AGONISTAS AGONIS AGONIST TAS Y ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
Raquel C. Monasterio
Autonómico
Somático
Inervación simpática Simpática Parasimpático glándula suprarrena suprarrenall Neurona preganglionar
Transmisor gangliónico
Acetilcolina
Acetilcolina Acetilcolina
Glánd. suprarren suprarrenal al Transmisor Adrenalina Neuroefector (liberada NoradrenalinaAcetilcolina a la sangre)
Receptor adrenérgico
Receptor adrenérgico
Receptor muscarínico
Sin ganglio
Acetilcolina
Receptor nicotínico
Músculo estriado
SINTESIS DE CATECOLAMINAS
TERMINAL NERVIOSO NORADRENERGICO Na+
A Tirosina DOPA
Ca +2
Bretilio, Guanetidina
Tirosina hidroxilasa
Tir
Metirosina
Dopamina B NA ATP, P
Reserpina Heteroreceptor Autorreceptor
NA ATP, P
Cocaína Difusión, metabolismo
NA
Adrenoceptores Célula postsináptica
22
Otros receptores
Mecanismo de Acción
Agentes
Bloqueo de la síntesis del transmisor
αmetiltirosina, -metildopa
Bloqueo del sistema de transporte de las vesículas de almacenamiento Bloqueo de liberación del Neurotransmisor
Reserpina
Destrucción de NA por MAO mitocondrial
Bretilio, Guanetidina
Antiadrenérgico
Bloqueo de la recaptación Liberación del Neurotransmisor Inhibición del metabolismo del Neurotransmisor
Efecto Simpaticolítico Depleción de NA; Falsos neurotransmisores
Simpaticomimético Acumulación de NA en los receptores Simpaticomimético
Cocaína, Imipramina Anfetamina, Tiramina IMAO Efecto directo (pargilina, insignificante en trancilpromina respuestas
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
METABOLISMO DE CATECOLAMINAS
RECEPTORES ADRENERGICOS
RECEPTORES ALFA – ALFA 1 – ALFA 2
RECEPTORES BETA – BETA 1 – BETA 2 – BETA 3
R AGONISTA ANTAGONISTA 1
2
Adr ≥ NA≥Prazosina Isoprotenolol Fenilefrina 2ºs mensajeros: Activa Prot G de PLC IP3 libera Ca+del RE al citosol
Adr ≥ NA ≥ Yohimbina Isoprotenolol Clonidina 2ºs mensajeros = resto de adrenérgicos: Inhibe Adenilato
TEJIDO Mm liso vascular Mm liso genitourinario Hígado
Músculo liso intestinal TODOS: En memb postsináptica Corazón, OJO
REACCIONES Vasocontracción ↑ RVP ↑ PA Contracción cierra esfínter interno de vejiga Glucogenólisis, neoglucogénesis Hiperpolarización relajación
y
↑Fuerza contráctil, arritmias Midriasis Islotes pancreáticos ↓ secreción de insulina (célls beta) Plaquetas Agregación Terminaciones nn ↓ Liberación de NA adrenérgicas (Regulación) presinápticas Músculo liso vascular Contracción
1
2
Isoprotenolol Metroprolol Corazón (predominante↑ Fuerza y ritmo de > Adr = NACGP 20712A aquí) contracción y ↑ velocidad de Dobutamina conducción AV nodal 2ºs Taquicardia mensajeros: ↑Secreción de renina Células Activa a yuxtaglomerulares Lipólisis* Adenilato T. adiposo* ciclasa ↑ AMPc
Isoprotenolol ICI 118551 > Adrenalina >> NA Terbutalina
Mm liso (vascular,Relajación vasodilatación bronquial, G.I y G.U) disminución discreta de PA Broncodilatación
Mm estriadoGlucogenólisis, captación de (predomina este, peroK + tb tiene alfa 1)
RECEPTORES ADRENERGICOS Receptore s a1 a2 b1
b2 b3
Localización típica
2do mensajero
Músculo liso, ojo,hígado y IP3 , DA y Ca+2 corazón Terminaciones nerviosas adre- Inhibición de nérgicas presinápticas, adenilciclasa, AMPc plaquetas, lipocitos y músculo liso Corazón, lipocitos y cerebro. Terminaciones nerviosas adreAMPc, nérgicas presinápticas. Respuesta excitatoria Células yuxtaglomerulares del riñón. Músculo liso (respiratorio, AMPc uterino y vascular) músculo esquelético e hígado Lipocitos
AMPc
RECEPTORES DA RECEPT TEJIDO EFECTORES OR BIOQUÍMICOS ↑AMPC (por D1 Encéfalo (DA1), Tejidos efectores estimulación de la Músculo liso del lecho vascular adenilato ciclasa) D5 renal D2 (DA2) Encéfalo ↓AMPC (por Tejidos efectores, en especialinhibición de la músculo liso adenilato ciclasa) Terminaciones conductancia al ↑nerviosas presinápticas K + D3 (DA3) Encéfalo Inhibición de adenilciclasa, AMPc D4 (DA4) Encéfalo y aparato cardiovascular Inhibición de adenilciclasa,
