FARMACOLOGÍA AGONISTAS Y ANTAGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS 07A
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GONZALEZ LOPEZ, Estefany GUEVARA VÁSQUEZ, Franklin HUAMAN SANDOVAL, Jorge MENDOZA URPEQUE, Leonardo MONJE ROJAS, Anibal LINDAO JIMENEZ, Khrissell LOLI CRUZ, Jean Pierre PEREZ SAUCEDO, Alejandro
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I.
INTRODUCCION: El sistema nervioso vegetativo juega un papel primordial en la regulación de la presión arterial. El fino balance entre los subsistemas simpático y parasimpático operados a través de sus neurotransmisores y agentes neurohumorales (adrenalina, noradrenalina y acetilcolina) determinan gran parte de los procesos homeostáticos cardiovasculares, tales como el tono vascular arterial y venoso, la secreción de renina por la mácula densa, el inotropismo y cronotropismo cardiacos que en su conjunto, son factores condicionantes de la presión arterial al influir sobre el volumen sanguíneo (a través de renina), sobre el gasto cardiaco (al modificar frecuencia cardiaca, fuerza contráctil, tono venoso y volemia) y sobre las resistencias periféricas (al modificar el tono vascular arterial).La intervención farmacológica del sistema nervioso simpático puede realizarse en dos niveles principales: - Mediante bloqueo selectivo de receptores adrenérgicos. - Modificando la magnitud y curso temporal de la liberación de los neurotransmisores.
II.
OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL Permitir, al alumno, la adquisición de conocimientos, habilidades y destrezas que le permita explicar correctamente los efectos que se producen al activarse o inhibirse los receptores adrenérgicos, en el animal de experimentación, extrapolándolos al humano OBJETIVOS ESPECÍFICOS Trabaja en equipo, en forma armónica y manipula con suavidad a los animales de laboratorio. Al final de la práctica, el alumno: Explica e interpreta los efectos de la administración parenteral de nicotína y sus mecanismos de acción e interpreta los efectos de la epinefrina, administrada Explica parenteralmente, y sus mecanismos de acción Explica e interpreta los efectos de la fenilefrina, administrada por vía parenteral Explica e interpreta los efectos de la Orciprenalina, administrada parenteralmente Explica e interpreta los efectos de la Terazosina, administrada por vía parenteral Explica e interpreta los efectos del Propranolol, administrado por vía parenteral Enuncia las posibles aplicaciones y los efectos adversos de los fármacos empleados en la práctica. Describe correctamente el procedimiento seguido en la práctica Grafica correctamente los efectos observados en la práctica
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III.
BASES TEORICAS ADRENALINA La adrenalina es una catecolamina endógena que tiene muchas aplicaciones terapéuticas. La epinefrina endógena se produce principalmente a partir de la noradrenalina en la médula suprarrenal. La epinefrina se puede administrar por inyección, inhalación, o por vía tópica en el ojo, siendo los efectos de la epinefrina exógena idénticos a los de la hormona endógena. Terapéuticamente, se puede administrar por vía intravenosa para su uso como un estimulante cardíaco y como un broncodilatador en casos de shock anafiláctico. Su uso como un broncodilatador en el tratamiento del asma ha sido en gran parte sustituido por el albuterol nebulizado. Se administra tópicamente en el ojo como una ayuda para el diagnóstico y se combina a menudo con los anestésicos locales para prolongar la duración de la acción de estos agentes.
