DEPARTAMENTO DE CIENCIAS DE LA VIDA Y LA AGRICULTURA CARRERA DE INGENIERÍA EN BIOTECNOLOGÍA INTEGRANTES:
MATERIA:
Cristina Cajas Soledad Ortega Alexandra Paredes Genética
NRC: 2429 FECHA: 24/05/2017
TEMA:
“Mutaciones dinámicas: Bases moleculares de la Corea de Huntington”
OBJETIVO GENERAL: Estudiar las bases moleculares de la enfermedad de Huntington, para de esta manera tener un conocimiento más amplio acerca del tipo de mutación que se produce, el proceso de herencia con el que se maneja y otros aspectos que nos pueden permitir su diagnóstico.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS:
Detallar información genética completa con respecto a la enfermedad de Huntington. Encontrar información actualizada sobre padecimientos y formas de tratamiento de la enfermedad. Diferenciar esta enfermedad de otras enfermedades neurodegenerativas.
INTRODUCCIÓN La enfermedad de Huntington fue descrita a detalle por vez primera en 1872 por George Huntington, gracias a quien lleva su nombre. Es un padecimiento padecimiento que fue conocido por mucho tiempo como ‘baile o mal de San Vito’, Vito’ , actualmente también se la conoce como corea, debido a los movimientos característicos que realizan los pacientes que la portan (Rosales & Barros, 2008). Se trata de una enfermedad neurodegenerativa progresiva hereditaria de tipo autosómica dominante. Se considera como una enfermedad rara, con una prevalencia de entre 5 y 10 casos por cada 100000 habitantes, con igual incidencia en ambos sexos (Rodriguez Pupo, Díaz Rojas, Rojas Rodriguez, Rodriguez Batista, & Núñez Arias, 2013). La enfermedad puede manifestarse manifes tarse a cualquier edad, generalmente
entre los 30 – 40 años, pero existe una versión juvenil de inicio precoz, que se presenta en jóvenes antes de los 20 años, y una versión infantil que presenta síntomas desde antes de los 10 años. Aquí cabe mencionar que, clínicamente el comportamiento de los pacientes difiere dependiendo de la versión; de esta manera, pacientes con síntomas tardíos presentarán movimientos involuntarios incontrolados, alteraciones psic ológicas y conductuales, además de demencia, mientras que las versiones juveniles e infantiles muestran predominio de rigidez-acinesia con movimientos coreicos menos prominentes, demencia temprana, epilepsia, mioclonus y temblores en el transcurso del padecimiento (Rosales & Barros, 2008).
MARCO TEÓRICO: Tipo de herencia Autosómica dominante
Defecto genético Mutación dinámica o inestable
Localización cromosómica del gen Una amplia colaboración científica logró identificar una mutación expansiva CAG en el primer exón del gen IT15 que codifica para la huntingtina (HTT); situado en el cromosoma 4p16.3 (cromosoma 4, brazo pequeño, región 1 banda 6, sub banda 3) (Rodriguez Pupo, Díaz Rojas, Rojas Rodriguez, Rodriguez Batista, & Núñez Arias, 2013).
Fig 1. Localización cromosómica del gen IT15.
Características estructurales del gen El locus del gen que codifica la huntingtina es grande, abarcando 180 kb y consta de 67 exones. Es ampliamente expresado y es necesario para el desarrollo normal. Se expresa como 2 formas alternativas poliadeniladas que muestran diferente abundancia relativa en diversos tejidos fetales y adultos. El transcrito más grande es de aproximadamente 13,7 kb y se expresa predominantemente en el cerebro adulto y fetal mientras que la transcripción más pequeña de aproximadamente 10,3 kb se expresa más ampliamente. Este gen contiene un marco de lectura abierta en sentido ascendente en la UTR 5 'que inhibe la expresión del producto génico de huntingtina mediante la represión traduccional. (NCBI Gene, 2016)
Tipos de mutaciones Se cree que esta enfermedad es causada por una repetición trinucleotídica expandida e inestable en el gen de la huntingtina, que se traduce como una repetición de poliglutamina en el producto proteico. Se ha identificado un intervalo bastante amplio de repeticiones de trinucleótidos (9-35) en controles normales, y se han descrito como patológicos números de repetición superiores a 40. El defecto genético que conduce a la enfermedad de Huntington puede no necesariamente eliminar la transcripción, pero puede conferir una nueva propiedad al mRNA o alterar la función de la proteína. Se ha observado que existe mayor inestabilidad en la replicación durante la espermatogénesis respecto a la ovogénesis, lo que explica el hecho de que la enfermedad es más común en la descendencia cuando el portador de la alteración es el padre, además de que puede aparecer anticipadamente.
