1.1
Kanker Paru
1.1.1
Definisi Kanker Paru
Kanker paru adalah tumor ganas paru primer yang berasal dari saluran napas atau epitel bronkus. Terjadinya kanker ditandai dengan pertumbuhan sel yang tidak normal, tidak terbatas, dan merusak sel-sel jaringan yang normal. Proses keganasan pada epitel bronkus didahului oleh masa pra kanker. Perubahan pertama yang terjadi pada masa prakanker disebut metaplasia skuamosa yang ditandai dengan perubahan bentuk epitel epitel dan menghilangnya silia. 1.1.2
Etiologi dan Faktor Resiko Kanker Paru
Seperti umumnya kanker yang lain, penyebab yang pasti dari kanker paru belum diketahui, tapi paparan atau inhalasi berkepanjangan suatu zat yang bersifat karsinogenik merupakan faktor penyebab utama disamping adanya faktor lain seperti kekebalan
tubuh, genetik, dan lain-lain. Dibawah ini akan diuraikan
mengenai faktor risiko penyebab terjadinya kanker paru : a. Merokok
Merokok merupakan faktor yang berperan paling penting, yaitu 85% dari seluruh kasus. Rokok mengandung lebih dari 4000 bahan kimia, diantaranya telah diidentifikasi dapat menyebabkan kanker. Kejadian kanker paru pada perokok dipengaruhi oleh usia mulai merokok, jumlah batang rokok yang diisap setiap hari, lamanya kebiasaan merokok, dan lamanya laman ya berhenti merokok. b. Perokok pasif
Semakin banyak orang yang tertarik dengan hubungan antara perokok pasif, atau mengisap asap rokok yang ditemukan oleh orang lain di dalam ruang tertutup, dengan risiko terjadinya kanker paru. Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa pada orang-orang yang tidak merokok, tetapi mengisap asap dari orang lain, risiko mendapat kanker paru meningkat dua kali. Diduga ada 3.000 kematian akibat kanker paru tiap tahun di Amerika Serikat terjadi pada perokok pasif. c. Polusi udara
Kematian akibat kanker paru juga berkaitan dengan polusi udara, tetapi pengaruhnya kecil bila dibandingkan dengan merokok kretek. Kematian akibat
1
kanker paru jumlahnya dua kali lebih banyak di daerah perkotaan dibandingkan dengan daerah pedesaan. Bukti statistik juga menyatakan bahwa penyakit ini lebih sering ditemukan pada masyarakat dengan kelas tingkat sosial ekonomi yang paling rendah dan berkurang pada mereka dengan kelas yang lebih tinggi. Hal ini, sebagian dapat dijelaskan dari kenyataan bahwa kelompok sosial ekonomi yang lebih rendah cenderung hidup lebih dekat dengan tempat pekerjaan mereka, tempat udara kemungkinan besar besar lebih tercemar oleh polusi. Suatu karsinogen yang ditemukan dalam udara polusi (juga ditemukan pada asap rokok) adalah 3,4 benzpiren. d. Paparan zat karsinogen
Beberapa zat karsinogen seperti asbestos, uranium, radon, arsen, kromium, kromium, nikel, polisiklik hidrokarbon, dan vinil klorida dapat menyebabkan kanker paru. Risiko kanker paru di antara pekerja yang menangani asbes kira-kira sepuluh kali lebih besar daripada masyarakat umum. Risiko Ris iko kanker paru baik akibat kontak dengan asbes maupun uranium meningkat kalau orang tersebut ter sebut juga merokok. e. Diet
Beberapa
penelitian
melaporkan
bahwa
rendahnya
konsumsi
terhadap
betakarotene, selenium, dan vitamin A menyebabkan tingginya risiko terkena kanker paru. f. Genetik
Terdapat bukti bahwa anggota keluarga pasien kanker paru berisiko lebih besar terkena penyakit ini. Penelitian sitogenik dan genetik molekuler memperlihatkan bahwa mutasi pada protoonkogen dan gen-gen penekan tumor memiliki arti penting dalam timbul dan berkembangnya kanker paru. Tujuan khususnya adalah pengaktifan onkogen (termasuk juga gen-gen K-ras dan myc) dan menonaktifkan gen-gen penekan tumor (termasuk gen rb, p53, dan CDKN2). g. Penyakit paru
Penyakit paru seperti tuberkulosis dan penyakit paru obstruktif kronik juga dapat menjadi risiko kanker paru. Seseorang dengan penyakit paru obstruktif kronik
2
berisiko empat sampai enam kali lebih besar terkena kanker paru ketika efek dari da ri merokok dihilangkan. 1.1.3
Klasifikasi Kanker Paru