SELECTIVIDAD RELATIVA DE AGONISTAS DE RECEPTORES ADRENÉRGICOS Afinidades relativas por receptores Agonistas alfa Fenilefrina,metoxamina Clonidina, metilnoradrenalina
α 1>α 2>>>>>β α 2>α 1>>>>>β
Agonistas alfa y beta mixtos Noradrenalina Adrenalina
α 1 = α 2 ; β 1>> β α 1= α 2; β 1=β 2
Agonistas beta Dobutamina Isoproterenol Terbutalina, metaproterenol, Albuterol,ritodrina Agonistas de dopamina Dopamina
β β β
2
> β 2 >>>>α 1 = β 2 >>>>α 2 >> β 1>>>>α 1
D1 = D2 >> β >> α
DESENSIBILIZACION DE LOS RECEPTORES Exposición prolongada a catecolaminas reduce capacidad de respuesta POR: 1. Secuestro de receptores 2. Regulación negativa: destrucción o disminución de síntesis 3. Incapacidad para acoplamiento con proteína G
CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS 1. CATECOLAMINAS
-Aminas simpaticomiméticas que contienen un grupo 3,4-dihidroxibenceno (Endógenas adrenalina, NA y DA; No endogenas isoproterenoL; y la dobutamina) Propiedades: 1. Potencia elevada 2. Inactivación rápida 3. Baja penetracion al SNC
2. NO CATECOLAMINAS
-No poseen grupos hidroxilo del catecol ( fenilefrina, efedrina y anfetamina) Propiedades: 1. Vida media + larga 2. Inactivación lenta 3. Alta penetracion al SNC 4. Pueden actuar en forma indirecta mediante liberación de catecolaminas almacenadas
CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS 3. SUSTITUCION EN EL NITROGENO DEL GRUPO AMINO 1)Sustitución en el grupo amino –CH (CH3)2: Al aumentar el tamaño del grupo alquilo, aumenta la actividad de receptores β, es el caso del isoproterenol. 2)Sustituyente CH3 de la Adrenalina: Agonista β mayor, y de allí vienen los agonistas β2. 3)Sustitución en grupo NH2: El isopropilo con una sustitución en N del grupo NH2, aumenta la actividad β. 4. SUSTITUCIÓN EN ANILLO BENCÉNICO DE CATECOLAMINAS: Sustitución de OH en posiciones 3 y 4 Ausencia de OH en posición 3 disminuye la actividad α y β (Fenilefrina) Ausencia de uno o ambos grupos de OH en el anillo Ausencia de grupos OH en el anillo Efedrina y anfetamina: activas por VO, acción prolongada y efectos en SNC ( no observados con CA)
CARACTERISTICAS DE LOS AGONISTAS ADRENERGICOS 5. SUSTITUCIÓN SUSTITUCIÓN EN CARBONO Α Compuestos con CH3 en α (alfametilados llamados fenilisopropilaminas) son resistentes a la MAO. Impide oxidación por MAO y prolonga acción de estos, especialmente los no catecolaminicos (p.e. efedrina, y anfetamina); mayor capacidad para desplazar catecolaminas de sitios de almacenamiento en nervios noradrenérgicos (simpaticomim. de accion indirecta) 6. SUSTITUCION EN CARBONO Agonistas de acción directa en receptores adrenérgicos) Suelen tener un OH en beta (excepto DA). El OH es importante para almacenamiento de NT en vesículas neurales.
MECANISMO DE ACCION Adenilciclasa
Receptor 1
s
GDP
s
GTP
Enzima ATP
+
ATP AMPc + +
ADP Enzima-PO4
2C
R2C2 Proteincinasa A
-1
-2 y
MECANISMO DE ACCION Adenilciclasa
Receptor
s
GDP
s
i
GTP
Enzima ATP
+
i
GTP
GDP
Receptor 2
ATP AMPc + +
ADP Enzima-PO4
2C
R2C2 Proteincinasa A
MECANISMO DE ACCION
β γ Receptor α q α1 GDP
α∗ q
-1
PtdIns 4,5-P2 DAG +
+
GTP Fosfolipasa C
Proteincinasa dependiente de Ca2+ Calcio libre
+
Proteincinasa activada
Proteincinasa C IP3 +
Calcio almacenado
PKC activado
MECANISMOS DE ACCION
PRINCIPALES EFECTOS DE LA ACTIVACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS RECEPTORES : β 1: corazón (inotropismo y cronotropismo +). Relajación del músculo liso gastrointestinal y lipólisis. β 2: músculo liso en muchos órganos (relajación) Broncodilatación, vasodilatación, relajación músculo liso visceral, glucogenolísis hepática y temblor muscular. β 3: Metabolismo, termogénesis. RECEPTORES : α 1 postsinápticos : vasoconstricción, relajación del músculo liso gastrointestinal, secreción salival y glucogenolísis hepática α 2 presinápticos: Inhibición de la liberación de neurotransmisores (Na y ACh) agregación plaquetaria.
