Hubungan Struktur , ikatan kimia dan aktivitas obat Bambang Tri Purwanto
Daftar pustaka • Kimia medisinal (buku wajib • Buku Kimia medisinal !ang lain • Buku farmakologi • Buku biokimia • Buku fitokimia • Buku anatomi dan "istologi manusia • Buku kimia organik
Daftar pustaka • Kimia medisinal (buku wajib • Buku Kimia medisinal !ang lain • Buku farmakologi • Buku biokimia • Buku fitokimia • Buku anatomi dan "istologi manusia • Buku kimia organik
#nteraksi mol obat $ol obat % reseptor &&&&& mol obat'reseptor
#nteraksi
espon obat
Kekuatan ikatan kimia tertentu ) tipe ikatan kimia #katan kovalen* ikatan ion* ikatan "idrogen* ikatan ion'dipol* ikatan van der walls* ikatan "idrofob* transfer muatan
+anjutan • Bila kons obat menurun && mol obat aktif akan dilepas kembali sifat interaksi mol obat reseptor bersifat ./.S#B.+ • #nteraksi mol obat aktif dng reseptor relatif lema" tp lebi" kuat dr ikatan lain pd site of loss n!a • Pd interaksi mol obat dng reseptor ) dpt terjadi gabungan dari beberapa ikatan lema" se"ingga di"asilkan ikatan !ang 0ukup kuat dan stabil, biasa n!a "al ini memiliki tujuan k"usus ) ikatan reversibel (sp! berlangsung lama
#katan Kovalen • Dua atom se0ara bersama menggunakan sepasang elektron !ang dimiliki se0ara bersama • Dapat merupakan ikatan !ang kuat, bersifat reversibel, dapat dipe0a"kan dng pengaru" katalisator • #katan bersifat satbil dan berlangsung lama • Digunakan untuk tujuan tertentu
+anjutan1 • 2onto" • Turunan nirogen mustar - Sen!awa pengalkilasi (anti kanker • $ekloretamin • Siklofosfamid • Klorambusil • tiotepa
- $ekanisme kerja li"at dibuku
+anjutan1 • Turunan antibiotika beta laktam - Penisilin dan sefalosporin - Sen!awa pengalkilasi kuat - $emiliki spesifikasi tinggi t"dp ggs serin amino dr en3in trans peptidase (reaksi asilasi
• Sen!awa organofosfat - #nsektisida - Bereaksi dng serin amino dr en3im asetilkolinesterae - #katan kovalen (atom P berikatan dng atom 4 • Diisopropilfluorofosfat (D5P ) toksik, berinteraksi dng en3im asetilkolinesterase (man ) miotik n glaukom* serangga ) insektisida • $alation
+anjutan1 • Sen!awa 6s organik dan Hg organik - 6s organik ) Salvarsan , karbarson • #katan terbentuk antara gugus 6s dengan gugus sulf"idril en3im
- Hg organik ) merkaptomerin, klormerodrin • #katan terbentuk antara gugus Hg dengan gugus sulfi"idril dn gugus lain(4H fenolik
#katan ion • Hasil da!a tarik menarik ion !ang memiliki kekutan elekstrostatik dengan muatan !ang berbeda • 6pabila jarak atom amakin jau" maka kekuatan tarik menarik antar ion makin ke0il - eseptor dng komponen makromolekul !g memiliki gugus potein dan asam nukleat !g bervariasi
+anjutan1 • Komponen makromolekul memiliki - 7ugus anion potensial - 7ugus kation potensial • 7ugus gugus ini "an!a beberapa saja !g dpt terionisasi pd pH fisiologis
• 7ugus kation protein ) - +isin* glutamin*asparagin*arginin*glisin*"istidin (merupakan gugus 6$#84
+anjutan1 • 7ugus anion protein - 6sam aspartat* asam glutamat ( gugus karboksilat - Sistein* metionin (gugus sulf"idril - 6sam nukleat (gugus fosforil