Kanker paru dibagi dibagi menjadi kanker paru paru sel kecil (small cell lung cancer, SCLC) SCLC) dan kanker paru sel tidak kecil (non-small (non-small lung cancer, NSCLC). Klasifikasi ini digunakan untuk menentukan terapi. Termasuk didalam golongan kanker paru sel tidak kecil adalah epidermoid, adenokarsinoma, tipe-tipe sel besar, atau campuran dari ketiganya. Karsinoma sel skuamosa (epidermoid) merupakan tipe histologik kanker paru yang paling sering ditemukan, berasal dari permukaan epitel bronkus. Perubahan epitel termasuk metaplasia, atau displasia akibat merokok jangka panjang, secara khas mendahului timbulnya tumor. Karsinoma sel skuamosa biasanya terletak sentral di sekitar hilus, dan menonjol ke dalam bronki besar. Diameter tumor jarang melampaui beberapa sentimeter dan cenderung menyebar secara langsung ke kelenjar getah bening hilus, dinding dada, dan mediastinum. Karsinoma ini ini lebih sering pada laki-laki daripada perempuan. Adenokarsinoma, memperlihatkan susunan selular seperti kelenjar bronkus dan dapat mengandung mukus. Kebanyakan jenis tumor ini timbul di bagian perifer segmen bronkus dan kadang-kadang dapat dikaitkan dengan jaringan parut lokal pada paru dan fibrosis interstisial kronik. Lesi sering kali meluas ke pembuluh darah dan limfe pada stadium dini dan sering bermetastasis jauh sebelum lesi primer menyebabkan gejala-gejala. Karsinoma bronkoalveolus dimasukkan sebagai subtipe adenokarsinoma dalam klasifikasi terbaru tumor paru dari WHO. Karsinoma ini adalah sel-sel ganas yang besar dan berdiferensiasi sangat buruk dengan sitoplasma yang besar dan ukuran inti bermacam-macam. Sel-sel ini cenderung timbul pada jaringan paru perifer, tumbuh cepat dengan penyebaran ekstensif dan cepat ke tempat-tempat yang jauh. Karsinoma sel kecil umumnya tampak sebagai massa abu-abu pucat yang terletak di sentral dengan perluasan ke dalam parenkim paru dan keterlibatan dini kelenjar getah bening hilus dan mediastinum. Kanker ini terdiri atas sel tumor dengan
3
bentuk bulat hingga lonjong, sedikit sedikit sitoplasma, dan kromatin granular. Gambaran mitotik sering ditemukan. Biasanya ditemukan nekrosis dan mungkin luas. Sel tumor sangat rapuh dan sering memperlihatkan fragmentasi dan “crush artifact” pada sediaan biopsi. Gambaran lain pada karsinoma sel kecil, yang paling jelas pada pemeriksaan sitologik, adalah berlipatnya nukleus akibat letak sel tumor dengan sedikit sitoplasma yang saling berdekatan. Karsinoma sel besar adalah sel-sel ganas yang yang besar dan berdiferensiasi sangat buruk dengan sitoplasma yang besar dan ukuran ukuran inti bermacam-macam. Sel-sel ini cenderung timbul pada jaringan paru perifer, tumbuh cepat dengan penyebaran ekstensif dan cepat ke tempat-tempat yang jauh. Bentuk lain dari kanker paru primer adalah adenoma, sarkoma, dan mesotelioma bronkus. Walaupun jarang, tumor-tumor ini penting karena dapat menyerupai karsinoma bronkogenik dan mengancam jiwa. 1.1.4
Stadium Klinis
Pembagian stadium klinis kanker paru berdasarkan sistem TNM menurut International Union Against (IUAC)/The American Joint Comittee on Cancer (AJCC) 1997 adalah sebagai berikut : Tabel 1. Klasifikasi Kanker Paru berdasarkan sistem TNM menurut IUAC/AJCC 1997 Stadium
TNM
Karsinoma Tersembunyi
Tx,N0,M0
Stadium 0
Tis,N0,M0
Stadium IA
T1,N0,M0
Stadium IB
T2,N0,M0
Stadium IIA
T1,N1,M0
Stadium IIB
T2,N1,M0 T3,N0,M0
Stadium IIIA
T3,N1,M0 T1-3,N2,M0
Stadium IIIB
T berapa pun,N3,M0
4
T4,N berapa pun,M0 Stadium IV
T berapa pun,N berapa pun,M1
Keterangan : Status Tumor Primer (T) T0 : Tidak terbukti adanya tumor primer. Tx : Kanker yang tersembunyi terlihat pada sitologi bilasan bronkus, tetapi tidak terlihat pada radiogram atau ata u bronkoskopi. Tis : Karsinoma in situ. T1 : Tumor Tumor berdiameter ≤ 3 cm dikelilingi dikelilingi paru atau pleura viseralis viseralis yang normal. T2 : Tumor berdiameter > 3 cm atau ukuran berapa pun yang sudah menyerang pleura viseralis atau mengakibatkan ateletaksis yang meluas ke hilus; harus berjarak > 2 cm distal dari karina. T3 : Tumor ukuran berapa saja yang langsung meluas ke dinding dada, diafragma, pleura mediastinalis, dan perikardium parietal pariet al atau tumor di bronkus utama yang terletak 2 cm dari distal karina, tetapi tidak melibatkan karina, tanpa mengenai jantung, pembuluh darah besar, trakea, esofagus, atau korpus vertebra. T4 : Tumor ukuran berapa saja dan meluas ke mediastinum, jantung, pembuluh darah besar, trakea, esofagus, korpus vertebra, rongga pleura/perikardium yang disertai efusi pleura/perikardium, satelit nodul nodul ipsilateral pada lobus yang sama pada tumor primer. Keterlibatan Kelenjar Getah Bening Regional (N) N0 : Tidak dapat terlihat metastasis pada kelenjar getah bening regional. N1 : Metastasis pada peribronkial dan/atau kelenjar hilus ipsilateral. N2 : Metastasis pada mediastinal ipsilateral atau kelenjar getah bening subkarina. N3 : Metastasis pada mediastinal atau kelenjar getah bening hilus kontralateral; kelenjar getah bening skalenus atau supraklavikular ipsilateral atau kontralateral. Metastasis Jauh (M) M0 : Tidak diketahui adanya metastasis jauh. M1 : Metastasis jauh terdapat pada tempat tertentu misalnya otak.