Mecanismo de acción: La epinefrina tiene numerosos efectos complejos de órganos diana. Se trata de un potente agonista de los alfa y beta-receptores en todo el cuerpo, excepto para las glándulas sudoríparas y las arterias faciales. La estimulación de los receptores alfa1 por la epinefrina produce vasoconstricción arteriolar. La estimulación de los receptores alfa2 presinápticos inhibe la liberación de norepinefrina a través de una retroalimentación negativa mientras que la estimulación de la postsináptica de receptores alfa2 también conduce a la vasoconstricción arteriolar. La estimulación de los receptores beta1 induce una respuesta cronotrópica positiva y un efecto inotrópico positivo. La estimulación de los receptores beta2 por la epinefrina conduce a la vasodilatación arteriolar, la relajación del músculo liso bronquial, y la glucogenolisis. Con posterioridad a la unión en el receptor adrenérgico, las acciones intracelulares de epinefrina están mediadas por el monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). La producción de cAMP se ve aumentada por la estimulación beta y atenuada por la estimulación alfa. Los principales efectos terapéuticos de la epinefrina sistémica incluyen: relajación del músculo liso bronquial, estimulación cardiaca, vasodilatación en el músculo esquelético, y la estimulación de la glucogenólisis en el hígado y otros mecanismos calorigénicos. Los efectos de la epinefrina sobre el músculo liso son variados y dependen de la densidad relativa del receptor y de los efectos hormonales. Cuando se usa tópicamente en el ojo en pacientes con glaucoma de ángulo abierto, la epinefrina disminuye la presión intraocular, produce una breve midriasis, y puede mejorar el coeficiente de salida del humor acuoso. Cuando se usa tópicamente sobre la piel o las mucosas, epinefrina constriñe las arteriolas, lo que produce la vasoconstricción local y la hemostasia en los vasos sanguíneos pequeños. La epinefrina principalmente ejerce su efecto relajante sobre el músculo liso bronquial a través de la estimulación de los receptores beta-2. La estimulación beta-2 también previene la secreción de los autocoides histamina y otros de los
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mastocitos, antagonizando su efecto sobre los órganos finales y revertiendo la broncoconstricción y el edema. Los potentes efectos cardíacos de la epinefrina están mediados principalmente a través de la estimulación de los receptores beta1 en el miocardio. La estimulación de estos receptores resulta en aumento de los efectos tanto inotrópicos como cronotrópicos. La presión arterial sistólica se eleva por lo general como resultado de inotropía aumentada, a pesar de que la presión arterial diastólica se reduce debido a la vasodilatación inducida por la epinefrina. Como resultado, la presión del pulso se incrementa. La epinefrina indirectamente provoca una vasodilatación coronaria, en particular durante el paro cardiaco. La epinefrina puede aumentar simultáneamente el suministro de oxígeno miocárdico (secundaria a la vasodilatación coronaria) y la demanda de oxígeno (secundaria a un efecto inotrópico positivo y efecto cronotrópico en el corazón). El aumento de la excitabilidad del miocardio y del automatismo aumentan notablemente las posibilidades de desarrollar arritmias.
AGONISTAS ADRENERGICOS Son medicamentos o sustancias que ejercen efectos similares o idénticos a los de la epinefrina (adrenalina). Por ello, son un tipo de agentes simpaticomiméticos. Sus acciones son opuestas a las de los antagonistas adrenérgicos, es decir, los beta bloqueantes y los alfa bloqueantes. Su clasificación es la siguiente: Los agonistas de los receptores alfa y de los receptores beta. En total, son cinco los receptores adrenérgicos : α1, α2, β1, β2, y β3. Estos agonistas varían en su especificidad entre los receptores. Sin embargo, también existen otros mecanismos de lograr agonismo adrenérgico. Debido a que la epinefrina y la norepinefrina son sustancias de amplio espectro, los agonistas adrenérgicos tienden a ser más selectivos y, por ende, útiles en la farmacología. A continuación describiré cada agonista, su función y algunos de los fármacos más utilizados para realizar este efecto a) AGONISTA α1: Estimulan la actividad de la fosfolipasa C y producen vasoconstricción y midriasis. Son usados como descongestionantes y en ciertos exámenes del ojo. Algunos ejemplos incluyen: Metoxamina Metilnorepinefrina Oximetazolina Fenilefrina b) AGONISTAS α2: Inhiben la actividad de la enzima adenilil ciclasa, reduciendo la activación del sistema nervioso simpático mediada por el centro vasomotor de la médula espinal. Son usados como antihipertensivos, sedativos y en el tratamiento de los síntomas por la abstinencia del licor y opios. Algunos receptores α2 incluyen:
