và p alm itat). Các đồng phân epim e, vị tr í 7 thường là tạ p c h ấ t tro n g quá trìn h sản xu ất, có h o ạt tín h n hư ng không được sử dụng.

Các nhóm cần thiết cho hoạt tính kháng sinh là: -

P h ần alkylprolinam id 6R

-

Nhóm thioglycolic ở vị trí 1, 2

-

Nhóm OH (ở vị trí 4) hướng trục

-

N h án h alkyl ở vị trí 4

-

N h án h N - alkyl ở vị trí 1'

Đ iể u c h ế Lincomycin được điều chế bằng phương pháp lên men. Người ta phân riêng chất đồng đảng (lincomycin) cũng có hoạt tín h và khác n h a u bởi n h án h ethyl ỏ vị trí 4'. C lindam ycin tạo th à n h bằng cách chlor hoá lincom ycin bằng chlor hay thionyl chlorid.

T 1 2 -K S H Ư 0

177

Công thức: C3H7 ch

X

3 Lincomycin (7R)

X

. HO — CH (7)

CONH — CH 6(R)

HO

5 Clindamycin

4

(7S)

s— OH

ch

3

CH3 I CH — Cl (7)

Lý h ó a tín h Ớ dạng base, lincom ycin và clindam ycin k h á ta n trong nưốc, alcol và p h ần lớn các dung môi hữu cơ. Muối ch lo h y d rat r ấ t ta n tro n g nước, hữu tu y ền (trong dung dịch nước). Tìm tạp c h ấ t bằng sắc ký lốp m ỏng hay sắc ký lỏng cao áp. Đ ịnh lượng bằng phương pháp vi sin h v ậ t hay sắc kỵ khí. T ín h c h ấ t dư ợc đ ộ n g h ọ c Lincomycin được hấp th ụ m ột p h ầ n ở ống tiê u hoá; thức ăn làm giảm sự hấp th ụ này. C lindam ycin ch lo h y d rat được h ấ p th ụ n h iều hơn và n h à n h hơn ở m àng nhầy ruột, lại không chịu ản h hưởng của thứ c ăn. Cả hai k h á n g sinh khuếch tá n n h iề u tro n g mô, n h ấ t là mô xương.

Thời gian bán phân của clindamycin là 2,4 giờ (ngắn hơn so với lincomycin). Cả hai k h án g sinh đểu không k huếch tá n vào dịch não tuỷ. Sự th ả i trừ chính ở m ậ t và th ậ n (tới 60% khi tiêm lincomycin). Khi tiêm , clindam ycin p h o sp h at th u ỷ p h ân để giải phóng dạng base. C lindam ycin chuyển hoá th à n h d ẫ n c h ất N - dem ethyl hoá (norclindam ycin) có h o ạt tín h hơn về m ặ t vi k h u ẩ n học, và c h ấ t sulfoxid ít hoạt tín h hơn. Thuốc th ả i trừ ở dạng liên hợp glycuronic. T ác d ụ n g đ iể u tr ị Lincom ycin và clindam ycin đại th ể gần giông m acrolid về tác dụng điểu trị và cơ chê tác dụng. Thuốc được sử dụng nh iều là clindam ycin. Chỉ định chủ yếu cho các bệnh nhiễm k h u ẩ n yểm k h í nguồn gổic ở ru ộ t hay bộ p h ậ n sin h dục (ap xe ở bụng và k h u n g chậu). Thuốc dùng k ế t hợp vối k h á n g sin h am inosid để mở rộng h o ạt phô về trự c k h u ẩ n G r (-) (thường đi với vi k h u ẩ n yếm k h í ở các ổ nhiễm khuẩn).

178

Các lincosam id còn được d ù n g điều trị các b ện h nhiễm k h u ẩ n ở da và xương do cầu k h u ẩn G r (+) (ở bệnh n h â n bị dị ứng với k h á n g sinh b eta lactam ). C lindam ycin còn được d ù n g điều trị các d ạn g đơn giản của bệnh sốt ré t đã k h á n g cloroquin (5 mg; ngày 2 lần trong 5 ngày); thuốc không nên dùng cho th ể sốt ré t cấp tín h (trừ khi có k ết hợp với quinin). C á ch d ù n g và liề u d ù n g L in c o m y c ỉn è h lo h y d r a t: -

-

D ạng viên nén để uống; liều dùng: +

Người lỏn: 1,5 g tro n g 24 giờ

+

Trẻ em: 30 mg/kg th ể trọ n g tron g 24 giờ

D ạng tiêm bắp th ịt +

-

Người lốn: l,0 g cho 24 giò

D ạng tiêm tĩn h mạch: +

Người lốn: l,5 g tro n g 24 giò

+

Trẻ em: 15mg/kg th ể trọ n g trong 24 giò

C lin d a m y c in c h lo h y d r a t -

-

D ạng viên nén để uổng, liều dùng: +

Người lớn: 1 g trong 24 giò

+

Trẻ em: 15 m g/kg th ể trọ n g trong 24 giò

D ạng p h o sp h at đế tiêm bắp th ịt, liều dùng: +

Người lốn: 0,6 - 2,4 g tro n g 24 giờ

+

Trẻ em: 30 mg/kg th ê trọ n g tron g 24 giờ

P h ả n ứ n g k h ô n g m o n g m u ố n v à c h ô n g c h ỉ đ ịn h Các lincosam id dễ dung nạp, chỉ gây rối loạn nhẹ về tiêu hoá và m ột vài biểu h iện dị ứng. Có 0,01 - 10% các ca viêm ru ộ t k ế t m àng n h ầy n ặn g (do độc tô' của vi k h u ẩ n Clostridium difficil không m ẫn cảm thuốíc, tiế t ra). Thuốc không dùng để phòng bệnh khi p h ẫ u th u ậ t ru ộ t k ế t - ru ộ t th ẳ n g Vấn đề tương tác thuốc còn chưa biết rõ (trừ tác dụng tă n g h o ạt tín h của thuốc loại cura). KẾT LUẬN

Các m acrolid và thuốc tư ơ ng tự là m ột đóng góp q u an trọ n g cho liệu pháp k h á n g sinh hiện đại, n h ấ t là đối với vi k h u ẩ n G r (+) và yếm khi; sau thời gian n g h iên cứu dược động học, loại thuốc này có tiế n triể n th êm do p h á t h iện các dẫn c h ấ t có sinh k h ả dụng tố t hơn.

179

N H Ó M 6. C Á C R IF A M Y C IN

Từ loại nấm stre p to m y c es m e d ite rra n e i lấy từ đ ấ t v ù n g S a in t R aphael, người ta đã tìm ra n h iề u c h ấ t k h á n g sin h , tro n g đó có R ifam ycin B dễ p h ân lập và tin h chế. Trong dung dịch nưóc th o án g khí, Rifam ycin B chuyển th à n h R iíam ycin s có h o ạt tín h m ạnh hơn. R ifam ycin s được khử hóa, chuyển th à n h R ifam ycin s v được dùng trong điểu trị (n h ấ t là d ẫn c h ấ t có tên rifam picin). C ấu trú c các rifam ycin tạo th à n h một nhóm riêng. S au đây là phương pháp điều chê rifam picin:

Rifampicin

D ung dịch 1 - am ino - 4 m ethyl p ip erazin tro n g te tra h y d ro fu ra n , được đô vào d u ng dịch treo của 3 form ylrifam ycin trong peroxyd te tra h v d ro fu ran , n h iệt dô p h a n ứng la 10 - 15°c. S au đó hydrazon được k ết tin h . Đế tiếp súc qua đêm, người ta lọc lấy tin h thế vàng da cam. Rửa tin h th ể bằng te tra h y d ro fu ra n và sấy khô tro n g ch ân không ở nhiệt độ 40 - 45°c. T inh th ể có độ chảy 183 - 188°c (phân huỷ). T rên sắc ký lớp m ỏng silicagel (dung môi cloroform - eth an o l 2: 1); người ta xác định th à n h phẩm có Rf = 0,4. (quy trìn h chi tiế t của phòng nghiên cứu L ep etit - M ilan (Ý) đ ăn g trê n tập san: F árm aco Edizione scientifica Maggio 1967 và C h e m a th e ra p ia 11 (1966).

Chú thích: Để tạo điều kiện th u ậ n lợi cho sản x u ấ t R ifam picin, phòng th í nghiệm L ep etit còn xây dựng thêm quy tr ìn h sản x u ấ t 3 form yl rifam ycin SH (III) là nguyên liệu tru n g gian:

180

C2H 5

Rifamycin

sv

(I)

3 diethyl amino methyl Rifamycin sv (II)

[O ]

-------—► MnOyCCL, + CH3COOH

\

\

H

CzHs

(III) Đe chuyến hoá c h ấ t II ra ch ất III, người ta hoà ta n trong bình cầu có m áy khuấv châ't (II) tro n g hỗn hợp carbon tetraclo rid và acid acetic, sau đó thêm m angan dioxyd.

P hản ứng tiế n h à n h trong 8 giờ ở n h iệ t độ 20 - 22°c và lắc đều. Sau đó loại M n 0 4 thừ a. P h â n riê n g c h ấ t (III) và tin h chê ở d ạ n g tin h th ế m àu đỏ sán g , có độ chảy: 180 - 185°c C ơ c h ế t á c d ụ n g c ủ a c á c R ifa m y c in Các công trìn h nghiên cứu đầu tiên kết luận về cơ chê tác dụng là rifam ycin ức chê sự tổng hợp protein. Người ta chứng m inh tiếp theo là các kháng sinh này ức chê sự tổng hợp của acid ribonucleic (ARN) bằng cách khoá men ARN - polym erase H oạt phố Thuốc có tác d ụ n g mơ rộng tới các Mycobacterium (của các bệnh lao, hủi). Ngoài ra, R ifam ycin s v có hoạt phố h ạ n ch ế ở cầu k h u ẩ n G r (+) và (-), các trực k h u ẩn G r (+)- R iêng R ifam picin còn có tác dụng mở rộng tới các vi k h u ẩ n G r (-) khác (trong đó có m ột sô vi k h u ẩ n đường ru ộ t và Brucella). Các k h á n g sinh này d iệt k h u ẩ n ơ mức độ tru n g bình. Trỏ ngại là thuốc dễ bị vi k h u ẩ n đột biến k h án g lại, vì vậy ch úng không dùng riên g để điểu trị m à p hải k ế t hợp. T ín h c h ấ t d ư ợ c đ ộ n g h ọ c Rifam ycin s v thực tê không hấp th ụ được vào đường tiêu hoá (khác với Rifam picin). Sau khi cho uống 600m g R ifam picin, nồng độ thuốc tro n g cơ th ể đ ạ t 10 - 20 pg/ml, thuốc tiêm tĩn h m ạch củng đ ạ t nồng độ đó.

181

R ifam picin có thời gian bán p h â n là 1,5 - 2 giờ. Rifamycin v à Rifampicin đều liên

kết

nhiều

VỚI

protein trong huyết tương (75 - 85%).

Các rifam ycin khó th ấm qua h àn g rào m áu qua não, chúng bị th ả i trừ chủ yếu qua gan. R ifam picin có tỷ lệ cao khi khạc đờm (5 - 10 pg/ml). Các k h á n g sinh trê n đều dễ th ấ m vào mô và cả vào tro n g tế bào. L iề u d ù n g v à c á c h d ù n g Rifam ycin SV (tên biệt dược là Rifocin) được d ù n g tiêm bắp th ịt và có th ể tiêm vào tĩn h m ạch vối liều dùng: -

Người lớn: 1 - 2 gam /ngày

-

Trẻ em dưối 30 tháng: 25 mg/kg th ể trọng/ngày Rifam ycin đôi khi còn tiêm vào các ổ khi có mủ và cả vào cột sống.

R ifam picin (tên biệt dược là Rifadin, Rim actan) có th ế uống hay tiêm tĩnh m ạch (tiêm tru y ề n tro n g 1,5 giờ) để điều trị lao với liều h àn g ngày: -

Người lớn: 600 mg/ngày

-

Trẻ em: 1 0 - 2 0 mg/kg th ể trọng/ngày Có th ể tă n g liều trong điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n khác.

0 bệnh n h â n suy th ậ n , các rifam ycin có thế d ù n g ở liều thông thường (vì chúng được th ả i trừ chủ yếu qua m ật) ở bệnh n h ân đau gan, cần giảm liều. Đ ộc tín h : Bệnh vàng da thường x u ất hiện khi diều trị k ế t hợp rifam picin với Isoniazid (INH) và được giải thích như sau: Rifampicin vào cơ th ể là c h ất cảm ứng m ạnh đối với men. Bệnh vàng da là do các c h ất chuyển hoá không bền vững và độc tính của INH có sự gia tă n g của các ch ất chuyên hoá trê n khi có sự cảm ứng men do Rifampicin. Điều đó giải thích vì sao khi bị vàng da, th ầy thuốc cho ngừng sử dụng INH chứ không phải ngừng rifam picin. Đôi khi có trường hợp suy th ậ n nặng được p h át hiện, theo cơ chê dị ứng. Còn có th ể th ấy ban x u ất huyết giảm tiểu cầu và th iếu m áu ta n m áu củng theo cơ chê m iễn dịch dị ứng. Có sự tương tác giữa rifam picin với các hormon: -

P h ụ nữ dùng rifam picin đồng thòi dùng thuốc uống trá n h th a i vẫn có th ể có m ang ngoài ý m uôn.

-

Có thể phát sinh bệnh suy thượng thận cấp tính khi dùng rifampicin trong khi bệnh Addison trước đó vẫn được cân bằng bằng cách sử dụng hormon thay thế.

Người ta cho rằn g Rifam picin gây cảm ứng men kéo theo dị hoá gia tăng của nhiều horm on steriod.

182

NHÓM 7.

CÁC

POLYPEPTID

Đên nay người ta đã p h ân lập được nhiêu k h án g sin h có cấu trú c polypeptid, có tác dụng d iệt k h u ẩ n m ạnh, như ng do độc tín h cao nên nhiều k h án g sinh này không được đưa vào lâm sàng. Hiện y giỏi mới cho dùng nhóm kháng sinh polypeptid lấy từ vi khuẩn loại Bacillus. T y rothricin p h á t hiện ra từ 1939 thực tê lại là m ột hỗn hợp của h ai k h án g sinh: gram icidin và ty ro th rid in . Sau đó, các n h à dược học còn p h ân lập được b acitracin (1945) và các polym yxin (1947). S au đây chúng ta đi sâu vào 3 loại k h án g sinh: các polym yxin, b acitracin và ty rothricin CÁC POLYMYXIN Đây là các k h án g sinh q u a n trọng n h ấ t tro n g nhóm polypeptid, sản x u ấ t từ Bacillus polvmyxa.

5

c, c,

Người ta đã tìm ra c h ấ t chính: polymyxin A, B, D, E; các c h ấ t này đều có dộc tín h , đặc biệt đối vói th ậ n . Các polymyxin A, D quá độc nên không th ể dùng tro n g điều trị; người ta hiện chỉ dùng có polym yxin B, n h ấ t là polym yxin E (còn gọi là Colistin). C âu tr ú c h o á học Các polym yxin là polypeptid có tín h base, và trọng lượng p h ân tử khoảng 1200, tấ t cả đều có L ih reo n in và acid L - diam ino butyric

L.Thr

L.Thr L.Dab: Acid l diamino - butyric L.Dab

7

6 methyl - octanoyl

Polymyxin E (Colistin)

D Leu: D.leucin D.Phe: D.Phenylalanin L Leu L.leucin

L.Dab

I

6 methyl - octanoyl

Polymyxin B

L.Thr: L.threonin

Cơ c h ế tá c d ụ n g Các p h â n tử polym yxin đều có điện tích dương, hợp c h ất cation, nên tác dụng gần giông các c h ấ t gột sạch cation (chất tẩy rử a cation). Polym yxin gắn vào m àng bào tương của vi k h u ẩ n làm sai hỏng, gây rốỉ loan về độ thấm .

183

Polym yxin có thể gắn vào các phospholipid của màng. Kết hợp này làm m ất định hướng của các lớp trong màng, dó đó chức năng bị sai hỏng, n h ấ t là vai trò th ẩ m th ấ u . Sự cân bằng t hẩm th ấ u của tê bào vi k h u ẩ n bị phá huỷ nên các th à n h p h ầ n của tê bào được giải phóng và vi khuẩn bị chết. H oạt phổ H oạt phổ k h áng k h u ẩ n của các polymvxin đêu giông n h au . Các k h án g sinh này đều tác dụng với vi khuẩn Gr (-), loại trừ các Proteus, Providencia, Serratia, Bacteroides và p h ần lớn Fusobacterium. Các vi k h u ẩ n G r (+) và các cầu khuẩn Gr (-) đều k h án g thuốc. M ycobacterium cũng k h á n g thuốc này. Polym yxin là k h áng sinh diệt khuẩn. Đối VỚI k h án g sin h này, người ta không p h á t hiện ra kiểu k h áng thuốc theo kiểu plasmid. D ược đ ộ n g học Polym yxin không được hấp th ụ vào đường tiêu hoá. Sự tiêu ta n tô’t hơn qua đường tiêm vào bắp dưối dạng m ethan sulfonat (tốt hơn dạng sulfat). Sự th ả i trừ qua nước tiểu ở dạng có hoạt tính. Tiêm 1 triệu đơn vị m ethan sulfonat colistin vào bắp, nồng độ tối đa trong h u y ết th a n h đ ạ t 1 - 2 pg/ml sau khi tiêm 1 - 2 giò. Liên k ết với protein khoảng 15% VỐI các polymyxin, thời gian bán p h ân là 1,5 - 3 giờ đối với-thuốc colistin và 6 giờ đối với thuốc polym yxin B ở bệnh n h â n suy th ậ n , thời gian bán phân kéo dài tối 2 - 3 ngày cho đến khi dộ th a n h th ả i trong tiểu cầu ít hơn 10 m l/phút. Sự th ẩm th â u lọc m áu không th ải trừ được các k h án g sinh; sự th ẩm tách m àng ru ộ t cũng th ả i trừ kháng sinh rấ t ít.

Củc polymyxin không vượt qilâ hằng rầo máu não nhưng có th ể tiêm vào đường não tuỷ. C ách d ù n g Thông thường các polymyxin dùng để tiêm bắp th ịt, hay khi cần tiêm tĩnh m ạch (tiêm tru y ề n chậm); cũng có thế cho uống. L iề u d ù n g

C o lis tin (tên biệt dược là Colimycin) -

D ùng tiêm bắp th ịt hay tĩnh mạch: Người lớn: 50.000 đơn vị/kg thể trọng/24 giờ (tức 3 - 4 triệ u đơn vị).

-

184

Uống: +

Người lốn: 6 - 9 triệu đơn vị/24 giờ

+

T rẻ em: 250.000 đơn vị/kg thể trọng/ 24 giờ

-

N ếu tiêm vào ống sống: +

Người lớn: 20.000 - 60.000 đơn vị/24 giờ

+

Trẻ em: 5.000 - 10.000 đơn vị/24 giờ

P o ly m y x in B í t dùng tiêm qua bắp vì độc tín h cao, có th ể uống: -

Người lớn: 300 - 600 mg/24 giờ

-

Trẻ đang bú: 25 - 75 mg/24 giờ

-

Trẻ em khác: 100 - 300 mg/24 giờ

N ếu tiêm vào ống sông: -

Người lớn: 5 - 10 mg/24 giờ

-

Trẻ đang bú: 1 - 2 mg/24 giờ

-

Các trẻ em khác: 3 - 5 mg/24 giờ

Đ ộc tín h -

Chủ yếu là ở th ậ n (bí đái, chóng m ặt, kích động, giảm h u y ết áp).

-

Có thể thấy rối loạn thần kinh (m ất điều hoà, giảm trương lực cơ, nhược cơ giả).'

-

Suy giảm hô hấp, có th ế đi đến liệt chức n ă n g hô hấp.

BACITRACIN VÀ TYROTHRICIN

Các k h áng sinh này là polypeptid vòng chỉ tác dụng trê n vi k h u ẩ n G r (+) Do độc tính cao nên chỉ dùng tại chỗ cũng giống như các polymyxin khác, các kháng sinh này cũng hoạt động theo cơ chế làm sai hỏng m àng bào tương của các vi khuẩn B acitracin dùng ở dạng thuòc mỡ, thuốc nhỏ m ắt và viên ngậm (đê diều trị viêm họng). T yrothricin chỉ dùng ở d ạn g viên ngậm MỘT SỐ KHÁNG SINH NGUỒN G ố c VI SINH THỂ r iê n g b iệ t T rên đây là 7 nhóm k h á n g sinh nguồn gốc vi sinh th ể (KSNGVST) xếp th à n h nhóm theo cấu trú c hoá học. Lẻ tẻ còn m ột sô k h á n g sin h có cấu trú c riên g biệt không thuộc nhóm nào nên ch ú n g tôi trìn h bày riên g dưới đây: C húng gồm có: fosfomycin, vancom ycin và teicoplanin, novobiocin, acid fusidic FOSFOMYCIN

Fosfomycin p h â n lập được năm 1969 từ môi trư ờ ng cấy nấm S treptom yces, là m ột k h á n g sinh diệt k h u ẩ n khuếch tá n n h a n h nên được sử d ụ n g để tiêm vào tĩnh m ạch và cả để uông (từ 1990). 185

Cơ chê tác dụng rấ t đặc biệt, k h áng sinh ức chế sinh tông hợp của các m àng vi k h u ẩn , ngay ở mức đầu tiên ch ế tạo các c h ất "mồi" cho peptidoglycan. N hư vậy là điểm tác dụng ở phía trê n (so với k h án g sinh beta lactam ), diều này giải th ích tác dụng cộng lực của các k h án g sinh này. C ấu trú c

(R ,^h

H „J S >

h,c/

^

A

/

o —H

p

II "o —H o Tên đọc: acid L (-) cis epoxy 1 - 2 propyl phosphonic người ta đã chê tạo nhiều muôi nhưng chỉ sử dụng: -

Muôi d in a tri (dưới tên biệt dược Fosfocin) để tiêm tĩn h mạch.

-

Muôi am ino - 2 (hydroxy m ethyl) 2 propan diol -1,3; được sử dụng ỏ P h áp (với tên biệt dược Monoril) để uổng. Muối này còn có tên là trom etam ol.

Đ iể u c h ế 1. Phương pháp đầu tiên là đi từ môi trường nuôi cấy Streptom yces íra d ia e từ m ẫu đ ấ t ở Tây B an N ha. 2. Đã có nhiều Viện nghiên cứu và h ãn g dược phẩm tiến h à n h tông hợp toàn p h ần (Merck, S h arp e và Dohme đưa ra 2 phương pháp) n hư ng hiệu x u ất chưa cao. T í n h c h ấ t lý h o á : Các m uôi d in a tri và tro m e ta m o l của fosfom ycin đều ở d ạ n g bột tr ắ n g dễ ta n tro n g nước k h ô n g ta n tro n g alcol, ê te và d u n g môi h a lo g en hoá.

