1 REPUBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA
ANUAL 2014
INHIBIDORES DE LA SINTESIS PROTEICA CLINDAMICINA Derivada de la Lincomicina, antibiótico elaborado por Streptomyces lincolnensis. MECANISMO DE ACCION: Al igual que los macrólidos, inhibe la síntesis proteica por alteración de la formación del complejo de inicio y de las reacciones de translocación de aminoacilos. El sitio de unión es la subunidad 50S del ribosoma bacteriano, idéntico al correspondiente para macrólidos. A pesar de que no hay semejanza estructural entre clindamicina, eritromicina y cloranfenicol, actúan en sitios muy cercanos y la unión de uno de ellos puede inhibir la interacción de los otros, por lo que no deben utilizarse simultáneamente. No hay indicaciones clínicas para el empleo simultáneo de dichos antibióticos. MECANISMOS DE RESISTENCIA: 1. Modificación del receptor por una metilasa de expresión constitutiva. La resistencia a macrólidos que proviene de la metilación ribosómica por parte de enzimas codificadas por erm también pueden generar resistencia a la clindamicina; esta última no induce la metilasa, por lo que surge resistencia cruzada solo si la enzima es producida en forma constitutiva. 2. Inactivación enzimática de la clindamicina. 3. Los microorganismos aerobios gramnegativos presentan resistencia intrínseca por la mala permeabilidad de su membrana externa. ESPECTRO: Inhibe estreptococos (S. pyogenes, S. viridans), estafilococos (MSSA, MRSA) y neumococos. Enterococcus, S. epidermidis, aerobios gramnegativos, M. pneumoniae son resistentes. Especies de Bacteroides, incluyendo fragilis, y otros anaerobios grampositivos y gramnegativos suelen ser susceptibles (Fusobacterium, Peptococcus, Peptostreptococcus, Cl. perfringens, A. israeli) Son resistentes: bacilos aerobios gramnegativos, S. epidermidis, Enterococcus, M. pneumoniae. FARMACOCINETICA: Administración oral, EV y tópica (gel y loción dérmica, crema y óvulos vaginales). Se absorbe casi por completo luego de su administración oral; los alimentos no disminuyen su absorción. El palmitato de clindamicina, en presentación oral para niños, clorhidrato de clindamicina, para administración oral en adultos, y el ester fosfato de clindamicina, que se aplica por vía parenteral (IM-EV), son profármacos inactivos que son hidrolizados con rapidez in vivo, hasta formar el compuesto original activo. Unión a proteínas: 90%. Penetra bien casi todos los tejidos (excepto SNC; pero es posible alcanzar concentraciones suficientes para tratar la toxoplasmosis cerebral). Cruza con facilidad la barrera placentaria. Se acumula en PMN, macrófagos alveolares y en abscesos. Es degradada e inactivada en hígado, y tanto el fármaco activo como sus metabolitos activos se excretan por bilis y orina (sólo un 10% se excreta sin modificaciones por orina). Vida media: 2.9h. No requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal, pero si en casos de insuficiencia hepática grave. USOS:
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Indicada en el tratamiento de infecciones en piel y tejidos blandos causadas por estreptococos y estafilococos, sobretodo en alérgicos a penicilinas. A menudo es activa contra cepas de S. aureus resistentes a meticilina adquiridas en la comunidad (CA-MRSA). Sin embargo la incidencia alta de diarrea y el riesgo de colitis pseudomembranosa con el uso de clindamicina deben restringir su empleo a infecciones en que su uso conlleve una ventaja terapéutica. Tratamiento de infecciones por anaerobios (incluyendo B. fragilis). Se puede utilizar combinada con un aminoglicósido o una cefalosporina para tratar heridas penetrantes de abdomen e intestino, infecciones del aparato genital femenino (aborto infectado, absceso pélvico), así como la neumonía por aspiración. Combinada con primaquina es una alternativa eficaz para tratar la neumonía por P. jiroveci y combinada con pirimetamina para tratar la toxoplasmosis cerebral, en pacientes con SIDA. Los preparados de administración dérmica son eficaces contra el acné y los de administración vaginal contra vaginosis bacteriana.