Efectos Cardíacos
Presión arterial Circulación periférica
Adrenalina Frecuencia cardíaca + Volumen por ++ contracción Gasto cardíaco +++ Arritmias ++++ Flujo sanguíneo ++ coronario Arterial sistólica +++ Arterial media + Arterial diastólica +,0,Pulmonar media ++ Resistencia periférica tot Flujo sanguíneo + cerebral Flujo sanguíneo +++ muscular Flujo sanguíneo cutáneo --
Flujo sanguíneo renal Flujo sanguíneo esplác Consumo de oxígeno Efectos Glucosa sanguínea metabólicos Ácido láctico sanguíneo Reacción eosinopénica SNC
Respiración Sensaciones subjetivas
Noradrenalina -¶ ++ 0, + ++++ ++ +++ ++ ++ ++ ++ 0, 0,--
+++ ++ +++ +++
0, + 0, + 0, + 0, +
+
0
+ +
+ +
+: Aumento. 0: Sin cambio. -: Disminución. ¶: Después de la
AGONISTAS ADRENERGICOS DE ACCION DIRECTA
ADRENALINA Estimula receptores α y β PRESIÓN ARTERIAL: IV Aumento de la PAM, proporcional a la dosis. 1)Efecto inotrópico + 2)Efecto cronotrópico + 3)Vasoconstricción de lechos vasculares Pequeñas dosis pueden provocar disminución de la PA. Receptores β -2 vasodilatadores mas sensibles que α constrictores EFECTOS VASCULARES: Adrenalina IV: disminuye notablemente el flujo sanguíneo cutáneo; con: 1) Constricción de los vasos precapilares y pequeñas vénulas Vasoconstricción cutánea explica la disminución del flujo sanguíneo en manos y pies.
ADRENALINA EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEÑAS DOSIS DE ADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS (Predominan los efectos beta en el sistema vascular vasodilatacion) Presión Sistólica Incrementada Presión diastólica Reducida (Incrementada con dosis elevadas) Presión Media No modificada Frecuencia cardíaca Incrementada Gasto cardíaco Incrementado Resistencia periférica Reducida ADRENALINA EN DOSIS ALTA (predominan los efectos alfa Vasoconstriccion) SUBEN LAS PRESIONES Y HAY BRADICARDIA REFLEJA. DEBITO MINUTO DISMINUIDO
EFECTOS CARDÍACOS: Aumenta la FC, trastornos del ritmo. 1)Sistole más breve 2)Aumenta el GC 3)Aumenta el trabajo cardíaco y el consumo de
ADRENALINA EFECTOS EN EL MÚSCULO LISO: Relaja el músculo liso G.I., Disminuye el tono y la amplitud de las contracciones espontáneas. El estómago se relaja y se contraen los esfínteres pilórico e ileocecal. A nivel del músculo liso uterino, induce relajación. EFECTOS SNC: Alteración de la función cerebral y la conducta. Ansiedad y debilidad EFECTOS METABÓLICOS: Consumo de O2 aumenta 25% con dosis terapéutica Efecto hiperglucémico por aumento de glucogenólisis en hígado( B2) y liberación de glucágon (B2) Reduce liberación de insulina (A2)
EFECTOS RESPIRATORIOS: Relaja el músculo bronquial ( β 2) Broncodilatacion
ADRENALINA INDICACIONES
Uso según la via de administracion: IV (cardiorespiratoria, paro cardíaco y colapso) SC o IM (reac. anafilácticas agudas, broncoespasmo) Se deben administrar diluidas (0.5 a 1ml) y la adm tiene que ser muy lenta
EMERGENCIAS EN RESP DE ACT SIMPATICA
-Broncoespasmo -Colapso circulatorio agudo, cardiopulmonar (Paro cardiaco) -Shock anafiláctico (Hipersensibilidad tipo 1) -Glaucoma (reduce la presion intraocular) -Hipoglicemia por shock insulínico -Asma aguda -Anestesia (local)
ADRENALINA : s M A R
CV: Vasoconstricción periférica frialdad en las extremidades, hipertensión, hemorragia cerebral, edema pulmonar , taquicardia, bradicardia refleja, arritmia cardiaca en enfermos cardiacos, angina y palpitaciones, ansiedad, cefalea. Alteraciones del SNC: Ansiedad, miedo, tension, cefalea, temblor distal
INTERACCIONES Hipertiroidismo: En estos px puede tener un efecto CV >, por lo tanto, si es necesario emplearla, se debe reducir la dosis Cocaina: Produce efectos CV excesivos CONTRAINDICACIONES: -Pacientes con insuficiencia coronaria y angina de pecho -Arteriosclerosis cerebral -Glaucoma con ángulo cerrado -Feocromocitoma PRECAUCIONES: Enfermos coronarios, hipertensos, arterioescleróticos e hipertiroideos.
onista Alfa y B1Predomina la vasoconstricción
NORADRENALINA EFECTOS CARDIOVASCULARES DE PEQUEÑAS DOSIS DE NORADRENALINA EN LOS SERES HUMANOS
Presión Sistólica Incrementada Presión diastólica Incrementada Presión Media Incrementada Frecuencia cardíaca Ligeramente reducida Gasto cardíaco Ligeramente reducido Resistencia periféricaIncrementada
A DOSIS ALTAS Aumenta su accion B1
NORADRENALINA EFECTO DE LA PREMEDICACION CON ATROPINA: Si se administra atropina antes que la NA se evidencia el estímulo de éste fármaco sobre el corazón al producirse taquicardia USOS TERAPEUTICOS: Hipotension Arterial Se indica para tratar el Shock ya que acentúa la RVP aumentando la PA; sin embargo es preferible la DA ya que no reduce el flujo sanguíneo al riñón.
