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Disciplina: FARMACOLOGIA Professor: Edilberto Antonio Antonio Souza de Oliveira (www.easo.com.br) Ano: 2008 APOSTILA Nº 08 FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA RESPIRATÓRIO RESUMO SOBRE A NEUROTRANSMISSÃO ADRENÉRGICA A noradrenalina é formada a partir do aminoácido tirosina, de origem alimentar, que chega até aos locais da biossíntese, como à medula adrenal, às células cromafins e às fibras sinápticas através da corrente sangüínea. A tirosina é transportada para o citoplasma do neurônio adrenérgico através de um carregador ligado ao sódio (Na+). Os neurônios adrenérgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina. No sistema simpático, a noradrenalina, portanto, é o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos autonômicos pós-ganglionares para os órgãos efetuadores. A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina). A DOPA é transformada em dopamina através da enzima dopa descarboxilase (também denominada L-amino-descarboxilase ácida aromática), sendo, então, a DOPA descarboxilada para se transformar em dopamina. A dopamina recebendo a ação da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina em noradrenalina. A transformação da noradrenalina em adrenalina ocorre, em maioria, na medula supra-renal através da enzima feniletanolamina-N-metil-trans feniletanolamina-N-metil-transferase. ferase. Depois de sintetizada, a noradrenalina é armazenada em forma ligada, no interior das vesículas, com ATP e com um grupo de proteínas heterogêneas chamadas cromograninas, constituindo um complexo que não se difunde, sendo, portanto, inativo. Ao lado dessa noradrenalina ligada existe outra forma (ou outras formas) de noradrenalina frouxamente ligada, ou mesmo livre, nos terminais axônicos e nas vesículas de depósito. As vesículas pré-sinápticas que armazenam a noradrenalina se concentram, principalmente, no terminal adrenérgico. As vesículas que armazenam noradrenalina podem ainda ser encontradas na medula supra-renal e até mesmo em certos órgãos sem inervação adrenérgica. As vesículas também encerram dopamina-beta-hidroxilase, (a enzima que transforma a dopamina em noradrenalina). Depois que interage com seus receptores, situados na células pós-sináptica e na célula présináptica, o neurotransmissor adrenérgico deve ser inativado rapidamente. Se isso não acontecesse, haveria excesso de sua ação, destruiria a homeostase e levaria a exaustão do organismo. A inativação da noradrenalina dois processos: enzimático e recapitação. As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT) inativam a noradrenalina. A MAO é uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos, como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO localiza-se nas mitocôndrias dos neurônios, e, em tecidos não neurais, como o intestinal e o hepático, e, oxida a noradrenalina transformando no ácido vanilmandélico, A COMT, abundante no fígado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados, metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes. As terminações nervosas adrenérgicas têm a capacidade também de recapturar a noradrenalina através da fenda sináptica, mediante um sistema metabólico transportador, sendo armazenada novamente nas vesículas pré-sinápticas, também através de outro sistema de transporte. Os receptores adrenérgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina e iniciam uma seqüência de reações na célula, o que leva a formação de segundos mensageiros
2 intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicação entre a noradrenalina e a ação gerada na célula efetuadora. Condições como o exercício, o frio, o trauma, o pânico e a hipoglicemia ativam os neurônios simpáticos. Ações do sistema nervoso autônomo simpático: Contração do músculo liso da pálpebra superior (elevação da pálpebra) Vasoconstrição da glândula lacrimal Contração do músculo radial radial da íris (midríase) Secreção viscosa (escassa) das glândulas salivares Aumento da freqüência cardíaca Relaxamento dos músculos lisos dos brônquios Broncodilatação Dilatação da traquéia Diminuição do tono muscular e da motilidade gastrintestinal Contração dos esfíncteres intestinais Contração da cápsula do baço Liberação de ácidos graxos no sangue Relaxa o músculo dextrusor da bexiga Contração do trígono e esfíncter (bexiga) Aumento do tônus e motilidade do ureter Estimula a ejaculação
FÁRMACOS AGONISTAS ADRENÉRGICOS Também chamados de simpaticomiméticos ou adrenomiméticos ou apenas adrenérgicos, constituem os fármacos que estimulam direta ou indiretamente os receptores adrenérgicos ou adrenoreceptores. O efeito de um fármaco agonista adrenérgico administrado em determinado tipo de célula efetora depende da seletividade desta droga pelos receptores, assim como, das características de resposta das células efetoras, e, do tipo predominante de receptor adrenérgico encontrado nas células. São conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenérgicos: Alfa 1 – alfa 2 – beta 1 – beta 2 - beta 3. Estes adrenoceptores quando são ativados apresentam os seguintes efeitos: Alfa 1: Vasoconstrição – aumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial – midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal. Alfa 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração c ontração do músculo liso vascular. Beta 1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise. Beta 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da resistência periférica – aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento da liberação de glucagon – relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor muscular.
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Beta 3 - Termogênese e lipólise. Os agonistas adrenérgicos podem ser de: ação direta – ação indireta – ação mista. Agonistas de ação direta - São os que atuam diretamente nos receptores adrenérgicos alfa ou beta produzindo efeitos semelhantes ou liberando a adrenalina pela medula adrenal. Os fármacos de ação direta são: adrenalina – noradrenalina – isoproterenol – fenilefrina – dopamina – dobutamina – fenilefrina – metoxamina – clonidina – metaproterenol ou orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou albuterol. As aminas simpaticomiméticas adrenalina, noradrenalina, isoproterenol, e, dopamina são denominadas de catecolaminas porque contém o grupamento catecol que corresponde ao diidroxibenzeno (anel benzeno). As catecolaminas possuem rápido inicio de ação, entretanto, a duração é breve, e, não devem ser administradas por via oral devido serem metabolizadas pelas enzimas COMT e MAO presentes no trato intestinal. Os agonistas adrenérgicos não-catecolaminas podem ser administradas por via oral, e, possui maior duração.
Resumo da fisiologia da medula adrenal e da atividade adrenérgica A medula adrenal tem origem da crista neural e é composta por células especializadas neuroendócrinas produtoras das catecolaminas. As células cromafínicas são células ovais ricas em grânulos de secreção, arranjadas em ninhos ou trabéculas, sustentadas por um estroma escasso, porém intensamente vascularizado. Também existe um sistema extra-adrenal, de grupos de células neuroendócrinas amplamente distribuídas como em células do coração, fígado, rins, gônadas, e, neurônios adrenérgicos do sistema nervoso simpático pós-ganglionar, e, sistema nervoso central. Em conjunto com a medula constituem o sistema paraganglionar. A adrenalina prepara os músculos, pulmão e coração para atividade mais intensa, em situações de estresse. Promove o aumento da força de contração dos músculos e aumento da freqüência cardíaca. Leva também a um aumento de pressão sangüínea, e, a uma broncodilatação, para maior disponibilidade de oxigênio. A adrenalina compõe 80% das catecolaminas secretadas na medula adrenal. É a única catecolamina que não é sintetizada em outro tecido fora da medula adrenal. As demais catecolaminas são sintetizadas também pelos neurônios adrenérgico, e, dopaminérgicos, enquanto os precursores das catecolaminas são os aminoácidos tirosina ou fenilalanina.
Agonistas de ação indireta – são os que não afetam diretamente os receptores pós-sinápticos, mas provocam a liberação de noradrenalina dos terminais adrenérgicos. Os fármacos de ação indireta são: anfetamina – tiramina. Agonistas de ação mista – são os que ativam os receptores adrenérgicos na membrana póssináptica, e, causam a liberação de noradrenalina dos terminais pré-sinápticos (adrenérgicos). Os fármacos de ação mista são: efedrina – metaraminol. FÁRMACOS AGONISTAS DE AÇÃO DIRETA ADRENALINA (Epinefrina) (Adrenalina)( Bupiabbot) (Hydren) Também conhecida como epinefrina, estimula predominantemente o receptor adrenérgico beta 1, (embora também tenha ação sobre o receptor alfa 1, e, outros receptores) Aumenta a força de contração do miocárdio e a freqüência cardíaca. Como a adrenalina contrai as arteríolas da pele, das membranas mucosas (sobre receptores alfa), e, ao mesmo tempo provoca a dilatação dos vasos sangüíneos do fígado e musculatura esquelética, ocorre
4 aumento da pressão sistólica e pequena diminuição da pressão diastólica (é um dos vasopressores mais potentes). Provoca a elevação da glicemia devido estimular a glicogenólise, e, inibir a secreção da insulina. Também provoca a lipólise transformando triglicerídeos em ácidos graxos. É utilizada como terapêutica inicial no tratamento da asma aguda (causa broncodilatação em potencial), e, do choque anafilático. Como possui alguns efeitos fisiológicos opostos aos produzidos pela histamina, a adrenalina também é utilizada no tratamento das reações alérgicas causadas pela liberação de histamina (um sinal importante da reação sistêmica anafilática no paciente é o prurido generalizado). Na anestesia local pode ser utilizada (1:100.000 partes de adrenalina) aumentando a duração da anestesia devido a vasoconstrição que provoca reduzindo o fluxo sangüíneo local na região em for administrada (reduz a velocidade de absorção do anestésico). Em oftalmologia é utilizada no tratamento do glaucoma. A via de administração pode ser venosa (em emergência), subcutânea, cânula endotraqueal, inalação, e, ocular (glaucoma), entretanto, as catecolaminas não devem ser administradas por via oral devido serem inativadas pelas enzimas intestinais. Efeitos adversos: Arritmia cardíaca – hemorragia (devido ao aumento da pressão arterial) – hiperglicemia - ansiedade, pânico, cefaléia e tremores (ações no SNC). Pode também provocar o edema pulmonar. Em pacientes com hipertireoidismo a dose deve ser reduzida, pois, aumenta as ações cardiovasculares. Podem ocorrer interações medicamentosas com a digoxina aumentando as arritmias, e, com bloqueadores adrenérgicos aumentando ou diminuindo a pressão arterial e/ou a freqüência cardíaca.