EFECTOS ADVERSOS: - Efectos en tubo digestivo: La incidencia de diarrea varía entre 2 a 20%. Algunos pacientes (00.1-10%) desarrollan colitis pseudomembranosa por Cl. difficile, caracterizada por diarrea acuosa, fiebre e incremento del recuento leucocitario en sangre periférica. Este cuadro puede llegar a ser letal, por lo que debe suspenderse el tratamiento inmediatamente e iniciar tratamiento con metronidazol o vancomicina oral, pero en el 20% de los casos hay recidivas. Los síntomas pueden aparecer la primera semana de tratamiento o 4-6 semanas después de terminado. El sindrome puede llegar a ser letal. - Reacciones alérgicas (baja incidencia y poca gravedad): exantemas. - Elevación de transaminasas, neutropenia, trombocitopenia. - Tromboflebitis local luego de su administración EV. Dolor en el sitio de inyección IM. - Bloqueo neuromuscular, lo que puede potenciar el efecto de bloqueadores neuromusculares y aminoglicósidos si se administran juntos, pudiendo desencadenar apnea. - La administración EV rápida puede producir hipotensión, por lo que debe administrarse en forma lenta (20-60min).
ESTREPTOGRAMINAS La Quinupristina-Dalfopristina (Q/D), es una combinación de dos estreptrograminas, en una proporción de 30:70; estreptogramina B: Quinupristina y estreptogramina A: dalfopristina. Ambos compuestos son derivados semisintéticos de pristinamicinas naturales producidas por Streptomyces pristinaespiralis. Cada derivado por separado posee escasa actividad antibacteriana, pero su unión produce un importante incremento de actividad (efecto sinérgico). ESPECTRO: Activa contra cocos grampositivos (incluidas estreptococos resistentes a múltiples fármacos, neumococos resistentes a penicilina, estafilococos resistentes a meticilina y E. faecium, no tiene acción contra E. faecalis). Inactiva contra gramnegativos (excepto M. catarrhalis, H influenzae y algunas especies de Neisseria). Activa contra microorganismos que causan neumonía atípica (M. pneumoniae, Legionella y Ch. pneumoniae). La combinación tiene efecto bactericida contra estreptococos y muchas cepas de estafilococos, pero es bacteriostática contra E. faecium. MECANISMO DE ACCION: Son inhibidores de la síntesis de proteínas, se unen a la subunidad ribosómica 50S. Quinupristina se une en el mismo sitio que los macrólidos y ocasiona un efecto similar (inhibición de la elongación polipeptídica y terminación temprana de la síntesis proteica). Dalfopristina se une a un sitio cercano, con lo cual se produce un cambio de conformación del ribosoma 50S que intensifica en forma sinérgica la unión de la Quinupristina a su sitio de acción. MECANISMOS DE RESISTENCIA:
3 1. Modificación del sitio de unión de la Quinupristina (MLS-tipo B). 2. Inactivación enzimática a través de lactonasas (quinupristina) (dalfopristina). 3. Bomba de expulsión o salida (dalfopristina).
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acetiltransferasas
FARMACOCINETICA: Administración endovenosa lenta (60min), no compatible con solución salina, debe diluirse en solución glucosada. Vida media. 0.85 para Quinupristina y 0.7 horas para Dalfopristina. Metabolismo hepático (conjugación). Excreción: principalmente por bilis, 80% de la dosis; el resto se elimina en forma activa por orina. Requiere ajuste de dosis en casos de insuficiencia hepática. USOS: Esta combinación debe reservarse para infecciones graves causadas por microorganismos grampositivos resistentes a múltiples fármacos: Tratamiento de infecciones por cepas de estafilococos resistentes a meticilina (SAMR) y vancomicina (SAVR) y E. faecium resistente a vancomicina (EVR). EFECTOS ADVERSOS: Los más frecuentes son problemas propios de la venoclisis como dolor y flebitis (lo cual se reduce si se administra por vía central), y artralgias y mialgias. INTERACCIONES: Inhibe la CYP3A4. La administración conjunta de sustratos de la CYP3A4 puede ocasionar efectos tóxicos considerables (fosfenitoína, macrólidos, moxifloxacina, ketoconazol, cloroquina, mefloquina, fluoxetina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, entre otros).