Clonidina (agonista mixto del receptor alfa2-adrenérgico e imidazolina-I1)
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Guanfacina (preferencia por el adrenoreceptor del subtipo alfa2A) Guanabenz (el agonista más selectivo por el alfa2-adrenérgico, a diferencia de la imidazolina-I1) Guanoxabenz (metabolito del guanabenz) Guanetidina (agonista del receptor alfa2-periférico)
c) AGONISTAS β1: Estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, ABRIENDO los canales de calcio, produciendo estimulación cardíaca. Son usados en el tratamiento del shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca aguda y bradiarritmias. Algunos ejemplos incluyen: Dobutamina
Isoproterenol (tanto β1 como β2)
d) AGONISTAS β2: Estimulan la actividad de la adenilil ciclasa, CERRANDO los canales de calcio, produciendo relajación del músculo liso. Son usados en el tratamiento del asma y la EPOC. Algunos ejemplos incluyen: Salbutamol (albuterol en los Estados Unidos) Fenoterol Formoterol
Isoproterenol (β1 y β2)
Metaproterenol Salmeterol Terbutalina Clenbuterol Existen otras acciones realizadas por sustancias naturales como la: EFEDRINA:
Es un agonista adrenérgico (directo e indirecto), muy activo sobre los receptores del sistema nervioso simpático, pero relativamente poco potente como estimulante del sistema nervioso central. Esto se debe a la l imitada destreza de la molécula para atravesar la barrera hematoencefálica, en relación con otros compuestos similares como la anfetamina. Su acción terapéutica se encarga de broncodilatador adrenérgico, vasopresor. ESTIMULA LOS RECEPTORES BETA-2 ADRENÉRGICOS en los pulmones para relajar el músculo liso bronquial; alivia el broncoespasmo, aumenta la capacidad respiratoria, disminuye el volumen residual y reduce la resistencia de las vías aéreas. Puede también inhibir la liberación de histamina inducida por antígenos. Como vasopresor actúa en los receptores beta-1 adrenérgicos en el corazón y aumenta la fuerza de contracción mediante un efecto inotrópico positivo en el miocardio. Esta acción aumenta el gasto cardíaco y eleva la presión arterial sistólica y, habitualmente, la diastólica. ACTÚA SOBRE LOS RECEPTORES ALFA ADRENÉRGICOS DE LOS VASOS SANGUÍNEOS DE LA MUCOSA NASAL; produce vasoconstricción, lo que origina descongestión nasal. Estimula la corteza cerebral y los centros subcorticales, y
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muestra sus efectos en la narcolepsia y estados depresivos, aunque estos usos están acotados por la excesiva activación simpaticomimética periférica que produce la efedrina, respecto de otros estimulantes más selectivos sobre el sistema nervioso central. ANTAGONISTAS ADRENERGICOS Las drogas que antagonizan las acciones directas de los simpaticomiméticos se pueden clasificar en dos grupos, según el tipo de receptor sobre el que actúen, en drogas bloqueantes de los receptores α y drogas bloqueantes de los receptores β. a) BLOQUEANTES α:
Los más clásicos son los bloqueantes naturales derivados de los alcaloides del cornezuelo de centeno (ergotamina) Existen bloqueantes sintéticos no selectivos, reversibles (fentolamina) e irreversibles (la betahaloalquilamina fenoxibenzamina) Los bloqueantes SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES ALFA1 están representados por: Prazosín Terazosín Doxazosín Trimazosín, Y los BLOQUEANTES ELECTIVOS ALFA2 por: Yohimbina. Estos actúan de la siguiente manera: Bloqueo competitivo de receptores alfa adrenérgicos Bloqueo no competitivo de receptores alfa adrenérgicos: el caso de la fenoxibenzamina. Sus acciones cardiovasculares están centradas en los siguientes mecanismos: Dependen del tono simpático basal Inhibición de las respuestas presoras inducidas por aminas simpaticomimética selectivas y no selectivas: el fenómeno de reversión de la respuesta presora a la adrenalina (Henry Dale). El problema de la vasodilatación, la hipotensión y la taquicardia refleja (baroreceptores) con: Bloqueantes alfa no selectivos Bloqueante alfa1 selectivos. El tema de los receptores presinápticos alfa2 (clonidina, yohimbina). También podemos encontrar acciones no cardiovasculares como las siguientes: Relajación de los músculos del trígono y esfínter vesicales, con disminución de la resistencia al f lujo urinario (hipertrofia benigna de próstata). Inyección intracavernosa de fentolamina (y administración oral) para la disfunción eréctil.
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Efectos metabólicos escasos. Seguridad a largo plazo de los alfa1-bloqueantes.