NORADRENALINA Também denominada de levarterenol e de norepinefrina, na terapêutica a noradrenalina é utilizada no tratamento do choque, entretanto, seu uso vem sendo questionado devido aos efeitos adversos, como disritmias ventriculares, intensa vasoconstrição e hipertensão arterial. Sua ação ocorre predominantemente sobre o receptor adrenérgico alfa 1 e beta. Nunca é utilizada no tratamento da asma. Provoca aumento da pressão arterial sistólica e diastólica devido a vasoconstrição da maioria dos vasos sangüíneos incluindo do rim. ISOPROTERENOL (Isuprel). Consiste em uma catecolamina sintética que estimula (agonista) predominantemente os receptores adrenérgicos beta 1 e beta 2. Utilizado no tratamento do bloqueio átrio-ventricular ou da parada cardíaca, pois, provoca a estimulação cardíaca (através dos receptores beta-1). Embora produza rápida broncodilatação (através dos receptores beta-2) que deve ser por via inalatória, pouco tem sido usado no tratamento da asma, devido aos efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina. A forma injetável é usada no tratamento do choque. O isoproterenol tem ação considerada curta porque é eficientemente biotransformada pelo COMT. DOPAMINA (Dopamin) (Revivan). Estimula predominantemente os receptores adrenérgicos alfa (em doses altas) e beta 1 (em doses baixas). Consiste no precursor metabólico da adrenalina, e, ocorre normalmente no SNC, nos gânglios de base e na medula adrenal. A dopamina é fármaco de escolha para o tratamento do choque, tem sido também usada no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva. Aumentando a pressão sangüínea devido à estimulação do coração (no receptor beta 1), e, aumenta a circulação sangüínea renal e do baço. No rim aumenta a filtração glomerular provocando a diurese de sódio.
5 A única via de administração é intravenosa em infusão, inclusive pode causar necrose tecidual em conseqüência do extravasamento durante a infusão. Não deve ser diluída em solução alcalina (bicarbonato de sódio), podendo ser diluída em soro fisiológico 0,9%, mas, preferencialmente, em soro glicosado 5%. A alcalinização das soluções de adrenalina ou dopamina com bicarbonato produz a formação de pigmentos escuros (semelhantes à melanina) provenientes de pequena fração de catecolamina ativada, além da possibilidade de formar precipitado que pode obstruir a via de infusões, e, formar êmbolos. Como a dopamina é metabolizada pelo ácido homovanílico, seus efeitos adversos são fugazes, como a hipertensão, náusea e arritmia. Os sinais clássicos do choque cardiogênico são: Hipotensão arterial, pulso rápido e fraco, hipóxia ou anóxia cerebral, diminuição do débito urinário, e, pele fria e úmida.
DOBUTAMINA (Dobutrex) (Inotam) Agonista de receptores B1, e, catecolamina sintética. Usada na insuficiência cardíaca congestiva possui vantagem sobre outros fármacos simpaticomiméticos porque não aumenta significativamente o consumo de oxigênio, aumenta o débito tendo discreta alteração da freqüência cardíaca. Devido aumentar a condução atrioventricular, deve ser utilizada com cuidado na fibrilação atrial. Pode ocorrer tolerância com o uso prolongado, e, possui outros efeitos adversos semelhantes aos da adrenalina, como o aumento da pressão arterial. Ambos os fármacos, tanto a dopamina como a dobutamina, apresentam meia-vida curta em cerca de dois minutos, e, com duração da ação com tempo inferior a 10 minutos. A dobutamina não estimula a liberação endógena de noradrenalina (ao contrário da dopamina), e, não tem efeito sobre os receptores dopaminérgicos. A única via de administração é intravenosa em infusão. Não deve ser diluída em solução alcalina (bicarbonato de sódio), podendo ser diluída em soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado 5% ou dextrose 5% ou água estéril. FENILEFRINA. Mais usado em associações (Naldecon) (Coristina) (Resprin) Consiste em um fármaco vasoconstritor sintético que a aumenta a pressão tanto sistólica quanto diastólica. Agonista principalmente dos receptores alfa 1. Utilizado como descongestionante nasal, tratamento da midríase, para aumento da pressão arterial, e, para interrupção de episódios de taquicardia supraventricular. A via de administração: oral e intranasal. Em doses elevadas, pode ocorrer cefaléia hipertensiva e irregularidades. METOXAMINA Adrenérgico sintético e agonista preferencial dos receptores alfa 1, causando vasoconstrição provocando aumento da resistência periférica total. Usada no tratamento da (alívio) taquicardia supraventricular paroxística, e, para controlar a hipotensão durante a cirurgia provocada pelo anestésico halotano. A cefaléia hipertensiva e os vômitos são os efeitos adversos. Mas não tem tendência a provocar arritmias cardíacas, o que ocorre com a maioria dos demais fármacos adrenérgicos. CLONIDINA (Nomes comerciais: Atensina - Catapresan) Agonista parcial dos receptores alfa 2, com a ação no SNC, levando ao antagonismo aos receptores a nível central, portanto, reduzindo as descargas simpáticas, sendo usada no tratamento da hipertensão arterial; enxaqueca, e, para aliviar os sintomas da abstinência de opiáceos ou benzodiazepínicos. Os pacientes hipertensos com complicação renal também podem usar clonidina, pois, não deprime a filtração glomerular, entretanto, deve ser associada a um diurético porque retém sódio e água.
6 A via de administração é oral. Os efeitos adversos são: hipotensão ortostática, sonolência, edema e ganho de peso, hipertensão de rebote. Para evitar o efeito rebote (que ocorre após 6 a 7 dias de tratamento) deve ser retirada lentamente (reduzindo gradualmente as doses). Atualmente, a tem sido recomendada a administração pré-operatória de clonidina para pacientes que será submetido à cirurgia vascular importante, em dose única por via oral devido este fármaco proporcionar efeitos benéficos como: Diminuição da ansiedade préoperatória, e, da freqüência cardíaca basal, atenuar a resposta do sistema nervoso simpático à intubação, diminuir as necessidades intra-operatórias de agentes inaláveis, e, de narcóticos, além de reduzir as variações da freqüência cardíaca, e, da pressão arterial.