Độ quay cực: -

Muối d in atri: - 19,0° (C =10, nước, 20°c Ầ265 nm)

-

Muối trom etam ol: -13,0" (

c = 5, nước, 20°c In ra)

Độ chảy: -

Muối d in a tri h ú t ẩm nên không thử độ chảy.

-

Muôi trom etam ol chảy ỏ 116 - 112°.

Các k h án g sinh còn các đặc điểm khác trê n phổ hồng ngoại và cộng hương từ h ạ t n h â n proton.

Có thê định lượng hằng nhiều phương pháp: -

Sắc ký khí lỏng trê n cột mao m ạch

-

Sắc lỏng hiệu n ăn g cao

-

Vi k h u ẩ n học (phương pháp khuếch tán)

C ơ c h ế t á c d ụ n g : C an thiệp vào giai đoạn đ ầu tiên tạo m àng vi k h u ẩ n Fosfomycin do cấu trú c tương tự phospho - enol p y ruvat, nên khoá m en b ằn g việc 18 6

tạo liên k ết cộng trị từ cystein. C ơ c h ê k h á n g th u ố c : Theo 3 cơ chế:

1. K h á n g tự n h iê n (ví dụ với vi k h u ẩn Bacteroides fragilis) 2. K h á n g th u n h ậ n dược do bản ch ấ t n h iễm sắc thê thường xẩy ra khi dùng fosfomycin 1'iêng biệt do đó cần dùng fosfomycin kết hợp vói thuốc khác khi nhiễm khuân nặng, vi khuẩn phát triển cao (ví dụ trong bệnh nhiễm khuẩn huyết). 3. K h á n g theo cơ chê p la s r n id (đã nói ở ph ần đầu cuốn sách này). H oạt phố Các vi k h u ẩn m ẫn cảm gồm: tụ cầu k h u ẩn , phê cầu k h u ẩn , m àng não cầu k h u ẩn , E. coli, Citrobacter, Salmonella, Klebsiella, Enterobacter, Serratia,

Proteus mirabilis và Vulgarii, Haemophilus. Các vi k h u ân sau đây k h án g lại fosfomycin: liên cầu k h u ẩ n A, B và D, Proteus morganii, Acinetobacter... D ược d ộ n g h ọ c F osfom ycin d ạ n g m uối d in a tr i được tr ìn h bày ỏ d ạ n g b ộ t làm th u ố c tiêm tru y ề n với liều tư ơ ng ứ ng với 1 - 4 gam . K hi d ù n g p h a th u ố c với d u n g môi nước (th ể tích tối th iể u 250 ml) để th u ô c tiê m tru y ề n vàođược các ống tro n g cơ th ể. Fosfomycin dcạng muối tro m etan o l được trìn h bày dưới dạng bột thơm (đóng tú i 5,631 g muối tương ứng vơi 3g fosfomycin) dùng để uống m ột liều duy n h ất. Khi tiêm tru y ền 4g fosfomycin, nồng độ tối đa trong h u y ết tương: -

S au 4 giờ là 120 mg/L

-

Sau 8 giờ nồng độ còn 25 mg/L

-

Sau 12 g nồng độ còn 8 mg/L Thời gian bán ph ân khoảng 2 giờ

N ếu tiêm bắp th ịt (ít khi dùng) liều 0,5g và 1 g, tỷ lệ tro n g h u y ế t th a n h là 17 và 28 mg/L N ếu uống cũng theo liêu nói trên , tỷ lệ thuốc tro n g h u y ết th a n h chỉ đ ạ t 3 - 5 mg/L. Muối trom etam ol hấp th u tốt (70%), độ sin h khả dụng là 58%. Nếu uống 1 liều duy n h ất 50 mg/kg thể trọng, nồng độ tối đa trong huyết tương (20 - 30 mg/L) sè đạt sau 2 - 2,5 giờ. Uống thuốc khi còn đói, thuôic dễ hấp th u hơn. Độ liên kết với protein h u y ế t tương dưối 10%.

Độ k h u ế c h tá n : S au khi tiêm , fosfomycin khuếch tá n nhiều tro n g các mô ở nồng độ cao.

187

T rong dịch não tuỷ, nồng độ đ ạ t 20 - 30% (so với nồng độ tro n g h u y ết tương). T rong dịch m àng phổi, nồng độ đ ạ t 7 - 43% (so với nồng độ h u y ết tương). Fosfomycin còn khuyết tán trong chất lỏng ở phê quản, m àng phổi, xoang, xương. Fosfom ycin không bị chuyển hoá trong ru ộ t và gan.

Độ t h ả i tr ừ Fosfomycin thải trừ ở dạng có tác dụng, qua đường tiểu tiện, qua lọc tiểu cầu thận là chủ yêu (85% trong 12 giờ). N hư vậy khi tiêm truyền, thuốc có nồng độ tôi đa trong nước tiểu 3g/L trong khi tiêm truyền; 3,4 g sau 4 - 8 giò và 1,6 g sau 8 - 12 giờ. N ếu người lớn uống 3g, nồng độ tối đa tro n g nước tiểu (1800 - 3000 mg/L) đ ạ t sa u 2 giờ, ỏ trê n mức lg/L tro n g 12 giò và trê n 100 mg tro n g 48 giờ. Do đó chỉ cần uông 1 liều. N ếu suy th ậ n ở mức tru n g b ình, không cần điều chỉnh liều dùng. C h ỉ đ ịn h v à liề u d ù n g Chỉ đ ịn h tro n g n hiều bệnh nhiễm k h u ẩ n ở b ệnh viện. Tuy nhiên vi k h u ẩ n k h á n g n h a n h n ên fosfomycin thư ờ ng dùng k ế t hợp với thuốc khác (ví dụ: nhiễm k h u ẩ n tụ cầu vàng th ì kết hợp với k h án g sin h b e ta lactam hay am inosid; nhiễm k h u ẩ n đường ru ộ t và nhiêu loại vi k h u ẩn k hác G r (-) thì kết hợp vối am inosid). Thuổíc kh u ếch tá n tố t trong mô nên fosfomycin được chỉ đ ịn h cho các bệnh nhiễm k h u ẩ n cư trú ở xương và não. Chỉ đ ịn h tiêm cho các bệnh: nhiễm k h u ẩ n h u y ết, viêm m àng trong tim , viêm não và não th ấ t, nhiễm k h u ẩ n ở xương khớp, đường tiểu tiện, ơ phôi hay gan m ật. Chỉ định uống để điều tr ị viêm bàng q u an g cấp tín h , không phức tạp ỏ phụ nữ còn trẻ (1 liều 3g, sán g hay chiều, ngoài bữa ăn, sau khi đi tiểu tiện, thường đủ và tr á n h được vi k h u ẩ n k h án g thuốc).

L iê u d ù n g -

Người lớn: 100 - 200 m g/kg th ể trọng (8 - 12 g/ngày) khi nhiễm k h u ẩ n nặng; liều có th ể tă n g tới 16 g/ngày khi nhiễm k h u ẩ n quá n ặn g (tiêm tru y ền 4g tro n g 4 giờ). Cụ th ê tro n g 1 ngày chia liều n h ư sau: +

N gày 8 g chia 2 lần tiêm tru y ề n (4g); cách n h a u 8 giờ

+

N gày 12 g chia 3 lần tiêm tru y ền (4g); cách n h a u 4 giờ

+

N gày 16 g chia 4 lần tiêm tru y ề n (4g) cách n h a u 2 giờ

-

T rẻ em: 100 - 200 mg/kg th ể trọ n g (tiêm tru y ề n tro n g 4 giò hay liên tục)

-

T rẻ sơ sinh: 200 m g/ngày tro n g 24 giờ

T ác d ụ n g k h ôn g m on g m uốn T huốc du n g n ạp tốt. Khó k h ă n chính là rối loạn c h ất điện giải do tă n g ion n a tri (phù nê và rối loạn sự cản h giác), nặn g lên ở bện h n h ân suy th ậ n hay tim .

188

Còn có nguy cơ tă n g k ali - tiể u tiệ n đi đến giảm k a li - h u y ết. Vì vậy n ên kiểm tra k a li trong m áu n h ấ t là ở bệnh n h â n có dùng các thuốc k h ô n g tự tiê u được: n h ư penicillin G, cephalotin, gentam icin... Có th ể có kích thích tại chỗ (ở tĩn h m ạch h ay bắp th ịt nơi tiêm ). Khi uống, có th ể bị rối loạn dạ dày - ruột: buồn nôn, ỉa chảy (tự n h iê n m ấ t đi). P h ụ nữ cho con bú không n ê n dùng thuốc này. T ư ơ n g tá c th u ố c Fosfomycin khi sử dụng k ế t hợp với thuốc k h ác có th ể làm giảm độc tín h ở th ậ n của am inosid, glycopeptid, ciclosporin v.v... Khi uống tro n g khi ăn: thuốc giảm hấp thu. K ết lu ậ n Fofomycin có cơ chê tác d ụ n g riêng biệt, k h ông giống thuốc khác. Thuốc có h o ạt tín h k h án g k h u ẩ n tốt nên thườ ng được d ù n g k ế t hợp với thuốc khác. Hiện tượng kháng thuốc và độc tín h do ion Na khi tiêm, đã h ạ n chê việc sử dụng. VANCOMYCIN VÀ TEICOPLAMIN

Các thuốc n ày có cấu trú c glycopeptid; p h â n tử cho p h ầ n glucid k ế t hợp với acid am in

Vê cơ c h ế tá c d ụ n g : Các thuốc này ức chê giai đoạn cuối cù n g của sự tổng hợp tạo nên vi k h u ẩ n . Về h o a t p h ổ : H ai k h án g sin h này chỉ có tác d ụ n g với vi k h u ẩ n G r (+) (vi k h u ẩ n G r (-) đểu k h á n g lại). Thuốc k h á độc và chỉ sử d ụ n g trong các b ện h n ặ n g do tụ cầu k h u ẩ n , liên cầu k h u ân , n h â t là các bệnh nhiễm k h u ẩ n huyêt, viêm m àng tro n g tim (khi các thuốc khác dùng không tác dụng). Tụ cầu k h u ẩ n ít k h án g thuốc này. H ai k h án g sin h trê n đều d iệ t k h u ẩn .

D ược d ộ n g học. V ancom ycin không h ấp th ụ vào đường tiê u hoá. S au khi tiêm lg vào tĩn h m ạch, nồng độ tối đa tro n g h u y ế t th a n h đ ạ t tới ở giờ th ứ 2 (20 - 25 pg/ml). Tỷ lệ liên k ế t p ro tein là 10% ở người bình thường, thòi g ian b á n p h â n là 6 giờ; ở người suy th ậ n , thòi gian b án p h â n có th ể kéo d ài tói 9 ngày (nếu b ện h n h â n suy th ậ n nặng). Sự th ả i trừ chủ yếu qua đường tiể u tiện, lọc q u a tiể u cầu. T hẩm p h ân lọc m áu và th ẩ m vancom ycin.

tách m àn g ru ộ t k h ô n g th ả i tr ừ thuốc

Thực tế, vancom ycin không k h u ếch tá n vào dịch não tuỷ.

18S

L iê u d ù n g và c á ch d ù n g Vancomycin (tên biệt dược là Vancocin) chỉ dùng tiêm tĩn h m ạch vì tiêm bắp th ịt gây đau và gây hoại tử mô. Liều dùng: -

Người lớn: 2g mỗi ngày (cứ 12 giờ lại tiêm 1 g)

-

ở bệnh n h â n suv thận: phải giảm liều dùng

Thuốic tiêm p h a loãng trong huyết th an h sinh lý hay h u y ế t th a n h có glucose để có dung dịch nồng độ thuốc tối đa là 1%. Phải tiêm chậm 30 - 40 p h ú t, sau đó tiêm c h ấ t lỏng không có kháng sinh để "rửa sạch" tĩn h m ạch. N ếu có th ể nên luôn th a y nơi tiêm .

T á c d u n g k h ô n g m o n g m uôn. V ancom ycin có th ể gây ra: -

Viêm tĩn h m ạch ở nơi tiêm, sốc khi tiêm

-

Sốt bị rù n g m ình

-

P h á t b an ngoài da

-

Điếc (n h ấ t là ở bệnh nhân suy thận)

NOVOBIOCIN Novobiocin có cấu trúc không có liên quan tới các họ k h á n g sin h khác.

ch 3

0

HjCO J— 0 0

I

OH

H2N — CO — o

C ô n g t h ứ c p h ứ c t ạ p b a o g ồ m . 1 p h e n o l th ế , 1 c o u m a r in t h ế v à đ ư ờ n g ( n o v io s e ) . N g ư ờ i t a s ử d ụ n g m u ố i n a tr i t r o n g lâ m s à n g . N g o à i r a t r o n g t h ư ơ n g m ạ i c ò n có d ẫ n c h ấ t h y d r o g e n h o á ( d ih y d r o n o v o b io c in ) d ù n g d ư ó i d ạ n g m u ố i n a t r i.

Cơ chế tác dung: N o v o b io c in n g ă n c ả n sự t ổ n g h ợ p a c id n u c l e ic b ằ n g c á c h ức c h ế m e n D N A - g y r a s e v à R N A - p o ly m e r a s e

Tác dụng:

H o ạ t p h ổ giớ i h ạ n ở v i k h u ẩ n G r (+ ) (đ ặ c b i ệ t là t ụ c ầ u k h u ẩ n ) v à

c ầ u k h u ẩ n G r (-).

190

Vi k h u ẩ n đường ru ộ t và Pseudomonas k h án g lại thuốc này. Novobiocin có h o ạt tín h kìm k h u ẩ n . T ín h c h ấ t dư ợc d ộ n g hoc: Novobiocin dễ hấp th ụ qua đường tiê u hoá. Sau khi uống 500mg vào cơ th ể, nồng độ tối đa ỏ h u y ết th a n h là 50 pg/ml. Thời gian b án phân là 2 - 3 giờ. Tỷ lệ liên k ế t với p ro tein tối 95%. Thuốc không đi qua h à n g rào m áu não. Thuốc th ả i trừ chủ yếu qua m ậ t và r ấ t ít qua đường tiểu tiện. P h â n có nồng độ thuốc cao. L iều d ù n g và c á c h d ù n g: Novobiocin (tên biệt dược là Cathomycin) d ù n g để uống vối liều: -

Người lốn 2g/ngày.

-

T rẻ em: 30 - 50 mg/kg th ể trọ n g

Cũng có dạng thuốc tiêm tĩn h m ạch được bán ngoài thị trường Liều dùng không th ay đổi ở b ện h n h â n suy th ậ n T ác d ụ n g k h ô n g m o n g m u ố n Novobiocin có th ể gây nên: -

P h á t ban và sốt

-

Rối loạn tiêu hoá

-

Rôi loạn m áu: tă n g bạch cầu ưa eosin, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, th iếu m áu ta n m áu

-

Rối loạn ở th ậ n

Thuốc chống chỉ định cho trẻ sơ sinh ACID FUSIDIC

Acid fusidic là thuốc k h án g sin h duy n h ấ t có cấu trúc steriod, được sử dụng tro n g lâm sàng.

191

Cơ c h ế tá c d ụ n g Thuốc tác dụng bằng cách ức chê sự tổng hợp p rotein ở vi k h u ẩ n (ở giai đoạn cuối cùng tổng hợp peptid ở ribôsôm ) kiểu cơ c h ế tác dụng củ a k h á n g sinh M acrolid H oạt p h ổ H oạt phổ h ạ n ch ế ở vi k h u ẩ n G r (+) n h ấ t là tụ cầu k h u ẩ n (liên cầu k h u ẩ n ít m ẫn cảm) và cầu k h u ẩ n G r (-). Thuốc sử dụng bị h ạ n chê do vi k h u ẩ n k h á n g n h a n h và phổ biến. Về dược động học, acid fusidic gần giống Novobiocin (ví dụ: hấp th ụ q u a đường hô hấp, dễ khuếch tá n trong mô n hư ng không khuếch tá n được vào dịch não tuỷ, th ả i trừ qua m ậ t và r ấ t ít qua đường tiể u tiện). Thòi gian b án phân: 4 - 6 giò L iều d ù n g và c á c h d ù n g Acid íusidic (tên biệt dược là Fucidin) được dùng uống với liều: -

Người lớn: 1,5 - 2g/ngày

-

Trẻ em: 50 - 100 mg/kg th ể trọ n g

Còn có dạn g bào chê thuốc mỡ Đ ộ c tín h Thuốc dễ dung nạp; chỉ đôi khi gây rối loạn tiêu hoá. c - 2. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG LAO c .2 .1 . Đ ạ i cư ơ n g Trước khi tìm hiểu tác dụng của từng thuốc k h án g lao (trong đó có k h án g sinh), ta cần hiểu rõ chiến lược chông lao (D irectly O bserved T re a tm e n t S h o rt course gọi tắ t là DOTS) do Tổ chức Y tế T h ế giới khuyến cáo. DOTS có nghĩa là điều trị hoá trị liệu n g ắn ngày có kiểm soát trự c tiếp. Chiến lược bao gồm 2 vấn đề: -

Kỹ th u ậ t điểu trị lao

-

Q uản lý trong điểu trị lao

K ỹ th u ả t d iê u tr ị lao 1. Phối hợp các thuốc kháng lao Mỗi loại thuốc trị lao có tác dụng khác n h a u trê n vi k h u ẩ n (kìm k h u ẩ n hay d iệt k h uẩn). P hải phối hợp ít n h ấ t 3 loại thuốc chống lao tro n g giai đoạn tấ n công. Nơi có tìn h trạ n g k h á n g thuốc cao lúc ban đ ầu , cần phối hợp 4 loại thuốc tro n g giai đoạn tấ n công, sau đó dùng 2 hay 3 loại thuốc tro n g giai đoạn duy trì.

2. Các thuốc phải sử dụng đúng liều ưà dùng đều đặn. (tiêm và uông cùng một lúc và cố đ ịnh trong ngày đế đ ạ t nồng độ cao trong hu y ết th an h ). Thuốc uống cách xa bữa ăn (trước hoặc sau) để đ ạ t mức hấp th ụ tối đa. 3. Dùng thuốc đủ thời gian đ ể tránh tái phát Điều tr ị thuốc theo 2 giai đoạn -

Giai đoạn đầu (gọi là giai đoạn tấ n công) kéo dài 2 - 3 th án g , mục đích giảm n h a n h sô" vi k h u ẩ n lao tro n g các vùng tổn thương để ngăn chặn đột biến k h á n g thuốc. Giai đoạn tiếp theo (gọi là giai đoạn duy trì): kéo dài 4 - 6 tháng, với mục đích tiêu d iệ t h ế t vi k h u ẩ n lao tro n g tổn thương để trá n h tá i ph át.

Giai đoạn này không cần dùng n h iều loại thuốc, ít n h ấ t có 1 loại thuốc diệt k h u ẩ n và dùng đủ thòi gian quy định. Q u ả n lý t r o n g d iê u t r i la o Có kiểm so át trự c tiếp nhằm m ục đích: -

Theo dõi việc dùng thuốc của bệnh n h ân

-

Xử trí kịp thời các biến chứng của bệnh và tác dụng p hụ của thuổc.

Cụ th ê là sử dụng công thức thống n h ấ t tro n g toàn quốc, điều trị sớm khi đã chẩn đoán, điều trị m iễn phí, xây dựng m àng lưới rộng k h ắp để tạo th u ậ n lợi cho bệnh n h â n điều trị. c .2 .2 . C ác th u ố c c h ố n g la o th iế t y ế u Sáu loại thuốc chống lao th iế t yếu được Tổ chức y tế th ế giới quy đ ịn h gồm: S treptom ycin (SM,S)

P y razin am id (PZA,Z)

Isoniazid (INH.H)

E th am b u to l (EMB,E),

R ifam picin (RMP,R)

T hiacetazon (TH, Tbị)

R ifam picin và S treptom ycin là h ai k h án g sinh nổi tiến g đã được mô tả kỹ tro n g 7 nhóm thuốc ở trên . Isoniazid, P yrazinam id, E th am b u to l và T hiacetazon thường gọi là thuốc k h án g lao tổng hợp (theo quy đ ịnh chung, 4 loại thuốc này sẽ không trìn h bày chi tiế t trong tà i liệu chuyên vê k h á n g sin h học). Isoniazid và R ifam picin là hai thuốic diệt k h u ẩ n chính. Streptom ycin và P y razinam id là hai thuốc d iệt k h u ẩ n hỗ trợ cần th iết. E th am b u to l và th iacetazo n là hai loại thuốic kìm k h u ẩ n thường dùng, kết hợp vối thuốc diệt k h u ẩ n chính để n g ăn ngừa đột biến k h á n g thuốc. ở Việt N am , T hiacetazon có tác dụng phụ cao nên Chương trìn h chống lao quô'c gia không dùng thuốc này tro n g điều trị.

T13-KSHUD

193

L iê u tô i ưu c ủ a c á c th u ố c la o th i ế t y ế u (Theo khuyên cáo của TCYTTG 1997, (giới hạn được ghi trong ngoặc đơn) Tên thuốc

Liều dùng hàng ngày (mg/kg)

Liều dùng cách quãng 3 lần /tuần (mg/kg)

2 lần /tuấn (mg/kg)

Iso n ia zid

5 (4 - 6)

1 0(8 -1 2 )

1 5(13 -1 7)

R ifa m p ic in

1 0 (8 -1 2 )

1 0(8 -1 2 )

1 0 (8 -1 2 )

P y ra z in a m id

25 (20 - 30)

35 (30 - 40)

50 (40 - 60)

E th a m b u to l

1 5(15 -2 0)

30 (25 - 35)

45 (40 - 50)

S tre p to m y c in

1 5(12-18)

15(12-18)

15(12 -1 8)

S ố v iề n th u ố c d ù n g h à n g n g à y cho ngư ời lớn (Theo cân nặng và hàm lượng thuốc, tuỳ theo giai đoạn và phác đồ của Chương trinh chống lao quốc gia) Tháng diều trị

Giai đoạn tấn công 2 SHR?

Thuốc (mg)

RH 150/100

s = 1 gam

G iới hạn càn nặng 25-39

40-55

Trên 55

2

3

4

0,5 gam

0,75 gam

1 gam

2 SHRZE

z = 500

2

3

4

1 HRZE

E = 400

1

2

3

H 100

2

3

4

E 400

1

2

3

RH 150/100

2

3

4

H 100

1

2

2

E 400

2

3

4

Giai đoạn củng cố 6 HE 5 RHE

c .2 .3 . P h á c đồ đ iể u tr ị và c h ỉ đ ịn h 1. Đ ố i với b ệ n h n h â n la o m ớ i Điểu trị theo công thức: 2 SHRZ / 6 HE C ó n g h ĩa là c h ỉ đ ịn h c h o t ấ t c ả m ọ i trư ờ n g hợp b ệ n h n h â n la o m ớ i t h e o p h á c đồ:

-

Trong 2 th á n g đầu sử dụng 4 loại thuốc: Streptom ycin, Isoniazid, R ifam picin và P yrazinam id h àn g ngày.

