Estabilidad y ciclo de vida de un producto 5 años
2 - 3 años
Invest gac n
1 año
Precl nica
F a se 1
2 años
F a se 2
Fas e 3
Desarrollo farmacéutico y caducidad de los
Estudios de estabilidad primaria
Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del almacenamiento
Post-registro
MAA / NDA
IMPD / IND
Selección de la sustancia
Total 14 años + evaluación(1-2 años)
3 años
Estudios a largo plazo y acelerados
Monitorear y confirmar la
Concepto de zonas climáticas Grimm, Storage conditions for estabilidad testing, , , -
Zona climática I II
Estrés
Estrés
Estrés
Largo plazo y acelerados
Largo plazo y acelerados
Largo plazo y acelerados
III IVa IVb
Condición de Definición almacenamiento Clima mo moderado 21°C/45%HR Clima subtropical y 25°C/60%HR mediterráneo Clima cá cálido se seco 30°C/35%HR Clim Climaa cál cálid idoo húm húmed edoo 30°C 30°C/6 /65% 5%HR HR Clima Clima cálido cálido muy muy húmedo húmedo 30°C/7 30°C/75%H 5%HR R
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished harmaceutical roducts
Sara Abelaira Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenar en condiciones definidas y analizar la calidad luego del almacenamiento u con c ones e empera ura ura y ume a Concepto de zonas climáticas Argentina Bolivia Brasil Colombia Ecuador Mexico E u ro p a U.S.A. Australia Nueva ueva Zela Zeland ndaa Japón Malasia Vietnam
25°C/60%HR 30°C/70%HR o 30 °C/75%HR 30°C/75%HR 30°C/75%HR 30°C/65%HR 25°C/60%HR 25°C/60%HR 25°C/60%HR 25°C/60%HR o 30 °C/65%HR 25°C/60%HR o 30 °C/65%HR 25°C/60%HR 30°C/75%HR 30°C/75%HR
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished harmaceutical roducts
WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2, Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished harmaceutical roducts
http://www.who.int/medicines/publications/pharmprep/pdf_trs953.pdf#page=101 Sara Abelaira Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira Abelaira - ISPE 2013
Conceptos fisicoquímicos
Conceptos fisicoquímicos
Reacciones de rimer orden
Reacciones de se undo orden
Velocidad de reacción
Velocidad de reacción
de uno de los reactivos
La velocidad de la reacción es proporc ona a a concen rac n e dos reactivos o a la segunda potencia de uno de ellos
ln Co
v
- d x k x dt
1 k t
ln
m = -k
n ó i c a r t n e c n o c n l
v = k [A]
v =
v
-dx
k x 2
1/Co
|k| = 1 / tiempo
C0
k
tiempo
C t 90%
ln C ln C0 - k t
m = k
C / 1
1 1
|k| = 1 / conc * tiempo
1
-
tiempo
0
0.105
1
k
Reacciones de pseudo primer orden
t 90%
1
kt 0
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Conceptos fisicoquímicos
Conceptos fisicoquímicos
Reacciones com le as
Análisis de un caso
Reacciones reversibles
A
k
Reacciones consecutivas
B
A
k
B
k’
C
Un producto contiene 100% de ingrediente activo (Co). Luego de 1 año de almacenamiento a 25 °C, la concentración del principio activo es X% (C) Determinar k y la concentración esperable después de 3 años suponiento cinéticas de orden cero, prmer or en y segun o or en. C = 75 %
Reacciones paralelas
k’
Orden cero
Primer orden
Primer orden
C = 85 % C a 3 años
Orden cero
Orden cero
Primer orden
Primer orden
Sara Abelaira - ISPE 2013
k
C a 3 años
k
C a 3 años
C = 95 % k
C
C a 3 años
Orden cero
k
A
C = 90 % k
k’
Sara Abelaira - ISPE 2013
1 9 k C0
Conceptos fisicoquímicos
Conceptos fisicoquímicos
Análisis de un caso
Determinar el orden de reacción
Orden cero
k
Primer orden
C0 - C t
k
1 t
ln
Segundo orden
C0 C
k
C
100
80
1 1 1 t C C0
70 60 50
C C0 - k t
1
ln C ln C0 - k t
40
1
kt
30
0
20 10
k = conc / tiem o
0
k = 1 / conc * tiem o
=
orden 0
Sara Abelaira - ISPE 2013
primer orden
segundo orden
Sara Abelaira - ISPE 2013
Conceptos fisicoquímicos
Conceptos fisicoquímicos
Velocidad de reacción tem eratura
Velocidad de reacción tem eratura 1 semana equivale a
ln A
, 4,0
(-Ea/RT)
60 C 50 C
(-Ea/RT)
3,0 k
50 45 40
70 C
3,5
25 C
n l 2,0
1,5
ln k = ln A – Ea/RT
1,0
ln
0,5
2
k1
R
T2
-
T1
0,0 2,26E-03
2,31E-03
2,36E-03
2,41E-03
2,46E-03
1/T (°K)
Sara Abelaira - ISPE 2013
2,51E-03
2,56E-03
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol Promedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
Sara Abelaira - ISPE 2013
70 C
C 5 2 a30 s 25 e s e20
m = -Ea / R
2,5
60 C
15 10 5 12