• $ol obat dng gugus kation potensial akan berinteraksi dng gugus anion potensial dr asam amino dengan muatan !g berlawanan • 6kridin (sen!awa antibakteri - Pd pH 9,:* t& :9 2 btk terionisasi ;<= aktif dlm btk kationik (dlm btk anion, 3witter ion, tdk terionkan aktivitas renda"
+anjutan1 • 6kridin ) - Substitusi dng gugus 8H> pd posisi 2:, 0; dan 2? ) stabilisasi resonansi, delokalisasi muatan positif kation meningkat, sifat kebasaan sen!awa meningkat, kadar kation meningkat, aktivitas meningkat
• Diamino akridin - .fek ionisasi lb" besar diband akridin, kation aktif mkn besar, aktivitas mkn besar
+anjutan 1 • Pada protein sel bakteri - Titik isoelektris krg lb" ) @, pd pH fisologis akan bersifat anion - Han!a obat kationik !g dpt berinteraksi
• Aat warna basa tur Trifenil metan - $ala0"ite green - 7entian violet
• Turunan akridin - 6kriflavin - 6minakrin - proflavin
+anjutan1 • Turunan amonium kuartener - Dekualinium klorida - Ben3lkonium klorida - Setil piridinium klorida
#nteraksi ion'dipoldipol'dipol • Dipol ) distribusi elektron !ang tdk simetris akibat adan!a perbedaan keelektronegatifan > atom • Dapat bereaksi dengan dipol !ang lain - Tur eter, ester, amida, 0!anida ( pd sen!awa !ang berstruktur spesifik - $etadon ( dlm memberikan aktivitas farmakologis "rs terbentuk siklik antara atom 8 dengan atom 2 karbonil
#katan "idrogen • #katan antara atom H (muatan positif dengan atom lain (elektron bebas sepasang* elektronegativitas* oktet lengkap • 2onto" ) - #katan antara atom 4 dan H - #katan antara atom H dan 8 - #katan antara atom 4H dan H
+anjutan1 • #katan "idrogen jenisn!a ) - #ntramolekuler (dalam satu molekul - #ntermolekuler (antar molekul
• Sifat kimia ) - Titik lebur didi" - Kel dal air - Kel dlm air - Kemamp pemb kelat - keasaman
+anjutan1 • C'fenil':'metil''pira3olon - #katan "idrogen intermolekuler - Dpat membentuk polimer linier - $eng"asilkan tenaga ikat !g besar titik didi" meningkat, kelarutan dlm nonpolar menurun, tidak beraktivitas
• C'fenil'>,:'dimetil''pira3olon - $emiliki aktivitas analgesik
+anjutan1 • 6sam salisilat - 6ktivitas analgesik meningkat - 6ktivitas antijamur dan antibakterin!a meningkat
• 6sam 4'"idroksiben3oat - 6nalgesik, antijmurdan antibakteri renda"
• 6sam p'"idroksiben3oat - 6ntijamur dan antibakterin!a kuat
+anjutan1 • 5ungsi lain ikatan "idrogen ) - $embantu kestabilan konformasi alfa "eliks peptida dan interaksi pasangan basa spt basa purin dan pirimidin pd D86 - Berperan penting pada proses reproduksi sel, pemili"an keutu"an D86 dan 86
• 6denin dng Timin membentuk basa purin, apabila ada : bs purin berpasangan mk membentuk kodon
+anjutan1 • 7uanin dan sitosin membentuk basa pirimidin, : bs pirimidin berpasangan membentuk kodon juga • Pada biosintesa protein membentuk D86 dan 86 peranan ikatan "idrogen ) - $emeli"aramenjaga keutu"an struktur pasangan basa D86 - Bertanggung jawab pd interaksi asam amino , m 86, t 86
+anjutan1 • Pada kondisi tertentu - Dapat trjadi kekeliruan urutan D86 !ang normal, s"g membntuk protein !ang berbeda s"g terjadi mutasi (mutagen pen!ebabn!a 6pabila protein !g baru terbentuk merupakan regulator pd pembela"an sel maka akan terbentuk sel baru !ang dikenal Tumorkanker ( karsinogenik pen!ebabn!a