Salbutamol ou albuterol (Aerolin) (Asmaliv) (Aero-Clenil) Ações Usos terapêuticos Agonista do receptores B2 – broncodilatador No broncoespasmo - asma – enfisema pulmonar Vias de administração Efeitos adversos Oral – inalatória Taquicardia – tremores – disritmias – vasodilatação periférica Metaproterenol ou orciprenalina. (Bisolvon) (associação com bromexina)
Ações Agonista do receptores B2 – broncodilatador Vias de administração Oral – inalatória Ritodrina. (Nome comercial: Miodrina) Ações Agonista do receptores B2 – relaxa a musculatura uterina Vias de administração Oral – intravenosa
Usos terapêuticos No broncoespasmo - asma. Efeitos adversos Palpitações – tremores - nervosismo Usos terapêuticos Profilaxia e tratamento do parto prematuro Efeitos adversos Palpitações – edema pulmonar – taquicardia – aumento da pressão arterial – angina pectoris tremores - nervosismo
Terbutalina (Bricanyl) Ações Usos terapêuticos Agonista do receptores B2 (beta-2-agonista de No broncoespasmo - asma. ação direta) – broncodilatador Vias de administração Efeitos adversos Oral – inalatória – parenteral Taquicardia – tremores - nervosismo – (Pouco absorvida por via oral) disritmias. Os pacientes com hipertireoidismo são suscetíveis às aminas simpaticomiméticas, devendo estes fármacos serem usados com maior cuidado nestes pacientes. A hiperglicemia também pode ocorrer devendo os pacientes diabéticos ser controlados e avaliados com glicemias adicionais. Salmeterol (Serevent) Ações Agonista do receptores B2 - broncodilatador Vias de administração Inalatória
Usos terapêuticos No broncoespasmo - asma. Efeitos adversos Taquicardia – tremores - nervosismo –
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Fenoterol (Berotec) (Duovent) (Fenozan) Ações Agonista do receptores B2 - broncodilatador Vias de administração Oral - inalatória
Usos terapêuticos No broncoespasmo - asma. Efeitos adversos Taquicardia – tremores - nervosismo – disritmias
FÁRMACOS AGONISTAS DE AÇÃO INDIRETA: Anfetaminas. Alguns autores classificam também as anfetaminas como medicamentos do grupo dos Estimulantes do Sistema Nervoso Central considerado como Estimulantes psicomotores, e, com indicações terapêuticas muito limitadas. Os principais derivados da anfetamina constituem a dietilpropiona (ou anfepramona), mazindol, metanfetamina, fenmetrazina, femproporex. Droga do tipo Anfetamina
Nomes comerciais
Dietilpropiona ou Anfepramona
Dualid S; Hipofagin S; Inibex S; Moderine
Femproporex
Desobesi-M; Lipomax AP; Inobesin
Mazindol
Dasten; Fagolipo; Absten-Plus; Diazinil
Metilfenidato
Ritalina
Ações das anfetaminas: Inibidor da MAO – estimula liberação de noradrenalina (e dopamina em doses altas) penetra no terminal neuronal,, deslocando a noradrenalina, e, assim, aumenta a ação da noradrenalina (e dopamina em doses altas) penetra no terminal neuronal,, deslocando a noradrenalina, e, assim, aumenta a ação deste neurotransmissor nos adrenoceptores – estimulante central – vasoconstrição da rede vascular – contração do músculo radial da íris - degeneração de neurônios cerebrais Usos terapêuticos: As anfetaminas tem sido recomendadas no tratamento de crianças com síndrome de atenção deficiente, obesidade grave, e, narcolepsia (distúrbio com incontrolável desejo de dormir, também denominada de hipersonia, sendo o metilfenidato mais recomendado no tratamento sob rigorosa indicação médica). Vias de administração: São administrados, e, bem absorvidos por via oral. Efeitos adversos: Hipertensão arterial – taquicardia – insônia – arritmias cardíacas – dor anginosa - distúrbios da percepção – midríase - dependência física e química - comportamento psicótico (também denominado psicose anfetamínica com quadro clínico agudo semelhante ao esquizofrenia, e, podendo ser tratada com clopromazina) São conhecidos por usuários como “bolinhas”, “rebite”, devendo ser lembrado que o uso indiscriminado ou sem a rigorosa análise antes da prescrição pode levar até a reações psicóticas graves, e, tem sido utilizados (principalmente no Brasil) de modo inapropriado para o controle do peso.
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Resumo sobre o Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade ou Síndrome Hipercinética ou Distúrbio de Hiperatividade por déficit de atenção com disfunção cerebral mínima. O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é uma síndrome comum, mas controversa. Essa doença que se caracteriza, principalmente, por hiperatividade, incapacidade de se concentrar (desatenção), e, por comportamento impulsivo (impulsividade) que pode continuar por toda a vida. Geralmente, se inicia na infância, caracterizando por atividade excessiva, muito superior a esperada para a faixa etária, associada a dificuldade de seguir ordens e atender aos limites impostos pelos pais e professores. A criança gravemente afetada, na qual não existe controle do comportamento, é exaustiva para os seus cuidadores. Segundo a Organização Mundial de Saúde o transtorno se associa as outras morbidades, como o distúrbio de conduta, o comportamento desafiante-opositor, e, distúrbios de aprendizado, além de problemas emocionais em etapas subseqüentes na vida. Entre adultos jovens, há predominância em mulheres, com taxa de 2:1. Os pré-escolares têm mais sintomas relacionados com a hiperatividade, e, a impulsividade, que vão diminuindo progressivamente até a adolescência, predominando, então a desatenção. As dificuldades de aprendizado são freqüentes nas crianças com o transtorno, não somente pela desatenção durante as aulas, e, durante o estudo, mas porque está mais freqüentemente associado a Transtorno de Leitura (dislexia), de Matemática (discalculia), de Expressão Escrita e da Linguagem (disfasia). As vítimas da hiperatividade normalmente têm a auto-estima baixa, por serem consideradas “crianças-problema”. Por causa de seu comportamento, elas normalmente são criticadas por colegas e professores. Isso causa um estresse familiar, pois os pais normalmente sofrem pelo desconforto criado por seus filhos em reuniões sociais. Estudos internacionais demonstram que as crianças que não se tratam apresentam maior risco de desenvolver dependência de drogas como o álcool, a maconha, e, a cocaína na adolescência assim como na idade adulta. A intervenção terapêutica é realizada com psicoterapia e fármacos. Estudos também revelam melhores resultados com a intervenção psicossocial que se inicia com a educação dos pais sobre o transtorno e treinamento de estratégias comportamentais para lidarem com os seus filhos; também os professores devem receber orientações sobre como organizar uma sala de aula para crianças com TDAH, com poucos alunos, rotinas diárias e previsíveis irão ajudar no controle emocional da criança. A tiramina não constitui um fármaco, embora seja amina um agonista adrenérgico de ação indireta devido estimular a liberação de noradrenalina. A tiramina, existente em alguns alimentos, como em alguns queijos e algumas frutas cítricas, e, também em vinhos (Chianti), estimula também a liberação de serotonina das plaquetas provocando a cefaléia tiramínica. Se o paciente estiver em uso de fármacos inibidores da MAO (que correspondem aos seguintes antidepressivos: Fenelzina – isocarboxazida - tranilcipromina) pode ocorrer crise hipertensiva grave, pois, penetra no terminal neuronal,, deslocando a noradrenalina, e, assim, aumenta a ação deste neurotransmissor nos adrenoceptores.
FÁRMACOS AGONISTAS DE AÇÃO MISTA: Efedrina (Revenil) (Marax)(Franol) Ações Usos terapêuticos Agonista do receptores alfa e beta – estimula No broncoespasmo - profilaxia da asma – liberação de noradrenalina – estimulante fraco descongestionante nasal do SNC – vasoconstritora nasal Vias de administração Efeitos adversos Oral Taquicardia – insônia – hipertensão – dependência física (o uso tem sido
9 desaconselhado)
Metaraminol (Aramin) (Araminol) Ações Agonista fraco de receptores beta-2 Vasoconstritor em todas as regiões aumenta pressão sistólica e diastólica Não apresenta ação no SNC Vias de administração Intramuscular – intravenoso
Usos terapêuticos No choque e na crise hipotensiva grave quando não é possível o uso de adrenalina ou dopamina No tratamento do priapismo resultante do uso intracavernoso da papaverina Efeitos adversos Disritmias
FÁRMACOS QUE ATUAM SOBRE O SISTEMA RESPIRATÓRIO Introdução. O tratamento das doenças do aparelho respiratório é freqüentemente sintomático, sendo a etiologia e a sintomatologia destas doenças bastante variadas. A asma e a tosse constituem os principais distúrbios do sistema respiratório, e, outros são menos suscetíveis ao tratamento, como a Doença pulmonar obstrutiva crônica que inclui a bronquite crônica e o enfisema pulmonar. A asma caracteriza-se pela infiltração da via aérea brônquica por eosinófilos e neutrófilos e pela produção de mediadores inflamatórios. Entre os mais potentes desses mediadores encontram-se os leucotrienos, produtos da via 5-lipoxigenase do metabolismo do ácido aracdônico, responsáveis por broncoespasmo, hiperresponsividade brônquica, aumento de secreções, edema de mucosa e migração de eosinófilos nas vias aéreas. Assim, levam à broncoconstrição, e, a inflamação, elementos característicos da fisiopatologia da asma. Alergia é classificada como reação de hipersensibilidade do tipo I, imediata, seguindo-se à combinação de antígeno multivalente específico (alérgeno) com anticorpos da classe IgE, previamente ligados à superfície de mastócitos e basófilos. Reconhecem-se duas fases diferentes na reação alérgica: a imediata (dentro de 30 minutos após a exposição ao antígeno) e a tardia (média de 4 a 6 horas após a exposição). Atopia corresponde à tendência familiar de manifestar, isoladamente ou em combinação, as seguintes condições: rinite, urticária, asma e dermatite eczematóide. Anafilaxia é a resposta potencialmente fatal em indivíduo sensibilizado que aparece minutos após a administração de antígeno específico. Manifesta-se por dificuldade respiratória, comumente associada a colapso vascular ou choque. Fármacos que atuam sobre o sistema respiratório: Estes fármacos são classificados de acordo com sintomatologia e/ou a patologia do sistema respiratório em são utilizados nos respectivos tratamentos, como: 1. Fármacos que atuam no tratamento da asma – 2. Fármacos usados no tratamento da DPOC – 3. Fármacos usados no tratamento da tosse – 4. Fármacos usados no tratamento das rinites – 5. Fármacos usados no tratamento da doença da membrana hialina - 6. Fármacos associados utilizados no tratamento do resfriado comum. FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA ASMA: O objetivo da terapia da asma é aliviar os sintomas, e, se possível, prevenir a recorrência das crises asmáticas. Os fármacos usados na prevenção e/ou tratamento da asma são: Agonistas beta-adrenérgicos - Xantinas – Corticosteróides - Antagonistas colinérgicos ou anticolinérgicos - inibidores da liberação dos leucotrienos e outros autacóides.