FARMACOCINÉTICA ADRENALINA Y NORADRENALINA ADRENALINA -Inicio de acción rápido pero de corta duración -Por vía IV, SC, sonda endotraqueal, inhalación o vía tópica en el ojo. -Baja biodisponibilidad oral (la administración oral no es efectiva debido a que las enz entéricas inactivan la adrenalina y otras catecolaminas) -Solo se excretan metabolitos en la orina -Absorción con efectos Sistémicos -Efecto de 1er paso hepático
NORADRENALINA -Baja biodisponinilidad por VO (debido a la metabolización que sufre por las enz del TGI) - Absorción casi nula - Intensa vasoconst. - Posible Necrosis Tubular -Efecto de 1er paso Hepático
DOBUTAMINA
Agonista B1
↑ FC y ↑ GC Pocos efectos vasculares USOS CLINICOS: -Insuficiencia cardíaca congestiva para ↑ GC con cambios mínimos de FC ⇒ no acentúa los requerimientos de O2 del miocardio en forma significativa (una ventaja considerable con respecto a otros simpaticomimeticos) -Tratamiento a corto plazo de descompensación cardíaca en -Px con intervención cardiovas, insuf. Card. Cong; IM
t½ = 2min, efecto rápido, no requiere dosis de carga
RAMs: Incrementa conducción A-V (precaución en px con FA) producen TAQUIFILAXIA o tolerancia que hace que el px requiera mas dosis para alcanzar el mismo efecto (uso crónico). Tiene los mismos efectos adversos de la adrenalina
ISOPROTERENOL Selectivo B1 y B2
Se absorbe con facilidad en forma de aerosol, parenteral y sublingual. Pasa por metabolismo hepatico y es un sustrato marginal para la COMT estable frente a la MAO
EFECTOS: Cardiovasculares: Incrementa en el corazón su frecuencia de latido y fuerza de contracción aumentando GC (es activo como la adrenalina y por ello es util en bloqueo AV o paro cardiaco). Dilata las arteriolas en m. esqueletico(B2)disminuyendo RVP: Presión sistólica elevacion discreta Presión media Bastante elevada Presión DiastólicaBastante elevada Pulmonares: Broncodilatación rápida e intensa (B2) Otros efectos: Incremento de los niveles de glucosa y actividad lipolítica Sin embargo carecen de relevancia clinica.
ISOPROTERENOL USO CLINICO: En urgencias para: a) Estimular la FC en pacientes con bloqueo cardíaco o bradicardia. b) Trastornos de asma y shock (en menor medida)Su acción dura alrededor de 1h y pueden usarse dosis subsecuentes REACCIONES ADVERSAS Puede provocar palpitaciones, taquicardia, cefaleas y bochornos. (semejantes a los de la adrenalina)
DOPAMINA
A dosis bajas (< 5 microgramos): tiene una acción vasodilatadora a nivel coronario y cerebral por activar los receptores beta1 A dosis Altas (> 5 microgramos): cardiovascular y vasopresor por activar los receptores alfa Provoca vasodilatación al unirse a los receptores dopaminérgicos D1 y D2 que se encuentran en los lechos mesentérico y renal. Los receptores D2 también existen en las neuronas adrenérgicas presinápticas, en las que su activación interfiere con la liberación de NA ACCION TERAPEUTICA: Estimulante cardíaco. Vasopresor
DOPAMINA POSOLOGIA (Diluir antes de usar) -Efectos dopaminérgicos (renal): infusión I.V., 0.5 a 3 mcg/kg/min. -Efectos beta-1 adrenérgicos: infusión I.V., 2 a 10 mcg/kg/min. -Efectos alfa-adrenérgicos: infusión I.V., 10 mcg/kg/min. La dosis puede ser incrementada gradualmente según indicación clínica. -Dosis pediátrica: Vasopresor o estimulante cardíaco: infusión I.V., 5 a 20 mcg/kg/min.
INDICACIONES: USADA EN UCI para corrección de desbalances hemodinámicos asociados al: -Shock por trauma -Septicemia endotóxica /Shock septico -Cirugía a corazón abierto -Falla renal -Insuficiencia cardíaca congestiva refractaria al tratamiento habitual -Intoxicación por fenobarbital -Insuficiencia renal aguda / Oliguria por I.R pre-renal -Shock cardiogenico
DOPAMINA CONTRAINDICACIONES -Feocromocitoma -Taquiarritmias o fibrilación ventricular no corregida -Estenosis subaórtica hipertrófica. ADVERTENCIAS -Estricta vigilancia en el control del flujo urinario, presión sanguínea y rendimiento cardíaco. No agregar a soluciones alcalinas. -La sobredosis de DA se caracteriza por estimulación simpatica, sin embargo se metaboliza con rapidez para formar ac. Homovanílico lo que determina que sus efectos adversos tengan una duración corta (naúseas, HTA y arritmias) PRECAUCIONES: En arritmias Infarto cardíaco Hipertensión Aterosclerosis Hipertiroidismo Diabetes Enfermedad vascular periférica Presión parcial de oxígeno baja. No usar conjuntamente con anestésicos halogenados.
