KELARUTAN DAN AKTIVITAS BIOLOGIS Sifat kelarutan umumnya berhubungan dengan kelarutan senyawa dalam media yang yang berbeda dan bervariasi di antara dua hal yang ekstrem, yaitu pelarut polar seperti air (gugus hidrofilik) dan pelarut non polar seperti lemak (gugus lipofilik). Tabel 1. Gugus Hidrofilik dan Lipofilik Sifat kelarutan umumnya berhubungan dengan aktivitas biologis dari senyawa semi homolog. Sifat kelrutan juga berhubungan erat dengan proses absorbs obat. Hal ini penting karena intensitas aktivitas biologis obat tergantung pada derajat absorpsinya. Sementara itu, menurut overton (1901), kelarutan senyawa organic dalam lemak berhubungan dengan kemampuannya menembus membrane sel. Senyawa non polar memiliki nilai koefisien partisi lemak/air yang besar sehingga akan mudah menembus membrane sel dan sebaliknya untuk senyawa polar. Pada gambar 4 dapat dilihat hubungan antara koefisien partisi lemak/air terhadap absorbsi bentuk tak terionisasi beberapa obat turunan barbiturate. Pada tabel 2 dapat dilihat hubungan sifat kelarutan lemak yang dinyatakan dengan kelarutan kloroform dan aktivitas biologis antivirus turunan isatin β-tiosemikarbason. Berikut beberapa contoh senyawa semi homolog : 1. n-Alkohol, alkilresorsinol, alkilfenol dan alkilkresol (antibakteri) 2. ester asam para-aminobenzoat (anastesi setempat) 3. alkil 4,4’-stilbenediol (hormone estrogen) Makin panjang rantai atom C, makin bertambah bagian molekul yang bersifat non polar dan terjadi perubahan sifat fisik seperti : kenaikan titik didih, berkurangnya kelarutan dalam air, meningkatnya koefisien partisi lemak/air, tegangan permukaan dan kekentalan. Bila panjang rantai atom C terus ditingkatkanmaka akan terjadi penurunan aktivitas biologis secara drastis. Oleh karena itu, kelarutan dan koefisen partisi lemak/air merupakan sifat fisik penting senyawa seri homolog untuk menghasilkan aktivitas biologis. Pernyataan di atas digambarkan dalam bentuk grafik oleh Fergusson : Gambar 5 Contoh seri homolog : 1. Seri homolog n-alkohol - Seri homolog n-alifatik alcohol primer (C1-C7 : Antibakteri terhadap Bacillus Typhosus). - C5 (amilalkohol) : antibakteri terhadap Staphylococcus aureus. Untuk rantai alcohol yang bercabang (sekunder dan tersier), mempunyai kelarutan dalam air lebih besar, nilai koefisen partisi lemak/air lebih rendah dari alcohol primer sehingga aktivitas antibakterinya lebih rendah. 2. Seri homolog 4-n-alkilresorsinol - 4-n-alkilresorsinol pada jumlah atom C6, aktivitas antibakterinya maksimum pada Bacillus Typhosus - 4-n-alkilresorsinol pada jumlah atom C9, aktivitas antibakterinya maksimum pada Staphylococcus aureus.
3. Seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat Hubungan struktur seri homolog ester asam para-hidroksibenzoat dengan nilai koefisien partisi lemak/air dan aktivitas antibakteri terhadap Staphylococcus aureus dapat dilihat pada Tabel 3.
B. HUBUNGAN KOEFISIEN PARTISI DENGAN EFEK ANASTESI SISTEMIK Overton dan Meyer (1899) memberikan 3 postulat yang menunjukkan hubungan antara koefisien partisi dengan aktivitas biologis (efek anatesi dan hipnotik dari suatu senyawa), yang dikenal dengan teori lemak, yaitu : a. Senyawa kimia yang tidak reaktif dan mudah larut dalam lemak, seperti eter, hidrokarbon dan hidrokarbon terhalogenasi dapat memberikan efek narkosis pada jaringan hidup sesuai dengan kemampuannya untuk terdistribusi kedalam jaringan sel. b. Efek terlihat jelas tertutama pada sel-sel yang banyak mengandung lemak, seperti sel syaraf. c. Efisiensi anastesi atau hipnotik tergantung pada koefisien partisi lemak/air atau distribusi senyawa dalam fasa lemak dan fasa air jaringan. Kesimpulan postulat di atas : ada hubungan antara aktivitas anastesi dengan koefisien partisi lemak/air. Namun teori diatas tidak mampu menjelaskan mekanisme kerja biologis suatu seyawa yang mempunyai koefisien partisi lemak/air dalam menghasilkan efek anastesi. Teori tersebut dilengkapi dengan teori anastesi sistemik lain, yaitu berdasarkan ukuran molekul (Teori Wulf-Featherstone) dan pembentukan mikrokristal hidrat (teori Pauling).
