HUBUNGAN STRUKTUR,KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGI OBAT Kelompok 6 Citra Reza APP Hadi Qudsi Khalida Handayani Liana Puspita Nirmala Kasih Widya Larasaty
1110102000028 1110102000066 1110102000008 1110102000072 1110102000042 11092000016
Gugus hidrofilik dan lipofilik Sifat kelarutan pada umumnya berhubungan dengan kelarutan senyawa dalam media yang berbeda dan bervariasi diantara dua hal yang ekstrem,yaitu pelarut polar seperti air,dan pelarut non-polar seperti lemak. sifat hidrofilik atau lipofobik berhubungan dengan kelarutan dalam air,sedang sifat lipofilik atau hidrofobik berhubungan dengan kelarutan dalam lemak. Gugug-gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam air disebut gugus hidrofilik (lipofobik atau polar),sedang gugus yang dapat meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak disebut gugus lipofilik ( hidrofobik atau nonpolar).
Contoh gugus hidrofilik dan lipofilik Sifat
Hidrofilik Kuat (makin ke kanan Sedang makin menurun ) Ikatan tak jenuh Lipofilik
Gugus
-OSO2ONa, -COONa, -SO2Na, -OSO2H -OH, -SH, -O-, =C=O, -CHO, -NH2, NHR, NR2, -CN, -CNS, -COOH, -COOR, -OPO3H2, -OS2O2H -C≡CH, -CH=CH2 Rantai hidrokarbon alifatik,alkil,aril,hidrokarbon polisiklik
Lanjutan… Gugus halogen mempunyai sifat yang khas,walaupun mempunyai efek elektronegatif relatif kuat tetapi bila disubstitusikan pada cincin aromatik akan bersifat lipofilik.substitusi pada rantai alifatik gugus -I,-Br,-Cl akan bersifat lipofilik,sedang gugus F bersifat hidrofilik.
Hubungan sifat hidrofilik dan lipofilik • Gugus Hidrofilik (lipofibik/polar) gugus yg dpt meningatkan kelarutan molekul dalam air • Gugus lipofilik (hidrofobik/non polar) gugus yg dpt meningkatkan kelarutan molekul dalam lemak Senyawa Hidrofilik
Sifat kelarutan dalam air
Senyawa lipofilik
Sifat kelarutan dalam lemak
AKTIVITAS BIOLOGIS SENYAWA SERI HOMOLOG • Kelarutan berhubungan dengan aktivitas biologis dr senyawa seri homolog • Kelarutan berhubungan erat dgn proses absorpsi obat • Absorpsi obat penting untuk intensitas aktivitas biologis suatu obat • Seri homolog = kelarutan = absorpsi obat = intesitas biologis obat
Hubungan koofisien partisi lemak/air (P) terhadap absorpsi obat turunan barbiturat
Lanjutan… • Overton kelarutan suatu senyawa organik dlm lemak berhub erat dgn mudah atau tdknya menembus membran sel. Senyawa non polar brsifat mudah larut dlm lemak dan mmpunyai nilai koof. Partisi lemak/air besar sehingga mudah menembus membran sel secara difusi pasif • Koofisien partisi berbanding lurus terhdap presentasi absorpsi obat turunan barbiturat
Hub sifat kelarutan dlm lemak dan aktivasi antivirus turunan β-tiosmikarbason
Semakin meningkat sifat kelaruutan dalam kloroform dan turunan isatin β-tiosmikarbason makin meningkat aktivitas antivirusnnya, oleh karena makin besar kelarutan dalam lemak makin mudah senyawa menembus membran sel virus
Contoh senyawa seri homolog N-alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol, dan alkilresol antibakteri Ester asam para-aminobenzoat anestesi setempat Alkil 4,4’-stilbenediol hormon esterogen
Lanjutan… • Makin panjang rantai C maka makin bertambahnya molekul yg bersifat non polar sehingga terjadi perubahan fisik, seperti : 1. kenaikkan titik didih 2. kelarutan dalam air berkurang 3. meningkatnya koofisien partisi lemak/air 4. meningkatnya tegangan permukaan dan kekentalan • Hal ini meningkatkan aktivasi obat yg akan meningkat sampai kadar maksimum • Apabila dinaikkan lagi jumlah atom C nya makan aktivasi akan menurun secara drastis krn makin berkurangnya kelarutan dlm air yg brrti kelarutan dlm cairan luar sel jg berkurang, dmn hal ini sangat berpengaruh terhdp transpor obat ke tempat aksi atau resptor • Oleh karena itu, koofisien partisi lemak/air dan kelarutan merupakan sifat penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis
Hub kelarutan dan aktivasi antibakteri n-alkohol primer trhdp kuman Bacillus typhosus (A) dan Staphylococcus aereus (B)
Ket : A Bacillus typhosus BStaphyloc occus aereus C garis kejenuhan
Lanjutan… 1.