FENILEFRINA
Agonista alfa-1 selectivo
A altas [ ] Puede activar receptores beta -No es un derivado del catecol y por ello no es sustrato de la COMT - SC o IM, induce vasoconstricción arterial notable -Vasoconstrictor prolongado que eleva la P. sistólica y diastólica -No tiene efecto sobre el corazón pero induce bradicardia refleja cuando se administra por vía parenteral -Tratamiento de la hipotensión, tópico en soluciones oftálmicas para provocar midriasis y en la mucosa nasal como descongestivo nasal. Para resolver episodios de taquicardia supraventricular Dosis altas pueden inducir cefalea 2daria a HTA y alteraciones cardiacas
METOXAMINAReceptores alfa (>A1>A2 Medicamento adrenérgico sintético de acción directa -Acentúa la TA al estimular los receptores A1 en las arteriolas Vasoconstricción Incrementando la RVP -En virtud de sus efectos sobre el N. vago se emplea en la clínica para solucionar crisis de taquicardia paroxística supraventricular , hipotensión durante operaciones en las que se emplea halotano -No tiende a precipitar arritmias cardíacas -Efectos adversos: Cefalea por HTA y el vómito
CLONIDINA (Catapresan®) -Inhibición de la descarga simpática -Estimula receptores (α 2) -adrenérgicos presinápticos → ↓ liberación de NA -Actúa en el nivel central e inhibe los centros vasomotores simpáticos
USO CLINICO: • Hipertensión Mediante su accion en SNC • Dx de feocromocitoma (una dosis única de clonidina no disminuye los niveles de noradrenalina Para minimizar los síntomas 2darios a la abstención de opiáceos o benzodiazepinas)
METOPROTERENOL Tiene semejanza química con el isoproterenol, no es una catecolamina y resiste la metilación producida por la COMT -Se puede administrar de forma oral o por inhalación -Actúa de manera predominante sobre los receptores B2 por lo que tiene poco efecto sobre corazón -Causa dilatación de los bronquiolos y mejora la función de la vía respiratoria Tto del asma y broncoespasmo
TERBUTALINA -Agonista B2 que posee actividad mas selectiva y prolongada que el metaproterenol -Se puede administrar por V.O o SC -Se emplea como broncodilatador y para inhibir las contracciones uterinas en el trabajo de parto prematuro
ALBUTEROL -Agonista A2 selectivo con propiedades
similares a las de la
terbutalina -Se usa con frec para el tto del broncoespasmo (por inhalacion)
AGONISTAS ADRENERGICOS DE ACCION INDIRECTA
ANFETAMINA -Gran actividad estimuladora a nivel central. Puede incrementar la TA en forma notable por su actividad agonista alfa sobre la vasculatura y por acción estimuladora beta en el corazón.
USO: Tto de la depresión, hiperactividad en niños, narcolepsia y control del apetito. Se debe evitar su uso durante el embarazo ya que tiene efectos adversos sobre el desarrollo del producto
TIRAMINA -No es un fármaco con utilidad clínica pero se encuentra en la > parte de los alimentos fermentados (quesos maduros y vino Chainti) -Es un producto 2dario normal del metabolismo de la tirosina, en condiciones normales la MAO la oxida (pero si el px recibe inhibidores de esta enzima se pueden precipitar cuadros graves 2darios a sus efectos vasopresores) -Puede entrar a la terminal nerviosa y desplazar la NA almacenada
AGONISTAS ADRENERGICOS DE ACCION MIXTA
EFEDRINA Alcaloide derivado de las plantas que se sintetiza en la actualidad
No sólo libera la NA almacenada en las terminales nerviosas, también estimula los receptores alfa y betaacciones similares a la adrenalina (pero menos potente)
No es un catecol y es sustrato poco afín de la COMT y la MAO por lo tanto la duración de su acción se prolonga
Se absorbe de forma excelente por VO y puede penetrar al SNC; se elimina sin cambios en la orina
Eleva la PAS y PAD al inducir vasoconstricción y estimulación cardíaca; broncodilatación (< potente que adrenalina e isoproterenol) con tiempo de latencia mayor
Se indica generalmente de manera profiláctica para el tto crónico del asma y la prevención de crisis.
EFEDRINA
Aumenta la contractilidad Mm y mejora la función motriz en la MG sobre todo cuando se usa junto con anticolinesterasas
Provoca estimulación discreta del SNC mayor estado de alerta, disminución de la fatiga e inhibición del sueño Mejora el desempeño atlético.
Se ha usado como descongestionante nasal (por su acción vasoconstrictora local) y para incrementar la TA
Su uso clínico ha disminuido debido a la disponibilidad de agentes con > potencia y más convenientes por sus < efectos adversos
METARAMINOL -Efectos similares a la NA, se ha empleado en la terapeútica del Shock (cuando no se cuenta con infusiones de NA o DA) y para tratar la hipotensión aguda -Se administra por vía parenteral como inyección única -Incrementa la actividad cardíaca y causa vasoconstricción leve
TOXICIDAD Y USOS TOXICIDAD Temblor de músculo esquelético Debilidad ocasional Arritmias-Taquicardia Hipopotasemia (por activación de receptores reguladores de K+ e los túbulos renales) En tratamientos crónicos exacerba la hiperreactividad bronquial
USOS
En casi todos los pacientes Eficacia inmediata en accesos agudos y gra-ves de asma
Agonistas β 2-adrenérgicos REPRESENTANTES
Terbutalina (Bucaryl®) Salbutamol (Salbomex®) Tuloberol (Bremax®) Fenoterol (Berotec®) Salmeterol (Serevent®) Formoterol (Foradil®) Clembuterol (Risopent®) Salbutamol + Beclometasona (Ventide®)
DURACIÓN 4-6 h 6h 6h 8h >12 >12 >12 6h
PRESENTACIÓN Oral (LP), Inh, Sc Oral (LP), Inh, Sc, IM Oral Oral (LP), Inh, IV Inh Oral, Inh Oral, Inh Inh
RITODRINA Y FENOTEROL (SEGAMOL) Agonista Beta-2, relajante uterino. Se administra i.v. a pacientes seleccionadas para detener el trabajo de parto prematuro, si da resultado, se instaura un tratamiento por v.o.