C. PRINSIP FERGUSSON Banyak senyawa kimia dengan struktur berbeda tetapi mempunyai sifat fisik sama. Hal ini menunjukkan bahawa sifat fisik lebih berperan penting dibandingkan sifat kimia. Pada banyak senyawa seri homolog aktivitas akan meningkat sesuai dengan kenaikan jumlah atom C. Menurut Fuhner (1904), untuk mencapai aktivitas yang sama, anggota seri homolog yang lebih tinggi memerlukan kadar yang lebih rendah . Contoh : oabat penekan system saraf pusat : turunan keton, alcohol, amon, ester, uretan dan hidrokarbon. Menurut Fergusson, kadar molar toksik sangat di tentukan oleh keseimbangan distribusi pada fasa-fasa yang heterogen, yaitu fasa eksternal, yang kadar senyawanya dapat diukur, dan biofasa. Kecenderungan obat untuk meningglkan fasa disebut aktivitas termodinamik.
Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa gas atau uap dapat dihitung melalui persamaan berikut : a = Pt/Ps Pt : tekanan parsial senyawa dalam larutan yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis Ps : tekanan uap jenuh larutan
Aktivitas termodinamik (a) dari obat yang berupa larutan dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut ; a = St/So St : kadar molar senyawa yang diperlukan untuk menimbulkan efek biologis So : kelarutan senyawa Contohnya dapat dilihat pada tabel 4 yaitu hubungan penghambatan enzim suksinat dehidrogenase oleh beberapa senyaw dengan aktivitas termodinamik Berdasarkan model kerja aktivitas biologisnya, secara umum obat dibagi menjadi dua golongan, yaitu : 1. Senyawa Berstruktur Tidak Spesifik Senyawa berstruktur tidak spesifik : senyawa dengan struktur kimia bervariasi, tidak berinteraksi dengan reseptor spesifik, dan aktivitas biologis tidak secara langsung di pengaruhi oleh struktur kimia tetapilebih dipengaruhi oleh sifat-sifat kimia fisika seperti derajat ionisasi, kelarutan, aktivitas termodinamik, tegangan permukaan dan potensial redoks. Senyawa berstruktur tidak spesifik menunujukkan aktivitas fisik dengan karakteristik sebagai berikut : o Efek biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik, dan memerlukan dosis yang relative besar o Walaupun perbedaan struktur kimia besar, jika aktivitas termodinamiknya hampir sama maka akan memberikan efek yang sama o Ada kesetimbngan kadar obat dalam biofasa dan fasa eksternal o Bila terjadi kesetimbangan, aktivitas termodinamik masing-masing fasa harus sama o Pengukuran aktivitas termodinamik pada fasa eksternal juga mencerminkan aktivitas termodinamik biofasa o Senyawa dengan derajat kejenuhan sama, mempunyai aktivitas termodinamik sama sehingga derajat efek biologis sama pula. Oelh karena itu, larutan jenuh dari senyawa dengan struktur yang berbeda dapat memberikan efek biologis Contoh senyawa berstruktur tidak spesifik : o Obat anastesi sistemik yang berpa gas atau uap. Contoh : etilklorida, asetilen, nitrogen oksida, eter, dan kloroform
o Insektisida yang mudah menguap dan bakterisida tertentu, seperti timol, fenol, kresol, n-alkohol, dan resorsinol. Contoh hubungan baktrisida dari beberapa insektisida yang mudah menguap terhadap Salmonella typhosa dengan kativitas termodinamik dapat dilihat pada tabel 6.