5
1.1.5
Gejala Klinis
Pada fase awal kebanyakan kanker paru tidak menunjukkan gejala-gejala klinis. Bila sudah menampakkan gejala berarti pasien dalam stadium lanjut. Gejalagejala dapat bersifat : • Lokal (tumor tumbuh tumbuh setempat) setempat) : •
Batuk baru atau batuk lebih hebat pada batuk kronis
•
Hemoptisis
•
Mengi (wheezing, stridor) karena ada obstruksi saluran nafas
•
Kadang terdapat kavitas seperti abses paru
•
Ateletaksis
• Invasi lokal : • Nyeri dada •
Dispnea karena efusi pleura
• •
Sindrom vena cava superior
•
Sindrom Horner (facial anhidrosis, ptosis, miosis)
•
Suara serak, karena penekanan pada nervus laryngeal recurrent
•
Sindrom Pancoast, karena invasi pada pleksus brakhialis dan saraf simpatis servikalis
• Gejala Penyakit Penyakit Metastasis : •
Pada otak, tulang, hati, adrenal
•
Limfadenopati servikal dan supraklavikula (sering menyertai metastasis)
• Sindrom Paraneoplastik : terdapat 10% kanker paru dengan gejala : •
Sistemik : penurunan berat badan, anoreksia, demam
•
Hematologi : leuko sitosis, anemia, hiperkoagulasi
•
Hipertrofi osteoartropati
• Neurologik : dementia, ataksia, tremor, neuropati perifer • Neuromiopati
6
•
Endokrin : sekresi berlebihan hormon paratiroid (hiperkalsemia)
•
Dermatologik : eritema mult iform, hiperkeratosis, jari tabuh
•
Renal : syndrome of inappropriate antidiuretic hormone
• Asimtomatik Asimtomatik dengan kelainan radiologis •
Sering terdapat pada perokok dengan
COPD
yang terdeteksi secara
radiologis. •
1.1.6
Kelainan berupa nodul soliter
Diagnosis
1.1.6.1 Anamnesis
Anamnesis yang lengkap serta pemeriksaan fisik merupakan kunci untuk diagnosis tepat. Keluhan dan gejala klinis permulaan merupakan tanda awal penyakit kanker paru. Batuk disertai dahak yang banyak dan kadang-kadang bercampur darah, sesak nafas dengan suara pernafasan nyaring (wheezing), (wheez ing), nyeri dada, lemah, berat badan menurun, dan anoreksia merupakan keadaan yang mendukung. Beberapa faktor yang perlu diperhatikan pada pasien tersangka kanker paru adalah faktor usia, jenis kelamin, keniasaan merokok, dan terpapar zat karsinogen yang dapat menyebabkan nodul soliter paru. 1.1.6.2 Pemeriksaan Fisik
Pemeriksaan ini dilakukan untuk menemukan kelainan-kelainan berupa perubahan bentuk dinding toraks dan trakea, pembesaran kelenjar getah bening dan tandatanda obstruksi parsial, infiltrat dan pleuritis dengan cairan pleura. 1.1.6.3 Pemeriksaan Laboratorium
Pemeriksaan laboratorium ditujukan untuk : a. Menilai seberapa jauh kerusakan yang ditimbulkan oleh kanker paru. Kerusakan pada paru dapat dinilai dengan pemeriksaan faal paru atau pemeriksaan analisis gas. b. Menilai seberapa jauh kerusakan yang ditimbulkan oleh kanker paru pada organ-organ lainnya.
7
c. Menilai seberapa jauh kerusakan yang ditimbulkan oleh kanker paru pada jaringan tubuh baik oleh karena tumor primernya maupun oleh karena metastasis.
1.1.6.4 Radiologi
Pemeriksaan radiologi adalah pemeriksaan yang paling utama dipergunakan untuk mendiagnosa kanker paru. Kanker paru memiliki gambaran radiologi yang bervariasi. Pemeriksaan ini dilakukan untuk menentukan keganasan tumor dengan melihat ukuran tumor, kelenjar getah bening, dan metastasis ke organ lain. Pemeriksaan radiologi dapat dilakukan dengan metode tomografi komputer. Pada pemeriksaan tomografi komputer dapat dilihat hubungan kanker paru dengan dinding toraks, bronkus, dan pembuluh darah secara jelas. Keuntungan tomografi komputer tidak hanya memperlihatkan bronkus, tetapi juga struktur di sekitar lesi serta invasi tumor ke dinding toraks. Tomografi komputer juga mempunyai resolusi yang lebih tinggi, dapat mendeteksi lesi kecil dan tumor yang tersembunyi oleh struktur normal yang berdekatan. 1.1.7
Penatalaksanaan
1.1.7.1 Pembedahan
Pembedahan pada kanker paru bertujuan untuk mengangkat tumor secara total berikut kelenjar getah bening disekitarnya. Hal ini biasanya dilakukan pada kanker paru yang tumbuh terbatas pada paru yaitu stadium I (T1 N0 M0 atau T2 N0 M0), kecuali pada kanker paru jenis SCLC. Luas reseksi atau pembedahan tergantung pada luasnya pertumbuhan tumor di paru. Pembedahan dapat juga dilakukan pada stadium lanjut, akan tetapi lebih bersifat paliatif. Pembedahan paliatif mereduksi tumor agar radioterapi dan kemoterapi lebih efektif, dengan demikian kualitas hidup penderita kanker paru dapat menjadi lebih baik. Pembedahan untuk mengobati kanker paru dapat dilakukan dengan cara : a. Wedge Resection, yaitu melakukan pengangkatan bagian paru yang berisi tumor, bersamaan dengan margin jaringan normal. b. Lobectomy, yaitu pengangkatan keseluruhan lobus dari satu paru.
8
c. Pneumonectomy, yaitu pengangkatan paru secara keseluruhan. Hal ini dilakukan jika diperlukan dan jika pasien memang sanggup bernafas dengan satu paru.
1.1.7.2 Radioterapi
Radioterapi dapat digunakan untuk tujuan pengobatan pada kanker paru dengan tumor yang tumbuh terbatas pada paru. Radioterapi dapat dilakukan pada NCLC stadium awal atau karena kondisi tertentu tidak dapat dilakukan pembedahan, misalnya tumor terletak pada bronkus utama utama sehingga teknik pembedahan sulit dilakukan dan keadaan umum pasien tidak mendukung untuk dilakukan pembedahan. Terapi radiasi dilakukan dengan menggunakan sinar X untuk membunuh sel kanker. Pada beberapa kasus, radiasi diberikan dari luar tubuh (eksternal). Tetapi ada juga radiasi yang diberikan secara internal dengan cara meletakkan senyawa radioaktif di dalam jarum, dengan menggunakan kateter dimasukkan ke dalam atau dekat paru-paru. Terapi radiasi banyak dipergunakan sebagai kombinasi dengan pembedahan atau kemoterapi. 1.1.7.3 Kemoterapi
Kemoterapi pada kanker paru merupakan terapi yang paling umum diberikan pada SCLC atau pada kanker paru stadium lanjut yang telah bermetastasis ke luar paru seperti otak, ginjal, dan hati. Kemoterapi dapat digunakan untuk memperkecil sel kanker, memperlambat pertumbuhan, dan mencegah penyebaran sel kanker ke organ lain. Kadang-kadang kemoterapi diberikan sebagai kombinasi pada terapi pembedahan atau radioterapi. Penatalaksanaan ini menggunakan obat-obatan (sitostatika) untuk membunuh sel kanker. Kombinasi pengobatan ini biasanya diberikan dalam satu seri pengobatan, dalam periode yang memakan waktu berminggu-minggu atau berbulan-bulan agar kondisi tubuh penderita dapat pulih.