Reacciones adversas: •Hiperglicemia •Hipopotasemia •PAM cambios ligeros • Taquicardia Contraindicaciones: •Cardiopatías •Diabetes en el gestante hipertiroidismo.
ALFA-METIL DOPA: Alfa2-selectivo, disminución del flujo simpático (SNC), tratamiento de la hipotensión
MEFENTERMINA: Agonista alfa-1 selectivo, actúa de manera directa e indirecta. Se utiliza para prevenir la hipotensión por anestesia raquídea.
REACCIONES ADVERSAS: Estimulación del SNC, incremento de la presión arterial y arritmias.
AGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS METILDOPA • Uso: hipertensión arterial esencial y nefrógena en grados moderados y severos y en el sindrome carcinoide. • Contraindicación: pacientes con alteraciones hepáticas, feocromocitoma y embarazo. • Suspender uso: si se presenta anemia hemolítica. REACCIONES ADVERSAS: Sedación transitoria, vértigos, sequedad bucal, constipación, meteorismo y diarrea. OTROS EJEMPLOS DE AGONISTAS ALFA: Guanfacina -hipertensión arterial Guanabenz – hipertensión arterial
ANTAGONISTAS ADRENERGICOS
ANTAGONISTAS ADRENERGICOS La mayoría de estas drogas se usan como anti-hipertensivos. Tienen T1/2 bastante elevado. Se pueden administrar por vía oral o por vía intramuscular. Otros tienen mayor liposolubilidad. Más metabolismo del 1º paso.
BLOQUEANTES α NO SELECTIVOS
Modifican en grado notorio la PA, reducen el tono simpático de los vasos sanguíneos, disminuyen la RVP taquicardia refleja
FENOXIBENZAMINA ACCION
Antagonista irreversible de receptores α 1 y α 2, por lo que la acción es bastante larga. (también bloquea receptores H1, M, 5-HT), CARDIOVASCULARES: Bloqueo de α 1 ⇒ ⇓ RVP ⇒ Taquic. Taquic. Refleja. Bloqueo de 2 corazón (Inhibe recaptación por las terminaciones
nerviosas adrenérgicas) ⇒⇑ GC
REVERSIÓN DE EFECTOS DE LA ADRENALINA: Por efecto bloq. alfa ⇒ revierte acciones α de la adrenalina, no así la beta. Al darla hay hipotensión, si se da adrenalina luego disminuye aun mas la P arteria ya que los receptores Beta del lecho vascular (que vasodilatan) no están bloqueados.
FENOXIBENZAMINA
USO TERAPEUTICO:
Tratamiento del feocromocitoma. Administración previa a la remoción quirúrgica anterior del tumor para prevenir la crisis hipertensiva por la manipulación del tejido. - Tratamiento crónico del feocromocitoma en tumor difuso y difícil de extirpar - Tratamiento de Enfermedad de Raynaud - Hiperreflexia autónoma que predispone a los parapléjicos a sufrir episodios vasculares cerebrales. - Tratamiento de hipertensión arterial grave - Hipertrofia prostática (ya no se usa) -
FENOXIBENZAMINA
REACCIONES ADVERSAS:
-Hipotensión ortostática -Congestión nasal -Náuseas y vómitos -Inhibición de la eyaculación. -Taquicardia mediada por reflejos baroreceptores contraindic en perfusión coronaria disminuida. -Disfunción Sexual.
FENTOLAMINA ACCION Antagonista competitivo de receptores α 1 y α 2 (también bloquea 5HT) EFECTOS CARDIOVASCULARES: Bloqueo de α 1 ⇒ ⇓ RP - ⇓PA - Bloqueo de α 2 corazón ⇒⇑ GC - Reversión de Efectos α de la Adrenalina USO TERAPEUTICO - Diagnóstico del feocromocitoma y en situaciones clínicas con liberación excesiva de CA. - Tratamiento de Enfermedad de Raynaud - Sobredosis de simpaticomiméticos y efecto de rebote por clonidina REACCIONES ADVERSAS Arritmias y dolor anginoso contraindicada en perfusión coronaria disminuida , Disfunción Sexual
BLOQUEADORES α 1 SELECTIVOS Útiles en el tto de la HTA, a diferencia de la Fenoxibenzamina y la Fentolamina, inducen mínimos cambios en el GC, flujo sanguíneo renal y TFG. FÁRMACO
ACCIÓN
USO TERAPÉUTICO
Acción cardiovascular: -HTA - Vasodilatador arterial y venoso -Hipertrofia reduce la presión arterial (pero a diferencia de los bloqueadores prostática α no selectivos induce efectos benigna mínimos en el GC, flujo renal y -ICC TERAZOXIN y TFG) DOXAZOSIN -- Prazosin tienen efecto en la -Fenómeno retención de H2O y Na por lo que de Raynaud (t½ > ) debe administrar con Mas nuevas y se diurético.