Seri homolog n-alkohol – Seri homolog n-alifatik alkohol primer, pada jumlah atom C1 sampai C7 menunjukkan aktivitas antibakteri thd Bacillus typhosus yang makin meningkat dan mencapai maksimum pd jumlah atom C = 8 – Pada jumlah atom C diatas 8 aktivitas menurun secara drastis – Terhadap Staphylococcus aureus aktivitasnya mencapai maksimum pada jumlah atom C = 5
Lanjutan… – Rantai alkohol yang bercabang: alkohol sekuder dan tersier, mempunyai kelarutan dalam air lebih besar, nilai koef partisi lemak/air lebih rendah dibanding alkohol primer sehingga aktivitas antibakteri lebih kecil. Contoh: Aktivitas n-heksanol dua kali lebih besar daripada heksanol sekunder dan lima kali dari heksanol tersier – Adanya ikatan rangkap dapat meningkatkan kelarutan dalam air dan menurunkan aktivitas antibakteri – Alkohol dengan BM besar : setil alkohol, praktis tidak larut dalam air sehingga tidak berkhasiat sebagai antibakteri
Lanjutan… Seri homolog 4-nalkilresorsinol Aktivitas antibakteri seri homolog 4-n-alkilresorsinol terhadap Bacillus typhosus mencapai maksimum pada jumlah atom C = 6 sedangkan pada Staphyllococcus aureus pada jumlah atom C = 9 Kesimpulan: ada perbedaan sensitivitas dari senyawa seri homolog terhadap kuman yang berbeda 2.
3. Seri homolog ester asam p-hidroksibenzoat Hubungan perubahan struktur seri homolog ester asam phidroksibenzoat (PHB) dengan nilai koefisien partisi dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus
HUB.KOEFISIEN PARTISI DGN EFEK ANESTESI SISTEMIK • Teori lemak MAYER & OVERTON 3 Postulat : 1) Senyawa kimia yang tidak reaktif & mudah larut dalam lemak (eter,hidrokarbon & hidrokarbon terhalogenasi) dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi ke dalam jaringan sel 2) Efek terlihat jelas pada sel yang banyak mengandung lemak (sel saraf) 3) Efisiensi anestesi / hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa jaringan.
JUST TO KNOW ….. •
Cont’
Teori ini kemudian dilengkapi dgn teori anastesi sitemik lain (berdasarkan sifat fisik yg lain)
• 1.
Ukuran molekul -> TEORI WULF-FEATHERSTONE(1957) Beberapa bahan anestetika yg tidak reaktif, dapat menimbulkan efek anastesi sistemik karena ada hubungan mendasar antara sifat mol
dengan efek penekanan SSP 2.
Mereka menganggap bahwa ada hub antara tetapan volume mol @ senyawa. Dengan tidaknya potensi anestesi
3. •
Tetapan volume mol. Dapat dicari dengan persamaan van der waals Pembentukan mikrokristal hidrat -> TEORI PAULING Teori anstesi yang penekannya tidak pada fase lemak SSP, tetapi pada fase air
• Efektifitas obat -> lbh berperan s.fisik : sifat kimia Ex : eter, kloroform, & nitrogen oksida (efek narkosis / anastesi sistemik) • Keseimbangan [obat] pada fasa eksternal (cairan luar sel) & biofasa (fasa pd tmpt aksi obt dlm organisme) • Aktivitas seny.seri homolog akan meningkat sesuai dgn kenaikan jmlh atom C( kebanyakan) • FUHNER :aktivitas sama -> anggota seri homolog yg lbh tinggi memerlukan [] lbh rendah, sesuai deret ukur : 1/31 , 1/32 , 1/33,…1/3n Ex.1. Seri homolog obt penekan SSP -> turunan alkohol, keton, amin, ester, uretan dan hidrokarbon. 2. Kadang2 perubahan sifat fisik tertentu dr suatu seri seny.homolog
• Nilai log. Sifat2 fisik n-alkohol primer di hub.kan dg jumlah atom C-> linier 1. Kelarutan dlm air (mol 10-6 /l) 2. Kadar toksis terhadap Bacillus typhosus (mol 10-6 /l) 3. Kadar yg dibutuhkan u/ menurunkan tegangan permukaan air menjadi 50 dynes/cm (mol 10-6 /l) 4. Tekanan uap pada 250 C (mmx10-4) 5. Koefisien partisi air/minyak biji kapas ( x10-3)
• FERGUSON : “ Pada keadaan setimbang, kecenderungan obt untuk meninggalkan biofasa & fasa eksternal (aktivitas termodinamik) a/ sama -> tdk perlu menentukan [obt] dlm biofasa”
AKTIFITAS TERMODINAMIK • Gas
a= Pt/Ps a : aktivitas termodinamik Pt : tekanan parsial senyawa dlm larutan, yg diperlukan u/ menimbulkan efek biologis Ps : tekanan uap jenuh senya. • •
• Larutan
a= St/So St
: kadar molar senyawa yg diperklukan u/ menimbulkan efek biologis So : kelarutan senyawa
1-0,01 : seny. Didistribusikan ke seluruh organisme tnp diikat secara tetap dlm sel. Keseimbangan t’jd pd fasa eksternal dan biofasa < 0,01 : seny. Terikat pd reseptor tertentu dlm sel organisme . Keseimbangan obat & reseptor terjadi pada sel / didalamnya.(senya. Berstruktur spesifik)
Penghambatan enzim suksinat dehidrogenase dan aktivitas termodinamik
Senyawa 1. 2. 3. 4. 5.