50 C 40 C
14
16
18
20
22
24 kcal/mol
Conceptos fisicoquímicos
Conceptos fisicoquímicos
Velocidad de reacción tem eratura
Velocidad de reacción tem eratura
Velocidades relativas de reacción t°C 25°C 30°C 40°C 50°C
(-Ea/RT)
ln
2
k1
R
12 kcal/mol 15 kcal/mol
- T2 T1
60°C 70°C
1 1.4 2.6 4.8 8.4 14.2
1 1.5 3.4 7.1
20 kcal/mol
Incremento relativo de velocidad de reacción
1 1.8 5.1 13.7
14.3 27.7
(-Ea/RT)
ln
34.8 84.0
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol Promedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
2
k1
R
- T2 T1
t°C
12 kcal/mol
30 - 40°C
1.9
2.2
2.9
40 - 50°C
1.8
2.1
2.7
50 - 60°C
1.8
2.0
2.6
60 - 70°C
1.7
1.9
2.4
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol Promedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Conceptos fisicoquímicos
Conceptos fisicoquímicos
Velocidad de reacción tem eratura
Velocidad de reacción tem eratura
Coeficiente de Tem eratura 10
Coeficiente de Tem eratura 10 Incremento relativo de velocidad de reacción t°C
10
(T+10) ∆
( T/10) Q Δt = Q 10
QΔt = 2
(∆T /10)
12 kcal/mol
15 kcal/mol 20 kcal/mol
T
10
30 - 40°C
1.9
2.2
2.9
40 - 50°C
1.8
2.1
2.7
50 - 60°C
1.8
2.0
2.6
60 - 70°C
1.7
1.9
2.4
°
Q 30 2 (T+10) ∆
( T/10) Q Δt = Q 10
QΔt = 2
1.
T
( 3 0/10)
°
8
1 semana 7días a 70 C = 56 días ~ 2 meses 3 semanas (21 días) a 70 C = 168 días ~ 6 meses1 Meses a 40°C equivalentes
(∆T /10)
El rango habitual de Ea es de 12 a 24 kcal/mol Promedio de aprox. 19 – 20 kcal /mol
Sara Abelaira - ISPE 2013
15 kcal/mol 20 kcal/mol
70°C 60°C 50°C
1 semana
3 semanas
6 semanas
12 semanas
1.9 0.9 0.5
5.6 2.8 1.4
11.2 5.6 2.8
22.4 11.2 5.6
Reynolds, Alsante y col (Glaxo y Pfizer) Available guidance and best practices for conducting forced degradation studies, Pharmaceutical Technology, Feb 2002, 46
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Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Selección de los lotes
Selección de los lotes Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Se analizan solo las muestras de los extremos (concentración, tamaño de envase, llenado)
Series de formulaciones homólogas Series no homólogas con justificación
conc
5 mg
Lotes tamaño
30 cc
15 mg
1
2
3
X
X
X
X
1
2
1
2
3
X
X
X
X
conc Tamaño Lote 1 Lote 2 Lote 3
X
X
X
X
90 cc 200 cc
Sara Abelaira - ISPE 2013
Los resultados de un subgrupo representan a todas las muestras al tiempo dado de la estabilidad (y/o tiempo de registro)
20 mg 3
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
E1 E2 E3
A E1 E3
5 mg B C E2 E3 E1 E2 x x x
A E2 E3
x x x
15 mg B C E1 E1 E2 E3 x x
x
20 mg B C E1 E2 E3 E3
A E1 E2 x x x
x
x x
x
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Sistema de envase cierre
Sistema de envase cierre
Ingredientes activo farmacéutico (API)
nvase y c erre propues o para e almacenamiento y distribución O que lo simule
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
s ema e envase y c erre propues o para la comercialización Incluir el envase secundario y el rótulo (si es apropiado) Producto fuera de su envase inmediato (estudio de estrés) Producto en otro material de envase estudio de estabilidad de so orte
Productos farmacéutico terminado (FPP) Transmisión de luz de folia de PVC %T 80 70 60 50 40 30 20 10
incoloro
200
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x x x
Sara Abelaira - ISPE 2013
300
ámbar
400
500
600 nm
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Sistema de envase cierre
Sistema de envase cierre
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Velocidad de transmisión del va or de a ua en g/m2/día a 90%HR
Permeabilidad al oxí eno en g. mm / m 2.día
PVC PP
Poliestireno
PVC 40g/ PVDC
HDPE
PVC 60g/ PVDC Aclar 33C
PVC
Aclar 22A PVC 80g/ PVDC
PET
Aclar 22C
Vidrio
Aluminio 0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
0
3,5
50
100
150
200
250
Aclar® (Honeywell) es policlorotrifluoroetileno (PCTFE)
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenamiento
Almacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
°
erenes orenacones para o nver o FDA Guideline, Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products — Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation, June 2002 EMA, Guideline on the pharmaceutical quality of inhalation and nasal products, June 2006 WHO Technical Report Series, No. 953, 2009, Annex 2 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products