PRAZOSIN (Minpres®) droga prototipo
mejores
EFECTOS ADVERSOS
-Mareo, Mareo, vértigo, falta de energía, congest nasal, somnoliencia cefalea, y -“Efecto primera dosis” (hipotensión excesiva incluso desmayos en 10-25% pero no tanto como Fenoxibenzamina y Fentolamina y Fentolamina) en el tto crónico la hipotensión no se percata. - Taquicardia Taquicardia -Disfunción Sexual (pero no tanto como Fenoxibenzamina y Fentolamina)
Acción antihipertensiva y HTA ALFUZOSIN Bloqueo especifico α 1A Hipertrofia TAMSOLUSIN -Relaja músculo liso cuelloProstática de la vejiga y la próstata Benigna
FEOCROMOCITOMA
Tumores derivados de células cromafines del SNA y GS
Producen A, NA y DA
Incidencia: 0.5-1% pacientes HT, no dif S
Localización: intraabdominal (95%) extrarrenales o bilaterales, malignas (5%) >50% pacientes: HTA sostenida Rasgos sugestivos: desarrollo de crisis hipertensiva, cefalea, palpitaciones y diaforesis (mayoría de pac). HTA persistente
Ejemplo de la respuesta en plasma de las catecolaminas ante la aplicación oral de clonidina en px con feocromocitoma (izquierda) y en px con HTA esencial (derecha). Se usa como método dx. Aquí vemos cómo se grafican las respuestas de catecolaminas plasmáticas y presión sanguínea de px’s hipertensos y con feocromocitoma, tanto controles como tratados con clonidina. En los px’s con feocromocitoma no hay cambios significativos en los niveles plasmáticos de A y NA luego de la administración de
APLICACIONES CLÍNICAS Feocromocitoma, Síndrome de Raynaud (Fenoxibenzamina, Fentolamina) Hipertensión (Prazosin)
α-BLOQUEANTES:
Hipertensión Cardiopatía isquémica Arritmias cardíacas supra y ventriculares Cardiomiopatía obstructiva En algunos pacientes con insuficiencia cardíaca Glaucoma (Timolol) Hipertiroidismo (Propranolol) Enfermedades Enfermedades neurológicas: neurológicas: Dolor Dolor de cabeza, temblor esencial (Propanolol), abstinencia del alcohol
β-BLOQUEANTES:
ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS
BLOQUEANTES
Aun cuando todos los betabloqueantes disminuyen la presión arterial en pacientes con HTA, no generan hipotensión ortostática, ya que el control de la vasculatura se encuentra intacto a través de receptores alfa. Todos terminan en “olol” y solo el Labetalol tiene un compuesto alfa1 bloqueante.
ACCIONES FARMACOLOGICAS: 1) ACCIONES CARDICA •Reducen Frecuencia y Fuerza de Contracción •Por Bloqueo β 2 • ↓ FC, ↓ Contractilidad miocardica, ↓ GC, ↓ ritmo Sinusal • Útil en HTA • Considerar en Insuf. Cardiaca (Según circunstancias) • ↓ Consumo Oxígeno • Beneficioso en Insuficiencia Coronaria •Reducen Velocidad de Conducción A-V y ↑ Período Refractario: •Por Bloqueo β 1 • Efectos Antiarritmicos
ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS
BLOQUEANTES
ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS
BLOQUEANTES
3. ACCIONES BRONQUIALES Aumentar Resistencia Bronquial Disnea Por Boqueo β 2 bronquial • Antagonizan Tono Broncodilatador Fisiológico • Predomina Tono Broncoconstrictor Colinérgico • Perjudicial en Asmáticos y Broncopatas
4. BLOQUEO DE LA ACCIÓN CARDIOVASCULAR DEL ISOPROTERENOL: de esta manera este ultimo no reduce la PA media ni diastólica ni tampoco estimulación cardiaca. Las acciones de la A y NA en el sistema cardiovascular se mantienen, puesto que están mediadas pro alfa1. 5. INFARTOS: Protección contra 2dos infartos, al usarlos como profilácticos. Y al usarlos apenas después de sufrir un infarto reduce el tamaño y acelera la recuperación. El mecanismo podría ser el bloqueo de la acción de las catecolaminas circulantes que podrían incrementar las demandas de O2en el miocardio isquémico.
PROPIEDADES DE ALGUNOS BLOQUEANTES B Agente Solubilidad Vida media de (Nombre Selectividad en lípidos eliminación (H) comercial) Propranolol (Inderal) * Atenolol (Blokium) Nadolol (Corgard) Carvedilol (Dilatrend) ** Timolol (Blocadren)
Biodisponibilidad aproximada
Ninguna
Alta
3,5 a 6
β1
Baja
6a9
30 dependiendo de la dosis 40
Ninguna Ninguna (algo α 1)
Baja
14 a 24
33
ND
7 a 10
25 a 35
Ninguna
Moderada
4a5
50
* Aunque su tiempo de vida media es menor tiene un efecto mayor * * Ultimamente se ha identificado un propiedad de liberar NOS (produce
BLOQUEANTES BETA NO SELECTIVOS (BETA 1 Y 2) ACCIÓN USO TERAPÉUTICO EFECTOS ADVERSOS TERAPÉUTICO
P R O P A
HTA: al reducir el GC y Útil en Cardiovascular: B1 y B2 Broncoconstricción: asfixia arritmias supraventriculares ↓GC, ↓ Inotrop y cronotrop. Pxs con enf. Pulmonar sinoauricular y Glaucoma: Disminuye la presión obstructiva. ↓la actividad sinoauricular intraocular debido a menor AV de forma directa secreción de humor acuoso por el Arritmias: cuando se detiene bradicardia. bruscamente el tto con estos cuerpo ciliar. Vasoconstricción Vasoconstricción ya que se produce regulación Migraña: tto crónico de esta, Periférica: ↓disminuye la incidencia y positiva de sus receptores, Bloqueo B2 que median la gravedad de los episodios, cosa que de suspenderse vasodilatación periférica . La mediado por bloqueo de también podría empeorar la reducción del GC disminuye la vasodilatadores cerebrales angina y la HTA se debe PA. No hay hipotensión inducido por catecolaminas (tto ortostática por estar libres agudo sumatriptán). hacer a lo largo de una los alfa1 de la vasculatura. Hipertiroidismo: impide la semana. Pulmón: activación simpática generalizada Bradicardia, bloqueo, Broncoconstricción por que se da en esta enf. En la hipotensión. ↓ tormenta tiroidea pueden salvar la bloqueo B2 contractilidad Incremento Incremento de la retenciónvida al protegerla de arritmias Disfunción Sexual de Na: la ↓de la PA produce graves. Alteraciones del Angina de Pecho: reduce los ↓ de la perfusión renal requerim de O2 del miocardio Metabolismo: ↓ la retención de H2O y Na, Se alivia el dolor durante el ejercicio glugogenolisis y secreción de combina con diuréticos. diuréticos. en sujetos con angina tto glucagon hipoglucemia en Alteración del crónico de angina est (no agudo) ayuno. Metabolismo de la Infarto: profilaxis para 2dos Glucosa: atenúa la Interacciones: los que infartos, disminuye el tamaño y glucogenolisis y la secreción acelera la recuperación de uno si reducen su met: Cimetidina, de glucosa. Ojo cuando se le se aplica de inmediato. Atenúa la Furosemida y clorpromacina. da a DM1 hipoglucemia incidencia de muerte súbita por Los que lo ↑ : Barbitúricos, la grave. arritmias post infarto. fenitoína y rifampicina.