En la farmacocinética de estos fármacos podemos encontrar la absorción errática y escasa por vía oral de algunos. Otros, como los alfa1 selectivos y la fentolamina, se absorben mejor por vía oral. INDICACIONES Hipertensión arterial (prazosín) Feocromocitoma (fentolamina, fenoxibenzamina) Shock Migraña (ergotamina) Enfermedades vasoespásticas periféricas Hipertrofia benigna de próstata (prazosín, terazosín, alfuzosín) (Receptores alfa1A de la próstata)
b) BLOQUEANTES β No selectivos (propranolol, alprenolol, pindolol, sotalol, nadolol el cual es más potente que el propranolol). Cardioselectivos beta1 (atenolol, metoprolol) Bloqueantes alfa y beta: labetalol En general los bloqueantes beta adrenérgicos son utilizados en el tratamiento de trastornos cardiovasculares que incluye hipertensión, angina de pecho y arritmias cardiacas. El propranolol fue el primer antagonista beta adrenérgico que se utilizó en la clínica. Es un agente bloqueador beta de actividad no selectiva y es capaz de bloquear los receptores beta en el músculo liso bronquial y esquelético, interfiriendo así en la broncodilatación producida por la epinefrina y otras aminas simpaticomiméticos, de este modo el propranolol no debe ser utilizado en pacientes con asma y tampoco en diabéticos por la glucólisis que produce. A continuación explico la función del beta bloqueadores adrenérgicos utilizado en la práctica y su respectiva farmacocinética: PROPRANOLOL:
Es un fármaco beta bloqueador no selectivo utilizado muy ampliamente en el tratamiento de la hipertensión arterial, la profilaxis de la angina de pecho y en el control de ciertas arritmias cardiacas. Actúa bloqueando competitivamente los receptores beta 1 y beta 2 adrenérgicos y no presenta acción agonista intrínseca. En el sistema cardiovascular: disminuye la frecuencia y el gasto cardiaco, disminuye la presión arterial ligeramente en los sujetos en reposo. La resistencia periférica aumenta a consecuencia de los reflejos simpáticos compensadores. Otros efectos del propranolol es aumentar la resistencia de las vías aéreas ya que inhiben la respuesta adrenérgica beta 2 de la norepinefrina en los bronquios, también antagonizan la relajación uterina producida por las catecolaminas, de igual manera bloquea el efecto antianafilactico de las catecolaminas sobre la liberación de histamina en el pulmón sensibilizado, inducida por un antígeno.
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IV.
RESULTADOS Y DISCUCIÓN: EXPERIMENTO Nº1: EPINEFRINA (ADRENALINA)
BASAL 20 g/kg
PRESION ARTERIAL
FZA. CONTRACTIL
FRECUENCIA CARDIACA
119.8 / 90.4 85.9 / 39.5
9.2 15.7
401 626
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Al inicio la Presión Arterial aumenta rápidamente por el efecto Vasoconstrictor ( 1), también por los efectos ( 1) Inotropo + y cronotropo + que aumentan la Fuerza y Frecuencia de contracción del músculo cardiaco. El ascenso rápido de la Presión Arterial llega a un umbral y luego desciende, esto se debe a la paulatina inactivación y metabolismo de la adrenalina y además por acción de los reflejos compensatorios . La presión desciende por debajo de lo normal antes de retornar valores normales, esto se debe a que se encuentran estimulados preferentemente los receptores 2, cuyos efectos iniciales se encontraban enmascarados, originando vasodilatación.
EXPERIMENTO Nº2: FENILEFRINA BASAL 20 g/kg
PRESION ARTERIAL
FZA. CONTRACTIL
FRECUENCIA CARDIACA
119.8/90.4 168 / 148
9.2 9.2
401 218.8
La fenilefrina es una agonista alfa-1 de selectivo aplicación sistémica y tópica, ante la administración de 20ug/kg se producen los siguientes cambios:
Aumenta la presión arterial: Esto se debe a su potente efecto vasoconstrictor (alfa 1) No varía la fuerza contráctil: Ya que no estimula receptores beta 1, responsables de la fuerza de contracción Disminuye la frecuencia cardiaca: Se da por un reflejo compensatorio del décimo par craneal (Vago).
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EXPERIMENTO Nº3: FENILEFRINA + ACETILCOLINA BASAL Fenilefrina 20 g/kg Acetilcolina 20 g/kg
PRESION ARTERIAL
FZA. CONTRACTIL
FRECUENCIA CARDIACA
119.8/90.4
9.2
401
168 / 148
9.2
218.8
65.5 / 19.2
6.2
264
La fenilefrina es un agonista alfa 1 y por lo tanto tiene efecto vasoconstrictor. Su administración provocara un aumento de la presión arterial. La acetilcolina es un agonista colinérgico que no se emplea en forma sistémica por la fugacidad de sus efectos sobre los receptores muscarínicos M3: Hipotensión, bradicardia, bronco constricción.