+anjutan1 • Pen!ebab mutasi ) - Sinar ulra violet - Sinar E - Sinar radioaktif - Aat warna a3o - Sen!awa amin aromatis - Polisiklik "idrokardon aromatik - aflatoksin
+anjutan1 • Fntuk meng"entikan pertumbu"an sel kanker ) - Dibuat basa analog dng struktur mirip dng basa purin atw pirimidin pada sel kanker ( disebut anti metabolit
• 2onto" ) - 6nti metabolit basa purin ) ;'merkaptopurin, tioguanin,a3atiopren - 6nti metabolit basa pirimidin ) 'fluorourasil - 6nti metabolit asam folat ) ametopterin, mtG - 6ntimetabolit asam glutamat ) a3aserin
+anjutan1 • #katan pada proses mutagenik - Se0ara normal ikatan n!a adala" ikatan "idrogen !ang bersifat reversibel Fntuk proses pengobatan diperlukan satu ikatan !ang kuat dan bersifat ireversibel ikatan kovalen akan mendesak mutagensel kanker - Sen!awa pengalkilasi ) akan mengikat asam nukleat dan protein se0ara ireversibel meng"ambat proses biosintesis protein sel anti kanker • 2onto" ) mekloretamin, klarambusil, melfalan, siklofosfamid, busulfan, tiotepa Turunan antibiotika ) bleomisin, mitomisin
+anjutan1 • Sen!awa pengalkilasi bersifat tidak selektif se"ingga memiliki efek samping !ang besar Selain meng"ambat pertumbu"an sel kanker juga akan meng"ambat pertumbu"an sel'sel !ang normal
#katan /an Der alls • $erupakan kekutan tarik menarik antar molekul atau atom !ang tidak bermuatan dan letakn!a berdekatan atau memiliki jarak atom krg lb" @ - ; 6 • Terjadi karena sifat kepolarisasian molekul atau atom • 2onto" ) #satin beta tiosemikarbason (anti virus, aktivitasn!a ditentukan ole" jarak atom substituen pada posisi dan ; o
#katan "idrofob • $erupakan ikatan antara daera" non polar molekul obat dengan daera" non polar reseptor biologis dalam suatu media
Transfer muatan • Selalu berkaitan dengan pergerakan elektron dengan da!a tarikn!a • Pada kondisi tertentu, pembentukan kompleks mol obat dapat melibatkan transfer muatan antara molekul elektron donor dengan molekul elektron akseptor !ang mana kondisi ini distabilkan ole" da!a tarik menarik elektrostatikn!a
+anjutan1 • Kompleks transfer muatan - Donor elektron • 6lkena*alkuna*sen! aromatik dng substitusi elektron (ka!a p"i elektron • 4H*4*S*#*:8*SS (memiliki pasangan elektron bebas
- 6kseptor elektron • C,:,'trinitroben3ena, tetrasianoetilen,sen! dng ggs pendorong elekt (krg p"i elektron • 4H*6r4H*SH(memp "idrogen*bersifat asam lema"
lanjutan • Pada sistem biologis ) makromolekul dng ggs proteinas amino dapat membentuk kompleks dng melalui transfer muatan - Sebagai donor elektron ) asapartat,glutamat,sistin,metionin - Sebagai akseptor elektron ) sistein*arginin* lisin - Kombinasi ) "istidin* asparagin
+anjutan1 • $ol obat dpt pula membentuk kompleks melalui transfer muatan - $olekul obat !g bekerja sebagai donor elektron - $olekul obat !g bekerja sebagai akseptor elektron - kombinasi
+anjutan1 • 7ambaran interaksi mol obat membentuk kompleks melalui tranfer muatan - 6ntara sen! fenol dengan sen! anilin, ada interaksi spesifik antara > gugus dan ada interaksi antara > awan elektron molekul