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Agonistas beta-adrenérgicos: São considerados os fármacos de primeira linha para o tratamento da asma. Agonista beta-1:Adrenalina. Agonista beta-1 e 2: Isoproterenol. Agonistas beta-2: Metaproterenol ou orciprenalina – terbutalina – salbutamol ou albuterol – fenoterol. (Todos estes fármacos foram estudados acima). Os agonistas beta-2 não são catecolaminas, portanto, não são destruídos pela COMT (catecol O-metiltransferase). A enfermagem deve instruir o paciente sobre a possibilidade de sentir ansiedade, nervosismo e/ou insônia. Xantinas: Teofilina (Teolong) Talofilina) (uso oral). Aminofilina – vias oral e endovenosa lenta ou infusão endovenosa contínua. (A cafeína constante no café, e, a teobromina do chocolate são xantinas). Bamifilina (Bamifix) – Uso oral. Relaxam o músculo liso levando a broncodilatação devido a inibição da fosfodiesterase, e, promoção do aumento intracelular do AMP cíclico. A aminofilina é o sal etilenodiamínico da teofilina que, no organismo se dissocia liberando a teofilina, e, são considerados estimulantes psicomotores ou estimulantes cerebrais, pois, estimulam o córtex cerebral, os centros medulares além de outras regiões do SNC. Usos: São usados em crises ou associados a esteróides ou outros fármacos em pacientes que não respondem aos agonistas beta2-adrenérgicos. São fármacos de segunda linha e utilizados também no tratamento da DPOC. A teofilina pode provocar náuseas, vômitos e diarréia sendo recomendada a administração com biscoitos (o uso é unicamente oral). Efeitos adversos: As xantinas não devem ser utilizadas por via inalatória devido serem irritantes das vias respiratórias. Embora alguns autores recomendem a teofilina para a profilaxia, e, tratamento da asma inclusive a induzida por exercícios, assim como para o tratamento da bronquite crônica, e, do enfisema pulmonar, tem sido criticado o uso xantinas, devido ao baixo índice terapêutico, e, a superdosagem tem provocado convulsões e arritmias cardíacas fatais, além da interação de modo adverso com muitos fármacos. A aminofilina deve ser usada com precaução em pacientes com a idade superior a 50 anos e/ou com insuficiência cardíaca, renal e hepática. A teofilina não deve ser utilizada por paciente que se encontra em uso do antibiótico eritromicina porque diminui a eliminação hepática da teofilina provocando altos níveis séricos da teofilina, e, toxicidade (dentro de uma semana) incluindo sinais e sintomas como: Náuseas, agitação, arritmias ventriculares, convulsões, e, óbito. Outros medicamentos também aumentar de modo significativo os níveis séricos da teofilina (devendo ser evitados em pacientes que recebem tratamento prolongado com a teofilina), como a ciprofloxacina, a cimetidina, o propranolol, e, o alopurinol. Em caso de uso de derivados da xantina, a enfermagem deve notificar o médico em caso de ocorrer no paciente: Inquietação, irritabilidade, insônia, tontura, e, cefaléia. CORTICOSTERÓIDES: De acordo com as potências, os glicocorticóides são classificados em: glicocorticóides de ação curta (8 a 12 horas) – de ação intermediária (12 a 36 horas) – de ação longa (36 a 72 horas). Glicocorticóides de ação curta: Hidrocortisona (Solu-Cortef) (Stiefcortil) (Cortisonal).
11 Glicocorticóides de ação intermediária: Prednisolona (Prelone) (Predsim) (Prednisolon) – metilprednisolona (Solu-Medrol) (Unimedrol) – prednisona (Meticorten) (Predicorten) – beclometasona (Beclosol) (Clenil) – budesonida (Budecort) (Busonid)(Pulmicort) – flunisolida (Flunitec) Associações: budesonida + formoterol (agonista adrenérgico) (Foraseq) (Symbicort) Glicocorticóides de ação longa: Betametasona (Celestone) (Diprospan) – dexametasona (Decadron) (Decadronal) (Duo Decadron). Usos:Reduzem a inflamação e salvam a vida do paciente no estado de mal asmático. Pode ser usado, por exemplo, na prevenção de reação anafilática por contraste intravenoso, pois, possui também a ação de estabilizar os mastócitos, e, basófilos (que levam a liberação de histamina, e, de outras substancia vasoativas). Devem ser indicados por via inalatória para pacientes que necessitem de inalação de agonistas adrenérgicos beta-2 mais de uma vez ao dia. Podendo ser utilizados por via oral em caso de asma severa, e, por via endovenosa em emergência. Os corticosteróides também têm outras indicações terapêuticas conforme foram estudados na Apostila Fármacos Antiinflamatórios. Efeitos adversos: Candidíase oral, e, problemas vocais (via inalatória). Os efeitos adversos são comuns com a terapia a longo prazo, como: Úlceras pépticas – hipertensão arterial (com a hidrocortisona e a cortisona) – edema – aumento do apetite – euforia, entretanto, algumas vezes ocorre depressão ou sintomas psicóticos e labilidade emocional – aumento da gordura abdominal – face de lua cheia com bochechas vermelhas – adelgaçamento da pele – equimoses com facilidade – fraqueza muscular e fadiga por perda de massa muscular na região proximal do tronco e membros - reparação retardada de feridas – tendência a hiperglicemia - supressão da resposta à infecção – supressão da síntese de glicocorticóides endógenos – síndrome de Cushing iatrogênica – catarata – glaucoma osteoporose. O paciente deve ser orientado para não suspender subitamente o uso de corticóides, seguindo a orientação médica exatamente como prescrita, inclusive quando for avisado de que não continuará usando o fármaco, pois, somente pode ser retirado o uso de forma gradativa devido ao risco de insuficiência adrenal, choque, e, óbito. O paciente deve ser também informado sobre a possibilidade de aumento do peso corporal, hirsutismo, e, que pode mascarar sinais, e, sintomas de infecção.
ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS OU ANTICOLINÉRGICOS Os antagonistas colinérgicos são drogas que agem nos receptores colinérgicos, bloqueando seletivamente a atividade parassimpática (inibindo ou bloqueando a ação da acetilcolina), sendo estes antagonistas também chamados parassimpaticolíticos ou fármacos anticolinérgicos ou anticolinérgicos assim, diminuem, inibem ou bloqueiam a resposta colinérgica (foram estudados na Apostila Nº 07). Não confundir os fármacos anticolinérgicos (que são antagonistas colinérgicos) com fármacos (ou drogas) anticolinesterásicos (que são agonistas colinérgicos) . Os anticolinesterásicos são inibidores da enzima acetilcolinesterase, constituindo, portanto, agonistas colinérgicos de ação indireta (também denominados de colinérgicos indiretos ou colinomiméticos indiretos ou parassimpaticomiméticos indiretos) porque embora não tenham ação direta sobre os receptores colinérgicos, são drogas que proporcionam maior tempo da ação da acetilcolina (aumentando a ação parassimpática), inibindo a enzima acetilcolinesterase que tem o poder de destruir a acetilcolina. Os fármacos antagonistas colinérgicos mais utilizados no tratamento da Asma correspondem à atropina, e, o ipratrópio.