Sara Abelaira - ISPE 2013
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Humedad: H ± 5%
Acceso restringido Sistema de alarmas recuenc a e man en m en o , o meses Frecuencia de cualificación (cada 6 o 12 meses) Frecuencia de mapeo de temperatura y humedad (cada 12, 24 meses o frente a un cambio) Control de cambios a empos e mues reo Tiempos de análisis (2 a 8 semanas dependiendo del tiempo de almacenamiento)
Sara Abelaira - ISPE 2013
300
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenamiento
Almacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Registro en países de zonas climáticas I y II
Registro en países de zonas climáticas III y IV
Condición de lar o lazo meses 25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Condicion de largo plazo en zona climática IVb (meses) 30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Condición intermedia (meses) 30°C/65%HR --- 3 6 9 12
(zona climática IVa) Condición de largo plazo (meses) 30°C/65%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60 ICHQ1F
Condición acelerada (meses)
Condición acelerada (meses)
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenamiento
Almacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
OMS 2009
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Período mínimo al momento de re istro, caso eneral Registro en todo el mundo Condicion de largo plazo en zona climática I y II (meses) 25°C/60%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60
Estudio
Condiciones
Período mínimo
Largo plazo
25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o 30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
12 meses
Intermedia
30 ± 2°C / 75 ± 5 % HR o 30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
6 meses / 12 meses
Condición de largo plazo en zona climática IVb / condición intermedia (meses) 30°C/75%HR --- 3 6 9 12 18 24 36 48 60 Condición acelerada (meses)
°
Cambio significativo en la condición acelerada
No se cumplen los criterios de algún parámetro
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
5% de cambio respecto del valor inicial Producto de de radación excediendo el límite No se cumplen los criterios de descripción o de funcionalidad No se cumplen los criterios de pH No se cumplen los criterios de disolución en
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenamiento
Almacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Período mínimo al momento de re istro, caso eneral
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Período mínimo al momento de re istro, almacenamiento refri erado
Estudio
Condiciones
Período mínimo
Estudio
Condiciones
Período mínimo
Largo plazo
25 ± 2°C / 60 ± 5% HR o 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o 30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
12 meses / 6 meses
Largo plazo
5 ± 3°C
12 meses
30 ± 2 °C / 75 ± 5% HR o 30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
6 meses
Intermedia
° 30 ± 2°C / 75 ± 5% HR o 30 ± 2°C / 65 ± 5% HR
°
condiciones aceleradas si hay cambios significativos
Nuevos productos con APIs conocidos ICHQ1C
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenamiento
Almacenamiento
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Envases semipermeables
Período mínimo al momento de re istro, almacenamiento en freezer Estudio
Condiciones
Período mínimo
Largo plazo
-20 ± 5°C
12 meses
Productos farmacéutico terminado (FPP) Condiciones y períodos mínimos Período
Evaluar el efecto de excursiones a mayores temperaturas
Largo plazo 25 ± 2°C / 40 ± 5% HR o 12 meses 30 ± 2°C / 35 ± 5% HR Intermedia 30 ± 2°C / 65 ± 5% 6 meses Acelerada 40 ± 2°C / < 25% HR 6 meses 5% de pérdida de agua se considera un cambio si nificativo Alternativa Determinar el valor de pérdida de agua por cálculo
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Almacenamiento
Es ecificaciones
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Envases semipermeables Condición de baja humedad °
Condición alternativa
Relación de pérdida de agua
°
.