-

6 th á n g tiếp theo, dùng 2 loại thuốc Isoniazid và E th am b u to l h à n g ngày.

194

2. Đ ô i với b ệ n h n h â n la o đ iê u tr ị l a i (th ấ t bại hoặc tá i phát). Đ iều trị theo công thức:

2 SH RZE / 1 HRZE / 5 H3R3E3 Có nghĩa là: -

T rong 2 th á n g đầứ dùng 5 loại thuôb H, s, R, z, E liên tục. T háng th ứ 3 d ù n g 4 loại H, R, z, E (không tiêm Streptom ycin) h àn g ngày.

-

5 th á n g tiếp dùng 3 lần m ột tu ầ n vối 3 loại H, R, E.

3. Đ ô i với b ệ n h n h â n là tr ẻ em. Đ iều trị lao theo công thức: 2 H R Z / 4 HR Có nghĩa là : -

2 th án g đ ầu d ù n g 3 loại thuốc: H, R, z h àn g ngày.

-

4 th á n g tiếp theo dùng 2 loại thuốc: H, R.

Ò th ể lao n ặ n g (m àng não, lao kê, xương khớp) có th ể bổ su n g Streptom ycin tro n g hai th á n g tấ n công. 4. T rư ờ n g hơp đ á c b iê t

-

N ếu tiền sử có dị ứng streptom ycin th ay bằng eth am b u to l Không âm hoá dòm sau giai đoạn tấn công thì xử lý theo hai trường hợp sau đây: +

Đối với phác đồ điều trị bệnh n h â n lao mói: Kéo dài thêm m ột th á n g bằng HRZ sa u đó chuyển điểu trị duy trì. S ang th á n g th ứ 5 xét nghiệm dòm, nếu k ết quả âm tín h thì tiếp tục điều trị duy trì; nếu k ết quả dương tín h thì coi là th ấ t bại, phải chuyển công thức điều trị.

+

Đối với phác đồ điều trị lại: Chỉ điều trị tấ n công thêm m ột th á n g bằng HRZE sau chuyển sang điều trị duy trì, dù k ết quả xét nghiệm đờm âm hay dương.

5. T á c d ụ n g p h ụ c ủ a th u ố c và c á c h x ử lý Các tác d ụ n g phụ có th ể gặp là: chán ăn, buồn nôn, đau khâp, giảm th ín h lực (do streptom ycin), vàng da (do H, z, R), x u ấ t huyết, suy th ậ n (do rifam picin) v.v... -

N ếu nặng: ngừng thuốc, cho n h ập viện, điều trị.

-

N ếu nhẹ: không p hải ngừng thuốc, tiếp tục điều trị ở cơ sở điểu trị lao.

-

Với phụ nũ có th a i và cho con bú, không dùng streptom ycin (nguy cơ gây điếc cho trẻ).

195

-

Vối phụ nữ dùng thuốc trá n h thai: Rifampicin tương tác vối thuốc trá n h thai, làm giảm tác dụng của thuốc trá n h thai. Nên chọn phương pháp trán h thai khác.

c . 2. 4. T ín h c h ấ t c ủ a k h á n g s in h c h ố n g lao 1. R if a m p ic in : T rên đã nói đó là thuốc có tác dụng m ạnh n h ấ t đê điều trị lao. Cần n h ấn m ạn h là: -

Nồng độ ức chê thông thường đối với vi k h u ẩ n lao là 0,1 pg /ml.

-

T ần số x u ấ t hiện vi k h u ẩ n k h á n g lao th ấp hơn n h iêu so với isoniazid (10 7 so với 10'3).

-

Trong điều trị lao, liều dùng: +

Người lớn 600 mg m ột ngày

+

Trẻ em: 12 - 15 mg/kg th ể trọng

U ống 1 lần, khi còn đói 2. S tr e p to m y c in : Tác dụng với vi k h u ẩ n lao th ấ p hơn 10 lần so với isoniazid. Tỉ lệ gây đột biến ở vi k h u ẩ n lao là 10 5. 3. K a n a m y c in : Đã trìn h bày trong thuốc k h á n g sinh họ aminosid. K anam ycin có thể có tác dụng vối vi k h u ẩ n lao đã k h á n g Streptomycin. 4. C a p re o m y c in : Có cấu trúc peptid. Tác dụng trê n m ột số chủng k h á n g Streptomycin. C apreom ycin k h á n g chéo với kanam ycin và viomycin. Tai biến chính là rối loạn ở th ậ n , th ín h giác và gây dị ứng. 5. V iom ycin : Giống Streptomycin như ng tác dụng kém hơn. Thuốc gây độc tính ở sọ. Thuốc dùng dưới dạng su lfa t vói n h iều liều: -

Người lớn (tiêm bắp) 1 gam trong 1 - 2 ngày

-

T rẻ em (tiêm tĩn h mạch): 30m g/kg th ê trọng. Có d ạ n g th u ố c d ù n g tạ i chỗ.

6. C yc lo serin : C ó t á c d ụ n g đ ặ c t r ư n g c h ố n g tr ự c k h u ẩ n la o , k h ô n g có h iệ n tư ợ n g k h á n g c h é o v ớ i c á c t h u ố c t r ị la o k h á c .

196

Liều dùng cho người lớn tản g dần từ 250 đến 750 mg/ngày. Tai biến chính: rối loạn th ầ n k inh - tâm th ầ n (lú lẫn, bị kích thích, ảo giác, trầ m cảm). Khi có ta i biến, phải giảm liều thuốc, có khi phải ngừng thuốc. C.3. CÁC KHÁNG SINH KHÁNG NẤM

Điều trị bệnh nấm , to àn th â n hay trê n bể m ặt, đã có tiến bộ rõ rệ t do p h á t hiện ra những kháng sinh r ấ t đặc hiệu, không có tác dụng k h án g k h u ẩ n n hư ng lại có h oạt phổ xác định. Người ta gọi đó là thuốc k h án g nấm nguồn gốc vi sinh thể. Có thể chia ra làm 2 nhóm: -

Các kháng sinh nhóm polyen

-

Các kháng sinh nhóm griseofulvin

Trong sách chuyển khảo về k h á n g sin h học này, ch úng tôi sẽ không trìn h bày các thuốc kháng nấm tống hợp (như 5 - florocytosin, d ẫn c h ấ t của imidazol). Vê vấn đề nấm k h á n g lại k h án g sinh, các n h à y dược học có n h ữ n g n h ậ n xét sau đây: 1. Thực nghiệm tro n g phòng th í nghiệm th ấy nấm có k h á n g lại polyen, nhưng chưa gặp hiện tượng này tro n g lâm sàng. Có sự kháng chéo giữa các k h án g sinh polyen 2. Nhóm kháng sin h griseofulvin bị nấm k h án g lại cả tro n g thực nghiệm ở phòng th í nghiệm và trê n lâm sàng. Vì vậy trưóc khi chỉ địn h thuốc k h á n g nấm , nên có xét nghiệm k h án g sin h đồ (giông như trường hợp điểu trị bệnh nhiễm khuẩn). C.3.1. K h án g sin h c h ố n g nấm n h óm p o ly e n H ai k h án g sinh nối tiến g trong nhóm này là: N y statin và A m photericin B N y sta d in N y statin thuộc nhóm polyen có công thức sau đây: OH

197

K háng sinh này có tác dụng trê n thực nghiệm ở phòng th í nghiệm cũng như tro n g cơ thế với các nấm dạng men như: C andida, H isto p h asm a cap su latu m , Coccidivides; Nồng độ ức chế là 1,5 - 6,5 pg/ml. N y statin có tác dụng kìm nấm và d iệ t nấm . K háng sin h gây tôn thương ớ m àng tê bào của nâ'm sau khi gắn vào các sterol của m àng tê bào, do đó gây rối loạn cho độ th ấm của m àng

T ín h c h ấ t dược d ô n g hoc: N y statin thực tê không bị hấp th u khi dùng qua đường tiêu hoá, k h án g sinh ít ta n nên không pha th à n h thuốc tiêm được. Do đó N y statin thường không dùng chữa bệnh toàn th â n

L iê u d ù n g và c á ch d ù n g : N y statin (có tên biệt dược là Mycostatin) được d ù n g trước hết chữa bệnh do nấm C andida gây nên ngoài da, ở các m àng và đường tiêu hoá. Trường hợp bị bệnh nấm ở đường tiê u hoá, người ta cho uống vói liều h àn g ngày như sau: -

Trẻ còn bú: 500.000 - 3 triệ u đơn vị (lm g = 3500 đơn vị)

-

Trẻ em khác: 1 - 4 triệ u đơn vị

-

Người lỏn: 4 - 6 triệ u đơn vị

0 các trư ờng hợp khác, người ta dù n g tại chỗ (thuốc mỡ, dịch treo, thuốc nhỏ m ắ t v.v...). N y statin có thê dùng k ế t hợp với các k h án g sinh k h án g kh u ẩn .

P hản ứng p h u không m ong m uôn N ystatin có thể gây rối loạn đường tiêu hoá (buồn nôn, nôn, ỉa chảy) nếu cho uống. Bôi da r ấ t ít th ấ y kích thích ngoài da. A m p h o te r ic in B A m photericin B cùng có cấu trú c polyen, r ấ t giông công thức cua nystatin, cơ chê tác dụng cũng gần giống. A m photericin B có tín h c h ấ t diệt khuẩn, hoạt phố bao gồm phần lớn nâ'm dạng men, gây bệnh toàn th â n hay tại chỗ (Candida, Cryptococcus, Blastomyces, Coccidioides, H istoplasm a). Có m ột sô' nấm dây như các A spergithis, cũng m ẫn cảm vỏi thuốc. Nồng độ có tác dụng thường dưối 0,5 pg/ml Công thức của A m photericin B OH

198

T ín h c h ấ t dư ợc d ộ n g h ọ c A m photericin ít hấp th ụ qua đường tiêu hoá. Nếu tiêm vào tĩn h m ạch lm g/kg thê trọng, nồng độ kháng sinh đ ạ t 0,5 - 3,5 pg/ml. Sự th ải trừ chậm vì sau khi dùng thuổc 20 giờ, vẫn còn nồng độ 1 pg/ml. Thuốc ít qua tuỷ và ít th ả i trừ qua nước tiểu. Thuốc không bị th a n h lọc qua thẩm p h ân lọc m áu, hay th ẩm tách m àng ruột. L iê u d ù n g và c á c h d ù n g Đê điểu trị nhiễm nấm sâu người ta dùng am photericin B (có tên biệt dược là Fungison) bàng cách tiêm tru y ề n chậm qua tĩn h mạch. Chê phẩm tiêm dưới dạng muối desoxycholat n a tri và c h ấ t đệm, thuốc phải hoà ta n trong nước cất và pha loãng tro n g dung dịch glucose (nếu cho vào dung dịch muôi N atri chlorid sẽ bị k ết tủa). Liều tiêm tă n g dần; lần tru y ề n dịch đầu tiên, nồng độ là 0,2 mg/kg th ể trọng/ngày, sau cứ tă n g dần 0,2 mg cho đến khi đ ạ t 1 m g/kg thê trọng ngày. Mỗi lần tiêm tru y ền 8 - 10 giờ có theo dõi liên tục. H ai lần tiêm tru y ền phải cách quãng 48 giò. Đê thuốc dễ dung nạp, có th ể kê đơn thêm một thuốc k h án g h ista m in và cho vào dịch tiêm tru y ền một thuốc corticoid có th ể dùng tiêm được. Tổng số liều kháng sinh thường dùng không quá 3g. Đối với bệnh n h ân suy th ận : liều dùng không quá 0,5g cho 2 - 3 ngày N ếu độ th a n h th ả i tiểu cầu dưới 90m l/phút; liều dùng không quá 0,5g cho 3 - 7 ngày. N ếu độ th a n h th ải tiểu cầu dưới lO m l/phút Nếu bị viêm m àng não do nấm Cryptococcus hay C andida, có th ể dùng am photericin B tiêm qua đường trong vỏ nan g (in trath ecal) với liều 0,5mg hoà ta n tro n g 5ml dịch não tuỷ hay dịch glucose dẳng trương; tiêm nhắc lại 3 lần mỗi tu ầ n . Tổng sô liều không quá 15mg. Có thế tiêm qua não th ấ t. ơ bệnh n h ân bị nhiễm nấm đường tiêu hoá, có thế uống liều sau: -

Trẻ em 50 mg/kg th ể trọng/ngày.

-

Người lớn: 1,5 - 2g/ngày.

K háng sinh có th ể dùng ngoài (thuốc mỡ, nhỏ m ắt v.v...), có th ể dùng k ết hợp với k h án g sinh k h án g k huẩn. P h ả n ứ ng p h u k h ô n g m o n g m u ô n Tiêm tru y ền am photericin, thường th ấy sốt, rù n g m ình, đ a u đầu, buồn nôn, nôn, sốc, viêm tĩn h m ạch h u y ết khối (người ta dùng k ế t hợp với k h án g h istam in và corticoid đê giảm bớt nguy cơ). P hải theo dõi có bị th iếu m áu, giảm tiểu cầu, giảm kali huyết. Có th ể th ấy

199

tă n g u rê trong m áu và giảm sự th a n h th ả i c re a tin (thường đảo nghịch khi ngừng thuốc, như ng cũng có th ể bị tổn thương vĩnh viễn). Có thế th ấy rối loạn ở gan (kiểu suy gan tê bào). Khi điều trị am photericin, p h ả i theo dõi tu ầ n 2 - 3 lần h u y ết đồ, urê và c re atin in trong m áu, k ali h u yết, th ử chức n ă n g gan. N ếu tiêm am photericin vào não tuỷ, có th ể th ấ y nhức đầu, dị cảm, p h ả n ứng tê bào của dịch não tuỷ, rối loạn th ị giác v.v...

C h ú th ích : T rong các k h án g sinh cấu trú c polyen, còn có th ê kê đến pim aricin (tên biệt dược là Pimafucin) và trichom ycin. Các k h á n g sin h này có tác dụng giới hạn; có h o ạ t tín h với T richom onas vag in alis, nên chỉ dùn g chữa viêm niêm mạc âm đạo. c .3 .2 . K hán g s in h c h ố n g n ấ m n h ó m G r is e o fu lv in G riseofuvin có công thức sau đây: och3

CI

o

och3

ch3

K háng sinh này có tác d ụ n g trê n bệnh n ấm da, do nấm : M icrosporum , Epiderm ophyton, T richophyton. Thuốc ít tác dụng với các nấm C andida, H isto p lasm a và A spergillus.

Tác dụng của thuốc là kìm nấm chứ không phải diệt nấm. T ín h c h ấ t dư ợc đ ộ n g h oc Griseofuvin uống liều 0,5g sau 4 giò cho nồng độ trong huyết thành đạt 1 pg/ml. Sự hấp th ụ tốt n h ấ t nếu b ệ n h n h â n có ch ế độ ă n nhiều mỡ. Tỷ lệ gắn vào protein tro n g cơ th ể đ ạ t 80%. Thời gian bán phân là 12 giờ ỏ người bình thường. Sự thải trừ rấ t ít qua nước tiêu. G riseofuvin có ái tín h với da; thuốc gắn vào k e ra tin , do đó thuốc có tác dụng m ạnh đôi với các bệnh nấm da, nấm móng chân, m óng tay và da đầu. L iều d ù n g v à c á ch d ù n g . G riseofuvin có tên biệt dược là Fulcin, Griseofuuin, dù n g điểu trị bệnh nấm ngoài da với liều dùng uống h à n g ngày: Người lốn: 0,5 - lg . Trẻ em: 10m g/kg th ể trọng. 200

Thuôc d ù n g vối liều cao hơn tro n g một số b ện h th ấ p khớp. L iều dùng nên chia làm 4 lần cho dễ hấp th ụ G riseofuvin có dạng thuốic mõ đê bôi ngoài da Tác d ụ n g phụ kh ông m ong m u ốn G riseo fu v in d u n g n ạ p tốt, n g ay k h i điều tr ị kéo dài. T uy n h iê n người ta cũng th ấ y có tá c d ụ n g p h ụ như: nhứ c đầu , đôi k h i th ấ y rối loạn đường tiê u hoá, p h á t ban. D ùng lâu có thê th ấy tỷ lệ photoporph y rin tă n g cao tro n g phân. R ất ít th ấ y biểu hiện về th ầ n k inh, th ậ n (p ro tein - niệu), và m áu. C.4. CÁC KHÁNG SINH CHÔNG u

Thuốc chống ung thư được sắp xếp làm 5 nhóm theo tác dụng dược lý. -

Nhóm 1: các thuốc k h á n g chuyên hoá

-

Nhóm 2: các thuốc alkyl hoá Nhóm 3: các thuổc xen vào ADN (acid desoxy ribonucleic) ức chê sự tông hợp của ADN, trong nhóm này các kháng sinh anthracyclin đóng vai trò quan trọng Nhóm 4: các thuổc ức chê m en topoisomerase I và ngăn cản sự phân đôi tê bào. Nhóm 5: các thuốc không thuộc 4 nhóm trê n (trong nhóm 5 có k h á n g sinh Bleomycin).

Trong phạm vi sách chuyên đê về k h án g sin h học, chúng tôi chỉ trìn h bày dưới đây vê k h án g sinh chống u. Theo báo cáo H .U m ezaw a (đăng trê n báo Review of Infection D iseases 1 2/1987) người ta đã p h á t hiện hơn 50 k h án g sin h thuộc loại này có nguồn gốc vi sinh thê. T rong chuyên luận vể k h á n g sin h của h ã n g dược phẩm Roche (Thuỵ Sĩ) Roland R einer thống kê các k h á n g sinh có tác dụng hơn cả là: bleomycin, các k h áng sin h có k h u n g an tracy clin (như daunom ycin, adriam ycin hay doxorubicin), m ytom ycin c , sarkom ycin, stre p to n ig rin , peplom ycin, streptozocin, dactinom ycin, aclarubicin, m ithram ycin. Trong tài liệu chuyên khảo về un g thư, (C ancer - P rinciples and P ractice of On cology x u ấ t bản lần th ứ 2, 1989) V incent, T de V ita nêu rõ các k h á n g sin h sau đây được sử dụng phổ biến tro n g lâm sàng: Bleomycin, k h á n g sin h có k h u n g an tracyclin, m ytom ycin c. C húng tôi trìn h bày kỹ vê 3 loại k h án g sin h này và nói vắn tắ t về các k h án g sinh chống u khác: c . 4 .1 .B le o m y c in Tên, các b iệ t dược: 201

Blenoxan (Uc, C anada, Mỹ) Bleo Oil và Bleo s (N h ật Ban) Blocamicin (A rhentina) K háng sinh này được p h ân lập từ năm S treptom yces v erticu llu s. Thuốc có cấu trú c peptid và trọng lượng phân tử nhỏ (1500 D alton). Theo Dược điểm châu Âu 1997, bleomycin s u lfa t là hỗn hợp của 2 c h á t sau: -

Bleomycin A2 tức: N ' [3 - (dim etylsulphonis) propyl] bleom ycin am id.

-

Bleomycin

B o

tức: N 1 - 4

-

(guanidobutyl) bleom ycin am id. o

II c — R

HO

XH2SO 4

o o ■5- '

nh2 ch 3

Bleomycin A2 với R =— NH — (CH2)2 — +s

^ \

CH3 Bleomycin B2 với R = — NH — (CH2)2 — NH — c — NH2

II NH

lm g phải không ít hơn 1500 đơn vị quốc tế tín h theo m ẫu khô T ín h c h ấ t Bột trắ n g hay trắ n g hơi vàng, rấ t h ú t ẩm , ta n tro n g nước, ít ta n trong etham ol, thực tê không ta n tro n g aceton và ête. 202

Bleomycin có tác dụng đặc h iệu với ADN như ng không có tác dụn g với ARN (acid ribonucleic). Các tổn thư ơ ng của ADN (acid desoyribonucleic) do bleomycin gây nên, rõ n h ấ t là bẻ gãy và làm k h u y ế t đoạn nhiễm sắc thể. Người ta chưa biết rõ vê sự đáp ứng của tế bào ung th ư đối với bleomycin, hình như thuốc thẩm thấu chậm vào tê bào và chỉ đ ạt hiệu lực đối đa sau nhiều giờ. Các tế bào lành và ác tính, n h ấ t là tê bào gan, đều có men vô hiệu hoá bleomycin; men này không tìm th ấy ỏ phôi và da là hai nơi có m ẫn cảm n h ấ t với bleomycin. Trên thực nghiệm, các u kháng thuốc làm tăn g sự phân huỷ hiệu lực của thuốc.