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ATROPINA Na asma, como broncodilatador é utilizado em crises asmáticas via inalação diluído em 3 a 5 ml de solução salina através de nebulizador. Entre os efeitos adversos da atropina destacam-se: Secura da boca, cicloplegia, sede exagerada, dificuldade em urinar e rubor facial. No SNC, pode provocar confusão, inquietação, alucinações e delírio. IPRATRÓPIO (Atrovent) Consiste em um derivado quartenário da atropina. Efeitos - indicações - vias de administração: Não tem efeitos sobre o SNC, é utilizado no tratamento da asma, bronquite e DPOC para a broncodilatação, principalmente sob a forma de brometo de ipratrópio. As reações adversas sistêmicas são reduzidas e confinadas principalmente à boca, e, às vias aéreas. Atualmente tem substituído a atropina (pois, a atropina atravessa a barreira hematoencefálica podendo causar efeitos adversos no SNC). Geralmente, a via de administração do ipratrópio é a inalatória. Os anticolinérgicos têm ação broncodilatadora de eficácia inferior aos agonistas betaadrenérgicos (beta-2), mas, no tratamento de exacerbações agudas de asma em crianças, existem evidências de que a adição de múltiplas doses inalatórias de brometo de ipratrópio a beta-2 agonistas (salbutamol ou fenoterol ou salmeterol) melhora a função pulmonar e evita a admissão hospitalar em uma de cada 12 crianças tratadas. Inibidores da liberação dos leucotrienos e outros autacóides: Cromolin ou ácido cromoglíclico ou cromoglicato dissódico (Intal)(Maxicrom)(Rilan) Nedocromil (Tilade) Montelucaste (Singulair) Cetotifeno (Asmax)(Asmen)(Nemesil)(Profilasmin-Ped)(Zaditen). Omalizumab (Xolair) Zafirlucast ((Accolate). Utilizados por via oral ou nasal, os inibidores da liberação dos leucotrienos, histamina e outros autacóides, agem inibindo a desgranulação dos mastócitos sensibilizados por alérgenos, também denominados de estabilizadores dos mastócitos (interferem no transporte de cálcio através da membrana dos mastócitos). O montelucaste é utilizado apenas por via oral, e, é um antagonista de receptor de leucotrieno seletivo. Usos: São profiláticos, mas, não são úteis no tratamento da crise asmática. Atenuam o broncoespasmo provocado por ar frio, exercício, dióxido de enxofre, aspirina, e, poluentes ambientais. Reduz também os sintomas da rinite alérgica, e, pode ser usado por crianças e gestantes. Cerca de 40% a 45% dos pacientes asmáticos não respondem ao tratamento com estes fármacos. Uma das explicações possíveis é a presença, em alguns pacientes, de mutação no gene da 5-lipoxigenase, com diminuição de sua expressão e, conseqüentemente, menor resposta quando a via está inibida. Efeitos adversos: Sabor amargo – irritação da faringe e laringe. Em cerca de 18% dos pacientes pode ocorrer cefaléia com o montelucaste. FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA DPOC: Agonistas beta-adrenérgicos – Corticosteróides - Antagonistas colinérgicos ou anticolinérgicos (ipratrópio). FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA TOSSE: De acordo com a patologia podem ser usados: Antitussígenos ou Expectorantes.
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Antitussígenos: Butamirato (Besedan) - Clobutinol (Silomat) - Cloperastina (Seki) - Codeína (Setux ) (Tylex) - Dextrometorfano (Silencium) (Helifenicol) - Dropropizina (Eritós) (Vibral ) Fedrilato (Gotas Binelli) (Sedatoss ) - Levodropropizina (Antux) - Pipazetato (Selvigon ). Agem sobre o centro medular da tosse elevando o limiar do centro da tosse e/ou reduzindo a quantidade de impulsos transmitidos ao centro da tosse a partir dos receptores periféricos. Usos: Devem ter uso restrito, e, somente para a tosse improdutiva e crônica (tosse com mais de três semanas). Principalmente, em casos de fratura de costela, seqüela de sarampo, bronquite crônica do fumante, e, síncope da tosse. Efeitos adversos: Sonolência e constipação intestinal, principalmente a codeína que é derivada da morfina, podendo levar a dependência física. O dextrometorfano, embora também derivado da morfina, não promove a dependência, e, é menos constipante. Os pacientes que estão em uso de derivados da morfina (como a codeína e análogos) devem ser recomendados para não ingerir bebidas alcoólicas, pois, pode provocar o aumento da depressão no SNC. Expectorantes: São os fármacos que estimulam dos fluidos das vias respiratórias e facilitam o deslocamento dos irritantes para a faringe, contribuindo para a eliminação das secreções através da tosse produtiva, e, são também denominados de mucolíticos (pois, reduzem a tensão superficial dos líquidos. Não devem usados em conjunto com antitussígenos. Ambroxol (Fluibron)(Mucosolvan)(Brondilat)(Anabron)(Mucolin)(Probec)(Brondilat) Brovanexina (Bronquimucil) - Bromexina (Bisolvon) Carbocisteína (Mucofan)(Mucodestrol)(Mucoflux)(Mucolitic) Erdosteína (Erdotin)(Flusten) - N-acetilcisteína (Fluimucil) - Iodeto de potássio Sobrerol (Sobrepin) - Sulfoguaiacol (usado em associações): (Trifedrin) (Fenergan expectorante) - Guaifenesina (usado em associações): (Polaramine expectorante) (Toplexil) (Aeroflux)
Deste grupo de fármacos, somente o Ambroxol e a N-acetilcisteína podem ser também administrados por via parenteral, podendo o Ambroxol ser administrado por via endovenosa (em bolus ou diluído), e, a N-acetilcisteína por via intramuscular ou endovenosa inclusive como antídoto ao paracetamol, em casos de intoxicação. Efeitos adversos dos expectorantes: O uso do iodeto de potássio tem sido criticado devido suprimir a função da tireóide. Os demais expectorantes podem provocar desconforto gástrico e diarréia.
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DAS RINITES Resumo sobre a rinite. A palavra rinite vem do grego rhis, rhinos que significa nariz. A rinite é a inflamação da mucosa do nariz devido ao hiperfuncionamento nasal e inflamação dos tecidos locais que leva à congestão nasal, rinorréia (eliminação de material fluido pelo nariz), obstrução nasal, prurido e espirros. Enquanto a congestão nasal é originada da ingurgitação vascular devido aos efeitos dos mediadores vasoativos e aos estímulos neurais, a rinorréia ocorre devido à hipersecreção das glândulas nasais, o que o transudato tecidual. A inervação simpática contrai os vasos sangüíneos reduzindo as secreções, entretanto, a parassimpática produz a vasodilatação que aumenta as secreções nasais. A rinite pode ser classificada em: Alérgica e Não-alérgica. A rinite crônica é mais comumente provocada pela alergia, enquanto a rinite aguda é mais freqüentemente provocada por infecção. A rinite alérgica (que pode ser sazonal ou perene) é mais freqüentemente mediada por que tipo de hiperssensibilidade de Gell e Coombs tipo l. Os antígenos ligam-se à IgE nos mastócitos sintomática da alergia e basófilos, causando a liberação dos mediadores
14 (principalmente a histamina), que produzem a resposta. Em geral, os inalantes, alimentos, e, produtos químicos causam rinite alérgica. Os inalantes usualmente produzem uma resposta imediata após a exposição, e incluem os pólens, pêlos de animais, esporos de fungos e poeiras. As alergias alimentares podem ser mais difíceis de diagnosticar. Uma alergia alimentar fixa causa sintomas cada vez que o alimento é ingerido, enquanto uma alergia alimentar cíclica baseia-se na quantidade e freqüência do alérgeno consumido. A rinite não-alérgica geralmente é classificada como: Farmacológica (rinite medicamentosa) Hormonal Irritativa (através de efeitos diretos sobre a mucosa como gases, produtos químicos, poluição) Atrófica Estrutural / Posição deitada Infecciosa Abuso (ou uso) de tóxicos (cocaína, álcool, nicotina) Emoções Temperatura / Exercício Posição deitada Trauma / Corpos estranhos Estados de fluxo aéreo nasal diminuído (pós-laringectomia ou traqueostomia) Doenças sistêmicas Idiopática (rinite vasomotora, rinite eosinofílica ou basofílica não-alérgica). A rinite medicamentosa consiste na rinite provocada por drogas devido à congestão de rebote, ocorrendo mais freqüentemente devido ao uso prolongado de descongestionantes tópicos (no tratamento desta rinite tem sido útil o brometo de ipratrópio, por via tópica, que não provoca o rebote na supressão do fármaco). A rinite atrófica ou ozena está associada à atrofia da mucosa nasal, e, cornetos em conjunto com a formação