30°C / 35 %HR
30°C / 65 %HR
1.9
30°C / 35 %HR
30°C / 75 %HR
2.6
°
°
Especificaciones Guía ICHQ6A
.
5% de pérdida de agua se considera un cambio si nificativo Alternativa Determinar el valor de pérdida de agua por cálculo
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estándar de calidad que “se negocia” con la autoridad sanitaria durante la etapa de registro
Listado de ensayos (atributos)
Ensayos universales Ensayos específicos
Procedimientos
Descripción detallada de los métodos para analizar los parámetros
Criterios de
Límites dentro de los cuales deben estar los parámetros para que el material pueda ser aprobado
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Es ecificaciones
Es ecificaciones
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
ICHQ3A R2 Descripción
Descripción
en cac n
en cac n
Valoración
Valoración
Impurezas
Impurezas
Impurezas orgánicas Impurezas inorgánicas
Productos de degradación
Impurezas
Cada impureza no identificada especificada Alguna impureza no especificada (≤ umbral de identificación) Sumatoria de impurezas
Atributos susceptibles al cambio durante el almacenamiento y que puedan influir en la calidad, seguridad, eficacia y aceptabilidad
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ICHQ3B R2
Sara Abelaira - ISPE 2013
especificado Cada producto de degradación no identificado especificado Alguna producto de degradación no especificado (≤ umbral de identificación) Sumatoria de productos de degradación
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Evaluación de los datos
Evaluación de los datos Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Análisis estadístico
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Análisis estadístico
No es necesario hacer análisis estadístico si los datos muestran muy baja degradación y poca variabilidad
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación 100
11
n ervao e con anza a 95% de probabilidad que la recta predicha se ubique dentro del intervalo de confianza
110
) % (
) 105 % ( n i c 100 a r o l a V 95
95
n i c a r o l a V
90
90
85 0
5
10
15
20
25
30
35
40
tiempo (meses) Lote 1
Lote 2
Lote 3
85 0
6
12
18
24
30
36
Tiempo (meses)
42
48
54
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios a largo plazo y acelerados
Estudios a largo plazo y acelerados
Evaluación de los datos
Evaluación de los datos Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
Análisis estadístico
100
95% de los valores están dentro del intervalo
) % (
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación Determinar las pendientes y los interceptos Combinar los resultados de los tres lotes si no se rechaza la hipótesis de igualdad (p > 0.25) Si p< 0.25 utilizar el lote que presente el período menor (caso peor)
95
n i c a r o l a V
90
85
Sara Abelaira - ISPE 2013
6
12
18
24
30
36
Tiempo (meses)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Análisis estadístico
Determinar el período de re-análisis (o el período de caducidad) como el tiempo en el cual el límite al 95% de confianza de la curva promedio intercepta al criterio de aceptación
0
60
42
48
54
60 Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios de estabilidad en uso Ingredientes activo farmacéutico (API)
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Estudios de estabilidad a granel Ingredientes activo farmacéutico (API)
ro ucos para recons u r Productos multidosis cuando se abre el envase Definir el período de uso / tiempo después de reconstitución Simular el uso del producto por el paciente en la práctica Mínimo dos lotes (recién elaborado y cerca de a ec a e ca uc a Análisis al inicio / medio / fin del uso Parámetros susceptibles al cambio, ensayos microbioló icos ensa o de efectividad de los agentes conservadores
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Después de la aprobación?
Después de la aprobación?