Tác d ụ n g dược lý v à lâm s à n g Có th ể tiêm bleomycin dưối da, vào bắp hay tĩn h m ạch, không có sự khác n h a u rõ rệ t vê tác dụng lâm sà n g đôi vối các cách tiêm khác nhau. Thời gian b án huỷ từ 24 p h ú t đến 4 giờ. Nồng độ trong h u y ết tương đ ạ t 1 10mU/ml (Ư = đơn vị. Cứ 5 mg phức hợp bleomycin A2/B 2 = 8910 đơn vị) sau khi tiêm vào tĩn h m ạch lõ ư /m 2 ở bệnh n h â n không suy th ậ n , bleom ycin th ả i trừ qua nước tiểu m à không biến đổi cấu trúc. Bleomycin là k h án g sinh dù n g đê điều trị ung th ư biểu mô, bệnh H ogkin và

các dạng u bạch huyết, u tâ n sinh ác tín h ở tin h hoàn. K háng sin h này thường được dùng k ế t hợp với các thuốic chữa ung th ư khác như doxorubicin, vinblastin, cisp latin v.v... L iều d ù n g v à c á c h d ù n g

Dược điển Mỹ có ghi d ạn g bleom ycin su lfat để tiêm dưới da, tiêm bắp, tiêm tĩn h mạch. Có th ể dù n g dạng thuốc nhỏ (instillation) vào m àng phổi và phúc mạc. Liều dừng: 0,25 - 0,50 đơn vị cho 1 kg th ể trọng, tu ầ n dùng 1 - 2 lần. Đối vối u ng th ư biếu bì và u tin h hoàn: 1 5 - 6 0 mg tro n g 1 tu ầ n , chia th à n h liều nhỏ theo tuổi. Đối với d ạn g u bạch huyết: 15mg tiêm vào bắp, tu ầ n 1 - 2 lần; Tổng số liều dùng là 225 mg. T ai b iến Cẩn th ậ n đối với bệnh n h â n suy th ậ n và th iểu năn g vê phổi (khả n ăn g gây độc tín h ỏ phổi có th ể tăng). Đối vối người có tuổi, phải giảm liều. N ếu dùng k ết hợp VỚI phóng xạ, độ độc của thuốc có th ể tă n g và liều dùng phải giảm. c .4 .2 . K h án g s in h có k h u n g a n th r a c y c lin Thông dụng là D aunom ycin và D oxorubicin (hay Adriam ycin) c.4 .2 .1 . D a u n o m y c in Tên biệt dược:

Cerubidin (P háp, Thuỵ Đ iển, ú c , N a Uy) Daunoblastin (Đức) 203

D aunoblastina (Y) Còn có tên là Rubim ycin, C erubidin, D aunorubicin. K háng sinh còn c ó cấu trú c glucosid, p h ân lập từ nấm Streptom yces coerubeorubidus. C hất chuyển hoá của k h á n g sinh D aunom ycin chính là Doxorubicin (còn gọi là A driam ycin, A driablastin). H

H

H

C ô n g thức:

II Daunomycin: R = — c — CH3

Doxorubicim:

o II R = — c — CH 2OH

T ín h c h ấ t lý hoá: D aunom ycin ch lohydrat là m ột vi tin h thể, h ú t nước, m àu đỏ da cam, dễ ta n tro n g nước và m ethanol, ít ta n trong cloroíbrm và th ự c tê không ta n trong aceton. Có được ghi trong Dược điển Mỹ và Pháp. K hông bảo q u ản ở n h iệt độ quá 40°c, trá n h không khí và án h sáng. T ín h chất dược đ ộ n g h ọ c Tiêm vào tĩn h m ạch, daunom ycin được p h ân phối vào các mô tro n g cơ thể, n h ấ t là gan, phối, th ậ n , lá lách và tim. Thuốíc chuyên hoá chủ vếu ỏ gan, th ả i trừ ở m ậ t và nước tiểu. Thời gian bán phân: 18,5 - 26,7 giờ. Sau khi dùng thuốc 2 giờ, nồng độ tối đa đ ạ t trong h u y ết tương là 12,3 38,3|xg/ml. C ôn g d ụ n g và liề u d ù n g D aunom ycin có tác dụng chữa ung th ư giống n h ư D oxorubicin K háng sinh daunom ycin tạo phức bền vững với acid desoxyribonucleic (AND) và can thiệp vào sự tổng hợp acid nucleic. Thuốc còn có tác dụng k h án g khuẩn. Trong điều trị, daunom ycin được dùng k ết hợp với v in cristin và prednison hay prednisolon để chữa bệnh bạch cầu dòng lym pho bào cấp; k ết hợp với c ita rab in và th io g u an in để điều trị bệnh bạch cầu không p h ải dòng lym pho bào cấp. Thuốc còn dược sử dụng trong điểu trị bệnh và u bạch h u y ết và u nguyên bào th ầ n kinh.

204

Trong điều trị bệnh bạch cầu không phải dòng lympho bào cấp, liểu dùng tương dương 30 - 60mg base cho m2 bê m ặt cơ thể mỗi ngày và dùng 3 - 5 ngày, tiêm vối dung dịch n atri chlorid 0,9%. Liêu dùng trên được nhắc lại sau 3 —6 tuần. Đối vâi bệnh bạch cầu dòng lym pho bào cấp ở trẻ em: liêu dùng tương đương 25m g base cho m2 bề m ặt cơ thể, tiêm vào tĩn h m ạch mỗi tu ầ n 1 lần, dùng kết hợp VỚI vincristin, prednison hay prednisolon. Đôi vổi người lốn: tổng sô liều tôi đa không được quá 550m g/m 2 ở bệnh n h ân điều trị bằng phóng xạ ở ngực (nên khoảng 450m g/m 2) Trong điểu trị, p hải kiểm tr a m áu vì thuốc ản h hưởng tới chức p h ận của tu ỷ xương, cần làm điện tâm đồ để kiểm tra độ độc tói tim. T ai biến: -

Suy tim (xung huyết) thườ ng th ấ y ở trẻ em hơn là ở người lốn.

-

B an đỏ ngoài da sau 3 ngày uôrig thuốc, có th ể biến đi sau 6 tu ần .

c.4.2.2. D o x o r u b ic in h y d r o c l o r i d Tên biệt dược: - Adriam ycin (Mỹ, Canada, Thuỵ Điển) - Adriablastin (Đức) -

Adriblastin (Ý, Bỉ)

-

Farm iblastin (Tây B an N ha)

D oxorubicin hydrochlorid là c h ấ t chuyền hoá của daunom ycin (công thức dã trìn h bày ở trên). Doxorubicin là k h áng sin h có k h u n g an th racy clin p h â n lập từ nấm Streptom yces peucetius v ar coesius. Có ghi tro n g Dược điển Mỹ XXI, Dược điển C hâu Àu 1997. Theo Dược điển Mỹ, D oxorubicin hydroclorid có tiềm n ăn g không ít hơn 900 pg và không hơn 1100 pg, tín h ra base khô. T ín h c h ấ t Bột tinh th ể m àu đỏ da cam , dễ h ú t nưốc. T an tro n g nước, ít ta n trong m ethanol. Bảo quản trong bình kín, trá n h không khí. T ín h c h ấ t dược đ ộ n g h ọ c S au khi tiêm vào tĩn h m ạch, thuốc được đào th ả i khỏi m áu và được p h ân phối vào mô phổi, gan, tim , th ậ n và lá lách. Trong gan, doxorubicin chuyển hoá n h a n h th à n h nhiều chất, trong đó có doxorubicinol có tác dụng. K hoảng 40 - 50% thuốc được đào th ả i qua m ậ t trong 7 ngày, trong đó khoảng 1/2 không th a y đổi cấu trúc. Thời gian bán phân: 29,6 giờ.

205

C hí đ ịn h , và c á c h d ù n g D oxorubicin được dùng k ết hợp vối các thuốc chống u đế điều trị các bệnh bạch cầu, u bạch huyết, sarcom a, u nguyên bào th ầ n k in h cấp tín h , khôi u tâ n sin h ác tín h ở bàng quang, ngực, phổi, buồng trứ n g và tu y ến giáp. Doxorubicin hydroclorid dùng đê tiêm sau kh i pha chê vối nước hay dung dịch N a tri chlorid (0,9 %) hay dung dịch glucose (5%). L iều d ù n g 1,2 - 2,4 mg/kg th ể trọng hay 60 - 75 mg/m 2 diện tích cơ thể (1 liều tro n g 3 tu ần). Có th ể giảm liều khi kết hợp với các thuốc chông u khác và ở bệnh n h ân suy th ận . Tổng sô liều không nên quá 550 mg/m~ diện tích cơ thê. N ếu bệnh n h â n còn k ết hợp điều trị phóng xạ hay dùng thuốc khác gây độc tín h cho tim th ì liều dùng có th ể giảm xuống 450 mg/m2. Có th ể dùng dạng thuốc nhỏ vào bàng quang tro n g điểu trị khối u không thâm n h ập vào bàng quang Đ ộc tín h D oxorubicin có th ể gây suy giảm tuỷ xương sau 15 ngày dùng thuốc, gây rối loạn chức năng tim , rối loạn tiêu hoá. Bệnh n h â n hay rụ n g lông tóc, nước tiểu có th ế có m àu đỏ.

C4.3. M yto m y cin c Tên biệt dược:

c (úc, Nam

-

M ytomycin

-

M ytamycin (C anada, T huỵ Điển, Mỹ)

Phi)

Thuốc được p h ân lập từ nấm Streptom yces caespitosus. Thuốc được ghi vào Dược điển Pháp, N hật, Mỹ. Công thức:

o o

'c —

nh2

Thuốc được xếp vào loại tác n h â n khử hoá sin h v ậ t (quinon) Thuôiíc ở dạng bột tin h thể, ta n trong nước, aceton, alcol m ethylic, b u ty h a ce ta t và cyclohexanon.

206

Tiềm năng không dưối 900 ụg cho lm g. Thuốc được bảo q u ản tro n g bình, trá n h không kh í và án h sáng. T ín h c h â t dược đ ộ n g h ọ c Sau khi tiêm vào m ạch m áu, thuốc khuếch tá n n h a n h chóng khỏi m áu và chủ yếu đi vào gan. K hoảng 10% thuốc được th ả i trừ qua nưóc tiểu mà không th ay đổi cấu trú c hoá học, m ột lượng ít có th ể th ấ y ở m ật và phân. T ác d ụ n g tr ê n lâm sà n g Thuôc có tác dụng chống u n g th ư nhưng cũng có độc tín h cao. Kết hợp với các thuốc chữa un g thư khác để điều trị ung thư ở tuyến, dạ dày và tuỵ. Còn có th ể sử dụng để chữa bệnh u bàng quang, phổi, ru ộ t kết, trự c tràn g , vú. chữa ung thư bạch cầu. L iều d ù n g v à c á c h d ù n g Liều khởi đầu: 10 - 20 m g/m 2 diện tích cơ th ế (tiêm tĩn h m ạch 1 lần và nhắc lại sau 6 - 8 tuần). Có th ế luân ph iên chia th à n h liều 2 m g/m 2 h àn g ngày, dùng 5 ngày liền và nhắc lại sau 2 ngày. Có thể dùng loại thuốc nhỏ (instillatio n ) 1 - 3 lần mỗi tu ầ n để phòng bệnh u tái p h á t ở bàng quang (nhỏ 10 - 40 mg). Đ ộc tín h

c

M ytomycin có th ể làm suy giảm xương và tu ỷ xương, làm giảm bạch cầu và tiểu cầu sau 4 tu ầ n dùng thuốc. M ytom ycin còn có th ể gây tổn thương ở th ận , p h ản ứng ở phổi, gây độc tín h với ru ộ t, dạ dày, gây sốt, viêm da.

c

Các bệnh n h â n có rối loạn chức năn g th ậ n và rối loạn đông tụ không dùng thuốc này. c .4 .4 - Các k h á n g s in h c h ố n g u k h á c Dưới đây là những k h án g sin h khác chống u ít được sử dụng so với các k h án g sin h trên. c.4 .4 .1 ■ D a c tin o m y c in Các actinom ycin là những k h á n g sinh p h ân lập từ các loại nấm Streptom yces, chúng có tác dụng k h á n g k h u ẩ n và chông p h ân bào. Trong các loại k h á n g sinh này, chỉ có actinom ycin D (còn gọi là D actinom ycin), phân lập từ Streptom yces p arv ulus, được dùng trong điểu trị. Dạng bột tinh thể đỏ, tan trong nưóc 10° ít tan trong nước 37°, dễ tan trong alcol. Cơ c h ế tá c d ụ n g Có tác dụng xen gài, ức chê sự tổng hợp acid desoxyribonucleic (ADN) và acid ribonucleic (ARN). 207

Thuốc chuyển hoá qua gan và th ả i trừ chủ yếu qua phân. C hỉ đ ịn h và liề u d ù n g . Chỉ định cho các bệnh ung th ư phổi, tin h hoàn, u nguyên bào th ận , u nguyên bào th ầ n kinh và bệnh sarcom a. Liều dùng: 10 - 15 pg cho 1 kg th ể trọng h à n g ngày, tiêm tĩn h m ạch tro n g 5 ngày (1 đợt 5 ngày, 2 tu ầ n 1 lần). Thuốc gây độc tính cho hệ tiêu hoá, gây rụng lông tóc, thiếu máu, giảm bạch cầu. Không bán trê n th ị trư ờng Pháp, chỉ dùng tro n g bệnh viện.

c.4.4.2. P e p lo m y c in Tên biệt dược: Pepleo (Nhật Bản) Peplom ycin là dẫn c h ất của bleomycin, có tín h c h ất chông u và độc tín h trê n phổi th ấ p hơn so với bleomycin là hợp c h ấ t tự nhiên. Muối Sulfat ở dạng bột vô định hình, vàng nhạt, tan trong nước, aceton. Thuốc dùng để điều trị ung th ư ác tín h ở phổi và tu y ến tiền liệt. c .4 .4 .3 - S tr e p to z o c in C hiết từ Streptom yces achrom ogenes (có th ể tổng hợp được) thuốc ỏ d ạn g tin h th ể h ìn h lăng trụ , độ chảy 115°c (phân huỷ), ta n tro n g nước. C hỉ đ ịn h : u tuyến tuỵ C ách dù ng: Tiêm tĩn h m ạch (tiêm truyền) L iều dù n g: 1 g/m2 diện tích cơ thể. Sau 2 tu ầ n , có th ể tă n g lên 1,5 g/m 2. Có th ể dùng liều xen kẽ 500 m g/m 2 cho 5 ngày và nh ắc lại 6 tu ầ n 1 lần. Đ ộc tín h : R ất th ậ n trọng với bệnh n h ân suy th ậ n và gan (gây nôn mửa, có th ể gây tử vong) Thuốc có ản h hưởng tối chuyển hoá glucose, sin h đái tháo đường, giảm glucose huyết, kích thích mô đi tới loét và hoại tử tạ i chỗ.

208

Phần thứ hai

CÁC KHÁNG SINH TỔNG HỢP H iện nay trong k h án g sinh học ngoài các nhóm k h án g sin h là hợp ch ất tự n hiên có nguồn gốc vi sinh th ể và dẫn ch ất bán tổng hợp đã mô tả ở p h ầ n th ứ n h ấ t, người ta còn nói tới các k h á n g sin h tổng hợp, m à chủ yếu là các nhóm sulfam id chống nhiễm k h u ẩn , quinolon, n itro fu ran và dẫn c h ất của oxyquinolin. A. CÁC SULFAMID CHỐNG NHIEM KHUAN T rong hóa dược, người ta p h â n ra 2 loại: Sulfam id chông nhiễm k h u ẩ n (ví dụ sulfanilam id, sulfathiazol) và sulfam id giảm glucose h u y ết (còn gọi là sulfam id chông đái tháo đường như T olbutam id). Trong phạm vi cuốn chuyên đề k h án g sin h học, chúng tôi chỉ nói tới loại sulfam id chông nhiễm khuẩn. Các am id có công thức c h u n g là R - CONH2, còn sulfam id (hay gọi là sulphonam id) có công thức chung là R - S 0 2N H 2, R có th ể th a y th ế bằng 1 gốc, 1 n h â n hoặc 1 n h á n h r ấ t khác n h a u . Theo danh pháp chính xác sulfam id thực là diam id của acid sulfuric nghĩa là: H2N - S 0 2 - N H 2) ch ất này không được dùng trong điều trị. Nhóm mà chúng ta nghiên cứu dưới đây có đại diện đơn giản n h ấ t là p arap h en y lam in o sulfam id: H 2N - C6H 4 - S 0 2N H 2 Còn gọi là am inobenzen sulfam id, hiện nay dược gọi dơn giản là sulfam id. Trở về lịch sử ngành hoá trị liệu, người ta b ắ t đầu nghiên cứu các hợp ch ất diazoic (E hrlich và H a ta năm 1904; Nicolle và M esnil 1906). Domagk năm 1935, công bô tá c dụng chông liên cầu k h u ẩ n của ch lo h y d rat sulfam ido chrysoidin:

SO2NH2

Ố Đức, người ta gọi ch ất n ày là Prontosil, còn ở Pháp, tên của c h ất đó là Rubi azol. Đó là một hợp c h ất diazoic có m àu đỏ da cam. Sau đó ít lâu, B udde ở Anh, E. F ourneau và cộng sự ở P háp, n h ậ n th ấ y là Prontosil khi vào cơ thể, p h ân đôi th à n h paraam inosulfonam id, c h ấ t không m àu và triam inobenzen.

T14-KSHUD

209

Từ công thức của c h ấ t paraam in o su líb n am id có tín h k h án g kh u ấn , người ta đã tìm ra h àn g nghìn c h ất sulfam id tổng hợp và được th ăm dò vào lâm sàng. Từ nghiên cứu người ta đã đi đến nhữ ng k ết lu ận sau: 1. C ần có chức am in và nhóm sulfam id ở vị trí p ara. Các vị trí khác làm m ất tín h c h ất k h án g khuẩn. 2. Thêm các nhóm th ế phụ vào n h â n benzen không có k ết qua gì. 3. D ẫn c h ấ t của P rontosil (còn gọi là 1162 F) cho k ết quả hạn chế, hiện người ta chỉ sử dụng m ột vài dẫn c h ất này. 4. D ẫn c h ấ t của chức sulfam id nhiều vô kể (tới h àn g nghìn và mấy chục chất hiện đưa ra bán ngoài th ị trường). 5. M ột số c h ấ t có th a y th ế kép: đó là d ẫn c h ất của sulfathiazol trong đó chức am in được th ay th ế bằng nhóm p h taly l hay succinyl. 6. N ếu sulfam id là dẫn c h ấ t của azoic, chúng cũng có tác dụng và có đối mới. Vào khoảng thời gian 1950 - 60, do sự ra đời của k h án g sinh nguồn gốc vi sinh thể, lượng sulfam id sử dụng bị giảm dần. Sau 1960, sulfam id lại p h á t triể n và được sử dụng song song với k h á n g sinh tự nhiên (cũng có nhiều nhược điểm như dị ứng, bị k h án g thuốc, có độc tính) đặc b iệt từ 1972 với việc x u ấ t hiện thuốc k ết hợp Sulfam ethoxazol - trim ethoprim . Trưốc khi trìn h bày các sulfam id chính, chúng ta cũng cần xem xét n h ữ n g chỉ đ ịnh chính và cơ chê tác dụng, cách sử dụng và tai biến của thuốc. A 1. C ơ CHẺ TÁC DỤNG CỦA SULFAMID

Sulfamid có tính chất kìm khuẩn, tác dụng chủ yếu với vi khuẩn Gr (-) và một khuẩn Gr (+), tuy nhiên các loại vi khuẩn Gr (+) lại kháng thuốc nhiều hơn cả.

số VI

Sơ dĩ sulfam id có hiệu lực là nhờ cấu trú c tương tự vỏi acid paraam inobenzoic. Nhóm -NH2 ở vị trí p a ra có vai trò chủ yếu. Sự tương tự nói trê n cho phép sulfam id giao thoa tro n g tổng hợp acid nucleic và khoá sự biến đổi dạng th u gọn của acid folic, là acid dihydrofolic. Acid n ày cần th iế t cho sự sinh sản của vi k h u ẩn , đã ức chê sự sin h sản đó. Tác d ụ n g của sulfam id có p h ần tiềm ẩ n và ban đầu cần dùng liều lượng du dê có tác dụng. H oạt tín h của thuốc có th ể bị mủ ức chế. Vi k h u ẩ n k h án g sulfam id theo kiểu plasm id hay nhiễm sắc thể. T ín h c h ấ t dược đ ộ n g h ọ c N hiều c h ấ t dễ hấp th ụ qua đường tiêu hoá và dễ khuếch tán trong cơ thể. R uột non là nơi hấp th ụ chính. Thuốc chuyển hoá chủ yếu ở gan th à n h dẫn c h ất acetyl hoá và liên hợp glucuronic không có tác dụng.

210

Sự th ả i trừ chủ yếu qua nước tiểu (lọc qua tiểu cầu) và m ột p h ần qua m ật. Sự th ả i trừ qua nưốc tiểu ở dạng có h o ạt tín h nên có tác dụng d iệt k h u ẩ n ở đó. C ần lưu ý một sô sulfam id và c h át chuyên hoá ít ta n tro n g nưốc nên phải dùn g n h iều nước (1500 - 2000 ml ngày) để bài niệu. S ulfam id liên kết với album in của h u y ết th a n h ở dạn g không h o ạt động. Thuốc di chuyển bilirubin của album in ở trẻ sơ sinh (do đó thuốc chống chỉ định cho ph ụ nữ có mang). S ulfam id khuếch tá n trong tấ t cả các mô, bao hàm cả dịch m àng não trong các bệnh nhiễm k h u ẩn ở não. C h ỉ định: S ulfam id thường dùng k ết hợp trong các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện, niệu - sin h dục, tuyến tiền liệt, viêm tai và viêm xoang, viêm p h ế quản, viêm đại trà n g xích ma, viêm ru ộ t non và ru ộ t già cấp tín h hay điều trị duy trì (bằng su lfasalazin). Chỉ định dùng ngoài dạng thuốc mỡ tro n g các bệnh nhiễm k h u ẩ n da và kết hợp với dẫn chất bạc để chữa bỏng. C h ố n g c h ỉ định: -

Q uá m ẫn cảm với sulfam id (thường có m ẫn cảm chéo giữa các sulfam id).

-

Rối loạn chuyển hoá porphyrin.

-

B à mẹ có m ang hay đang cho con bú, trẻ sơ sinh.

-

T h iếu năng th ậ n và gan.

N gừng dùng sulĩam id khi th ấy tai biến nghiêm trọng x u ất hiện ngoài da hay tro n g m áu.

Phản ứng phụ Phô biến có dị ứng p h á t ban ngoài da, sốt, có th ể th ấy cảm quang (trá n h ánh sán g m ặ t tròi và tia tử ngoại). Tương đối phổ biến là rối loạn tiêu hoá (buồn nôn, nôn, ỉa chảy). í t gặp rối loạn huyết học như giảm bạch cầu, th iếu m áu ta n m áu, m ất bạch cầu h ạ t. Có th ể thấy các trường hợp chán ăn, giảm niệu và vô niệu, rối loạn th ầ n kin h (viêm th ầ n kinh ngoại vi). D ẫn c h ấ t acetyl hoá của sulfam id k ế t tin h ở th ậ n và niệu q u ản , gây ra đái ít, đái ra m áu và sau đó bí đái (n h ấ t là đối với các sulfam id d ẫn c h ấ t của pyrim idin). Để phòng các tai biến này, cần cho bệnh n h ân uống n h iều nước (lượng nước tiểu bài tiế t tro n g 24 giờ phải trê n 1 lít) và dùn g kèm N a tri hydrocarbonat (15g trong 1 ngày) để kiềm hoá nưốc tiểu, hoặc dùn g phối hợp 2 h ay 3 sulíam id với nhau.

2Ỉ1

P h â n lo ạ i c á c s u lfa m id

H iện có 2 cách phân loại: 1. P h â n lo a i th e o tá c d u n g dư ợ c lý: Ta đã biết là phần lớn sulfam id th ả i trừ qua nước tiểu, hoặc dưới dạng tự do, hoặc dưới dạng acetyl hoá. N hững sulfam id có tác dụng m ạnh và ít tác hại đến th ậ n là những thuốc ít bị acetyl hoá tro n g cơ thể. Do đó người ta xếp các sulfam id chính th à n h các nhóm sau đây: -

S u lfa m id hấp thu nhanh và thải trừ nhanh (ít bị acetyl hoá) như: Sulfadiazin, Sulfamerazin, sulfathiazol, sulfisoxazol.

-

S u lfa m id đặc biệt dễ tan: Sulfacetam id, sulfam ethizol, sulfisom edin.

-

S u lfa m id hấp thu nhanh sulfam etoxypyridazin.