9
1.1.8
Prognosis
Yang terpenting pada prognosis kanker paru adalah menentukan stadium penyakit. Pada kasus kanker paru jenis NSCLC yang dilakukan tindakan pembedahan, kemungkinan hidup 5 tahun adalah 30%. Pada karsinoma in situ, kemampuan hidup hidup setelah dilakukan pembedahan adalah 70%, pada stadium I, sebesar 35-40% pada stadium II, sebesar 10-15% pada stadium III, dan kurang dari 10% pada stadium IV. Kemungkinan hidup rata-rata tumor metastasis bervariasi dari 6 bulan sampai dengan 1 tahun. Hal ini tergantung pada status penderita dan luasnya tumor. Sedangkan untuk kasus SCLC, kemungkinan hidup rata-rata adalah 1-2 tahun pasca pengobatan. Sedangkan ketahanan hidup SCLC tanpa terapi hanya 3-5 bulan. Angka harapan hidup 1 tahun untuk kanker paru sedikit meningkat dari 35 % pada tahun 1975-1979 menjadi 41% di tahun 2000-2003. Walaupun begitu, angka harapan hidup 5 tahun untuk semua stadium hanya 15%. Angka ketahanan sebesar 49% untuk kasus yang dideteksi ketika penyakit masih bersifat lokal, tetapi hanya 16% kanker paru yang didiagnosis pada stadium dini .
10
Probabilitas Kanker dengan Nodul paru yang Terdeteksi pada Screening CT pertama Latar Belakang
Isu-isu utama dalam pelaksanaan skrining untuk kanker paru-paru dengan cara computed tomography (CT) rendah dosis adalah definisi hasil positif dan pengelolaan nodul paru-paru terdeteksi pada scan. Kami melakukan studi populasi berbasis prospektif untuk menentukan faktor yang memprediksi probabilitas bahwa nodul paru-paru yang terdeteksi terdet eksi pada pemeriksaan pe meriksaan pertama CT scan s can dosis rendah adalah keganasan atau akan ditemukan menjadi keganasan pada tindak lanjut. Metode
Kami menganalisis data kohort dari dua peserta yang menjalani skrining CT dosis rendah. Pengembangan kumpulan data termasuk peserta di Pan-Canadian Early Detection of Lung Cancer Study (PanCan). Data validasi menetapkan peserta termasuk terlibat dalam uji chemoprevention di British Columbia Cancer Agency (BCCA), yang disponsori oleh US National Cancer Institute. Hasil akhir dari semua nodul dari berbagai ukuran yang terdeteksi pada awal dosis r endah CT scan dilacak. Model regresi logistik multivariabel kikir dan lengkap siap untuk memperkirakan probabilitas kanker paru-paru.
Hasil
Dalam kumpulan data PanCan, 1871 orang memiliki nodul 7008, dimana 102 yang ganas, dan dalam kumpulan data BCCA, 1090 orang memiliki nodul 5021, dimana 42 adalah ganas. Di antara orang-orang dengan nodul, tingkat kanker dalam dua set data adalah 5,5% dan 3,7%, masing-masing. Prediktor kanker dalam model termasuk umur, jenis kelamin wanita, riwayat keluarga dengan kanker paru-paru, emfisema, ukuran nodul yang lebih besar, lokasi yang bengkak di lobus atas, jenis nodul paruh padat, jumlah bintil akar yang lebih rendah, dan spikula. Model sederhana dan penuh akhir kami menunjukkan diskriminasi yang sangat baik dan kalibrasi, dengan area di bawah kurva penerima operasi
11
karakteristik lebih dari 0,90, bahkan untuk nodul yang 10 mm atau lebih kecil di set validasi.
Kesimpulan
Alat prediktif berdasarkan karakteristik pasien dan nodul dapat digunakan untuk secara akurat memperkirakan probabilitas bahwa nodul paru-paru yang terdeteksi pada skrining awal CT scan dosis rendah adalah keganasan. keganasan.
12
US National Lung Screening Trial menunjukkan bahwa skrining dengan penggunaan dosis rendah computed tomography toraks (CT) mengurangi angka kematian dari kanker paru-paru 20%. Masalah klinis utama dalam pelaksanaan skrining CT dosis rendah pada populasi tingkat meliputi definisi dari skrining positif hasil dan manajemen yang tepat t epat paru nodul terdeteksi di scan. Lebih dari 20% dari peserta dalam dosis rendah program skrining CT ditemukan pada scan pertama mereka untuk memiliki satu atau lebih nodul paru-paru yang diperlukan lanjut investigasi. Proporsi diagnostik invasif prosedur berkisar dari 1 sampai 4%. Risiko komplikasi utama adalah 4,5 per komplikasi 10.000 orang disaring, dan 25% dari bedah prosedur dalam National Lung Screening Trial dilakukan pada nodul yang ditentukan bersifat jinak. Model yang akurat dan praktis yang dapat memprediksi probabilitas bahwa nodul paru-paru ganas dan yang dapat digunakan untuk memandu pengambilan keputusan klinis akan mengurangi biaya dan risiko morbiditas
dan
pengembangan
mortalitas dan
validasi
pada
skrining
model
dan
program. kalkulator
Kami untuk
melaporkan memprediksi
kemungkinan kanker paru-paru pada nodul paru dengan menggunakan data dari dua terpisah dosis rendah CT skrining kohort. Metode Pengawasan studi
Data pengembangan mengatur peserta termasuk terdaftar dalam PanCan multicenter. Validasi data set peserta termasuk terdaftar dalam beberapa uji kemoprevensi disponsori oleh US National Cancer Institute dan dilakukan oleh BCCA tersebut. Dalam kedua PanCan dan studi BCCA, kuesioner epidemiologi diberikan dan spirometri dilakukan pada awal. Etika persetujuan diperoleh dari masing-masing peserta pusat studi, dan izin tertulis adalah disediakan oleh semua peserta. Tiga penulis pertama dan terakhir penulis menjamin untuk akurasi dan kelengkapan data.