Etiluretan Feniluretan Propionitril Valeronitril Vanilin
Kadar molar yg menyebabkan penghambtn 50% masukan oksigen
Aktivitas termodinamika
0,65 0,003 0,48 0,08 0,011
0,117 0,20 0,24 0,36 0,0002
Berdasarkan model kerja farmakologisnya , obat terbagi menjadi 2 golongan
Senyawa berstruktur tidak spesifik
Struktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik, dan aktivitas biologisnya tidak secara langsung dipengaruhi oleh struktur kimia tetapi oleh sifat kimia fisika
Senyawa berstruktur spesifik
Memberikan efek dengan mengikat reseptor yang spesifik
Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik Aktivitas fisik dengan karakteristik : Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik dan memerlukan dosis besar Aktivitas termodinamik yang hampir sama akan memberikan efek yang sama walaupun struktur kimia berbeda jauh. ada keseimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal bila ada kesetimbangan, aktifitas termodinamik masing2 fasa harus sama Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal juga mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa Senyawa dengan derajat kejenuhan sama maka aktivitas termodinamik derajat efek biologis akan sama
Contoh senyawa : Obat anastesi sistemik berupa gas atau uap seperti etil klorida, nitrogen oksida, eter, dan kloroform Insektisida yang mudah menguap dan bakterisida tertentu seperti timol, fenol, kresol, n-alkohol, dan resorsinol.
Senyawa Berstruktur Spesifik a.
b.
c.
d.
Mekanisme Kerja antara lain: Bekerja pada enzim dengan cara pengaktifan, penghambatan atau pengaktifan kembali enzim2 tubuh. Antagonis, yaitu antagonis kimia, fungsional, farmakologis atau antagonis metabolik. Menekan fungsi gen yaitu dengan mengahambat biosintesis asam nukleat atau sintesa protein. Bekerja pada membran dengan mengubah membran sel dan mempengaruhi sistem transpor membran sel
Karakteristik senyawa berstruktur spesifik: 1. efektif pada kadar rendah 2. Melibatkan kesetimbangan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal 3. Melibatkan ikatan-ikatan kimia yg lebih kuat dibanding ikatan senyawa berstruktur tak spesifik 4. Pada keadaan setimbangan aktivitas biologisnya maksimal 5. Sifat fisik dan kimia berperan dalam menentukan efek biologis 6. Secara umum mempunyai struktur dasar karakteristik yang bertanggung jawab terhadap efek biologis senyawa analog 7. Sedikit perubahan struktur dalam mempengaruhi secara drastis aktifitas biologis obat
Pada senyawa berstruktur spesifik sedikit perubahan struktur kimia dapat berpengaruh terhadap aktifitas biologisnya. Contoh :
1. Senyawa Kolinergik R => CH3 : Asetilkolin – Kolinergik masa kerja pendek NH2 : Karbamikolin – Kolinergik masa kerja panjang 2. Turunan feniletilamin R => CH3 : Epinefrin - menaikan tekanan darah CH(CH3)2 : Isoproterenol - menurunkan tekanan darah 3. Obat antikanker turunana pirimidin R => CH3 : Timin - metabolit normal F : 5- Fluorourasil - antimetabolit
R
R
R
Daftar Pustaka • Kimia Medisinal I,Siswandono,Bambang Soekardjo,Surabaya: Airlangga University Press,2008
Pertanyaan • Yeyet : prinsip ferguson?masalah cadangan obat terhadap efek anastesi? • Vina: prosesnya /mekanisme kerja hubungan perubahan struktur terhadap aktivitas bilogis obat? • Farida: apakah jumlah c juga berpengarh trhadap obat antibiotik?untuk spektrum luas? • Erwin: masalah kejenuhan grafik tadi?