excessiva de crostas e secreção mucopurulenta. Esta condição socialmente debilitante é marcada por um odor extremamente desagradável, o qual pode ser facilmente detectado por outras pessoas. Os pacientes (com mais freqüência) se queixam de epistaxe, obstrução nasal, cefaléia e odor fétido. Embora a etiologia seja desconhecida, fatores hereditários, infecciosos, ligados ao desenvolvimento, nutricionais e endócrinos têm sido implicados. A rinite atrófica também pode ser iatrogênica, podendo estar associada com a ressecção excessiva dos cornetos. Embora não exista cura, o tratamento envolve a irrigação salina freqüente e antibióticos tópicos. A cirurgia pode ser indicada para estreitar a cavidade e a narina. A rinite vasomotora é a congestão nasal idiopática e rinorréia que não estão associadas com espirros ou prurido. Após outras causas de rinite serem excluídas, ela pode ser o diagnóstico de exclusão. Neste distúrbio, o desequilíbrio autônomo com predomínio do parassimpático causa vasodilatação e glândulas hiperresponsivas. Pesquisa de IgE sérica, eosinófilos totais, hormônio da tifóide, níveis de estrogênio e níveis de drogas podem indicar a causa apropriada da rinite. Os testes cutâneos vêm se tornando a base do diagnóstico da rinite alérgica. Constituem causas endócrinas ou hormonais de rinite não-alérgica: Gravidez, menstruação e uso de contraceptivos orais podem causar congestão nasal. Os níveis de estrogênio aumentados associados a estes estados inibem a acetilcolinesterase, levando a um tônus parassimpático aumentado o edema tecidual. O hipotiroidismo também está associado à rinite. Neste, a atividade parassimpática predomina sobre o simpático hipoativo, causando vasodilatação da mucosa nasal. Existem algumas anormalidades estruturais comuns que podem causar rinite. Desvio do septo nasal Colapso da válvula nasal Neoplasias Pólipos
15 Deformidades intranasal e extranasal
Os grupos dos fármacos mais utilizado no tratamento das rinites são: Agonistas alfa-adrenérgicos Anti-histamínicos Antagonista colinérgico: Ipratrópio Corticosteróides Inibidores da liberação dos leucotrienos: Cromolim Agonistas alfa-adrenérgicos (ou aminas simpaticomiméticas): São fármacos que estimulam os receptores alfa-adrenérgicos da musculatura lisa vascular, agindo como descongestionante nasal. A aplicação por via oral, embora não seja tão eficaz quanto a aplicação tópica, tem ação mais prolongada, causam menos irritação local, e, não provocam a congestão reflexa (rinite medicamentosa). Efedrina (Sulfato de efedrina) - Fenilefrina (Naldecon) –Fenoxazolina (Aturgyl) Nafazolina (Privina) - Oximetazolina (Afrin) - Pseudoefedrina (Cedrin)(Disofrol). A fenilefrina consiste em um fármaco vasoconstritor sintético que a aumenta a pressão tanto sistólica quanto diastólica. A via de administração: oral e intranasal. Em doses elevadas, pode ocorrer cefaléia hipertensiva. Anti-histamínicos: São também chamados de antialérgicos, e, são divididos em: Anti-histamínicos de primeira geração, e, Anti-histamínicos de segunda geração. Anti-histamínicos de primeira geração: Ácido espaglumínico (Naabak) – Azatadina (Cedrin) – Azelastina (Azelast)(Rino-Azetin) Dexclorfeniramina (Polaramine) - Clemastina (Agasten) – Clorfenoxamina (Clorevan) – Difenidramina (Difenidramina) - Doxilamina (Revenil) – Hidroxizina (Pruruzin) Isotipendil (Andantol) – Levocabastina (Livostin) - Pimetixeno (Muricalm). Anti-histamínicos de segunda geração: Cetirizina (Zetir) Zyrtec) – Ebastina (Ebastel) – Epinastina (Talerc) Fexofenadina (Allegra) - Loratidina (Alergaliv)(Claritin)(Loralerg)(Loremix) Mequitazina (Primasone) Competem com a histamina pelos locais do receptor H1 sobre as células efetoras, inibindo a liberação de histamina e outros agentes inflamatórios dos mastócitos, e, basófilos. Os anti-histamínicos de segunda geração têm ação mais longa do que os de primeira geração, são menos sedativos, e, não apresentam efeitos gastrintestinais. Os anti-histamínicos de segunda geração somente apresentam efeitos colaterais em altas doses. A cetirizina, e, a hidroxizina apresentam mínimos efeitos anticolinérgicos e indutores de mais sonolência que os outros representantes de segunda geração, é mais eficaz nas alergias cutâneas que na rinite alérgica. A hidroxizina tem sido indicado como o fármaco de referência no controle do prurido, e, o efeito sedativo também colabora com o alívio deste sintoma da alergia. A carbinoxamina, anti-histamínico de primeira geração, e, anticolinérgica, é utilizada também no tratamento das rinites e resfriado comum, sendo encontrada somente em associação com outros fármacos como o paracetamol e outros (Naldecon)(Resprin). O astemizol (Cilergil) (Hismanal), e, a terfenadina (Teldane) forma retiradas do comércio devido serem indutoras de arritmia torsades de pointes potencialmente fatal. Enquanto a loratadina e fexofenadina são isentas desse efeito adverso e acarretam poucos efeitos anticolinérgicos, além de penetrarem pobremente o sistema nervoso central.
16 O ipratrópio (Atrovent) é útil no tratamento da rinite porque sendo um antagonista colinérgico tópico (antagoniza a ação da acetilcolina) nas glândulas submucosas inervadas pelo sistema parassimpático, reduz a hipersecreção das glândulas mucosas que causam a rinorréia. E, ao contrário dos vasoconstritores tópicos, não leva ao rebote na suspensão do uso deste fármaco. Inibidores da liberação dos leucotrienos: Cromolin a tem ação de inibir a desgranulação dos pelos mastócitos (conforme estudado no tratamento da Asma).
FÁRMACOS USADOS NO TRATAMENTO DA DOENÇA DA MEMBRANA HIALINA E OUTROS DISTÚRBIOS PULMONARES. A Doença da membrana hialina ou Síndrome do desconforto respiratório é uma doença pulmonar que ocorre em crianças prematuras, sendo necessários fármacos também chamados tensoativos pulmonares administrados por via endotraqueal, por especialistas, que são: Beractanto (Alveofact) (Curosurf)(Survanta) - Palmitato de colfoscerila (Exosurf). O beractanto extraído do pulmão bovino ou suíno modificado contém fosfolipídios modificados, pode apresentar como efeitos adversos a bradicardia transitória e dessaturação de oxigênio. O palmitato de colfoscerila apresenta com efeitos adversos a hemorragia pulmonar e a apnéia.b No tratamento do distúrbio pulmonar denominado fibrose cística, o único fármaco disponível no Brasil é a dornase alfa (Pulmozyme) também denominada Desoxirribonuclease I humana recombinante, consistindo em uma glicoproteína obtida por engenharia genética que tem ação de reduzir a viscoelasticidade do escarro em pacientes com esta patologia, de modo acentuado, com melhora da função pulmonar devido a fragmentação da longa molécula do DNA extracelular. Com este fármaco pode-se também reduzir a freqüência das infecções nestes pacientes. A dornase alfa é administrada por nebulização em dose única diária, podendo apresentar os efeitos adversos: Rouquidão, faringite, laringite, erupção cutânea, dor torácica, conjuntivite, dor abdominal, e, astenia. A fibrose cística consiste em uma doença genética considerada semiletal, mais freqüente em pessoas da raça branca, numa proporção de cerca de um paciente para 2.000 nascidos vivos, sendo o distúrbio multisistêmico caracterizado também por função anormal das glândulas exócrinas, e, o diagnóstico pode ser confirmado pela constatação de níveis elevados de cloreto no suor (superior a 70mEq/l). FÁRMACOS ASSOCIADOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO RESFRIADO COMUM. Como o tratamento do resfriado comum é sintomático, com o objetivo de aliviar a congestão nasal, reduzir a febre e dor, a associação de alguns fármacos contribui para a melhora dos principais sintomas. Assim, são utilizados além das aminas simpaticomiméticas, os analgésicos e antiinflamatórios, como a aspirina e o paracetamol, os anti-histamínicos, a cafeína como estimulante para evitar a sonolência provocada por alguns anti-histamínicos, o ácido ascórbico (vitamina C) que pode atenuar a duração dos sintomas também associado ou não (Superhist)(Trimedal)(Notuss). A vitamina C torna-se necessária quando há deficiência dessa vitamina no organismo. O cloreto de sódio isolado ou associado a um anti-séptico (como o cloreto de benzalcônio) (Rinosoro)(Rino-Ped)(Sorine) são também utilizados em gotas nasais para aliviar a congestão nasal.