Peserta studi
Rincian PanCan yang disediakan dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org. Secara singkat, sampel berdasarkan populasi
13
termasuk perokok dan mantan antara 50 dan 75 tahun tanpa sejarah kanker paru paru. Pesertanya memiliki Risiko 3 tahun kanker paru-paru minimal 2% sebagaimana ditentukan oleh prototipe model prediksi risiko dalam Prostat, paru, usus, dan Ovarian Cancer Screening Trial. Peserta direkrut dari September 2008 hingga Desember 2010. Dalam penelitian BCCA, dan mantan perokok antara 50 dan 74 tahun tanpa sejarah kanker paru-paru dan dengan riwayat merokok minimal 30 bungkus per tahun direkrut dari masyarakat dari Juli 2000 sampai November 2010. Metode penelitian telah dilaporkan sebelumnya. CT Scan Thorak
Dalam PanCan, sebuah multidetektor baris CT scanner dengan collimation bagian maksimum 1,25 mm dan empat atau lebih saluran akuisisi data adalah digunakan pada setiap situs yang berpartisipasi. CT scan adalah diperoleh pada 120 kVp, 40 sampai 50 mA, dan tabung perputaran waktu kurang dari 1 detik. Berdekatan gambar yang direkonstruksi pada bidang trans axial sampai dengan ketebalan 1,25 mm. Gambar paru direkonstruksi dengan menggunakan algoritma frekuensi spasial tinggi, dan citra mediastinum set dengan penggunaan frekuensi spasial menengah algoritma. Seorang ahli radiologi yang ditunjuk di setiap lokasi yang telah pelatihan khusus dalam radiologi dada meninjau CT scan (lihat S1 Teks dalam Lampiran Tambahan).
Dalam penelitian BCCA, dosis rendah CT scan awalnya dilakukan pada satu-slice CT scanner dan kemudian pada tanggal 4 -, 8 -, atau 16-detektor CT scanner, seperti dilaporkan sebelumnya. CT scan diperoleh pada 120 kVp, 40 sampai 80 mA, dan rotasi kali hingga 1 detik. awalnya, gambar yang direkonstruksi pada 7 mm dalam 22% peserta yang terdaftar antara 2000 dan awal 2002, kemudian, gambar yang direkonstruksi pada 1,25 mm dan 1 mm-slice lebar dengan penggunaan kedua intermediate (standar atau B35f) dan frekuensi spasial tinggi (tulang atau B60f) algoritma rekonstruksi. Sebuah single radiologi yang memiliki pelatihan khusus dalam dada radiologi meninjau meninjau semua gambar.
14
Pada kedua kelompok, CT scan dianggap abnormal jika itu menunjukkan ada nodul paru noncalcified atau bidang kepadatan nonsolid di minimal 1 mm pada paru-paru parenkim jendela. Nodul A dianggap jinak jika menunjukkan pola kalsifikasi jinak (misalnya, sepenuhnya kalsifikasi atau popcorn kalsifikasi) atau jika ukuran nodul padat berubah selama setidaknya 2 tahun. Karakteristik terdokumentasi dari nodul termasuk ukuran melintang maksimal, tipe visual ditentukan (nonsolid atau dengan ground glass opacity, bagian padat atau subsolid, atau padat atau perifissural), dan lokasi di paru-paru. Kehadiran visual terdeteksi emfisema tercatat. Ada atau tidak adanya spikula tercatat untuk nodul di PanCan kohort tapi tidak bagi mereka dalam dal am kelompok BCCA. Hanya peserta dengan setidaknya satu nodul paru noncalcified pada awal dosis rendah CT Scan dimasukkan dalam analisis ini. Para peserta ini diikuti dengan mengulang-dosis rendah CT pada interval 3-ke-12-bulan, dengan interval ditentukan oleh diameter maksimum panjang sumbu nodul terbesar, sampai salah satu dari berikut terjadi: semua nodul dianggap tidak stabil selama minimal 2 tahun, nodul tidak lagi terlihat, kalsifikasi jinak dikembangkan, atau nodul bertekad untuk menjadi jinak atau ganas pada pada biopsi atau reseksi bedah. Diagnosis Kanker Paru
Diagnosis kanker paru-paru dibuat oleh pemeriksaan histopatologi spesimen reseksi atau pemeriksaan cytopathological dari aspirasi jarum sampel biopsi. Sebuah lokalisasi microcoil Teknik ini digunakan untuk menandai nodul di bawah CT bimbingan sebelum reseksi bedah. Tumor resected diklasifikasikan dengan menggunakan klasifikasi WHO neoplasma paru-paru.
Analisis Statistik
Statistik deskriptif siap dengan penggunaan tabel analisis kontingensi untuk data kategorikal dan uji eksak Fisher. Interval kepercayaan 95% untuk proporsi diperkirakan dengan penggunaan metode yang tepat binomial. data ordinal dibandingkan dengan penggunaan nonparametric uji tren, dan data kontinyu dengan penggunaan Mahasiswa t-test. Model regresi logistik multivariabel siap untuk memperkirakan risiko kanker paru-paru yang berhubungan dengan penaksir
15
potensial, termasuk variabel sosiodemografi dan variabel klinis seperti paparan merokok dan karakteristik nodul. Pencantuman variabel dalam Model didasarkan pada pengetahuan yang ada risiko faktor untuk kanker paru-paru dan pada karakteristik nodul yang mudah dilihat dosis rendah CT pada gambar. Dua set model prediksi yang disiapkan. Set pertama adalah model pelit yang disertakan hanya prediktor yang signifikan (pada P <0,05), dan set kedua, model yang lebih lengkap yang termasuk prediktor tambahan yang berpikir apriori terkait dengan risiko kanker paru-paru jika nilai P untuk mereka kurang dari 0,25. Dalam analisis ini, unit analisis adalah nodul. Karena beberapa orang memiliki beberapa nodul, varians estimasi efek disesuaikan untuk pengelompokan data dalam orang dengan penggunaan HuberWhite HuberWhite kuat (sandwich) varians estimator.