-

S u lfa m id đường ruột (ít hấp th ụ vào p h taly su lfath iazo l và succinyl sulfathiazol.

thải

và

trừ

chậm: Sulfadim ethoxin m áu)

như:

và

sulfaq u an id in ,

2. P h â n lo a i th e o c ấ u tr ú c h o á hoc: Q ua phần trìn h bày ở trê n vê cấu trú c hoá học của sulfam id, người ta xếp các sulfam id theo các nhóm sau đây: 1. Sulfam id có hoá chứa azoic 2. Sulfam id và dẫn c h ấ t không có nhóm thê 3. Sulfam id là dẫn c h ấ t của chức Sulfonamid (~ S 0 2 - N H 2) 4. Sulfam id là d ẫn c h ấ t th ế vào nhóm -NH2 ở vị trí para. Dưới đây chúng tôi trìn h bày theo cấu trú c hoá hoc và chú tro n g 3 nhóm dầu (nhóm 4 là các sulfam id tông hợp thòi gian đầu, nay ít th ấy sử dụng). A.2. CÁC SULFAMID CÓ HOÁ CHỨC AZOIC

C h ất điển h ình là sulfam idochrysoidin ch lo h y d rat (có tên khác là Rubiazol, Septozon, Streptocid). Công thức: S02NH2

nh2

N=N

212

Thuổíc này trước đây được bán ở P háp với tên b iệt dược ìà Rubiazol. Thuốc ỏ dạng nâu vàng da cam ít ta n tro n g nước lạnh, ta n nhiều hơn trong nước nóng, dầu và tin h dầu. Thuốc có tác dụng tốt đê điều trị các bệnh nhiễm liên cầu k h u ẩ n (như viêm da cấp, nhọt, chàm , scalatin (sốt p h á t ban, viêm họng, nhức đầu) m ột số bệnh viêm họng, nhiễm k h u ẩn đường tiểu tiện), các bệnh nhiễm lậu cầu. Liều tru n g bình cho người lớn: uống 6 viên nén 0,25 - 0,30 g, sau bữa ăn, uống nhiều nước. Có loại tiêm tĩn h m ạch 1 - 2 lần tro n g ngày, 10 - 20 ml dung dịch thuốc 0,25%. Thuốc gây tai biến rối loạn đường tiêu hoá. H iện ít dùng uống tuy đã cải tiến công thức. Chỉ dùng ngoài da dưới dạng thuốc mõ 5 - 10% và bôi rắc lên v ết thương, m ụn lở v.v... A.3. CÁC SULFAMID VÀ DẪN

c h ất khô ng có nhóm th ế

C hất điển hình là sulfanilam id được ghi vào Dược điển Pháp xuất bản lần thứ 10. Các tên khác: 1162 F., Septoplix, Bacteramid, Lysococcin, Neococcyl. s o 2NH2

nh2

Đ iề u c h ế .

T rong công nghiệp điêu chê sulí’athiazol (trìn h bày ỏ p h ần dưới) cố dự phẩm là p araacety lsu lían ilam id , từ dư phẩm này người ta th u hồi su lían ilam id bằng phương pháp sau đây: a. Hoà ta n p araacety l sulfanilam id: CH 3 CONH — C 6 H 4 — S 0 2 N H 2 + NaOH — ► C H 3 — CONH — C 6 H „ — SO z — NH + HíO

I Na

b. T hủy p h ân hoá:

H 2 N — C 6 H 4 — S 0 2 — N — H + CH3COONa

C H 3 CONH — C 6 H 4 — S 0 2 — NH

I Na

Na™

Aa

213

c. K ế t t ủ a s u l fa n ila m id :

H2N — C6H4 — S 0 2NH

+

HCl -------- ►

H2N — C6H4 — SO 2NH + NaCI

I Na

Sau đó tin h chê bằng th a n xương, k ế t tin h lại và sấy khô ở n h iệ t độ th ấ p (40 50°c trong 2 giờ sau n ân g lên 60 - 70°c tro n g 3 giờ). T ín h c h ấ t S ulfam ilam id ở dạng bột vi tin h thể, m àu trắn g , không mùi, vị hơi đắng. í t ta n tron g nước lạnh, ta n trong nước 100°c, ta n trong alcol 90" và g ly cen n S ulfanilam id chịu được n h iệ t độ tiệ t k h u ẩ n trong nồi hấp (115° trong 30 p h ú t) n hư ng dung dịch nước bị oxy hoá và có m àu khi tiếp xúc với ánh sáng. C hế phẩm dược dụng tôi th iể u tới có 99% và tối đa có 101% am ino 4 benzensulfonam id. C hỉ đ ịn h tr o n g lâm s à n g S ulfanilam id có tác dụng chủ yếu đối với m àng não cầu và liên cầu k h u ẩ n , có tác dụng kém hơn đôi vối tụ cầu k h u ẩn , lậu cầu và phê cầu kh u ẩn . Thuốic được hấp th ụ n h a n h vào ruột, p h ân phối hầu như đồng đều tro n g tấ t cả các mô. Thuốc được th ả i trừ chủ yếu qua đường tiểu tiện. Thuốc thường dùng uống, liều tru n g bình: -

Người lớn: 2 - 3 g 1 lần và 6 - 12 g trong 1 ngày (chia th à n h từng p h ần nhỏ 0 , 5 0 g).

-

Trẻ em dên 15 tuổi: 0,20 g/kg thê trọ n g (uông: qua trự c tràn g ; ngoài đường tiêu hoá).

D ùng ngoài: Bột tin h k h iế t hay du n g dịch 25% trong m etylacetam id để chữa các vết thương và vết bỏng. D ạng hiện dùng: Bột (vô k h u ẩ n hay không) P h ả n ứ n g ph ụ Rối loạn tiêu hoá, th ầ n kinh, chứng xanh tím . S ulfanilam id hiện ít dùng vì bị k h án g nhiều và có nguy cơ bị cảm ứng. A.4. CÁC DẪN CHẤT THẾ VÀO CHỨC SULFONAMID

Đây là các sulfam id quan trọ n g n h ất. C húng ta xem xét từ dẫn c h ất đơn g iản đến phức tạp, trước tiê n là các c h ấ t có liên quan đến sulfanilam id.

214

A. 4. 1. S u lfa c e ta m id Đây là dẫn c h ấ t trong đó m ột nguyên tử H ydro (H +) của nhóm - S 0 2N H 2 được th ay th ê bằng gốc acetyl. Công thức: s o 2 — NH — COCH 3

nh2

T ín h chât: Bột trắ n g hay vàng n h ạt, không mùi, vị acid đặc trư ng. Độ chảy 181 - 184°, rấ t ít ta n trong nưốc, ta n tro n g alcol, ete và chloroform. Thuổc tạo với các acid, kiềm và carb o n at kiểm các muối ta n tro n g nước. C hế phẩm dược dụng phải chứa ít n h ấ t 99% và nhiều n h ấ t 101% am ino - 4 (acetyl sulfam oyl) benzen, tín h theo chế phẩm đã làm khô. Đóng chai kín, trá n h ánh sáng. S ử dụng: Cho đến những năm 60, sulfacetam id được d ù n g uống và dẫn c h ất n a tri (nói tiếp sau) được dùng ngoài đường tiêu hoá. Cả sulfacetam id và dẫn c h ấ t n a tri tu y dùng ngoài nhưng sự tiêu ta n lại có tác dụng cho toàn bộ cơ thể. Hiện sulfucetam id xếp vào bảng thuốc: Nguy hiểm A.4.2. N a tri s u lfa c e ta m id Thuốc này được ghi vào Dược Điểm P háp in lần th ứ X. Công thức:

Tên chung quốc tế: p. am inophenylsulfacetam id n a tri. Tên biệt dược: Antebor

215

T ín h ch ất: Bột tin h th ể hay vi tin h thể, trắ n g hay vàng n h ạt, không m ùi, vị hđi đang. D ung dịch 5% có pH: 8,0 - 9,5. Thuốc đóng trong chai kín, trá n h án h sáng. D ạng dùng -

Thuôc nhỏ m ắt 10% (có th ể k ế t hợp vối thuốc khác).

-

Thuốíc bôi (dung dịch alcol 10%) để chữa một số bệnh viêm da, trứ n g cá, rụ n g lông tóc do tă n g tiế t bã nhờn.

-

Thuốíc xúc m iệng (thuốc rà miệng) dung dịch 5% có k ết hợp với thuốc khác.

ơ Việt Nam có các dạng: thuốc nhỏ m ắt sulfacylum chữa b ện h nhiễm k h u ẩ n ở m ắ t như viêm k ết mạc; thuốc mỡ 30% hay dung dịch cồn 10% chữa nhiễm k h u ẩ n ngoài da. A.4.3. S u lfa th ia z o l Thuốc này có được ghi trong Dược điển V iệt Nam in lần th ứ 3 (2002), Dược điển P háp in lần th ứ X. Công thức. S02 —

N H -----

s -------n

O nh

2

Tên quôc tê: p. am ino phenylsulíam ido thiazol Tên biệt dược: Thiazomid, Azoseptazol, Septozol. Đ iể u c h ế Sau đây là quy trìn h tổng hợp m à chúng tôi đã thực tập ở nước ngoài (dễ thực h iện và đồng thời có phụ phẩm có th ể chuyển th à n h S u lfan ilam id . Q uy trìn h g ồ m có 5 giai đoạn sau:

G ia i đ o a n 1. Điều chê 2 - am ido thiazol. a. Điểu ch ế chloacetaldehyd:

CH 3 —

c

',° '

H

216

H^cq

+ Cl2 - —

►

Cl - CH2 —

c

„o " \ H

+ HCI

b. C ộ n g hợp với th io u rê : — c — nh2

H2N — c ----------s ÍH OH 1

^

II s

l r—

C I— c h 2 — c - ° \

LT '" 'J

NH ! ! ị c i ị - CH 1___1

CH

1 -H P 1 - HCI

H!Nt T

1

N -------- u

G ia i đ o a n 2: Đ iều chê p a ra acetyl am inobenzen sulíbchlorid. a. C hlorosulíbnic hoá acetaniliđ: ch3

— CONH — c 6h 5 + HCISO3

CH 3 — CONH

I c 6h 4

— SO2CI

b. P hân huỷ acid C hlorosulíbnic q u á th ừ a đế phân riêng p a ra acetyl am inobenzen sulíbchlorid: 3HCISŨ3 + H2S04 + 3 H2O ------ ►

4H2S04 + 3HCI

G ia i đ o a n 3. a. Điều chê diacetylsulfathiazol:

+

2CH3CONH — C6H4 — SO2CI + HCI, H2N

CH3CONH — C6H4 — so 2

I

3C 0 3HNa

+ 3 NaCI

CH3CONH — C 6H4 — SO2 ' [ 1]

b. Amoniac phân:

[1] + 2NH 3 -------- ►

CH3CONH — C6H4 — SOíN • NH4

Muối NH4 của monoacetyl sulfathiazol + CH 3 CONH — CeH4 - S02NH 2 (para acetylsultanilamid, phụ phẩm để điểu chế ra sulíanilamid)

+ 3 CO 2 +

HP

c. Giải phóng monoacetylsulfathiazol tự do:

[11]

+ HCI --------- ►

CH 3 — CONH — C6H4 — S 0 2NH

-N H 4CI

[ 111]

G ia i đ o a n 4. Đ iều.chế muối n a tri của sulfathiazol a. Thuỷ p h ân hoá:

[111]

+ 2 NaOH

h 2n

— c 6h 4 — s o 2 n

I [IV]

Na + CH3COONa + 2H20

b. K ết tin h muối n a tri của sulfathiazol

G ia i đ o a n 5. T inh ch ế sulfathiazol a. Tẩy m àu b. Kết tủ a sulfathiazol

[IV]

+ co2+ Hp

H;>N — C6H4 — S O ^ H

+ NaHC0 3

T ín h c h ấ t c ủ a s u lfa th ia z o l Bột Linh th ể trắ n g hay vàng n h ạt, không mùi, hơi dắng; ít Lan trong nước, tan tro n g aceton.. Với các acid và kiềm , tạo muối ta n trong nước. C ôn g d ụ n g S ulfathiazol được xếp vào loại thuốc k h án g k h u â n có tác dụng ngắn. Chữa viêm họng, ruột, bể th ậ n và bàng quang, các vết thương nhiễm khuẩn. L iều th ư ờ n g dùng: -

Người lớn: 2 - 3 g m ột lần và 5 - 12 gam cho 1 ngày. Có loại viên nén 0, 50g

-

Trẻ em: (uông, đẩy vào trực trà n g hay dùng ngoài đường tiêu hoá):

218

+

Trẻ từ 0 - 30 tháng: 0,25 - 0,30 g/kg cho 24 giờ.

+

Trẻ từ 30 th á n g - 15 tuổi: 0,15 - 0,20 g/kg cho 24 giờ. Chia liều nhỏ dùng cả ngày lần đêm.

Tiêm tĩn h m ạch chậm : người lớn 1 lần 0,5 - 2g, không tiêm quá 7g/24 giò. A.4.4. S u lfa p h ta ly lth ia z o l Thuốc còn có tên: Phtalazol, ph taly lsu lfath iazo l Thuốc được ghi tro n g Dược điển P háp in lần th ứ X Thuốc su lfap h taly lth iazo l điểu ch ế từ sulfathiazol, được dùng chủ yếu để điểu trị bệnh nhiễm k h u ẩ n đường ru ộ t n hư nhiễm k h u ẩ n do thức ăn, viêm ru ộ t do loét, viêm ru ộ t non m ạn tín h , lỵ trự c khuẩn. Đ iể u c h ế N gưng tụ a n h y d rit p htalic vối sulfathiazol h2n

Quy trình mà chúng tôi đã thực tập sản xuât ở nưốc ngoài có các thông sô sau đây: Trong bình p h ản ứng, cho acid acetic. K huấy đều và cho ít một cho đến khi h ế t lượng an hydrid theo quy định (441 L acid acetic và 37 kg an h y d rid phtalic). K huấy 1 giờ và thêm ít m ột cho đến khi h ế t 49,25 kg sulfathiazol. D ẫn nước nóng q u anh bình p h ản ứng đê nâng n h iệ t độ lên 48 - 50°c. K huấy đều 2,5 - 3 giờ ỏ n h iệ t độ đó. Sau làm lạnh tới 15 - 20°c và k h u ấy thêm 1,5 - 2 giò. Sau đó, p h ân riên g th à n h phẩm , rử a sạch và sấy khô. H iệu xuất: 88,3%. T ín h c h ấ t c ủ a s u lfa p h ta ly lth ia z o l Bột tin h th ể trắ n g hay trắ n g vàng n h ạt, không có mùi, vị n h ạ t, bị n âu khi chịu tác dụng của án h sáng và độ nóng tới 245°. Độ chẩy 250 - 275°c (phân huỷ)

219

í t ta n trong nước, ta n trong dung dịch nưốc có hydroxyd , kiềm và acid hydrochloric (thuốc bị th u ỷ phân). Bảo q u ản ỏ b ìn h kín, trá n h ánh sán g T h àn h Dhẩm dược dụng chứa ít n h ấ t 99% p h ta ly lsu lfa th ia zo l đã làm khô. C ách sử d ụ n g và liề u d ù n g Thuốc dùng chủ yếu để điều trị bệnh nhiễm k h u ẩ n ở ru ộ t (lỵ trực kh u ẩn , viêm ru ộ t già, đau bụng ỉa chảy). Còn dùng trong p h ẫ u th u ậ t ru ộ t để phòng áp xe, thường dùng phôi hợp với các k h á n g sinh tự nhiên. Có dạng thuốc viên nén 0,50 g. Người lón: Uống 2 - 6g một ngày. Trẻ em: 1 - 3 g m ột ngày. T rá n h dùng trong các trường hợp sau đây: -

Viêm th ậ n do m áu, sỏi th ậ n

-

Có bệnh gan, giảm bạch cầu hạt, nhiễm độc tuyến giáp, viêm nhiều dây thần kinh.

P h ả n ứ n g phụ; Đ au đầu, chóng m ặt, buồn nôn, đau ở vùng tim , khi đó phải giảm liều hay ngừng thuốc. A.4.5. S u lfa d ia z in Thuốc này được ghi vào Dược điển Việt N am in lần th ứ 3 (2002), Dược điển P h áp x u â t bản lần th ứ X. Công thức: H

Tên

khoa

Tên

b iệ t

học: B enzen

S u lfo n a m id

-4

a m in o

N -2

p y r im id in y l

dược: A diazin

T ín h c h ấ t Bột tin h th ể trắ n g hay trắ n g vàng n h ạ t, không mùi, không vị.Đ ộ chảy 253 256°C. í t ta n trong nưốc và alcol 90°. Sulfadiazin tạo với các acid và kiềm những m uối ta n tro n g nước.

220

T hành phẩm dược làm khô.

dụng

có chứa ít n h ấ 99%

S u lfa d ia z in

so

với

chê phẩm đã

Tuy ít ta n như ng thuốc v ẫn khuếch tá n tro n g cơ thể, tạo dần th à n h nồng độ r ấ t cao. Thuốc th ả i trừ cũng r ấ t chậm . C ông d ụ n g Sulfadiazin sử dụng để điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n nói chung (hoạt phổ của sulfam id xem p h ần đại cương). L iề u d ù n g Uống: -

Người lớn: 1 - 2g mỗi lầ n và 4 - 6 g/ngày.

-

Trẻ em từ: 0 - 15 tuổi: 0,10 - 0,20 g/kg th ể trọ n g mỗi ngày.

D ùng Sulfadiazin có th ể gây bí đái, cho nên p h ải dùng kèm theo 4 - 20 N atri bicarbonat để thông tiểu tiện. Các d ẩ n c h ấ t c ủ a S u lfa d ia zin Người dùng các d ẫn c h ất sa u đây: Muôi n a tri để tiêm cho người lốn với liều dùng: 2g mỗi lần và 6 - 8g ngày. -

Muối bạc (có tên biệt dược là Flam m azin) để pha chế th à n h kem vô trù n g 1% dùng chữa nhiễm trù n g ngoài da, bỏng n h ư n g không dùng được cho trẻ em và phụ nữ đang m ang thai: Thuốc kết hợp có tên biệt dược: T risulfazin, là dạng bào chê k ết hợp Sulfadiazin với S u lfad im erazin và Sulfam erazin vối lượng b ằn g nhau.

A.4.6. S u lfa d im e r a z in Còn có tên là Suự ad im id in . Thuốc này được ghi tro n g Dược điển Việt Nam in lần th ứ 3 (2002) và Dược điển P háp x u ất bản lần th ứ X. Công thức:

so 2 ---------------------------------NH

X V nh

s

N

✓ '— 'V N CH3

2

Tên khoa học: 2 (P araam in o phenylsulfam ido) - 4 - 6 dim ethylpyrim idin. Đây là dẫn chất dim ethyl hoá của Sulfadiazin. Methyl hoá 2 lần đã làm phần tử dược khuếch tán nhiều hơn, thải trừ chậm hơn các sulfamid khác và hoà tan nhiều hơn các dẫn chất acetyl hoá, đồng thòi trá n h được nguy cơ gây tai biến ở thận.

221

T ín h c h ấ t

Bột tin h th ể trắ n g hay trắ n g vàng n h ạt, không mùi, vị hơi đắng. Độ chảy 197 200°c. R ất ít ta n trong nước và ít ta n tro n g alcol. Bảo quản tro n g bình kín, trá n h án h sáng. C hỉ đ ịn h Có tác dụng k h áng k h u ẩ n m ạnh, n h ấ t là trường hợp nhiễm liên cầu k h u an , phê cầu k h u ẩn , m àng não cầu, trực k h u ẩ n Coli và tụ cầu k h u ẩn . L iều D ù n g

-

Người lớn: mỗi lần 0,5 - 3g dưới dạng viên nén, ngày uống 4 - 8g.

-

Trẻ em 0,10 - 0,20 g/kg th ể trọng /ngày, uống chia làm 3 lần.

-

D ẫn c h ất n a tri của sulfadim erazin dùng tiêm bắp h ay tĩn h m ạch trong trường hợp cấp cứu và nhiễm k h u ẩ n nặng, viêm não, áp xe phổi với liều: +

Người lớn: 1 - 3g sau đó cứ 6 giờ dùng thêm 1 - 2g.

+

G iảm liều khi dùng cho trẻ em.

A.4.7. S u lfa m e r a z in Thuốc này có ghi trong Dược điển P háp x u ất b ản lần th ứ X. Công thức: H

so2— N ^

nh2

Tên khoa học: 2 (para am inophenyl sulfam ido) 4 m ethylpyrim idin Tên biệt dược: Sum edin, 2632 R.p. T ín h c h ấ t Bột tin h th ể trắ n g hay trắ n g vàng n h ạt, không mùi. Độ ta n 234 - 36°C. ít tan tro ng nước 37°, ta n trong alcol 90°. S ulfam erazin tạo với các acid và kiềm các muối ta n tro n g nưốc.

222

C ông d ụ n g và d ạ n g d ù n g So vổi Sulfadiazin, Sulfamerazin có tỷ lệ sulfamid huyết cao hơn và kéo dài hơn mà không tăng độc tính, độ hấp thu nhanh hơn mà độ thải trừ chậm hơn, dẫn c h ất acetyl hoá tan nhiểu hơn (so với dẫn chất acetyl hoá của Sulfadiazin). Tuy nhiên Sulfamerazin vẫn có thể gây tắc thận, nên khi dù n g thuốc này phải uống thêm natri bicarbonat để thông tiểu tiện. Thuốc được chỉ định trong các bệnh nhiễm p h ế cầu, m àng não cầu, tụ cầu và liên cầu k huẩn. D ạng thuổc viên 0,50g có thêm 0,50g n a tri bicarbonat. L iều d ù n g th ô n g th ư ờn g: -

Người lớn uống: 2 - 3 g lần và 5 - 12 g cho 24 giờ.

-

Trẻ em: + Từ 0 đến 30 th á n g tuổi: 0,10 - 0,30 g/kg th ể trọ n g cho 24 giờ + Từ 30 th á n g đến 15 tuổi: 0,10 - 0,20 g/kg thế trọng cho 24 giờ.

-

Thời gian điều trị 8 - 10 ngày.

-

Ghi chú: +

S u lfam erazin k ết hợp lượng bằng n h a u sulfadim erazin, có tên biệt dược là Trisulfazin.

vói

Sulfadiazin

và

+

N a tri Sulfam erazin có tên biệt dược là Solum edin, đóng ông tiêm dung dịch 20% tín h theo hoạt chất, dùn g tiêm sâu vào bắp th ịt hay vào tĩn h m ạch trong các trường hợp cấp cứu (cấm tiêm vào cột sống vì dung dịch tiêm có tín h kiềm ).

Liều tiêm tĩnh m ạch cho người lớn: 1 - 2 g lần và 4 - 6 g cho 24 giờ. A .4.8 - S u lfa d im e th o x in Thuốc dược ghi trong Dược diển Pháp xuất bản lần thứ X với công thức sau dây: H

so2

N

nh2

Tên khoa học: 6 (p - amino phenylsylsulfamido) -2,4 dimetoxy pyrim idin hay 2,4 dimetoxy sulfanilam ido 1 - 3 diazin.