Pro rama de monitoreo continuo on oin de estabilidad
Cambios
Ingredientes activo farmacéutico (API) ontorear s se mo ca e per o o e reanálisis propuesto en lotes futuros Se requiere protocolo e informe de estabilidad El rotocolo de estabilidad uede ser diferente al protocolo de los lotes primarios Mínimo un lote por año Investigar tendencias atípicas o cambios sgn ca vos no espera es
Sara Abelaira - ISPE 2013
Productos farmacéutico terminado (FPP)
Ingredientes activo farmacéutico (API)
on orear s se mo ca e per o o e caducidad propuesto en lotes futuros Se requiere protocolo e informe de estabilidad El rotocolo de estabilidad uede ser diferente al protocolo de los lotes primarios Mínimo un lote por año, de cada potencia y cada tipo de envase nves gar en encas a pcas o cam os significativos no esperables
Sara Abelaira - ISPE 2013
a ar e proceso e e a orac n Justificar el transporte del producto a granel En cámaras climáticas / condiciones ambientales se ún el caso
Productos farmacéutico terminado (FPP)
roceso e fabricación del API
Proceso de fabricación del FPP
Composició
Material de envase primario
Estudios de estrés
Estudios de estrés
Estudios de de radación forzada de la sustancia activa
Estudios de de radación forzada de la sustancia activa
Hidrólisis ácida / alcalina
Hidrólisis ácida / alcalina
nvase: Muestra:
oso ven es Alcoholes
rasco cerra o solución acuosa solución agua : co-solvente
nvase: Muestra:
rasco cerra o solución acuosa solución agua : co-solvente
oso ven es Alcoholes Acetonitrilo
CH3 OH
CH3 O
H3C
O
Ibuprofen ácido isobutil fenil propiónico
S
+
N H
3
H
CH3 O
CH3 H3C
Duloxetina
CH3
O
O S
N
Éster metílico O
CH3
H
Formilduloxetina Skibic, Baertschi y col, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2010
Sara Abelaira - ISPE 2013
Sara Abelaira - ISPE 2013
Estudios de estrés
Estudios de estrés
Estudios de de radación forzada de la sustancia activa
Estudios de de radación forzada de la sustancia activa
Hidrólisis ácida / alcalina
Oxidación
nvase: Muestra:
rasco cerra o solución acuosa solución agua : co-solvente suspensiones
ambiente a 60°C neutralizar luego del tratamiento Máxima duración: 2 semanas Cuantificaci n: sustancia activa productos de degradación pH pureza enantiomérica*
oso ven es Alcoholes Acetonitrilo Dimetilsulfóxido Dioxano
Temperatura:
* si es aplicable
p s
Envase:
HCl 0.01N / 0.1N NaOH 0.01N / 0.1N pH 3 – 9 (buffers)
Muestra:
Degradar hasta 5 – 20% -7,0
Temperatura: Máxima duración: 2 días Cuantificación: sustancia activa productos de degradación pureza enantiomérica*
Paracetamol
-7,5 ) s ( k g o l
-8,0
1 -
* si es aplicable
-8,5
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
-9,0
Balance de masa
-9,5 0
rasco cerrado solución acuosa solución agua : co-solvente (ACN) suspensiones con agua oxigenada 0.02 – 1% ambiente a 30°C
Homogeneidad del pico (DAD / MS) 1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Balance de masa
pH
Sara Abelaira - ISPE 2013
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Terminadores de cadena1
AIBN (azobis isobutironitrilo) ACVA (ácido azobis cianovalérico)
Otros reactivos
Metales: Cu(II)Cl2 o Fe(III)Cl3 Fenton: Fe(II)Cl /Fe(II)SO / H O Degradar hasta 5 - 20% 1.
K.M. Alsante et al. / Advanced Drug Delivery –
Estudios de estrés
Estudios de estrés
Estudios de de radación forzada de la sustancia activa
Fotoestabilidad de los APIs FPPs Ingredientes activo farmacéutico (API)
Fotólisis Muestra:
control oscuro sólido y solución (ACN) / suspensión
empera ura: Máxima duración: luz visible 3 ICH (1.2 millones de luz hora) luz UV 2 Cuantificación: sustancia activa productos de degradación pureza enantiomérica*
Metanol produce radicales metoxilo por
Degradac n forzada
Degradar hasta 5 - 20%
con niveles ICH de exposición
Productos farmacéutico terminado (FPP) Sin envase
Condiciones más severas que las de ICH va uar a otosens a en orma g o a Validar los métodos analíticos Elucidar las vías de degradación
Estudio confirmatorio
* si es a licable
1 lote
Opción 1:
Homogeneidad del pico (DAD / MS)
Balance de masa
Con envase primario Con envase rimario secundario
Fuente combinando visible y UV Est ndar D65, “outdoor” (ISO 10977)/ ID65, “indoor” Opción 2: Dos fuentes: lámpara UV cercano (320 a 400 nm) tubo fluorescente cubriendo la luz visible Exposición: Luz visible: 1.2 millones de lux hora 2 -
Sara Abelaira - ISPE 2013
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Estudios de estrés
Estudios de estrés
Estudios de estrés del roducto terminado
Estudios de estrés del roducto terminado
Evaluar el efecto de
Evaluar el efecto de
almacenamiento y la distribución
almacenamiento y la distribución
Acompañar al desarrollo de la formulación Validar los métodos de análisis
8 % “CRT” “
> 40 C
Efectos térmicos en la distribución y envío de roductos*
”
66 % “warm” 30 a 40 C
*Okeke, Bailey, Medwick, Grady, Pharmacopeial Forum, 23(3), 4155–4182 (May–June 1997).
Sara Abelaira - ISPE 2013
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