Identificación de fenómenos de pleiotropía, penetrancia, expresividad, heterogeneidad genética y letalidad a partir del análisis del defecto de una proteína específica. Recientemente, el Laboratory Committee by the Huntington Disease Working Group, en Bethesda, Maryland, propuso la siguiente clasificación: 1. Alelos normales: alelos con ≤26 repeticiones CAG, no son patológicos y segregan como repeticiones polimórficas estables en >99% de las meiosis. Los alelos más comunes son los de 17 y 19 repeticiones CAG. 2. Alelos normal-mutados: alelos con 27 a 35 repetici ones CAG, intervalo referido como rango de inestabilidad meiótica o alelos intermedios. No producen el fenotipo de la enfermedad de Huntington pero pueden ser meióticamente inestables en las células germinales masculinas. 3. Alelos HTT con penetrancia reducida: alelos con 36 a 39 repeticiones, meióticamente inestables y que pueden producir la enfermedad de Huntington. 4. Alelos HTT con penetrancia completa: tienen más de 40 repeticiones CAG y producen el fenotipo de la enfermedad de Huntington. 5. Mosaicismo: se debe a la inestabilidad mitótica y meiótica, y se ha descrito en cerebro y células germinales masculinas, además, parece ser más pronunciado en los casos de inicio juvenil asociados con grandes expansiones.
DISCUSIÓN De acuerdo a (DiFligia, 1997), la huntingtina anormal está dirigida a la proteólisis pero es resistente a la eliminación. La agregación de huntingtina mutante puede ser parte del mecanismo patogénico en HTT. Esta podría ser una de las causas por la cual la proteína no puede ser eliminada por el cuerpo. Al tratarse de una enfermedad con mutación dinámica cada generación que obtiene el gen, expresa la enfermedad cada vez más pronto, (Nahhas, 2005) reportó el caso de una niña con una historia familiar de HTT materna que tuvo síntomas a los 3 años y murió a los 7 años debido a complicaciones con la enfermedad. Su madre tuvo síntomas de HTT a los 18 años. El análisis molecular reveló que la madre tenía 70 repeticiones CAG mientras que la hija tenía aproximadamente 130 repeticiones CAG. Por lo que se evidencia que esta enfermedad se trata de una mutación dinámica.
CONCLUSIONES
La enfermedad de Huntington se da por mutaciones dinámicas inestables y se transmiten de generación en generación por herencia autosómica dominante.
REFERENCIAS DiFligia, M. (1997). Aggregation of huntingtin in neuronal intranuclear inclusions and dystrophic neurites in brain. Science , 1277: 990-1993. Nahhas, F. (2005). Juvenile onset Huntington disease resulting from a very large maternal expansion. Am. J. Med. Genet., 328-331. NCBI Gene. (Julio de 2016). HTT huntingtin [ Homo sapiens (human) ] . Obtenido de https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/3064 Rosales, M. A., & Barros, P. (2008). Diagnóstico molecular de la enfermedad de Huntington. Medigraphic Artemisa, 271-273. Tasset, I., Sánchez, F., & Túnez, I. (2009). Bases moleculares de la enfermedad de Huntington. NEUROLOGÍA, 424-429.