223

T ên b iệt dược: M adribon (P háp), MacLroxin (BaLan), S u n a zin (Xí nghiệp Dược phẩm sô" 2). T ín h c h ấ t T in h th ể có độ chảy 204°c, ta n trong dung dịch acid hydrochloric loãng và dung dịch nước của c arb o n a t kiềm . Độ ta n tro n g nước phụ thuộc vào pH, muôi n a tri ta n n h iều tro n g nước. C hủcần uống 1 liều tro n g m ột ngày là đủ có hàm lượng tro n g m áu có hiệu lực. Đối vỏi trẻ em có d ạn g sirô 2g tro n g 100ml. C ôn g d ụ n g D ùng điều trị các bện h nhiễm k h u ẩ n cấp tín h (đường hô hấp, tai m ũi họng, ngoài da, đường ruột, đường tiế t niệu, đường m ật) hoặc đề phòng các cơn tái p h á t tro n g bệnh nhiễm k h u ẩ n m ạn tín h (như th ấp khớp, viêm phê q u ản , nhiễm k h u ẩ n đường niệu đạo). L iều d ù n g -

T ru n g bình. 0,5g cho 12 - 24 giờ, liều tối đa lg/1 ngày.

-

T rẻ em từ 0 - 15 tuổi: +

N gày đ ầu uống m ột liều duy n h ất: 0,04 g/kg th ê trọng.

+

N hữ ng ngày tiếp theo uống: 0,02g/kg th ể trọng, ngày 1 lần.

Lưu ý: U ông n h iều nước đế bài niệu. T rá n h dùn g cho trẻ sơ sin h và p h ụ nữ có th ai gần đến th á n g sinh. A.4.9. S u lfa d o x in Có ghi tro n g Dược điển P h áp x u ấ t bản lần th ứ X và Dược điển V iệt N am x u ấ t bản lần th ứ 3 (2002). Công thức: H SO 2 ----------------N ^

NH2

T ên khoa học: B enzen Sulfonam id, 4 - am ino N - (5,6 dim ethoxy pyrim idinyl) T ên b iệt dược: Fanasil (Roche).

224

T ín h c h ấ t

Sulfam id có tác dụng kéo dài do th ả i trừ chậm qua th ậ n . C ô n g d ụ n g và liề u d ù n g . Phòng và điều trị bệnh dịch tả. Điều trị h ủ i và m ắ t hột.

Dạng bào chê: Viên nén 500 mg và thuốc tiêm đóng ông 500 mg 500/2m l. Liều dùng: lg ngày đầu, sau 0,50g cứ 10 ngày m ột lần đề phòng b ện h dịch tả. Thuốc còn dùng chữa sốt rét, khi lên cơn sốt do P lasm o d iu m fa lcip aru m đã k h á n g các thuốc am ino - 4 quinolein (kết hợp 500 mg su lfad o x in vói 25 mg p y rim etham in). A .4.10 - S u lfa fu r a z o l Có ghi tro n g Dược điển P h áp x u ât bản lần th ứ X Công thức: S 0 2 — NH

NH2

Tên khoa học. Benzen Sulfonamid, 4 amino N - (3,4 dimatyl 5 - isoxazolyl). Tên biệt dược: G antrisin T ín h c h ấ t Bột vi tin h th ê trắ n g vàng n h ạt, không có m ùi, r ấ t c h át. Bền vững ngoài không khí Độ chảy 192 - 195° K hông ta n tro n g nước, ta n trong alcol tu y ệ t đối. S ulfafurazol tạo với acid và kiềm loãng th à n h m uối ta n tro n g nước. Thành phẩm dược dụng chứa ít n hất 99% sulfafurazol, tính theo chế phẩm đã khô. Bảo quản đựng tro n g bình n ú t kín, trá n h á n h sáng. C ông dụng Đ iểu trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n toàn th â n , th ả i trừ n h a n h . L iều d ù n g Người lớn: 5 - 10g cho mỗi ngày, chia làm n h iều lần. U ong n h iề u nước và n a tri b icarb o n at để bài niệu.

T15-KSHUD

225

A .4 .1 1 . S u l f a g u a n i d i n

Được ghi trong Dược điển Việt Nam x u ất bản lần th ứ 3 (2002) và Dược điển P h áp x u ấ t bản lần th ứ X. Công thức: NH

NH2

T ên khoa học: p - am ino phem yl sulfonyl guanidin m onohydrat. Tên biệt dược: G anidan, Sulgin, Sulfaguanyl T ín h c h ấ t Bột tinh thể trắng. Không mùi, chuyển màu nhẹ ngoài ánh sáng. Độ tan: 142 - 145UC khi đó, m ất phân tử nước kết tinh. Thành phần khan nước có độ chảy 189 - 192°c. í t ta n trong nước 15°c, ta n nhiều hơn ở nưóc 100°c, ít ta n tro n g alcol 90". Với acid, tạo muối ta n trong nước. T h àn h phẩm dược dụng chứa ít n h ấ t 98% Sulfaguanidin. C ôn g d ụ n g và liề u lư ợ ng Về m ặt điểu trị, Sulfaguanidin có tác dụng kìm khuẩn ở ru ộ t như, thuốc ít được hấp th ụ ở đó. Thuốc ít th ả i trừ qua đường tiế t niệu. T hông thường thuốc không gây rối loạn như ng đôi khi khó chịu phải th ả i trừ bằng cách th ụ t. Chỉ định để chữa các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường ruột: lỵ trự c k h u ẩ n Flexner hay Shiga, lỵ do trự c k h u ẩ n Coli, viêm ru ộ t kết cấp tính, viêm ru ộ t non, ỉa chảv Còn dùng để phòng bệnh trước và sau khi ph ẫu th u ậ t ru ộ t L iều d ù n g th ô n g th ư ờ n g -

Người lốn: Uống 2 - 3g lần, 6 - 9g/24 giờ chia 2 lần.

-

T rẻ em đến 15 tuổi uống 0,10 g/kg th ể trọng/24 giờ.

Không dùng thuốc này quá 10 ngày, phải uống nhiều nưốc tro n g thời gian điểu trị. S ulfag u an id in có th ể dùng k ết hợp với các thuôc diệt k h u ẩ n k h ác khi điều trị ỉa chảy có nguồn gốc nhiễm k huẩn. 226

A .4 .1 2 . S u l f a m e t h i z o l

Thuốc được ghi trong Dược điển Pháp x u ất b ản lần th ứ X. Công thức: so2-

nh

T ên khoa học: B enzen Sulfonamid 4 - amino N (5 methyl 1,3,4 thiadiazolyl) Tên biệt dược: Rufol, Lucosil, Thiosulfit T ín h c h ấ t Bột vàng, độ chảy: 202 - 206°c. lg ta n trong 4000 p h ần nưốc ở pH = 6,5 và tro n g 5 ml nước ở pH = 7,5, ta n trong 30 p h ần ethanol. Muối n a tri của sulfathisol ta n trong nước. Thuốc bảo q u ả n trong bình kín, trá n h án h sáng. C ô n g d ụ n g v à liề u d ù n g Thuốc th ả i trừ nh an h , đặc hiệu tro n g điều trị bệnh do trự c k h u ẩ n Coli ở đường tiểu tiện. -

Người lớn: N gày uống 5 - 6 lần mỗi lần 0,20g.

-

Trẻ em 2 - 1 2 tuổi: 1/4 đến 1/2 liều người lân Trong khi điều trị: uôrig nhiều nước.

Phlalylsulfamethizol còn được kết hợp với than hoạt để sử dụng trong điều trị bệnh viêm ruột nguồn gốc trực khuẩn (thuổc không tan nên tác dụng ở ruột). Liều dùng hàng ngày: 5 - 1 5 viên nén có 120 mg phtalylsulfamethizol kết hợp với 250 mg than hoạt. A .4.13. S u lfa m e th o x a z o l Thuốc được ghi trong Dược điển Việt Nam x u ấ t b ản lần th ứ 3 (2002) và Dược điển Pháp x u ấ t bản lần th ứ X. Công thức:

so, —

NH

227

Tên khoa học: B enzen Sulfonam id, 4 am ino N - (N (5 - m ethyl - 3 - isoxazolyl) Tên biệt dược:

Gantanol (Pháp) Sim onin (N hật) Thuốc có tác dụng chống nhiễm k h u ẩ n ở mức độ tru n g bình. Chỉ định cho các bệnh nhiễm k h u ẩ n ở niệu đạo, đường hô hấp, viêm bì có mủ. L iều d ù n g -

Người lớn uống liều đầu tiên 2g; sau đó cứ 12 giờ uôrig lg. Trong 24 giờ, không uống quá 3g.

-

Trẻ em: 0 - 30 th á n g và 30 th á n g đến 15 tuổi uống 0,08 g/kg th ể trọng trong 24 giờ (chia làm 2 lần trong ngày đầu), sau 0,04 g/kg th ể trọ n g trong 24 giờ (chia làm 2 nhữ ng ngày sau đó).

S u fa m e th o x a z o l T r im eth o p r im Tên chung quốíc tế: Cotrim oxazol Tên biệt dược: Bactrim, Eusaprim , Bactekod Việc k ết hợp 80mg T rim ethoprim và 400 mg Sulfam ethoxazol là một loại thuốc mối được sử dụng phô biến. T rim ethoprim Sulfam ethoxazol

là d ẫn c h ất của pyrim idin làm

gia tă n g tác dụng của

T rim ethoprim ức chê m en dihydrofolat red u ctase tạo nên acid te tra h y d ro folic; sulfam id ức chế sự tổng hợp của acid dihydrofolic. N hư vậy là sự k ết hợp 2 thuốc đã tạo nên việc ức chế 2 loại m en tro n g cơ th ể vi k h u ẩ n tham gia vào sinh tổng hợp acid folinic cần th iế t đê tạo th à n h acid ribonucleic (ARN) và acid desoxyribonucleic (ADN). Công thức của T rim ethoprim :

T ác d ụ n g và c h ỉ đ ịn h c ủ a B a ctrim Bactrim có tác dụng diệt khuẩn rộng rãi trên tấ t cả các vi khuẩn (trừ vi khuẩn lao và xoắn khuẩn). Không có kháng chéo giữa 2 thành phần và ít thấy vi khuẩn kháng được thuốc.

Chỉ định cho các bệnh nhiễm k h u ẩn cấp tín h và m ạn tín h đường hô hấp, đường sinh dục - tiểu tiện, đường tiêu hoá, da, các biến chứng về p h ẫu th u ậ t và ch ấn thương, viêm m àng não, bệnh Salmonellal, nhiễm k h u ẩ n huyết. Thuốc dung nạp tốt, không ả n h hưởng tới vi k h u ẩ n đường ruột. Tuy vậy nên th ậ n trọng đối vối bệnh n h ân suy th ậ n và gan nặng. N ếu dùng kéo dài, cần kiểm tra m áu bằng xét nghiệm . C h ố n g c h ỉ đ ịn h T rẻ đẻ non, sơ sinh, người m ẫn cảm vói sulfam id. P h ụ nữ có th ai C ách d ù n g và liề u d ù n g D ạng viên nén chứa 80mg T rim ethop rim và 400 mg Sulfam ethoxazol. -

Người lớn: Uống ngày 4 viên chia 2 lần (có th ể tă n g liều kh i bệnh nặng). Một đợt tru n g bình là 5 - 7 ngày (có thể kéo dài hơn).

-

T rẻ em +

D ùng viên nén cho trẻ em có hàm lượng thuốc bằng 1/4 viên người lốn

+

Còn có dạng thuốc dịch treo (trong 100 g có 0,8g T rim ethoprim và 4g Sulfam ethoxazol): 1 th ìa café tương ứng với 2 viên nén cho trẻ em (tức là 200m g và 40 mg h o ạt chất).

Trẻ từ 6 tu ầ n đến 5 tháng: 1/2 th ìa càfê, 2 lần mỗi ngày Trẻ từ 6 th á n g đến 5 tuổi: 1 th ìa càfê, 2 lần mỗi ngày. Trẻ từ 5 tuổi đến 12 tuổi: 2 th ìa càfê, 2 lần mỗi ngày. B actrim còn có dạng thuốc tiêm pha tro n g propylen glycol 40% có 800 mg Sulfam ethoxazol và 160 mg trim eth o p rim cho 3ml. Cổ loại ống 5 ml chỉ dể tiêm truyền (1 ống pha với 125 ml dung dịch đẳng trương). Người lớn: ngày tiêm 2 lần, mỗi lần 2 ống. H iện nay người ta còn k ết hợp T rim ethoprim với các sulfam id khác n hư ng vê m ặ t điều trị cũng không có lợi ích gì rõ rệ t hơn. A .4.14. S u lfa m e th o x y p y r id a z in Thuốc được ghi tro n g Dược điển Pháp x u ất b ản lần th ứ X. Công thức:

.H

so2— N

nh

2

229

Tên khoa học P araam inobenzen sulfam ido 3 - m ethoxy - 6 - pyridazin Tên biệt dược: Sultiren T ín h c h ấ t Bột tin h th ể hơi vàng, không mùi, vị đắng. Độ chảy: 180 - 183°c. K hông ta n trong nước, ít ta n trong aceton, ta n trong aceton và m etam ol. C ôn g d ụ n g Thuôc sử dụng cho bệnh nhiễm k h u ẩ n toàn th ân , có độ th ả i trừ chậm . L iều d ù n g -

Người lón: 1 - 2 g (uống 1 lần ngày đầu) sau uống 0,50 - 1 g cho 1 liều, ngày 2 lần cho nhữ ng ngày sau.

-

Trẻ em đến 15 tuổi: 0,20 - 0,03g/kg th ể trọng, uông 1 lần ngày đầu. N hững ngày sau: 0,010 - 0,015 g/kg th ể trọng, ngày 2 lần.

-

K hông dùng cho trẻ em mới sinh. P h ải theo rõi y học khi sử dụng

A .4.15. S u lfa m o x o l (h a y s u lfa d im e th y lx a z o l)

Dược ghi trong Dược điển P háp x u ấ t bản lần th ứ X Công thức:

so2— NH

nh2

Tên khoa học: B enzen Sulfonam id 4 am ino N (4,5 dim eth y l 2 oxazolyl) Tên biệt dược: Justam il, Suprìstol (thuốc k ết hợp) Sulfam oxol có vai trò đặc biệt tron g các sulfam id là tru n g gian giữa loài tác dụng chậm và loại tác dụng ngắn. Khi uống, 90% thuốc dược th ả i trừ qua nước tiể u 72 giờ sau đó. Sulfamoxol kết hợp với Trimethoprim giông như kết hợp Sulfamethoxazol Trimethoprim (đã nói ở trên). Tinh chất và chỉ định của hai kết hợp này giống nhau. D ạng bào chế: viên nén 400m g Sulfam oxol và 80mg T rim eth o p rim . T rẻ em có loại thuốc treo 4% sulfam oxol và 0,8% T rim ethoprim .

230

A. 4 .1 6 . S u l í ì s o m i d i n

Công thức:

Tên khoa học: D im etyl -2,4 sulfanilam ido -6 pyrim idin Tên biệt dược: Elcosin (Pháp), Suựam ethin (Đức) T ín h c h ấ t Bột tin h th ể trắ n g , ít ta n trong nước lạnh. Muôi N a tri ta n tro n g nước được d ù n g làm thuốc tiêm . í t bị acetyl hoá, th ả i trừ qua nước tiể u 96% không bị biến đổi. C ông dụng -

Các bệnh nhiễm k h u ẩ n cấp tín h ở niệu đạo. Người lớn: u ố n g liều đầu tiên 2g, sau cứ 4 giờ cũng lg.

-

T rẻ em: N gày uôrig 0,1 - 0,2g/kg th ể trọng. Muối N a tri pha thuốc tiêm bắp th ịt hoặc tĩn h mạch.

A .4.17. s u lfa s u c c ith ia z o l Công thức: HOOC — CH 2 — CH 2 — COHN

S 0 2 — NH

Tên khoa học: (Succinyl 4' sulfanilam ido) 2 - thiazol. Tên biệt dược: Thiacyl, suựadigesin T ín h c h ấ t Bột k ết tin h trắ n g h ay vàng n h ạt, không mùi, vi đắng, ít ta n tro n g nưâc. Độ chảy: 188 - 193 (bạ p h â n huy). C ông d ụ n g H ấp th u qua ru ộ t ít (khoảng 5%) nên d ù n g điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường ru ộ t (lỵ trự c k h u ẩ n , viêm ru ộ t kết), phòng trưốc và sau p h ẫu th u ậ t ở ruột.

231

Người lớn: N gày uống 8 - 12g chia làm nhiều lần, mỗi lần 2g cách n h au 4 giờ. A.5. CÁC DẪN CHẤT THỂ

vào chức

AMIN

ở vị trí

PARA

Thời gian đầu p h á t triể n sulfam id, người ta có thăm dò loại dẫn c h ất này (như B enzylsulfam id) như ng tác dụng kém nên chúng không còn được sử dụng nữa. P h ần trê n có trìn h bày kiểu dẫn c h ấ t loại bỏ h ẳn chức am in ỏ vị trí para ví dụ su lfap h taly l thiazol hoặc th ê vào chức am in như sulfasuccithiazol) nhưng đó là biệt lệ và p hải có cả biến đổi ở chức Sulfonamid. Nói chung, thuốc có tác dụng m ạnh đều có chức am in -NH2 không bị th ay thế.

*

* *

Trong chương sulfam id chống nhiễm k h u ẩn , chúng ta chỉ trìn h bày khoảng 20 thuốc hiện còn thông dụng, đa số có được ghi vào Dược điển các nước. P h ần trìn h bày ở trê n là cách p h ân loại theo cấu trú c hoá học. H iện nay các n h à lâm sàng học (như J. D uval và C .J.Soussy) còn có k h u y n h hướng phán loại theo sử dụng điều trị để tiện cho th ầ y thuốc chữa bệnh. Ví dụ cách xếp sulfam id th à n h 3 loại sau đây: 1.

Sulfam id để chữa bệnh nhiễm Sulfam ethazin, sulfafurazol, sulfam ethoxypyridazin.

k h u ẩ n toàn sulfamoxol,

th ân : Sulfadiazin, sulfadim ethoxin,

2.

Sulfam id chữa bệnh Sulfam ethoxazol

nhiễm

khuẩn

đường tiểu

tiện: Sulfam ethizol,

3.

Sulfam id chữa bệnh nhiễm su lfaphtalyl, sulfadoxin.

khuẩn

đường tiêu

hoá:

Sylfaguanidin,

Suifam id k ết hợp với T rim ethoprim là một đóng góp mới của n g ành y dược, d ẫn đến những thuốc mới có giá trị cao (như B actrim ) Tóm lại sulfam id hiện là m ột loại thuốc được p h á t triể n song song với k h áng sinh nguồn gốic vi sinh thể; chúng bổ sung, k ết hợp với n h a u và cùng có đóng góp vào sản x u ấ t dược phẩm và điểu trị học.

232

B. CÁC QUINOLON Các quinolon là k h án g sinh tổng hợp th ê hệ đầu dùng chủ yếu cho bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện, sau nghiên cứu p h á t triể n (thê hệ 2) nhữ ng p h ân tử mâi chữa bệnh nhiễm k h u ẩ n toàn th â n (như đường hô hấp, xương khớp, viêm m àng tro n g tim , nhiễm k h u â n h u y ết v.v...). C h ất đầu tiên là acid nalidixic (tên b iệt dược là N egram ) có th ể coi như dẫn c h ấ t của acid dihydro 1,4 0 X 0 - 4 quinolon carboxylic 3. o COOH

H

Thông thường nguyên tử N được th ay thê cũng n h ư n h â n benzen có thổ th a y th ê bằng dị vòng. P h â n lo ạ i Việc nghiên cứu mở rộng phổ k h án g k h u ẩ n và tín h c h ất của k h u n g có gắn nguyên tử flo hay không, gợi ý xếp thuốc quinolon th à n h 2 th ế hệ: -

Q uinolon thê hệ I: có tác dụng trê n vi k h u ẩ n G r (-) (bảng 4).

-

Q uinolon th ê hệ II: có tá c d ụ n g trê n vi k h u ẩ n G r M ycobacterium (bảng 5).

(-), G r (+) và

B ả n g 4. Quinolon th ế hệ I

Acide nalidixic: NEGRAM (1965)

Acide piromidic: PURIM (1981)

233

o

Rosoxacin: ERACIN: (1983)

Norfloxacin: NORXIN (1986)

234

Flumequin: APURON (1978)

Pefloxacin: PEFLACIN (1985)

O

c ấ u t r ú c v à t á c d ụ n g c ủ a 2 t h ế h ệ q u in o lo n

Q uinolon thê hê I Bao gồm các p h ân tử không có flo (trừ ílum equin) có tác dụng trê n vi k h u ẩ n G r (-) bao gồm hay không trự c k h u ẩ n m ủ xanh (Pseudomonas aeruginosa). »

T hế hệ I có thế chia ra 2 p h â n nhóm: 1965 - 75: Acid nalidixic và ch ất tương tự, tác dụng trê n vi k h u ẩ n G r (-) (trừ Pseudomonas aeruginosa). 1975 - 1985: Acid pipem idic, tác dụng trê n vi k h u ẩ n G r (-) bao gồm cả Pseudomonas aeruginosa ; tuy nhiên tác dụng với p .aeruginosa yếu không đủ để sử dụng trong điều trị.

Phổ hẹp của các quinolon này, giới h ạ n ở vài loại vi k h u ẩ n đường ru ộ t có nồng độ ức chê tôi th iể u (4 - 128 pg/ml), nên rõ rà n g quinolon th ê hệ I thuộc loại thuôc điểu trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường sinh dục tiểu tiện. Riêng rosoxacin (chỉ dùng trong bệnh viện) có tác d ụ n g đặc biệt vối Neisseria gonorrhoeae, nên được sử dụng điều trị bệnh viêm niệu đạo nguồn gốíc lậu cầu. •

Quinolon th ế hệ II.

Bắt đẩu dược nghiên cứu từ 1985, các floroquinolon có tác dụng nhanh và mạnh, hoạt phổ được mỏ rộng: -

Các vi k h u ẩ n G r (-) (nồng dộ tối th iểu ức chế khoảng 1 pg/ml) bao gồm các trực k h u ẩ n như: Vi k h u ẩ n đường ru ộ t dù đã k h án g lại acid nalidixic như: Haemophilus, Pseudomonas, Acinetobacter và các cầu k h u ẩ n như: N eisseria.

-

Các vi k h u ẩn G r (+), n h ấ t là Staphylococcus aureus và epiderm idis kể cả loại đã k h án g lại m eticillin và gentam icin, còn các liên cầu k h u ẩ n A và B, các cầu k h uẩn đường ru ộ t và kỵ k h í thường có m ẫn cảm b ấ t thường. Các vi k h u ẩ n p h á t triể n trong tế bào và mối p h á t hiện gần đây (như Legionella, Chlamydia, Ureaphlasma, Mycoplasma), các trực k h u ẩ n k h áng acid - alcol n hư Mycobacterium tuberculosis và Mycobacterium leprae. Quinolon th ế hệ II còn có ưu điểm sau:

-

Hấp th ụ n h a n h vào cơ q u a n tiêu hoá nên có th ể dùng để uống (tín h c h ấ t mới đáng chú ý trong sử dụng thuốc k h án g kh u ẩn ).