+anjutan1 • 6kridin ) aktivitasn!a terli"at melalui interkalasi diantara pas bs D86 !g berdekatan s"g dpt meng"ambat sint D86 dan 86 • 6minokuinolin) !g spesifik terjadi interaksi !g melibatkan bag 0in0in aromatik dng bs D86
lanjutan • Beberapa obat "alusinogen, psikomimetik, psikotropik, turunan indol bersifat donor elektron dpt membentuk kompleks dng reseptor !g bersifat akseptor elektron
Hubungan struktur dan interaksi obat dan reseptor • eseptor ) makromolekul jaringan sel "idup, dng gugus fungsional atw atom terorganisasi, reaktif s0r kimia, bersifat spesifik • eseptor ) dpt berinteraksi s0r spesifik dan reversibel dng mol obat !g memiliki ggs fungsional spesifik dan meng"asilkan respon biologis !g spesifik
+anjutan1 • #nteraksi obat dengan reseptor - #nteraksi mol obat dng reseptor spesifik ) memerlukan afinitas - #nteraksi !ang dapat men!ebabkan peruba"an konformasi molekul protein (timbul respon biologis ) memerlukan efikasi, kemampuan mol obat meruba" bentuk konformasi makromolekul protein s"g dpt timbul respon biologis
+anjutan11 • #nteraksi obat reseptor sangat dipengaru"i ole" adan!a energi, adan!a peruba"an konformasi makromolekul obat dalam resptor memi0u timbuln!a energi !g dapat merangsang timbuln!a respon biologis ( ada energi !ang menstabilkan interaksi mol obat dengan reseptor n!a
+anjutan1
• 6da > respon biologis !ang dapat timbul pada interaksi molekul dengan reseptor - #nteraksi !ang menimbulkan respon biologis !ang bersifat agonis (respon % - #nteraksi !ang menimbulkan respon biologis !ang bersifat antagonis (respon '
6da beberapa teori interaksi obat dengan reseptor • • • • • • • •
Teori klasik Teori pendudukan Teori ke0epatan Teori kesesuaian terimbas Teori gangguan makromolekul Teori pendudukan aktivasi Konsep kurir kedua Teori mekanisme dan farmakofor sbg dasar ran0angan obat
+anjutan1 • Teori pendudukan - Satu mol obat akan menduduki satu reseptor dan mol obat diberikan dalam jumla" berlebi" agar supa!a tetap efektif selama proses pembentukan kompleks mol obat reseptor
• 4 % & 4& espon biologis angsangan aktivitas (efek agonis Pengurangan aktivitas (efek antagonis
+anjutan1 • 4 % &&& 4 &&& respon biologis espon positif ) sen!awa agonis (afinitas besar, aktivitas intrinsik &C espon negatif ) sen!awa antagonis (afinitas besar, aktivitas intrinsik &<
+anjutan1 • Teori ke0epatan efek respon biologis setara dng ke0epatan pembentukan ikatan kompleks mol obat dengan reseptor BFK68 dari jumla" reseptor !ang ditempati espon positif ) sen!awa agonis ( ke0epatan asosiasi n!a besar espon negatif ) sen!awa antagonis (ke0 asosiasi besar tp disosiasin!a lambat
+anjutan1 • Teori kesesuaian terimbas umum terjadi pada ikatan antara en3im dan substratn!a, peranan gugus aktif dari en3im sangat berperanan ter"adap terjadin!a respon biologis . % S && Komplek .S & espon Bio espon Positif ) agonis (terjadi ikatan !g lema" s"g muda" terdisosiasi espon negatif ) antagonis (ikatan !g terbentuk kuat disosiasi renda"