CLORANFENICOL Producido por el Streptomyces venezuelae. Su uso se reserva para tratar infecciones que pueden ser mortales (p.e. meningitis) en sujetos que no pueden ser tratados con otros antibacterianos más inocuos, a causa de resistencia o alergia, ya que puede ocasionar discrasias sanguíneas graves y letales. ESPECTRO. Tiene amplio espectro. Activo contra bacterias gramnegativas como: H. influenzae. N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Brucella sp., B. pertussis y enterobacterias como E. coli, K. pneumoniae, Proteus sp.; bacterias aerobias grampositivas como S. pneumoniae. S. aureus y anaerobios como Clostridium y B. fragilis, Mycoplasma, Chlamydia y Rickettsia Es bacteriostático contra muchas especies, pero a veces es bactericida contra H. influenzae. N. meningitidis y S. pneumoniae. Pseudomona es resistente. Son prevalentes cepas de Shigella y Salmonella resistentes. MECANISMO DE ACCION. Inhibición de la síntesis proteica. Se une de manera reversible a la subunidad ribosómica 50S (cerca del sitio de unión de macrólidos y clindamicina, los cuales pueden inhibir al cloranfenicol en forma competitiva) MECANISMOS DE RESISTENCIA. 1. Acetiltransferasas (codificadas por plásmidos) que inactivan al fármaco. Los derivados acetilados no se unen a los ribosomas bacterianos. 2. Menor permeabilidad. 3. Mutación ribosómica. FARMACOCINETICA. Administración oral, parenteral (IM, EV) y tópica (oftálmica). Rápidamente absorbido de las vías GI. Amplia distribución en líquidos corporales, incluyendo LCR (60%). Atraviesa barrera placentaria placenta y es excretada por la leche materna. Sufre metabolismo hepático que lo transforma en un glucurónido inactivo. Excreción renal en forma de metabolito y en su forma original. Se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática.
4 USOS CLINICOS. Debe limitarse su uso a infecciones en la que los beneficios superan los riesgos. Si otros antibacterianos tienen igual eficacia y son menos tóxicos se recurre a ellos como primera elección. EFECTOS ADVERSOS. - Reacciones de hipersensibilidad: erupciones maculares o vesiculares, fiebre (poco comunes), angioedema (muy raro). - Alteraciones hematológicas: El efecto adverso más importante y temido es sobre la médula ósea. Afecta el sistema hematopoyético de dos formas: a) Toxicidad vinculada con la dosis: anemia, leucopenia y trombocitopenia. Puede evolucionar si se continúa el tratamiento y llegar a aplasia mortal, b) Respuesta idiosincrásica que se manifiesta como anemia aplásica, que en muchos casos culmina con pancitopenia mortal, sobretodo en tratamientos prolongados. Su incidencia es baja pero el índice de mortalidad, si se presenta, es alto. - Trastornos GI: vómitos, disgeusia, diarrea (con preparados orales). - Sindrome del niño gris: en neonatos, sobretodo en prematuros, si se exponen a altas dosis. Puede aparecer entre los 2 y 9 días de iniciado el tratamiento. El cuadro inicia con vómitos, respiración irregular y rápida, distensión abdominal y cianosis. A las 24 horas aparece flacidez, hipotermia y color gris ceniciento de piel y mucosas. Dos mecanismos parecen explicar los efectos tóxicos del cloranfenicol en los recién nacidos: 1) Deficiencia de la glucuroniltransferancia (enzima hepática que metaboliza al cloranfenicol), propia del desarrollo en las primeras semanas de vida, 2) Excreción renal inadecuada del fármaco no conjugado. Se han descrito casos de “Sindrome Gris” similar en adultos tras sobredosis accidental con el fármaco. - Otros efectos descritos (poco frecuentes): visión borrosa, parestesias digitales, encefalopatía, miocardiopatía. INTERACCIONES. Prolonga la vida media de warfarina, dicumarol, fenilhidantoína, clorpropamida, antirretrovirales inhibidores de proteasa, rifabutina, tolbutamida, al inhibir su metabolismo. Fenobarbital y rifampicina disminuyen la vida media del cloranfenicol al inducir su metabolismo.