235

-

P h ân phối và nồng độ trong mô cao nên thuốc sử d ụ n g tố t tro n g điều trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n ở phôi, tai mũi họng, ngoài da, ở xương v.v...

D a n h p h áp Q u in o lo n

D a n h p h á p kh oa hoc: Trong tấ t' cả các quinolon, ta đểu th ấy có n h â n ch ung là A (acid alkyl 1 dihydro 1,4 0 X 0 - 4 pyridin carboxylic 3) ngưng tụ với vòng B có tin h thơm: o COOH

Ví dụ 1: Acid nalidixic (Negram )

o COOH

Acid ethyl -

1

dihydro

1 ,4

- m ethyl

7,

0X 0

- 4

n a p h ty rid in -

1 ,8

carboxylic

-3.

Ví dụ 2: Acid pipem idic (P ipram )

o

Acid ethyl carboxylic -6 .

8,

dihydro

5 ,8

0X 0

-5

(piperazinyl - 1)

-2

- pyrido [2,3 d] p y rim id in

D an h p h á p ch u n g -

Các dẫn c h ất quinolon th ế hệ I thường được đọc là acid để n h ắc đến sự có m ặ t của chức acid carboxylic trê n vòng A, cùng với nhóm carbonyl ở vị trí 3 th am gia vào cơ ch ế tác dụng (chelat hoá các kim loại) giông k h á n g sinh, m ặ t khác lại n h ấ n m ạnh tín h acid của quinolon th ê hệ I.

-

Các quinolon thê hệ II (íloro 6 -piperazinyl 7 - quinolon) do có vòng p ip erazin ở vị trí 7 nên có lưỡng tín h , thường bán ngoài thương trư ờ n g thuốc ở d ạn g

236

m uối, nên bỏ d a n h pháp acid, m à dùng tiếp vĩ ngữ oxacin. Ví dụ thuốc Ciprofloxacin đưa vào lám sàn g dưới dạng muối ch lo h y d rat (Ciflox):

Đọc theo d an h pháp chung: Acid cyclopropyl -1 floro -6 - oxo -4 (piperazinyl 1) - 7 dihydro 1,4 quinolin carboxylic 3, clohydrat, m onohydrat hay: Chlorid (carbo - 3 - cyclopropyl 1 - floro - 6 - 0X0 -4 dihydro 1,4 quinolinyl -7) 4 p iperazium . Lý h o á tín h c ủ a q u in o lo n Các quinolon được bán ngoài thương trường, thường ở dạng: -

Không hoá muôi

-

C huyến th à n h muôi: chlohydrat, acetat...

-

Thông thường ở dạng k h an nước, m ột số trường hợp ở d ạn g ngậm nước.

H ình thế củng biến đối nhiều : -

T inh th ể hình kim không m àu (ofloxacin), có m àu vàng n âu (cinoxacin), không mùi.

-

Bột trắ n g tới vàng n h ạ t (pefloxacin), chlohydrat).

m eth an su lfo n at, ciprofloxacin

Thường có độ chảy cao khi ỏ dạng base (221 - 270°); ở dạng muối, độ chảy còn cao hơn (bị phân huỷ). Q uinolon không hoá muối thường không ta n trong nưốc, chỉ ta n tro n g môi trư ờng base. Q uinolon ở d ạn g muối ta n trong nước, ít ta n tro n g alcol 95° và r ấ t ít ta n trong chloroform . Q uinolon thường p h ả n ứng như nhữ ng acid am in. Q uinolon có phổ đặc trư n g hồng ngoại, tử ngoại phổ h u ỳ n h quang, phổ R M N 'H , khối phô. Q uinolon đến nay được sử dụng dưới dạng raxem ic

Các p h ả n ứng đ ă c trư n g của qu in o lo n -

Q uinolon k ế t tủ a với thuốc thử thông thường của alcaloid và acid tungstic.

237

-

Q uinolon tạo phức với kim loại tạo chelat (ví dụ Fe2+, Cu2+, Fe3+...).

-

Do có chức acid carboxylic nên tạo este.

Đô bên vững củ a quinolon T ất cả thuốc quinolon đều mẫn cảm với ánh sáng m ặt tròi; một số chất có m ẫn cảm với độ ẩm (norfloxacin). Các thuốc ofloxacin và norfloxacin chịu được nhiệt độ. K iế m n g h rệ m -

P h ản ứng chung: Tạo phức có màu VỚI ion ferric.

-

P h ản ứng đặc hiệu (của dẫn chất floro hoá, của m etan sulfonat).

-

Có th ể sử dụng sắc ký (sắc ký lớp mỏng, sắc ký khí, sắc ký lỏng cao áp).

C h u y ế n h o á v à t i n h c h ấ t dư ợ c đ ộ n g h ọ c của q u in o lo n Các c h ất chuyển hoá thay đổi vê số lượng và bản chát tuỳ theo từ n g quinolon. Thời gian bán p h ân ỏ người khoẻ m ạnh biến đổi từ 4 giò (norfloxacin) đến 12 giờ. Ciprofloxacin, ofloxacin và enoxacin có thời gian bán phân: 6 - 7 giờ; còn acid nalidixic có thòi gian bán phân là 1 giờ 30 phút. Độ k ết hợp với protein của huyết tương như sau: -

Yếu đối vỏi norfloxacin và ofloxacin (5 - 15%)

-

T ru n g bình đối với pefloxacin và ciprofloxacin (20 - 40%)

-

M ạnh vối rosoxacin (70%)

-

R ất m ạnh đôi VÓI acid nalidixic và oxohnic.

Sự th ả i trừ chủ yếu qua thận (trừ ciprofloxacin và pefloxacin). c ầ n th ậ n trọng khi sử dụng thuốc quinolon ở bệnh nhân suy gan hay thận.

Cơ ch ế tác dụng của quinolon T uy có sự tương đối đồng n h ấ t với cấu tạo hoá học và sin h v ậ t (k h á n g chéo), cơ chê tác d ụ n g lại rấ t khác nh au và đôi với tấ t cả các th u ô c này, chưa được làm rõ. Đó là khả năng của chúng đi qua m àng vi k h u ẩ n , ức chê m en ADN - g yrase và n h ư vậy, ngăn cản sự nhân đôi và sao chép của ADN tro n g n h iễm sắc th ể của vi khuân.

ứ c chê men A D N - gyra se Có th ể các quinolon cắt đôi 2 m ảnh của ADN trong vi k h u ẩn . C ũng có th ể cấu trú c acid betacetonic của quinolon chelat hoá các ceton hoá trị 2 (Mg2+, Cu2+ và n h ấ t là Fe2+) gây nên tác dụng diệt khuẩn, do ức chê sự tổng hợp ARN (acid ribonucleic) của vi khuẩn. Phố k h áng k h u ẩ n của hai loại quinolon th ế hệ I và th ế hệ II đã được trìn h bày ở trê n (phần cấu trú c và tác dụng), người ta nhận thấy quinolon th ế hệ II có h o ạt phổ mơ rộng và gia tăn g hoạt tính (từ 30 đến 1250 lần) so vối quinolon th ế hệ I.

238

T rên 95% vi k h u ẩn được nghiên cứu, người ta th ấy tỷ lệ: Nồng độ tối thiểu d iệt k h u ẩ n

------------------ 7------------ —

£2

Nồng độ tối thiểu kìm k h u ẩ n Chỉ đ in h d ù n g q u in o lo n tr o n g đ iể u trị

Các qu in o lo n thê hệ I Q uinolon th ế hệ I là m ột loại tác n h ân k h á n g k h u ẩ n dùng chủ yếu đê điều trị bệnh nhiễm k h u ẩn đường tiểu tiện cấp tín h , m ạn tín h hay tá i p h á t không phức tạp lắm (điều trị viêm bàng quang, viêm th ậ n - bể th ậ n , viêm niệu đạo và sỏi m ật bị nhiễm khuẩn). Q uinolon còn được chỉ định để điều trị h ậ u p h ẫu ở bệnh n h â n p h ải ph ẫu th u ậ t dường tiểu tiện, trong điểu trị toàn th â n cho bệnh n h â n phải đeo thông (sonde) hay sau khi nội soi. Acid nalidixic và acid pirom idic đều d ù n g để chống các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường niệu - sinh dục. Rosoxacin do tác dụng với lậu cầu (ngay cả VỚI loại vi k h u ẩ n đ ã k h án g k h án g sinh b e ta - lactam và tetracyclin), cũng d ù n g để điều trị các bện h nhiễm k h u ẩn dường niệu - sinh dục (viêm lậu cầu đường n iêu đạo và đường niệu đạo - âm đạo). Q uinolon th ế hệ I không dùng tro n g điều trị: -

Đ au bàng quang mà không nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện. N hiễm k h u ẩn đường tiểu tiện phía trê n (vì ít hiệu quả) có tổn thương ở nhu mô th ậ n (trường hợp này nên dùng k h á n g sinh nguồn gôc vi sin h thể).

Các q u in o lo n thê hệ II

Chuyên dùng đổ điều trị cốc bệnh nhiễm khuẩn đường tiểu tiện (Norfloxacin). Các quinolon th ế hệ II khác, do hoạt phô rộng, dễ kh u ếch tá n tro n g mô, có th ể chỉ định trong nhiều trường hợp bệnh do nhiễm k h u ẩn to àn th â n , và n h ấ t là mắc bệnh trong bệnh viện.

Các trường hợp chí dịnh cụ th ể đôi với quinolon th ế hệ II: 1. N hiễm k h u ẩ n đường tiể u tiệ n cao h a y th ấ p (có k ế t hợp h ay không với bệnh lý đường n iệu đạo bị tắc nghẽn) là chỉ đ ịn h ưu tiê n (norfloxacin và pefloxacin, đặc b iệt đối vối b ện h viêm tu y ế n tiề n liệ t vì th u ố c dễ th â m n h ập vào n h u mô tu y ế n đó). 2. N hiễm k h u ẩ n toàn th â n cấp tín h h ay m ạn tín h (đây là p h ầ n rấ t quan trọng) như Pefloxacin, ofloxacin và ciprofloxacin được chỉ định tro n g các bệnh sau: a. N hiễm k h u ẩ n đường phê quản phổi: Do thuốic khuếch tá n tố t tro n g các mô phổi, nên được sử dụng vào điều tr ị các bện h nhiễm trự c k h u ẩ n G r (-) (kháng với cephalosporin th ế hệ III) và quá m ẫn với k h á n g sinh b etalactam .

239

Trong các bệnh lý phổi không điển hình, quinolon th ế hệ II cũng có th ê sứ d ụng cùng với k h án g sinh nhóm cyclin, hay erythrom ycin. b. Các bệnh nhiễm k h u ẩ n cấp tín h ở xương và khâp xương (do thuốc dễ th â m n h ập vào xương và có h o ạt phổ rộng). c. Các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường h u y ết và viêm m àng tro n g tim (do vi k h u ẩ n đường ruột, tụ cầu k h u ẩ n và Pseudomonas) do quinolon dễ tiêm vào tĩn h m ạch và cũng 'có tín h sinh k h ả dụng cao khi uống. d. M ột số bệnh nhiễm k h u ẩ n th ầ n kinh - não (do trự c k h u ẩ n G r (-)) các bệnh viêm não và viêm não th ấ t có mủ, do thuốc có nồng độ có hiệu lực tro n g dịch não tu ỷ (peíloxacin). e. Các bệnh tru y ề n qua đường sinh dục. Việc sử dụng quinolon tro n g các bệnh viêm đường niệu đạo do lậu cầu hay do vi k h u ẩ n Chlam ydia cũng có thể thực hiện n hư ng tác dụng cũng không hơn k h án g sinh m acrolid. f. Các bệnh nhiễm k h u ẩ n m ạn tính. Các trường hợp tá i nhiễm viêm phê quản m ạn tín h giãn p h ế quản, viêm khớp có mủ (đôi khi đi liền theo p h ẫu th u ậ t chỉnh hình), viêm tu y ến tiền liệt m ạn tín h , viêm tai và viêm xoang m ạn tính. T ính sinh khả dụng rấ t tốt khi uống thuốc quinolon thê hệ II cho phép trá n h sử dụng con đường ngoài tiêu hoá. C h ố n g c h ỉ đ ịn h Không nên dùng quinolon cho phụ nữ có th a i ngay đầu th a i kỳ hay tro n g th á n g cuối cùng và cả khi cho con bú vì có nguy cơ th iếu m áu ta n m áu và nhiễm acid nặng cho đứa con. Q uinolon cũng chông chỉ đ ịn h cho trẻ con bú. Thường chông chỉ định cho trỏ cm dưới 15 tuổi. Riêng acid nalidixic có th ể dùng cho trẻ sau 3 th á n g tuổi (dịch treo có th ể uống được). Tuy nhiên, đơn cho thuốc này phải r ấ t th ậ n trọng. . ở bệnh n h â n giảm s ú t m en glucose - 6 p h o sp h at dehydrogenase, nguy cơ ta n m áu đòi hỏi chông chỉ định. Do tầm quan trọng của bệnh rối loạn tâm th ầ n th ầ n kinh đôi khi có th ế đảo nghịch, bệnh n h â n động k inh và người có tiền sử th ầ n kinh và co giật nên tìm cách điểu trị khác. Chống chỉ định đôi vối người dị ứng thuốc quinolon. T h ận tr ọ n g Do nguy cơ cảm quang, nên khi điều trị bằng quinolon, không nên tiếp theo cho bệnh n h â n chịu tác dụng của m ặ t tròi hay tia tử ngoại.

240

ơ trường hợp suy th ậ n và gan, nên điều chỉnh liều dùng. N ên th ậ n trọng khi dùng kết hợp thuốc chông dông m áu (k háng v itam in K) do quinolon có ái tín h m ạnh với protein (n h ấ t là acid nalidixic và oxolinic) và trường họp dùng kết hợp thuốc chông viêm không có n h â n steroid. T rán h dùng kết hợp theophyllin vì có nguy cơ quá liều thuôb này, d ẫn tối tai biến nặng. L iề u lư ợ n g và c á c h sử d ụ n g q u in o lo n Ngoài các thuốc có thế dùng tiêm tru y ền như pefloxacin, ofloxacin và ciprofloxacin, các quinolon chỉ dùng để uống theo liều tru n g bình sau đây: Trong khi điều trị bệnh nhiễm khuẩn đường tiểu tiện cho người lớn, dùng liên tục trong 10 ngày đê trá n h bệnh tái phát, uống nhiều nước dê có sự bài niệu thích ứng.

C ách sử d ụ n g q u in o lo n th ê hệ I •

Acid Nalidixic (Negrarn): Có dạng viên nén 500mg để uống(6%).

lg v à dạng thuốc treo

Liều dùng cho người lớn: 2g, ngày, chia 2 lần. •

Acid oxolinic ( Urotrat ): Có dạng viên nén 750 mg Liều dùng cho người lớn: 1,5 g ngày, chia 2 lần

•

Acid pipem idic (Pipram ): Có dạng viên nén 400m g và gel 200 mg Liều dùng cho người lớn: 0,8 g ngày, chia 2 lần

•

Acid pirom idic (Purim): Có dạng viên nén 500mg Liều dùng cho người lớn: 2 g ngày, chia 2 lần

•

Flum equin (Apuron): Có dạng viên nén 450 mg Liêu dùng cho người lớn: 1,2 g ngày chia 3 lần

•

Rosoxacin (Eracin ): Có dạng viên 150 mg Liều dùng cho người lớn: 0,3 g, ngày 1 lần

C ách s ử d ụ n g q u in o lo n th ê hệ I I Pefloxacin (Peflacin): Có dạng viên nén 400m g và loại ống tiêm 400 mg (đế tiêm tru v ền chậm 1 giờ sau khi pha loãng vối dung dịch glucose 5%). D ùng điêu trị toàn thân. Liều tru n g bình cho người lớn. (uống và tiêm tĩn h mạch): 0,8g, ngày 2 lần. •

Norfloxacin (Noproxin): Có dạng viên nén 400 mg. D ùng điều trị bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện Liều tru n g bình cho người lớn: 0,8 g, chia ngày 2 lần.

T16-KSHUD

241

•

Ofloxacin (Oflocet):

Có dạng viên nén 2000mg, dạng thuốc tiêm 0,5% (để tiêm tru y ề n chậm 1/2 giờ vào tĩn h m ạch) hướng điều trị toàn th ân . Liều tru n g bình cho người lớn: Uống 0,4 g hay tiêm tĩn h m ạch 0,2 - 0,6 g ngày,chia 2 lần. •

Ciprofloxacin (Ciflox ): Có dạng viên nén 250 mg, 500 mg và 750 mg. Có dạng thuốc tiêm 0,2% (tiêm tru y ề n chậm vào tĩn h m ạch trong 1/2 giờ).

Liều dùng tru n g bình: 1 - 1,5 g (uống), ngày chia 2 lần; 0,4 - 0,6g (tiêm tĩnh m ạch, ngày chia 2 lần) •

Enoxacin: Có loại viên nén 200 mg và 400 mg Hướng dùng toàn th â n và điều trị bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện Liều tru n g bìn h cho người lốn: 4 - 800 mg (trong 24 giờ).

Đ ộ d u n g n ạ p và p h ả n ứ n g k h ô n g m o n g m u ốn

Đô d u n g n a p Nói chung, thuốc quinolon dung n ạp tố t trong cơ th ể. Các nghiên cứu về độc tín h trê n súc v ậ t còn non đã p h á t hiện tổn thương ở sụn khốp, vì vậy qum olon chống chỉ định cho trẻ em dưới 15 tuổi và phụ nữ cho con bú. Q uinolon không sinh quái th a i ở súc v ật thực nghiệm , tu y n h iên người ta vẫn th ậ n trọng đôi với phụ nữ có thai.

P hản ứng p h ụ Q uinolon th ế hệ I và II gây phản ứng phụ giống nhau. Đó là:

Tai biến thần kinh tâm thần (n h ấ t là khi dùng acid nalidixic, acid oxolinic và flum equin): T riệu chứng thường gặp là nhức đầu, chóng m ặt, ảo giác, m ất ngủ. Có khi bị rối loạn thị giác (tổn thương khi nhìn các m àu, th ấ y quầng sáng, rối loạn trong điểu tiế t của m ắt). B ệnh n h â n dùng thuốc có th ể bị co giật, hội chứng bó th á p và ngoài bó tháp. Các ta i biến này có th ể khắc phục một p h ần bằng các chỉ dẫn chống chí định và th ậ n trọng (cho các bệnh n h â n bẩm c h ấ t dễ bị th iểu năng tu ầ n hoàn não).

Các p h ả n ứ n g trê n da: N guồn gốc là bệnh da do á n h sáng, thường gặp khi cơ th ể phơi ra án h sán g (phồng nước ở nơi bị án h sáng tác dụng). Tai biến có th ể xảy ra sau khi đã ngừng thuốc và kéo dài nhiều tháng. Có th ể có nguyên n h â n dị ứng như: ban đỏ, m ày đay, ngứa v.v...

242

Các rối loạn về tiêu hoá (n h ấ t là khi sử dụng acid nalidixic và flum equin): Các biểu hiện thường gặp là buồn nôn, nôn, đ au bụng, ch án ăn, đôi khi ỉa chảy. Tai biến giảm khi giảm liều thuốc. Vê các rối loạn này, các quinolon th ế hệ II có phần đỡ hơn (so với quinolon thê hệ I).

Các rối loạn về máu: -

Do độc tín h của thuốc, bệnh n h â n có th ể th ấ y th iếu h ụ t hồng cầu gây nên th iế u m áu, ta n m áu.

-

Do nguồn gốc dị ứng, bệnh n h â n có th ể th ấ y giảm bạch cầu, tă n g bệnh bạch cầu ưa eosin, giảm tiểu cầu...

Tai biến về cơ hay khớp xương: B ệnh n h â n dùng thuổc có th ể bị đ au cơ có kèm theo (hay không ) đ au khốp. Tai biến n ày thường xảy ra khi dùng liều cao, n h ấ t là ở p h ụ nữ. Tai biến giảm khi giảm liều hay ngừng thuốc. T ư ơ n g tá c c ủ a q u in o lo n Có sự kết hợp thuốc có lợi như dùng thêm k h á n g sinh: am inosid, polymyxin, sulfam id. Có sự k ết hợp thuốc nên trá n h dùng thêm : n itro fu ra n to in , các tetracyclin, chloram phenicol. Tác dụng của thuốc k h á n g vitam in K bị gia tă n g (vì vậy phải điều chỉnh liều thuốc và theo rõi prothrom bin). Các thuốc k h án g acid thường làm chậm sự hấp th ụ của quinolon (n h ấ t là acid nalidixic), C ác n g h iê n cứ u th ă m dò m ở r ộ n g tá c d ụ n g c ủ a th u ố c . N g ư ờ i ta d ã d o t r ê n ỏ n g n g h i ệ m v ê tá c d ụ n g tô i t h iể u ứ c c h ê n h i ề u lo ạ i v i k h u ẩ n k h i t h a y đ ố i c á c n h ó m c h ứ c v à n h ó m t h ể ở k h u n g cơ b ả n s a u đ â y : Rs

o

-

Muốn p h â n tử có tác dụng, R3 phải là gốc carboxylic hay m ột nhóm tiền sinh ra chức acid (ở trư ờng hợp sau, thuốc chỉ có tác dụng khi vào cơ thể).

-

Các nhóm th ể ở vị tr í 3 và 4 không được biến đổi.

-

Nhóm R2 p hải là hydro trừ khi R2 và R, th am gia vào vòng thiazol hay thiazolin hay cùng với R3 th a m gia vào isothiazolinon. 243

-

Nhóm R, lại tác dụng tối đa khi là: di (ethyl, mono, di và triflo ro eth y l, vinyl), tri (allyl, cyclopropopyl) hay te tra (t - butyl).

-

0 vị trí 5, các nhóm thê (trừ -N H 2) đều không có lợi (trừ tro n g p h â n tử 6,8 íloroquinolon).

-

ở vị trí 6, các nhóm th ể là halogen (n h ấ t là flo) hay th a y th ê C6 b ằn g một dị tố, đều làm p h ân tử gia tă n g tác dụng.

-

R7 là gốc cycloalkylam in, nếu là gốc p ip erazin N m ethyl hoá, thuốc sẽ tăn g thời gian bán phân.

-

Rtí và R7 có th ể th am gia vào vòng dioxol.

-

R8 có th ế là hydro hay cùng R! th am gia vào 1 vòng chung. H iện nay các nhà dược học có hưống nghiên cứu say đây:

-

Gia tă n g k h ả n ăn g thuốc th â m n h ậ p vào các mô (n h ấ t là b ệ n h nhiễm k h u ẩ n ở xương).