Efek nonlinier dari variabel kontinyu dievaluasi dengan penggunaan lokal tertimbang smoothing sebar (LOWESS) plot dan polinomial pecahan multivariabel. Kami dievaluasi interaksi antara prediktor penting dalam model akhir dengan memasukkan istilah interaksi bersama dengan istilah efek utama. Tak satu pun dari interaksi kita diuji adalah signifikan, dan mereka tidak dibahas lebih lanjut dalam artikel ini. Kami mengevaluasi kinerja prediktif model dengan menilai diskriminasi (kemampuan untuk mengklasifikasikan dengan benar) dan kalibrasi (apakah probabilitas
diprediksi
oleh
model
pertandingan
probabilitas
diamati).
Diskriminasi diukur dengan menggunakan area di bawah penerima operasi kurva karakteristik (AUC). semua AUCs dilaporkan disajikan dengan bootstrap Bias dikoreksi interval kepercayaan 95%, dengan teknik bootstrap berdasarkan 1000 dinyalakan sampel. Kami dievaluasi kalibrasi dengan mengurangi model estimasi probabilitas dari probabilitas diamati untuk setiap peserta studi, menempatkan kesalahan mutlak dalam urutan peringkat, dan mengevaluasi besarnya median dan Persentil ke-90 dari kesalahan mutlak. Selain itu, berarti kesalahan mutlak untuk setiap desil dari risiko model prediksi dievaluasi. Model prediksi dikembangkan di PanCan kohort (termasuk spikula sebagai prediktor) yang divalidasi eksternal melalui penilaian diskriminasi dan kalibrasi
16
data BCCA. Kami menilai kinerja model, termasuk dan termasuk spikula, dengan menghitung AUC dalam data PanCan. Selain itu, kami menganalisis peningkatan klasifikasi kasus, noncases, dan data secara keseluruhan dengan dimasukkannya spikula dalam model akhir menggunakan Kenaikan bersih reklasifikasi dengan strata risiko berikut: berisiko rendah (<5%), menengah-risiko (≥ 5% sampai <10%), <10%), dan berisiko tinggi (≥ 10%). Semua melaporkan nilai P dua sisi, kecuali dinyatakan ditunjukkan. Analisis statistik dilakukan dan angka disusun dengan menggunakan Stata / MP, versi 12.1. Hasil Peserta Studi
Sebanyak 2.537 orang yang terdaftar dalam PanCan, dan pada saat analisis saat ini, median keseluruhan tindak lanjut adalah 3,1 tahun (rentang, 2,1-4,3). Selama periode ini, 187 peserta (7,4%) mangkir-up. Rata-rata waktu sampai mangkir di antara peserta tanpa nodul dan mereka dengan nodul adalah 1,03 dan 1,12 tahun, masing-masing. Secara keseluruhan, kerugian untuk menindaklanjuti secara signifikan lebih kecil kemungkinannya untuk terjadi di antara peserta dengan nodul dibanding mereka yang tidak nodul (rasio odds, 0,65, interval kepercayaan 95% [CI], 0,47-0,99, P = 0,007). Dalam PanCan tersebut, 1871 dari 2537 peserta (73,7%) memiliki total dari 7008 nodul paru-paru. Dari peserta dengan nodul, 102 memiliki nodul yang ganas (5,5%). Dalam studi validasi BCCA, 1090 peserta memiliki nodul 5021, dan 40 dari 1090 orang dengan nodul (3,7%) ditemukan memiliki 42 kanker paru-paru selama median follow up dari 8,6 tahun (kisaran, 2,6-12,6). Karakteristik peserta dijelaskan pada Tabel S1 Lampiran Tambahan. The PanCan dan Populasi penelitian BCCA yang sama sehubungan dengan usia, jenis kelamin, indeks massa tubuh, persentase pasien dengan emfisema, dan persen diprediksi volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV1). Para peserta BCCA kurang mungkin dari peserta PanCan untuk memiliki riwayat keluarga kanker paru-paru (18,4% vs 32,4%) dan lebih mungkin mantan perokok (81,0% vs 38,8%) dan memiliki sejarah lebih sedikit paket-tahun merokok (48,3 vs 54,8). Dalam analisis univariat, variabel-variabel berikut secara konsisten dikaitkan
17
dengan kanker paru-paru: usia yang lebih tua, emfisema apapun seperti yang diamati pada CT gambar, dan menurunkan persen diprediksi FEV1. Nodul paru
Karakteristik nodul, menurut Status kanker paru, ditunjukkan pada Tabel 1. Dalam analisis univariat, prediktor yang konsisten signifikan dari kanker paru paru termasuk ukuran, jenis (non-padat, bagian-padat, atau padat), dan lokasi nodul, dan jumlah nodul yang terdeteksi. Spikula adalah prediktor signifikan dalam data PanCan.
Ukuran nodul dikaitkan dengan kanker paru-paru dalam hubungan nonlinear yang signifikan (P <0.001 untuk non-linear). Nonlinear hubungan dimodelkan dengan menggunakan polinomial fraksional multi-variabel dan digambarkan grafis pada Gambar 1. Transformasi ukuran nodul digunakan dalam pemodelan dijelaskan dalam Tabel 2. Mayoritas nodul yang solid dalam penampilan (78,9% dalam kumpulan data PanCan dan 79,8% dalam kumpulan data BCCA) (Tabel 1). Nonsolid dan nodul paruh padat menyumbang 15,8% dan 4,3% nodul, masingmasing, dalam kelompok PanCan dan 9,3% dan 0,9%, masing-masing, di BCCA kelompok. Nodul tersisa yang perifissural. Hubungan antara jenis nodul dan kanker yang dijelaskan pada bagian bawah menggambarkan model prediktif. Tidak perifissural nodul itu ganas. Ketika data dari dua penelitian dikumpulkan, kemungkinan paru-paru kanker pada nodul perifissural adalah nol (0 dari 571 nodul, satu sisi 97,5% CI, 0-0,006). Lokasi nodul dievaluasi sesuai dengan distribusi lobar. Sejumlah besar nodul dan sejumlah besar kanker yang diamati pada lobus atas kiri atas dan kanan daripada di kiri atau kanan lobus bawah atau kanan tengah lobus (Tabel 1). Untuk alasan ini, kiri lobus atas dan kanan atas dibandingkan dengan lobus lain dalam analisis multivariabel. Jumlah bintil per orang adalah serupa pada dua set data: rata-rata 5 nodul per orang (kisaran interkuartil, 3 sampai 9) antara Peserta PanCan dan 7 (kisaran interkuartil, 4 sampai 13) antara peserta BCCA. Dalam kedua data set, jumlah bintil mean dan median rendah ketika kanker kanker hadir (Tabel 1)
18
Predictive Model
Karena data pada ada atau tidak adanya Spikula tidak dikumpulkan dalam studi BCCA, kita siap model pelit dan penuh bahwa tidak termasuk spikula sebagai variabel (Tabel 2, model 1a dan 2a, masing-masing), dan yang tidak termasuk spikula sebagai variabel (Tabel 2, model 1b dan 2b, masing-masing). Variabel yang tercantum dalam Tabel 1 dan Tabel S1 di Lampiran Tambahan dievaluasi untuk dimasukkan dalam model.