CONTRAINDICACIONES DEL PROPANOLOL - Bradicardia (< 55 lat/min) - Broncoespasmo – ASMA bronquial - Hipotensión (PA sistólica < 90 mmHg) - Bloqueo AV - Insuficiencia cardíaca congestiva grave - DM
BLOQUEANTES BETA SELECTIVOS (SOLO BETA1) La acción de los fármacos cardioselectivos es mas notorios a dosis bajas, se pierde la selectividad a dosis altas.
FÁRMACO ACCIÓN
USO EFECTOS TERAPÉUTIC ADVERSOS O Acebutolol Decrecen la PA el Pxs con HTA y HAT en Pxs Dado que no ** mejoran la tolerancia el ejercicio con función tienen efecto en sujetos con angina. Poco pulmonar en beta2 de la Atenolol efecto en la función pulmonar, alterada y vasculatura Metoprolol el metabolismo de diabéticos periférica, son carbohidratos (beta2) y la tipo 1 y 2. menos Esmolol Arritmias resistencia periférica (alfa y frecuentes beta2) extremidades El Esmolol tienen T1/2 muy frías, corto solo se administra por VEV durante procedimientos Qx o Dx (citoscopias)
ANTAGONISTAS CON ACTIVIDAD AGONISTA PARCIAL Son capaces de estimular de manera débil los beta 1 y 2 actividad simpaticomimético intrínseca (ASI) , aun cuando suprimen la estimulación que producen en ellos las catecolaminas endógenas potentes Adrenalina y NA
FÁRMACO
ACCIÓN
USO TERAPÉUTICO
PINDOLOL Cardiovascular: Efecto HTA: efectivo en ACEBUTOL muy leve sobre la FC y el Pxs con HTA y GC en comparación con bradicardia OL
la acción bloqueadora moderada, debido beta sin ASI. a que inducen una disminución menos Metabolismo: mimetizan ,mas el efecto marcada de la FC sobre el metabolismo de Cobra importancia lípidos y carbohidratos, en el tto de es decir, este se afecta diabéticos también menos que con bloqueadores beta no selectivos.
EFECTOS ADVERSOS
NO RELEVANTES
BLOQUEADORES ALFA Y BETA Bloqueante β
1,
Bloqueante α
1,
Agonista parcial β
2
FÁRMA ACCIÓN USO TERAPÉUTICO EFECTOS CO ADVERSOS Labetalol Concomitante a que HTA: por reducción del Hipotensión produce vasodilatación GC (bloqueo β 1) y ortostática y periférica (bloqueo mareo (bloqueo Vasodilatación beta reversible) reduce Periférica (estimulo alfa1) la tensión arterial β 2 ; bloqueo α 1 ): en Molestias (bloqueo alfa1) en Pxs ancianos y de raza digestivas, contraste con otros negra, en quienes no cefaleas, bloqueantes beta. letargo, es conveniente el No modifica loa niveles aumento de la RVP. debilidad séricos de lípidos y muscular, No se puede usar glucosa. como alternativa de la calambres, hidralacina en el tto de disnea. la HTA en embarazadas. Sin contraindicación en: Asma y EPOC, Insuficiencia Vascular Periférica; Diabetes
SELECTIVIDAD DE VARIOS Β BLOQUEANTES
120
100
Balance de oxígeno
Oferta - Flujo coronario - Contenido Arterial
Demanda - Frecuencia cardíaca - Masa ventricular -Tensión de la pared - Contracción muscular
EFECTOS DE LA TERAPÉUTICA ANTIANGINOSA Nitratos solos Frecuencia cardiaca
Incremento reflejo
Combinación
*
Presión arterial Volumen de fin de diástole Contractilidad Incremento
reflejo
Tiempo de eyección
*= aumentado por nifedipina
Aumento
Ninguno o disminuye
*
Ninguno
Aumento
Ninguno