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RESUMO DA ATIVIDADE HORMONAL RELACIONADA AO HIPOTÁLAMO, E, A HIPÓFISE O hipotálamo, e, a hipófise produzem hormônios que consistem em proteínas de baixo peso ou peptídeos, controlando o sistema endócrino em diferentes órgãos como o a tiróide, córtex adrenal, fígado, mamas, ovários, e, testículos. Os hormônios secretados pelo hipotálamo são também chamados de fatores, que servem para liberar ou inibir hormônios produzidos pela hipófise anterior ou adeno-hipófise, e, são utilizados para diagnóstico ou tratamento, mas alguns servem somente como instrumentos de pesquisas. Os hormônios vasopressina, e, a ocitocina sintetizados pelo hipotálamo são transportados para a hipófise posterior ou neuro-hipófise para armazenamento e posterior liberação. Cada hormônio secretado pelo hipotálamo estimula a hipófise a produzir um hormônio correspondente que, posteriormente, vai estimular um ou mais órgão, o que leva à produção de outro hormônio ou ação:
Hormônios secretados pelo hipotálamo: CRH = Hormônio liberador de corticotropina ou Fator de liberação da corticotropina (CRF)
TRH = Hormônio liberador de tirotropina
Hormônios correspondentes produzidos pela hipófise ACTH ou hormônio adrecorticotrópico ou
Glândulas que são estimuladas pelos hormônios da hipófise Supra-renais (córtex adrenal)
Corticotropina
Hormônio estimulante da tiróide (TSH)
Tireóide
Hormônios produzidos pelas glândulas Glicocorticóides, mineralocorticóides, e, andrógenos, (todos esses são considerados como esteróides) Tiroxina (T4) Triiodotironina (T3) (O fígado produz a glicoproteína globulina de ligação da tiroxina ou TBG que transporta 75% de T4 e T3)
GnRH ou LHRH = Hormônio liberador de gonadotropina ou gonadorrelina ou hormônio liberador do hormônio luteinizante
GRH ou GHRH ou GHRF = Hormônio liberador do hormônio do crescimento ou somatorelina
PRF ou PRH = Hormônio liberador de prolactina.
Hormônio folículoOvários, Estrógeno, estimulante ou Progesterona, folitrofina ou FSH, e, Testículos Testosterona Hormônio luteinizante ou lutrofina ou LH Somatotropina ou Fígado Somatomedinas (são Hormônio do (Age também sobre a mediadores crescimento (GH) cartilagem polipeptídicos aumentando a síntese, considerados fatores de e, estimula o crescimento crescimento ósseo) semelhantes à insulina) Prolactina Mamas (A mama não produz hormônio, mas, sob a ação da prolactina ocorre a proliferação, a diferenciação do tecido mamário, e, a produção do leite)
18 A maioria dos hormônios é considerada hidrossolúvel (como a insulina), e, atuam sobre os receptores situados na membrana plasmática. Entretanto, alguns hormônios são lipossolúveis, como os esteróides (todos esses são sintetizados a partir do colesterol), e, os tireoidianos (T4 e T3 que são aminoácidos hidrofóbicos modificados, mas, atuam de modo semelhante aos esteróides ), penetrando nas células, pois, atravessam com facilidade a membrana plasmática (fosfolipídica), e, se fixam a receptores localizados no citoplasma, assim como, no núcleo das células-alvo. Tanto os esteróides, quanto esses hormônios tireoidianos são transportados na corrente sangüínea ligados à proteínas transportadoras específicas. Os hormônios esteróides produzem efeitos diferentes porque algumas células do organismo humano não têm os respectivos receptores, e, o complexo hormônio-receptor atua em genes diferentes, provavelmente, pela ação também de outras proteínas específicas das células que determinam o gene que deve ser estimulado ou sofrer influência. Enquanto a maior parte dos hormônios hidrossolúveis é removida do plasma alguns minutos após serem secretados, os hormônios lipossolúveis permanecem por tempo bem mais prolongado, mediando respostas mais prolongadas, inclusive os hormônios tireoidianos ( T4 e T3) podem persistir durante alguns dias na corrente sangüínea.
RESUMO SOBRE A FISIOLOGIA DA GLÂNDULA SUPRA-RENAL, E, A RELAÇÃO COM O ESTRESSE A principal função do córtex supra-renal consiste em produzir hormônios glicocorticóides e mineralocorticóides, dos quais o cortisol, e, a aldosterona são, respectivamente, os de maior importância no ser humano. São responsáveis por regular os carboidratos e as funções hemodinâmicas, sendo essenciais à vida, sobretudo em situações de estresse. O eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal corresponde a um sistema regulador que integra funções endócrinas e neurológicas. As células neurossecretoras do núcleo paraventricular do hipotálamo secretam o fator de liberação da corticotropina (CRF), e, a arginina vasopressina (AVP) na microcirculação porta da hipófise. Na adenohipófise, ou hipófise anterior, elas estimulam a liberação do hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). Este último promove, no córtex suprarenal, a liberação do cortisol. O córtex supra-renal ocupa cerca de 90% da glândula, e, circunda a medula de localização central, responsável pela produção de catecolaminas. O córtex supra-renal é dividido em três zonas: Glomerular ou glomerulosa (que produz aldosterona); reticular, e, fasciculada – as duas últimas ocupam cerca de 75% da glândula, e, são responsáveis pela produção do cortisol, e, androgênios. Zona glomerulosa A zona glomerulosa é a mais externa, estreita, e, imediatamente abaixo da cápsula, composta por células cubóides, e, colunares, com núcleo denso e citoplasma escasso com poucos lipídios, dispostas em agrupamentos aciformes de ninhos compactos. Esta seção sintetiza os mineralocorticóides: a aldosterona e desoxicorticosterona. A aldosterona é o principal, agindo na regulação da homeostase dos eletrólitos no líquido extracelular, principalmente sódio (Na) e potássio (K). Exerce o seu efeito nos túbulos contorcidos distais e ducto coletor do néfron. A produção da aldosterona encontra-se sob o controle dos níveis séricos de renina, angiotensina e K. Com a secreção da aldosterona ocorre um aumento de reabsorção de Na+ e de excreção de K, levando a um aumento na reabsorção de água, e, conseqüente aumento de volume sangüíneo e do débito cardíaco, portanto, ocasionando um aumento de pressão arterial. Zona reticular A zona reticular é uma camada estreita no limite com a medular, composta por agregados irregulares de células não-vacuolizadas. Produz os esteróides sexuais: Os andrógenos,
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como a dehidro-epiandrosterona (DHEA) e a androstenediona; os estrógenos, e, a progesterona. A síntese de androgênios começa com a hidroxilação da progesterona no C17. A cadeia lateral é clivada para fornecer androstenediona. A testosterona é formada pela redução do grupamento C-17- ceto da androstenediona. Os androgênios têm efeito sobre o anabolismo protéico, pela ação de retenção de nitrogênio. Também promovem retenção de P, K, Na e Cl. Os estrogênios são formados a partir dos androgênios pela perda da metila C-19 e a formação de um anel aromático. O cortisol é o produto final do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal, além de ter funções centrais, e, periféricas mediadas por receptores específicos. Estudos mostram que praticamente todos os neurotransmissores afetam a liberação de corticotropina (pelo hipotálamo), que é o principal estimulante da liberação de ACTH. A arginina vasopressina estimula menos intensamente, porém potencializa o efeito de corticotropina. As células neurossecretoras do núcleo paraventricular recebem estímulos de várias regiões cerebrais, enquanto as monoaminas, como a serotonina (5HT), a noradrenalina (NA), e, a acetilcolina (Ach), além dos aminoácidos estimulantes e inibidores, estão envolvidos também na regulação da liberação de corticotropina. Além desses reguladores extrínsecos, um mecanismo autoregulador intrínseco também está envolvido: o cortisol endógeno, através da ligação aos receptores glicocorticóides no eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal, e, no hipocampo, inibe a atividade desse eixo. A secreção noturna do CRH ( Hormônio liberador de corticotropina produzido pelo hipotálamo) elaborado no núcleo paraventricular ocorre de modo pulsátil, alcançando seu nível mais baixo na primeira metade da noite, aumentando rapidamente ao aproximar-se o despertar, quando sua secreção é máxima (entre as 6 e as 10 horas da manhã). Para o controle desse teatro de liberação-inibição hormonal existe um mecanismo chamado de feedback , ou seja, o próprio nível elevado de cortisol na circulação proporciona a inibição da liberação de CRH e de ACTH que, finalmente, resultará na inibição do próprio cortisol. Segundo pesquisas, os corticosteróides podem interferir nas funções cerebrais , e, atravessam livremente as membranas celulares e, em neurônios que contêm receptores citoplasmáticos esteróide-específicos, o complexo esteróide-receptor penetra no núcleo celular, se ligando à cromatina, e, regulando a transcrição de genes específicos. Esses eventos moleculares possivelmente são importantes para se compreender os efeitos sobre o comportamento exercidos pelos esteróides, já que neurônios que contêm receptores esteróide-específicos encontram-se largamente concentrados no hipocampo, área septal e amígdala – partes do cérebro intimamente envolvidas no comportamento, humor, aprendizado, e, memória. O estresse causa elevação dos níveis de cortisol, os quais perduram enquanto o estímulo estressante persiste, levando o organismo a um estado de hipercortisonismo. A elevação continuada de cortisol, por sua vez, pode atrofiar os receptores de corticóides no hipocampo e assim causar mais estresse ainda, fazendo uma espécie de círculo vicioso. A depressão causa hipercortisonismo também, o qual se manifesta com níveis de cortisol matinal e noturno significativamente aumentados . Os eventos moleculares incluem alterações nos níveis das enzimas tirosina hidroxilase, triptofano hidroxilase, monoamina oxidase, dopamina-beta-hidroxilase e feniletanolamina-Nmetil transferase, que controlam a atividade das aminas, e alterações nos níveis de compilação do RNAm para somatostatina, CRF, ACTH, betaendorfina e proteínas G. Os esteróides também alteram a atividade pré e pós-sináptica, modificando as concentrações de receptores serotoninérgicos, e, adrenérgicos alfa-2 e beta-2. Algumas dessas ações podem neutralizar os efeitos de drogas antidepressoras nos receptores beta-adrenérgicos.