Dalam model sederhana dengan spikula (Tabel 2, Model 1b), diagnosis kanker dalam bintil dikaitkan dengan jenis kelamin perempuan, meningkatkan ukuran nodul, lokasi nodul di paru-paru atas, dan spikula, dan dalam penuh model (model 2a dan 2b) tambahan prediktor termasuk usia yang lebih tua, riwayat keluarga kanker paru-paru, emfisema, jumlah bintil akar yang lebih rendah, dan bagian padat nodul dibandingkan dengan nodul padat (dengan nonsolid atau tanah nodul opacity kaca pada penurunan risiko dibandingkan dengan nodul padat). Kedua model pelit dan penuh menunjukkan diskriminasi yang sangat baik di PanCan dan BCCA (Validasi) Data dengan semua AUCs lebih dari 0,90 (Gambar S1 dan S2 Tabel dalam Lampiran Tambahan). Dalam PanCan dan data set BCCA, Model prediksi probabilitas kanker paru-paru menunjukkan pemisahan yang baik antara peserta siapa kanker paru-paru didiagnosis dan mereka yang siapa itu tidak didiagnosis, dengan hanya sederhana tumpang tindih (Gambar 2). Model kinerja yang baik bahkan bila diterapkan pada nodul 10 mm atau lebih kecil, mana yang paling menantang klinis dan paling banyak nodul. Bagi nodul, yang AUCs dalam model 1a adalah 0,894 dan 0,907 di PanCan dan data BCCA, masing-masing (Gambar S1 Lampiran Tambahan) Dalam data PanCan, 1b model modifikasi di yang ukuran nodul diperlakukan sebagai istilah linear memiliki AUC secara signifikan lebih rendah daripada model di mana ukuran nodul diperlakukan sebagai nonlinier Istilah (0,918 vs 0,941, P = 0,01 untuk perbedaan di AUCs). Meskipun ukuran nodul adalah single prediktor yang paling penting dalam multivariabel model, nodul paru-paru terbesar dalam diri seseorang adalah tidak selalu bertekad untuk menjadi ganas. Di antara 102 peserta PanCan dengan paru-paru kanker, kanker terdeteksi dalam
19
nodul terbesar di 82 peserta, di terbesar kedua di 16, di ketiga terbesar di 1, dalam terbesar keempat di 2, dan dalam terbesar kelima di 1. Dalam BCCA validasi data, model penuh dilakukan secara signifikan lebih baik dari model pelit: AUC adalah 0.960 (95% CI, 0,927 untuk 0.980) dalam model 1a dibandingkan dengan 0.970 (95% CI, 0,947-0,986) dalam model 2a (P = 0,009 untuk perbedaan AUC), dan perbedaan itu terutama diucapkan untuk kelompok yang relevan secara klinis nodul 10 mm atau lebih kecil dalam ukuran: AUC dari 0.907 (95% CI, 0,822-0,963) dibandingkan dengan AUC 0,938 (95% CI, 0,872 untuk 0.978) (P = 0,002). Perbedaan AUC 0,031 adalah 6.2% dari jarak antara klasifikasi acak dan sempurna. Dalam model 1a, persentil ke-90 dan median kesalahan mutlak (diamati dikurangi diperkirakan probabilitas) dalam analisis data yang PanCan 0,0003 dan 0,0007, masing-masing, dan kesalahan mutlak yang sesuai dalam analisis Validasi data BCCA adalah 0,0002 dan 0,003. Di Model 1a, kesalahan mutlak berarti dalam semua desil model memprediksi risiko di PanCan dan BCCA Data adalah kurang dari 0,015 (Gambar S2 dalam Lampiran Tambahan), menunjukkan kalibrasi baik. Model akhir dengan spikula disajikan pada Tabel 2, model 1b dan 2b. Sebuah perbandingan dari model dengan dan tanpa spikula mengungkapkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam AUC (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan). Namun, peningkatan reklasifikasi bersih antara Model 1a dan 1b Model adalah 4,3% (P = 0,09), menunjukkan spikula yang dapat meningkatkan prediksi. Kami menyediakan kalkulator spreadsheet untuk Tabel 2, model 1b dan 2b, pada www.brocku.ca/cancerpredictionresearch.
Kalkulator
ini
memfasilitasi
perhitungan probabilitas bahwa nodul nodul paru adalah kanker paru-paru. Aplikasi di Setting Screening
Dalam pengaturan penyaringan, salah satu yang paling sulit keputusan adalah apakah CT atau penyelidikan lain diperlukan sebelum tahunan dosis rendah CT studi berikutnya. Pedoman klinis saat ini adalah kompleks dan bervariasi sesuai dengan ukuran dan penampilan nodul. Gambar S3 dan S2 Tabel dalam Lampiran Tambahan menunjukkan cara di mana akurasi prediksi model kami bervariasi
20
sesuai risiko cutoff poin untuk menentukan hasil skrining positif. Misalnya, jika ambang batas minimal 5% risiko kanker digunakan dengan model pelit termasuk spikula (Tabel 2, Model 1b), sensitivitas, spesifisitas, prediksi positif nilai, dan nilai prediksi negatif adalah 71,4%, 95,5%, 18,5% dan 99,6%, masing-masing. Hanya 5,5% dari nodul akan diklasifikasikan sebagai positif.