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EXPERIMENTO Nº4 NORADRENALINA
La Noradrenalina tiene mayor afinidad por los receptores alfa y muy poca sobre los beta. Por lo tanto su efecto final será la vasoconstricción en el musculo esquelético, esto se traduce en un aumento de la resistencia vascular periférica y presión arterial, lo cual es detectado por los barorreceptores, desencadenando reflejos vagales compensatorios que disminuyen la frecuencia cardiaca tal como se observa en el experimento.
EXPERIMENTO Nº5: ISOPROTERENOL
El isoproterenol es un agonista Beta no selectivo; Su acción sobre los receptores beta 1 produce Inotropismo y Cronotropismo positivos. También actúa sobre los receptores beta 2 causando Vasodilatación. Como resultado obtenemos disminución de la presión arterial sistólica y diastólica, siendo mayor el descenso en esta última.
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EXPERIMENTO Nº6: TERAZOSINA + ADRENALINA
La Terazosina es antagonista competitivo de receptores alfa, por lo tanto impide la Vasoconstricción. En el experimento se observa un leve descenso de la presión arterial. La Adrenalina es agonista de los receptores alfa 1, alfa 2, beta 1 y beta 2. Sin embargo al haber administrado Terazosina previamente, los receptores alfa se encuentran bloqueados; Obteniendo finalmente solo efectos beta 1 (aumento de la frecuencia cardiaca y aumente de la fuerza de contracción) y beta 2 (vasodilatación y por lo tanto disminución de la presión arterial).
EXPERIMENTO Nº7: TERAZOSINA + NORADRENALINA
Aumento de la presión arterial: Se observa primero un descenso mínimo de la presión arterial por la administración de terazosina que impide la vasoconstricción ( alfa 1), luego de administrar noradrenalina la presión arterial aumenta considerable debido a la mayor fuerza de contracción del músculo cardiaco como efecto de los receptores beta 1. Además el receptor beta 1 produce cronotropismo positivo que también se puede apreciar en el experimento.
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EXPERIMENTO Nº8: TERAZOSINA + ISOPROTERENOL
Disminuye la presión arterial: El bloqueo de los receptores alfa-1 por acción de la terazosina más la alta afinidad del isoproterenol por los receptores B2, inducen a un potente efecto vasodilatador, disminuyendo la presión arterial por reducción de la resistencia periférica. Aumento de la frecuencia cardiaca por estimulo de los receptores B1
EXPERIMENTO Nº9: Beta Antagonista + ADRENALINA
Aumento de la presión arterial: Por estimulación de los receptores alfa-1 (vasopresores), mediante acción de la adrenalina Disminución de la frecuencia cardiaca: Producido por el bloqueo de beta-1, efecto cronotropo negativo. Además también disminuye la fuerza de contracción por efecto inotropo negativo
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EXPERIMENTO Nº10: Beta Antagonista + NORADRENALINA
Se observa un aumento de la presión arterial y un descenso de la frecuencia cardiaca. Al inactivarse los receptores beta 1 disminuye la frecuencia cardiaca. Luego se le administra la noradrenalina, activando a los receptores alfa 1 generando vasoconstricción y aumentando la presión arterial.
EXPERIMENTO Nº11: Beta Antagonista + ISOPROTERENOL
Solo se observa una ligera disminución de la presión arteri al, por acción del beta antagonista, que luego se normaliza por acción del Isoproterenol que tiene a cción beta
agonista.
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¿COMO ACTUAN LOS BLOQUEANTES?
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¿QUE OCASIONAN LOS - ADRENERGICOS?
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V.
BIBLIOGRAFIA 1. Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman and Gilman’s The
Pharmacological Basis of Therapeutics, Twelfth 12º Edition. McGraw-Hill Education; 2011. Cap12. Pag 277-331. 2. Velasco M, Romero B, Betancourt M, Suarez N, Contreras F. Uso de los Antagonistas Beta-Adrenérgicos en la Hipertensión Arterial. Archivos Venezolanos de Farmacología y Terapéutica. julio de 2002;21(2):139-47.
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