LINEZOLID Antimicrobiano sintético de la clase de las oxazolidinonas. ESPECTRO. Activo contra cocos aerobios grampositivos: estafilococos (incluidas cepas MRSA, VISA, VRSA), estreptococos (incluidas cepas PEN-R), enterococos (incluidas cepas EVR); bacilos aerobios grampositivos: Corynebacterium y Listeria, y contra cocos anaerobios grampositivos. Escasa actividad contra gramnegativos (aerobios y anaerobios). Acción bacteriostática contra enterococos y estafilococos y bactericida contra estreptococos. MECANISMOS DE ACCION. Inhibe la síntesis proteica, al unirse al sitio P de la subunidad ribosómica 50S, impidiendo que se forme el complejo ribosoma-Met-tARN de mayor tamaño que inicia la síntesis proteica. FARMACOCINETICA. Administración oral y parenteral (EV). Buena absorción oral, no interferida por alimentos (biodisponibilidad del 100%). Vida media: 4-6 h. Degradada por oxidación no enzimática. Excreción renal: 80% (30% en forma de compuesto activo, 50% como productos oxidados); 10% aparece en heces en forma de productos de oxidación.
5 USOS CLINICOS. Infecciones por E. faecium y S. aureus resistente a vancomicina. EFECTOS ADVERSOS. Tolerado de manera satisfactoria. Sus efectos secundarios suelen ser leves. Se han descrito: molestias GI, cefalea y exantemas. La principal toxicidad es hematológica, por lo general leve y reversible. Tratamiento mayores a 2 semanas se asocian con este efecto; la trombocitopenia tiene más probabilidades de producirse que la anemia, mientras que la neutropenia es la toxicidad hematológica menos probable. La anemia parece estar causada por la supresión de la eritropoyesis normal, a semejanza del efecto del cloranfenicol sobre la médula ósea. La trombocitopenia parece estar causada por un mecanismo de tipo inmunitario. Se recomienda la monitorización seriada de los parámetros hematológicos, sobre todo del recuento de plaquetas. INTERACCIONES. El linezolid es un inhibidor reversible y no selectivo de la monoaminooxidasa (MAO) y se ha asociado con la aparición del síndrome serotoninérgico (fiebre, agitación, palpitaciones, cefalea, crisis hipertensiva, alteraciones del nivel de conciencia y temblores) en los pacientes que reciben fármacos serotoninérgicos simultáneos (incluidos IRSS). Se han documentado pequeños aumentos de la presión arterial sistólica en pacientes que reciben tiramina (presente en algunos quesos, vinos) junto con linezolid, lo que ha llevado a formular recomendaciones de restricción dietética. De forma similar, se recomienda monitorizar la presión arterial en los pacientes que tomen fármacos adrenérgicos como la pseudoefedrina.
MUPIROCINA. Actúa inhibiendo la síntesis de proteínas. Produce un efecto bacteriostático o, cuando se alcanzan concentraciones elevadas, bactericida. Se administra exclusivamente en forma tópica. Su absorción por piel es muy escasa. Espectro: acción contra grampositivos (en especial S. aureus, S. epidermidis y estreptococos) y ciertos gramnegativos (E. coli, H. influenzae, N. meningitidis y N. gonorrhoeae). Util en el tratamiento de infecciones cutáneas leves por gérmenes sensibles. Cuando la infección es muy extensa debe acompañarse de tratamiento sistémico. Efectos adversos: reacciones adversas locales (dermatitis por contacto, prurito y eritema). Si se utiliza en el tratamiento de quemaduras infectadas, ulceraciones y en áreas extensas de piel, existe la posibilidad de neurotoxicidad por absorción del polietilenglicol contenido en el preparado. Bibliografía consultada: 1. Brunton L. Goodman & Gilman. Manual de farmacología y terapéutica. 12ª edición. McGrawHill. 2011. 2. Florez J. Farmacología Humana. 5ta edición. Elsevier Masson. 2008. 3. Gilbert D y col. The Sanford Guide to antimicrobial therapy. 44a edición. 2014. 4. Katzung B. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. McGrawHill. 2009. 5. Mandell, Douglas y Bennett. Enfermedades infecciosas. Principios y práctica. 7ª edición. 2012.
Enero 2015