-

T ăng tín h sinh k h ả dụng khi uống.

-

G iảm liều dùng h àn g ngày.

-

Mở rộng phổ tác dụng với liên cầu k h u ẩ n và tụ cầu k h u ẩ n (để sử dụng quinolon chữa bệnh nhiễm k h u ẩ n đường hô h ấp và ngoài da). Ofloxacin là p h ân tử thuốc đặc biệt có tác dụng với các loại vi k h u ẩ n nói trên.

Sự biến đôi cấu trú c phân tử trê n các thuốc quinolon đã đi đến k ết quả bất ngờ. H iện có p h ân tử mới có tác dụng chữa bệnh sốt ré t khi có nhóm alcoxyl ở vị trí 6 và 7 và este hoá chức acid ở vị trí 3. H iện ký sinh trù n g sốt ré t k h á n g chloroquin và cả m efloquin nên quinolon chữa sôt ré t có th ế là thuốic th ay th ê có hữu ích. Cho dẻn nay các quinolon dùng làm thuốc bán ngoài th ị trường là chat raxemic, người ta hy vọng tách riêng các đồng phân có hoạt quang dể có phân tử tác dụng mạnh hơn. Đã có kêt quả ban đầu là Ofloxacin vói nhóm methyl ở vị trí 3 hướng theo vị trí beta (câu hình S) có hoạt tính gấp 10 lần so với ofloxacin raxemic. c - CÁC N IT R O FU R A N VÀ CÁC NITROIM IDAZOL Các n itro fu ra n và nitroim idazol có p h ần giông n h au tro n g cấu trú c hoá học là: có nhóm n itro gắn vào di vòng 5 cạnh là fu ran và im idazol. Tuy n h iên do dị vòng khác n hau, lại có các nhóm th ê khác n h au , nên hai loại thuôc này cũng có những đặc điểm riêng được trìn h ' bày sau đây: C.1. NITROFURAN Từ 1945, các n h à Y dược học đã p h á t hiện ra h o ạt tín h kìm k h u ẩ n và diệt k h u ẩ n của các n itro fu ran .

244

Đại diện của nhóm n itro fu ra n là n itro fu ra n tio n (tên biệt dược là Furadon, Furadantin) có nhóm n itro ở vị trí 5: o

Nitrofurantoin

Công thứ c ch u n g của các n itro fu ra n n h ư sau:

— R

N itro fu ra n là thuốc tổng hợp có h oạt phổ rộng tu y n h iên cũng có vi k h u ẩ n k h á n g thuốc này như: trự c k h u ẩ n m ủ xanh, các Proteus, Serratia và Acinetobacter Cơ c h ế tá c d ụ n g: N itro fu ra n có tác dụng k h án g k h u ẩ n là do k h ả n ăn g khử m en n itro fu ra n re d u c tase có trong các vi k h u ẩ n m ẫn cảm vói thuốc, các dẫn c h ất tạo th à n h gây độc tín h cho tế bào vi kh u ẩn . N itro fu ra n có tác dụng kìm k h u ẩ n đối với đa số vi k h u ẩ n đường ru ộ t (trừ Proteus m irobilis và m ột vài Proteus dương tín h với indol). Do đó N itro fu ran là thuổic đặc hiệu chữa bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện p h ía dưới. C ác n itr o fu r a n được sử d ụ n g và liề u d ù n g

N itr o fu r a n to in (công thức đã viết ở trên): C húng tôi đã n g hiên cứu chi tiế t cách tổng hợp thuốc này (Dược học 1991, 1, 4 - 6). Chỉ đ ịnh cho các bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiểu tiện Liều d ù n g để uống: -

Người lớn: 300 mg mỗi ngày

-

Trẻ em: 5 m g/kg th ể trọng/ngày.

Nồng độ thuổc trong huyết th an h thường thấp. Thời gian bán phân là 20 phút. N itro fu ra n to in được th ả i trừ n h a n h trong nước tiểu (lọc qua tiểu cầu và tiế t q u a ống). N itro fu ra n to in không được dùng kết hợp đồng thòi với acid nalidixic (vì có sự đôì k h án g tác dụng giữa hai thuốíc đó).

H y d r o x y m e th y ln itr o fu r a n to in (tên biệt dược là Urfadyri) Liều dùng: -

Người lốn: 160 m g/ngày (uống 2 viên nén sán g và chiều)

-

Trẻ em: 4 m g/kg th ể trọng/ngày

Còn hai loại n itro fu ra n dưới đây được dùng uống để chữa bệnh nhiễm k h u ẩ n đường tiêu hoá: 245

F u r a z o lid o n (tên biệt dược là Fuxoran). Liều dùng 8mg/kg th ể trọng mỗi ngày

N ifu r o x a z id (tên biệt dược là Ercefuryl) Liều dùng (uống) -

Người lớn 800m g/ngày, chia 2 - 3 lần.

-

T rẻ em còn bú: 400 mg/ngày.

Đ ộc tín h củ a n itr o fu r a n Có thế gây dị ứng (sốt, p h á t b an ngoài da) rối loạn hô hấp và rối loạn tiêu hoá (buồn nôn, ỉa chảy). Có th ể th ấ y viêm nhiều dây th ầ n k in h ỏ bệnh n h ân uống n itro fu ra n to in với liều quá cao và người suy th ậ n . Do đó thuốc n ày chông chỉ đ ịn h cho các trường hợp nói trên. C.2. CÁC NITROIMIDAZOL

Các 5 nitroim idazol là những hợp ch ất bán tổng hợp đi từ ch ât 2 - nitroim idazol (azomycin) phân lập từ một loại nấm Streptom yces. C hất đầu tiên được p h át hiện năm 1959 là metronidazol, sau đó đến 2 chất: ornidazol và tinidazol. Các thuốc này đều có tác dụng d iệt k h u ẩ n và h o ạt phô bao gồm các vi k h u ẩ n yếm khí Gr (+) và Gr (-)• Thuốc dùng dưới các dạng: tiêm , uống (dạng thuốc treo) và qua trự c trà n g (thuốc đạn). Công thức tổng q u á t của 5 nitroim idazol: N

R

C hi đ ịn h d ù n g th u ố c 5 - n itr o im id a z o l Thuôc dùng đường toàn th ân đê điêu trị các bệnh nhiễm những vi k h u ẩn sau đây:

1. Trichomonas vaginalis (viêm âm đạo, viêm niệu đạo). Có thê dùng thuốc uôíhg và m ột loại thuốc đưa vào đường âm đạo. Có th ể k ế t hợp với các thuốc khác để gia tă n g hiệu lực điểu trị.

2. Các vi khuẩn yếm khí: Bacteroides sp., Fusobacterium sp., Clostridium sp. v.v... Thuốc này dùng để điểu trị các bệnh nhiễm k h u ẩ n do p h ẫu th u ậ t và phòng bệnh khi phẫu th u ậ t có nguy cơ cao nhiễm các vi k h u ẩ n trên. 3. Các am íằo cư trú ở ruột và gan: k h án g các bện h do am ip gây ra ỏ các mô. P h ả n ứ n g p h ụ c ủ a th u ố c n itr o im id a z o l Các p h ả n ứng không mong m uôn thường gặp là nh ữ n g tai biến sau đây: -

246

Rối loạn đường dạ dày - ruột: buồn nôn, nôn, chán ăn, ỉa chảy, thấy có vị kim loại.

-

Nhức đầu, chóng m ặt, m ệt mỏi.

-

Các p h ả n ứng quá m ẫn rấ t nặng Nước tiểu m àu thẫm Khi dùng thuốc liều cao hay điều trị kéo dài bệnh n h â n có hiện tượng giảm bạch cầu và chứng bệnh th ầ n k in h ở ngoại vi (tạm thời).

T ư ơ n g tá c củ a n itr o im id a z o ỉ Không nên dùng k ết hợp với alcol (có th ể bị rối loạn th ầ n kinh, giảm bạch cầu, giảm huyết áp). Không nên dùng k ết hợp với thuốc D isulfiran (có nguy cơ lên cơn hoang tưởng cấp, lú lẫn). -

T h ận trọng khi dùng đồng thòi với các thuốc uỗíhg để chống làm đông (sẽ tăn g tác dụng của các thuốc này và gây nguy cơ x u ấ t huyết).

C h ố n g c h ỉ đ ịn h d ù n g n itr o im id a z o l -

Bệnh n h â n quá m ẫn cảm với loại thuốc này

-

T rán h dùng cho phụ nữ có th a i và cho con bú

C ác 5 - n itr o im id a z o l cụ th ể

1. M e tro n id a zo l. Công thức:

Nồng độ ức chẽ tôi thiêu (ụg / ml) Các cầu k h u ẩ n < 0 , 1 - 4 -

> 128

Các trự c k h u ẩn G r (+) không có k hả năng hình th à n h bào tử < 0,1

-

C lostridium : 0,1 - 2

-

Fusobacterium < 0 , 1 - 2

-

Bacteroides fragilis < 0 , 1 - 2 .

> 128

Tỷ lệ trong huyết thanh: -

Khi uống 500 mg: 15 pg/ml

247

-

Khi tiêm chậm vào tĩn h m ạch 500 mg: 20 pg/ml

-

Thời gian bán phân: 9 giờ

-

Tỷ lệ gắn vào p rotein không đáng kể; khuếch tá n tố t tro n g não

-

T hải trừ qua nước tiểu, p h ần lớn ở dạng h o ạt động Có th ể tìm th ấy thuốc ở nước bột.

Cách dùng. M etrom idazol có tên biệt dược là Flagyl. Có th ể dùng uống hay tiêm tru y ề n tĩn h mạch: -

Người lớn 1 - l,5 g

-

Trẻ em :20 - 30 mg/kg th ể trọng

2. O r in id a z o l Công thức: N

CH 2 — CHOH — CH2CI

Nồng độ ức chế tôi thiểu (fjg / ml) -

C ầu k huẩn: 0,1 - 4

> 128

-

Trực k h u ẩ n G r (+) không có k h ả n ăn g hình th à n h bào tử < 0,1

> 128

-

Clostridium 0 , 1 - 2

-

Fusobacterium < 0 , 1 - 2

-

Bacteroides fragilis < 0 , 1 - 2

Tỷ lệ trong huyết thanh -

Khi uống 500mg: 12 pg/ml

-

Khi tiêm tĩn h m ạch chậm 500 mg:15 pg/ml

-

Thời gian bán phân: 12 - 14 giò

-

Tỷ lệ gắn protein không đáng kể; độ k h uếch tá n tố t tro n g não. Thải trừ qua nước tiểu, p h ần lón ở dạng h oạt động. Có th ể th ấ y tro n g nưốc bọt.

Cách dùng O rnidazol có tê n biệt dược là Tiberal D ùng uống hay tiêm tru y ề n vào tĩn h mạch: -

Người lớn: 1 - l,5 g

-

Trẻ em: 20 - 30 m g/kg th ể trọng

248

3. T in id a z o l Công thức: N

CH3 c h 2 — c h 2 - s o 2c h 2c h 3

Nồng độ ức chê tôi thiêu (fjg / ml) -

C ầu k h u ẩn 0 , 1 - 1

-

Trực k h u ân G r (+) không

> 128

có khả năng h ìn h th à n h bào tử 0,1 -

Clostridium 0,2 - 2

-

Fusobacterium 0,1 - 0,5

-

Bacteroides fragilis < 0 , 1 - 1

> 128

Tỷ lệ trong huyết thanh Khi uống 2g: 30 - 50 |!g/ml -

Thời gian bán phân: 12 - 13 giờ

-

Tỷ lệ gắn vào pro tein không đáng kể, khuếch tá n tố t tro n g não.

-

Thải trừ qua nước tiểu, phần lớn dưới dạng hoạt động, có thể thấy trong nước bọt.

Liều dùng Người lớn: -

T rị Trichom onas: uông 1 liêu 4 viên 500mg

-

T rị am íp, dùng 1 đợt 12 viên trong 3 - 4 ngày (chia làm 2 - 3 lần trong 24 giò)

-

Phòng nhiễm k h u ẩ n kỵ k h í uống 1 liều 2g từ 4 - 8 giờ trước p h ẫu th u ậ t.

D.

DẪN c h ấ t C ủ a o x y q u i n o l e i n

Các oxyquinolein là nh ữ n g k h án g sin h có tác dụng kìm k h u ẩn , là d ẫn ch ất của hydroxy 8 - quinolein Các nhóm th ể N 0 2 và/hay halogen gia tă n g h o ạt tín h của p h â n tử. C ô n g th ứ c ch u n g :

OH

Cơ chế tác dụng: C helat hoá các kim loại, ức c h ế m ột sô’ phức c h ất m en tro n g cơ th ể vi khuẩn. Người ta p h â n biệt: -

Thuốc k h án g k h u ẩ n đường tiểu tiện: N itroxolin

-

Thuốc k h á n g k h u ẩ n đường ruột: O rthoxyaquinolein

-

Thuốc k h án g k h u ẩ n ngoài da: C hloquinaldal.

ứ n g d ụ n g đ iể u trị -

Các bệnh nhiễm khuẩn đường tiểu tiện phía dưới, đặc biệt do trực khuẩn G r (+).

-

ia chảy cấp tín h và m ạn tín h nguồn gốc vi k h u ẩ n (tụ cầu k h u ẩ n , liên cầu k huẩn)

-

B ệnh do am íp.

-

K háng động v ậ t nguyên sinh (Lam blia, Trichom onas).

-

Các bệnh viêm âm đạo, viêm cổ tử cung có k h í hư nguồn gốc vi k h u ẩ n , nấm (C andida) hay Trichom onas. Chỉ nên dùng thuốc dưới 4 tu ầ n (trá n h nguy cơ bị viêm tu ỷ th ầ n kinh).

C ác th u ố c d ù n g cụ th ể

1. N itr o x o lin - thuốc s á t k h u ẩ n đường tiểu tiện Tên khoa học: 5 - n itro - 8 quinolinol Tên biệt dược: Nibiol (Roussel, Bỉ)

Uro - Coli (Italia)

Dạng bào chế: Viên nén hoặc bọc đường 50 và 100 mg. Tác dụng Kìm k h u ẩ n vơi nhiều loại vi k h u ẩ n G r (+) và (-), n h iều nấm (như C andida). Thuốc th ả i trừ n h a n h và ở nồng độ cao, qua đường tiế t niệu.

Công dụng và liều dùng Các bệnh nhiễm k h u ẩ n ở niệu đạo n h ư viêm b àn g quang, bể th ận , niệu quản, tu y ến tiền liệt, n h ấ t là các th ể m ạn tín h dễ tái phát. Phòng nhiễm k h u ẩ n h ậ u p h ẫu hoặc sau khi th ă m dò ở niệu đạo.

Liều trung binh: -

Người lớn mỗi lần 100 mg ngày 4 lần, uô’ng trước bữa ăn. ở trư ờng hợp bệnh nặng, có th ể dùng tới 150 - 200 mg.

250

Trẻ em từ 6 th á n g đến 15 tuổi: Uống mỗi lần 50 - 100 mg, ngày 4 lần.

Lưu ý:

-

Đối với bệnh cấp tính: Đợt dùng 2 - 3 ngày Đối với bệnh m ạn tính: D ùng 10 ngày (nghỉ 2 ngày dùng tiếp đợt khác nếu cần). Không dùng quá 4 tu ầ n như trê n đã nói. Để phòng nhiễm khuẩn: mỗi lần 2 viên 50 mg, ngày uống 4 lần, dùng 2 - 3 ngày.

Chông chỉ định: M ẫn cảm với dẫn c h ất quinolein, suy th ậ n với độ th a n h th ả i c re atin in dưối 20m l/phút.

Phản ứng phụ: Thường dung nạp tốt. Đôi khi gây nôn nếu uống vào lức đói. T h ận trong khi sử dụng ho bệnh n h ân suy gan và th ận .

2. C lio q u in o l Tên khoa học: 5 Chloro - 7 - iodo - 8 quinolinol Tên biệt dược: Entero - Vioform (Ciba)

Entrokinol (Thuỵ Điển). Linolasept (Đức) Mycoquin (Mỹ). Công dụng và liều dùng: Clioquinol có tác dụng diệt k h u ẩn đường ruột, diệt am íp gây bệnh lỵ.

Chỉ định: C hữa bệnh lỵ do am íp và do trực k h u ẩn , viêm ruột, ỉa chảy. C hữa bệnh viêm ngoài da, eczema, nhiễm k h u ẩ n , vết bỏng nhiễm k h u ẩn .

Các dạng thuốc dùng: Viên nén 0,25 mg; Siro (250 mg/ml); thuốc mỡ hay bột để bôi rắc (3%).

Liều dùng: -

Người lốn: Ngày 3 lần, mỗi lần 1 viên sau uống, bữa ăn.

-

Trẻ em: Tuỳ theo tuổi: Uống sirô mỗi lần 1/2 - 1 th ìa cà fê, ngày 3 lần. Nếu chữa bệnh lỵ amíp: uòrig thuốc 10 ngày, nghỉ 5 - 10 ngày sau dùng đợt tiếp.

Chông chi dinh: -

M ẫn cảm vối iod

-

Suy gan hay th ậ n

-

Cường giáp

251

T rá n h dùng liều cao (quá 3 viên ngày) và kéo dài (không quá 3 tuần).

Phản ứng phụ: B ệnh n h â n uống liều cao h ay kéo dài có th ể gặp ta i biến: -

Viêm dây th ầ n k in h ngoại vi

-

B ệnh ở tuỷ xương

-

Tổn thương dây thần kinh thị giác Khi gặp ta i biến này, ngừng d ù n g thuốc ngay.

TÀI L IỆ U THAM KHẢO

1. Afect (A ssociation fran ç aise des E n se ig n an ts de chim ie th é ra p e u tiq u e ) T raité de chimie th é ra p e u tiq u e volum e 2 - M édicam ents an tib io tiq u e Edition M édicales In te rn a tio n a le s 1992.

2. J D urai, c J

Soussy A ntibiothe'rapie r u tilisa tio n des an tib io tiq u es) 4e édition

(B ases

bactériologiques

pour

D an an

1994

M asson E d iteu rs 1990. 3. W orld H ealth O rg an isatio n (Tổ chức Y tê T hê giới) Q uidelines for A ntim icrobial th erap y W esterm Pacific E ducation in Action Sériés No3 M anila 1989 4. R obert Cohen, E d o u ard Bingen, d 'a n tib io th é ra p ic p é d iatriq u e

C laude

Guide

Sách in k ế t hợp vối h ã n g S m ith - K line B eecham . N hà x u ấ t b ản M édecin e t enfance - 5. M artin d ale The E xtrapharm copocia 31 st Edition 1996 6. D orvault L' officine X uất b ả n lần th ứ 25. N h à x u ấ t bản Vigot năm 1993 7. GS Trương Công Q uyền - Sơ lược về k h á n g sin h d ù n g cho cán bộ và học sinh Dược, Trường ĐH Dược H à Nội; x u ấ t b ả n 1972 8. Trương Công Q uyền, C hu T hị Lộc, N .v . K h án h , H .T .C hâu, M.Long, NK Liên và ĐH. Đào A new antibiotic D ekam ycin

252

Biologia (B ratislava) 32, 3, 217 - 222, 1977 9. T àm Dao Vàn, Due Do Khac, M arcel F etizon an d J e a n C laude T ab et Yvon Le Beyec, Trương Công Q uyền Identification of the D ekam ycin an tib io tis; D ate 22 - 12 - 1987 A rticle accept ed for publication in jo u rn a l of C h rom atography 10. Đ inh Thị K hanh (N ational I n s titu t of O p h th al mology of V iệt Nam ) S um m ary of D octor's T hesis of M edicine "T herapeutic effects of D ekam ycin on Ulcus corneae and the C onjum ctivitis" 11. GS. N guyễn K hang - K háng sinh nguồn gốc vi sin h thể: Từ sản x u ất đến lâm sàng Nội san chuyên đề của Tổng công ty Dược ph ẩm Bộ Y tế 1993 12. N guyễn Ngọc X uân - Tổng q u an về T etracy clin và d ẫn chất. Công trìn h tốt nghiệp Dược sĩ đại học (1983 - 88) Thực hiện tạ i Bộ môn H oá hữu cơ Trường ĐH Dược H à Nội - Người hướng d ẫ n GS N guyễn K hang 13. Bộ Y tê - Viện lao và bệnh phối. Hướng d ẫ n thực h iện chương trìn h chống lao quốc gia. N hà x u ấ t b ản Y học 1999. 14. The M erck Index X uất b ản lần th ứ 11 năm 1989 15. Jo se p h t R B ertino - Encyclopedia of C ancer A cadem ic P ress USA 1996 16. Dược điển V iệt Nam x u ấ t b ản lần th ứ 3 (2002) Dược điển Pháp, C hâu Âu, Mỹ, Anh. 17. ML M asford và cộng sự - A ntibioties g u id lin es 9 th edition 1 - 1992 18. Jo si Ishigani - R ecent A dvances in C h em o th erap y Proceedings of the 14 th In te rn a tio n a l C ongress of C hem otherapy Kyoto U niversity of Tokyo P ress 1985. 19. V incent T.Dc V ita và cộng sự - C an cer - P rinciples and P ractice of Oncology 2nd E dition 1985 20. H .U m ezaw a - S tu d ies on A ntibioties an d Enzym e In h ib ito rs - Reviews of Infectious D iseases vol 9 N r 1, 1 - 2 - 1987 21. Thom as L.G oodm an M.D - A ntibioties in C ancer C hem otherapy The A nthracyclines H osp.Form . Vol 2, 4 - 1986 22. Y oung RC và cộng sự - The A nth racy clin e A n tin eo p lastic D rugs New Engl. F. Med 1981, 305: 139: 53 23. M M .C asaw a P reclinical Selection of T re a tm e n t R eports Vol 70 N r l, 1 - 1986

New

A nthracyclines

C ancer

253

24. c .w Y oung và cộng sự Clinical A ssesm en t of th e S tru c tu re - A ctivity R elationship of A ntthracyclines and R elated S y n th etic D erivatives C ancer T re a tm e n t R eports Vol 70 N rl, 1-1986 25. Dược khoa thực h à n h tậ p II (N hà x u ấ t bản Y học 1972) 26. N guyễn X uân Thuỷ, N guyễn K hang, N guyễn Q uang Đ ạt, H à Nội. N ghiên cứu tổng hợp các dẫn c h ất fu rfu ra l có tác d ụ n g dược lý. T hông báo ỉ tổng hợp N itro fu ran to in . Dược học 1991, 1 , 4 - 6 .

254

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC

KHÁNG SINH HỌC ỨNG DỤNG

Chịu trách nhiệm xuất bản HOÀNG TRỌNG QUANG

Biên tập:

DS. LÊ MINH NGUYÊT

Sửa bản in:

DS. LÊ MINH NGUYỆT

Trình bày bìa:

CHU HÙNG

K T vi tính:

TRẦN KIM HOA