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A influência dos glicocorticóides na atividade tireoidiana A função da glândula tireóide é regulada pelo hipotálamo e pituitária através de feedback, e, produz três hormônios: Tiroxina (T 4); triiodotironina (T3); e, calcitonina também conhecida como tirocalcitonina ou tireocalcitonina. A tiroxina e a triiodotironina regulam a atividade celular, regulam a taxa metabólica do organismo, e, aumentam a síntese de proteína. Estes dois hormônios estão sob o controle do TSH (Hormônio estimulante da tiróide produzido pela hipófise), enquanto a produção de calcitonina (também produzida pela tireóide) depende dos níveis sangüíneos do cálcio, e, não tem as mesmas ações dos demais hormônios produzidos pela tireóide. Quando o nível sangüíneo do cálcio aumenta muito a calcitonina é secretada, e, tem a ação de inibir a reabsorção óssea (essa reabsorção consiste na volta do cálcio do tecido ósseo para a corrente sangüínea). Os hormônios tireoidianos ( T4 e T3) ativam gens a produzir cerca de 13 enzimas que aumentam o número e a quantidade de mitocôndrias, influenciando o metabolismo oxidativo, além de aumentar a utilização de carboidratos e aminoácidos, produzindo energia, calor, e, excitação do sistema nervoso. Os glicocorticóides inibem a secreção de TSH , e, reduzem a ligação de tiroxina à TBG, produzindo a redução dos níveis séricos de hormônio tireóideo (o fígado produz a glicoproteína denominada globulina de ligação da tiroxina ou TBG que transporta 75% de T 4 e T3). Esse fator pode contribuir para o aumento do peso corporal , pois, com a diminuição da produção de T4 e T3 os carboidratos e aminoácidos não são utilizados de modo adequado, reduzindo também a produção de energia, e, do calor.
Hiper e Hipofuncionamento do córtex supra-renal O hiperfuncionamento do córtex supra-renal pode provocar Depressão, Transtorno Ansioso com ou sem ataques de pânico, um Transtorno da Personalidade, ou mesmo, dependendo do grau, de uma Síndrome Delirante com alucinações (auditivas e visuais) e/ou estado confusional (o exame laboratorial mostra o cortisol em nível aumentado). Enquanto a insuficiência supra-renal é acompanhada sempre de fadiga, anorexia, perda de peso, náuseas, vômitos, dores abdominais ou de estômago, diarréia, dores articulares, hipotensão arterial, e, hiperpigmentação da pele (pele escura), exceto nos casos secundários. Para o diagnóstico da insuficiência Suprarrenal primária (conhecida como Doença de Addison), a dosagem de cortisona no sangue é baixa, porém, os níveIs de ACTH são altos. Observa-se ausência de estimulação da Suprarrenal quando se administra ACTH (teste para diagnóstico). Deve ser lembrado que as alterações hormonais podem induzir alterações emocionais importantes, como o excesso ou a falta de corticóides, por exemplo, que pode produzir ansiedade, depressão e estados confusionais do tipo de verdadeiras psicoses.
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PESQUISAS LABORATORIAIS DE DROGAS ADRENÉRGICAS Resumo sobre a doença FEOCROMOCITOMA As células da camada medular da supra-renal apresentam no citoplasma grânulos neurosecretores que contêm catecolaminas (adrenalina, e, noradrenalina). Quando as células da medular normal são fixadas em líquido de Zenker, em cuja composição entra bicromato de potássio, adquirem cor marrom escura ou negra, assim, essas células são denominadas de células cromafins (com afinidade por cromo). Tanto os neurônios simpáticos, assim como, as células da medula adrenal produzem os neurotransmissores adrenalina, e, noradrenalina, sendo que os neurônios simpáticos possuem axônio, e as células da medular da supra-renal não possuem axônios. Feocromocitomas são tumores originários das células cromafins do eixo simpático adrenomedular, caracterizados pela autonomia na produção de catecolaminas, mais freqüentemente adrenalina e/ou noradrenalina (sendo que, a origem de feo vem do grego, phaios que significa pardo, marrom, enquanto o sufixo oma corresponde a tumor). A localização medular é a mais freqüente (90% dos casos), podendo, entretanto, ter origem em paragânglios da base do crânio até a bifurcação das artérias ilíacas, ou no órgão de Zuckerkandl, localizando-se mais raramente em tórax, bexiga ou cérebro, sendo assim denominados feocromocitomas extra-adrenais ou paragangliomas (O órgão de Zuckerkand corresponde ao corpo ou corpos aórticos que sofrem regressão na primeira década de vida, restando no adulto apenas vestígios). A principal manifestação clínica dos feocromocitomas é a hipertensão arterial sistêmica, tendo como tríade característica cefaléia, taquicardia, e, diaforese (sudorese excessiva). O paciente pode ser normotenso com picos hipertensivos ou apresentar hipertensão em níveis estáveis Na grande maioria, os feocromocitomas são benignos, enquanto a malignidade (com metástases) acomete de 10% dos casos. Outros sintomas constituem a ansiedade, rubor facial, palidez cutânea, náuseas, vômitos, dispnéia e dor precordial, provavelmente provenientes das alterações vasomotoras. Comprometimento cardiovascular no feocromocitoma pode caracterizar-se por angina do peito e infarto agudo do miocárdio, muitas vezes sem doença coronariana associada, decorrentes do espasmo coronariano pelo aumento de catecolaminas, aumento da agregabilidade plaquetária, e, do consumo de oxigênio. Uma causa freqüente de morte súbita nos feocromocitomas são as arritmias cardíacas, como fibrilação atrial, e, ventricular, sendo comuns durante o período anestésico, ou durante a ressecção tumoral. O quadro hipermetabólico caracteriza-se por sudorese intensa, intolerância ao calor, aumento de temperatura corporal e perda ponderal, muitas vezes simulando uma crise de tirotoxicose. A intolerância à glicose, assim como a doença Diabetes melito pode ser observada devido ao efeito inibitório das catecolaminas sobre a liberação insulínica pancreática. A obstipação intestinal é muito freqüente, talvez por excesso de opióides circulantes em alguns casos. O diagnóstico baseia-se na demonstração da produção autônoma de catecolaminas ou seus metabólitos, sendo disponíveis, em nosso meio, as dosagens de ácido vanililmandélico (VMA), adrenalina e noradrenalina plasmáticas e urinárias, metanefrinas, e, normetanefrinas urinárias, além dos testes funcionais e métodos de imagem. 1) Diagnóstico laboratorial
a) Ácido vanililmandélico Para dosagem do ácido vanililmandélico, colhe-se urina de 24 horas, mantendo a amostra refrigerada e em conservante ácido. b) Adrenalina e noradrenalina plasmáticas Dosagem através de amostra de sangue isolada, mantida em tubo gelado, com agente redutor, e centrifugada sob refrigeração, já que as catecolaminas são lábeis.
22 Muitos fatores podem interferir na dosagem de catecolaminas, ao aumentarem sua produção, como stress, infarto agudo do miocárdio, acidente vascular cerebral, hipertensão intracraniana, hipoglicemia, e, alguns medicamentos anti-hipertensivos. Como as catecolaminas são secretadas intermitentemente pelo feocromocitoma, a dosagem isolada pode não contribuir no diagnóstico, a não ser que os valores sejam muito elevados (catecolaminas plasmáticas maiores que 2.000pg/mL).
c) Adrenalina e noradrenalina urinárias Dosagem através de urina de 24 horas, mantendo-se a amostra acidificada e refrigerada. Semelhantes às catecolaminas plasmáticas, devem ser dosadas separadamente. Fatores que interferem na dosagem das catecolaminas urinárias são os mesmos das plasmáticas. Em processos que cursam com hiper-reatividade do sistema simpático adrenal, a excreção de catecolaminas, geralmente, não excede três vezes o limite superior da normalidade. d) Metanefrinas e normetanefrinas urinárias Amostra para dosagem é obtida de urina isolada ou de urina de 24 horas, sendo esta mantida acidificada e refrigerada. Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional de saúde ou aluno(a), as referências bibliográficas de todas as Apostilas encontram-se separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)