Pembahasan
Ini berbasis bukti, studi prospektif dua kohort skrining berisiko tinggi menentukan probabilitas bahwa nodul paru terdeteksi oleh dosis rendah CT skrining akan kanker, setiap nodul secara prospektif diikuti selama minimal 2 tahun. Model kami menunjukkan akurasi prediksi yang sangat baik, dengan AUCs minimal 0,94 dalam kohort validasi eksternal. Bahkan untuk nodul paru-paru yang 10 mm atau lebih kecil, yang keputusan manajemen klinis yang paling menantang, yang AUC tetap baik (> 0,90) dalam validasi kohort. Hasil penelitian kami menunjukkan bahwa hubungan antara ukuran nodul dan kanker adalah nonlinier. Kami juga menegaskan bahwa lokasi nodul di lobus atas meningkatkan kemungkinan kanker. Kami telah menyediakan bukti kuat bahwa nodul perifissural merupakan risiko minimal paru kanker dan mungkin tidak memerlukan membujur tindak lanjut dengan CT. Meskipun variabel tersebut sebagai riwayat merokok, indeks massa tubuh, dan persen diprediksi FEV1 mengidentifikasi perokok beresiko untuk kanker paru-paru, mereka tidak independen terkait dengan kanker paru-paru dalam model sepenuhnya disesuaikan. Kegunaan dari model pada orang berisiko rendah untuk siapa skrining saat ini tidak direkomendasikan adalah di luar lingkup penelitian kami. Model kami juga tidak berlaku untuk orang-orang dengan limfadenopati hilus atau mediastinum, untuk siapa lanjut investigasi dijamin terlepas dari. Model prediksi sebelumnya untuk nodul paru-paru adalah rumah sakit-based atau berbasis klinik dan menunjukkan prevalensi tinggi kanker paru paru 23-75%, dibandingkan dengan 5,5% dalam penelitian kami. Beberapa studi adalah retrospektif dalam desain, memiliki kecil ukuran sampel, dan tidak mengevaluasi efek nonlinear, di samping itu, radiografi dada digunakan untuk mendeteksi nodul paru-paru. Model ini mungkin tidak berlaku untuk penyaringan dengan cara dosis rendah CT, karena lebih dari 50% dari kanker paru-paru
21
terdeteksi dosis rendah CT oleh 2 cm atau lebih kecil dan hampir seperempat dari nodul paru nonsolid atau paruh padat nodul, yang jarang terlihat pada rontgen dada. Membagi sampel pembangunan dan set validasi umumnya digunakan dalam studi sebelumnya, dan pendekatan sampel split kalah dengan penggunaan validasi eksternal yang benar ditetapkan dari sampel yang unik. Ketika model mereka divalidasi eksternal, keakuratan dari mereka prediksi tampaknya rendah dibanding kami model. Model kami yang digabungkan dengan kalkulator risiko, yang membuat kemungkinan cepat dan mudah perhitungan risiko kanker paru mengingat karakteristik dari orang dan nodul. Pedoman praktek CT untuk tindak lanjut nodul noncalcified telah dikembangkan pada dasar pendapat ahli dan klinik atau rumah sakit database yang mencakup proporsi besar orang dengan kanker paru-paru. Saat ini, strategi tindak lanjut didasarkan pada ukuran terdeteksi lesi terbesar dan dapat bervariasi tergantung pada apakah nodul paru padat, bagian-padat, atau non-padat. Studi kami menunjukkan bahwa dalam 20% dari peserta, nodul paru-paru terbesar bukanlah satu yang ganas atau bertekad untuk menjadi ganas pada tindak lanjut. Meskipun volumetrik CT mungkin berguna untuk mengkarakterisasi volume dan massa, CT kedua diperlukan untuk menentukan tingkat pertumbuhan atau perubahan massa, dan saat volumetrik CT tidak dapat dilakukan secara akurat untuk lesi non-padat atau bagian-padat. Dalam penelitian dilaporkan sebelumnya, termasuk BelandaBelgia Acak Kanker Paru Screening Trial (NELSON), lebih dari 20% dari peserta yang menjalani pemeriksaan CT dosis rendah diperlukan ulangi CT, emisi positron pencitraan tomografi, atau prosedur biopsi dalam waktu 12 bulan setelah set elah screening CT dosis rendah pertama mereka karena mencurigakan atau menengah nodul paru-paru. Pada sekitar 25% dari prosedur bedah, nodul bertekad untuk menjadi jinak. Diskriminasi nodul yang kanker paru-paru dari mereka yang tidak adalah kesehatan primer keprihatinan. Penilaian yang akurat risiko sebelum pencitraan tambahan dan analisis volumetrik memiliki tempat penting dalam skrining kanker paru. Penerapan model prediksi risiko nodul dan kalkulator digabungkan diharapkan untuk meningkatkan praktek klinis dan kesehatan masyarakat.
22
DAFTAR PUSTAKA
1. Perhimpunan Dokter Paru Indonesia. 2003. Kanker Paru, Pedoman Diagnosis & Penatalaksanaan Di Indonesia. Jakarta. 2. Kanker Paru. 2008. http://www.kankerparu.org/main http://www.kankerparu.org/main.. Diakses pada tanggal 16 September 2013. 3. Jusuf, Anwar. 2002. Pengobatan Kanker Paru Menurut Konsensus Bali 2001 dalam Prof. Dr. dr. Benjamin P. Margono Pertemuan Ilmiah Paru Millenium. Surabaya : 11-12. 4. Sjahrir, Hasan. Stroke Iskemik. Yandira Agung: Medan, 2003. Amin, Z. Kanker Paru. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II, edisi IV. 2006. Jakarta. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. 5. Price S.A, Wilson L.M. 2005. Patofisiologi. Buku 2, edisi 4. Jakarta. EGC Hal 1049-1051. 6. Jhon D.M. 2001. Neoplasma of the Lung, In : Braunwald et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine Edisi 15. USA: Mc Graw Hill Company. 7. Scotish Intercollegiate Guidelines Network. 2005. Management of Patients with Lung Cancer. A national clinical cli nical guidelines SIGN. Eidenburg. 8. National Collaborating Center for Acute Care. 2005. Lung Cancer: The diagnosis and Treatment of Lung Cancer. Clinical Effectiveness Unit. London. 9. Lam PT, Leung MW, Tse CY. 2007. Identifying prognostic factors for survival in advanced cancer patients. A prospective study. Hongkong : Med J: 13: 453-9.
23
