TUGAS EKSIPIEN “Formulasi sediaan tablet dengan menggunakan bahan aktif Karbamazepin”.
Diusulkan oleh :
Fara Sukma Farkha
152210101126
Muhammad Egi Supaedi
152210101138
Taffana Windy Hananta
152210101142
UNIVERSITAS JEMBER JEMBER 2017
DAFTAR ISI
DAFTAR ISI ................................................................................................................................. 2 BAB I PENDAHULUAN ............................................................................................................. 3 1.1
LATAR BELAKANG................................................................................................... 3
1.2
RUMUSAN MASALAH .............................................................................................. 4
1.3
TUJUAN ....................................................................................................................... 4
BAB II TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................................... 5 2.1 Pengertian Tablet ................................................................................................................ 5 2.2 Komposisi Tablet ................................................................................................................ 5 2.3 Bentuk Tablet ..................................................................................................................... 6 2.4 Penggolongan Tablet ........................................................................................................... 6 2.5. Deskripsi Karbamazepin .................................................................................................... 9 2.6 Struktur Kimia dan Dosis .................................................................................................. 10 2.7 Farmakokinetik ................................................................................................................. 11 2.8 Farmakodinamik ............................................................................................................... 11 2.9 Efek Samping .................................................................................................................... 12 BAB III ISI .................................................................................................................................. 13 3.1 Monografi zat aktif ............................................................................................................ 13 3.2
Formula dan metode pembuatan ................................................................................. 14
3.3 Monografi zat tambahan.................................................................................................... 14 3.4 Perhitungan dan penimbangan Prosedur pembuatan......................................................... 20 3.5 Prosedur............................................................................................................................. 21 3.6 Evaluasi ............................................................................................................................. 21
BAB I PENDAHULUAN 1.1
LATAR BELAKANG Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling banyak digunakan, karena
memiliki beberapa keuntungan antara lain: 1) ketepatan dosis, 2) mudah cara pemakaiannya, 3) stabil dalam penyimpanan, 4) mudah dalam transportasi dan 5) dari segi ekonomi relatif murah dibanding dengan bentuk sediaan obat lainnya. Karbamazepin dipilih sebagai bahan dalam penelitian karena mempunyai kompresibilitas yang kurang baik, sehingga untuk dapat dicetak menjadi tablet yang baik, parasetamol memberikan banyak kesulitan dan membutuhkan bahan pengikat yang baik. Tablet karbamazepin mengandung, Tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 102,0% C6H12N2O dihitung terhadp zat yang telah dikeringkan (Anonim, 1995). Selain mengandung zat aktif, dalam pembuatan tablet diperlukan bahan-bahan tambahan yaitu bahan pengisi, pengikat, penghancur, pelicin dan pewarna. Bahan tambahan memegang peranan penting dalam pembuatan tablet, di antaranya bahan pengikat. Bahan pengikat dimaksudkan untuk menjamin penyatuan bersama dari partikel serbuk dalam sebuah butir granulat. Kompaktibilitas tablet dapat dipengaruhi oleh tekanan kompresi maupun bahan pengikat. Bahan pengikat yang biasa digunakan adalah gula, amilum, gelatin, tragakan, povidon (PVP), gom arab dan zat lain yang sesuai (Voigt, 1984). Bahan pengikat yang digunakan dalam penelitian ini adalah polivinil pirolidon (PVP). PVP sebagai bahan pengikat dengan keuntungan sebagai perekat yang baik dalam larutan air atau alkohol, mempunyai kemampuan sebagai pengikat kering. (Banker dan Anderson, 1986). Selain itu juga dari data hasil penelitian-penelitian PVP bagus untuk proses penggranulan, hasil granul cepat kering, memiliki sifat alir yang baik,
sudut
diam
minimum,
menghasilkan
fines
lebih
sedikit
dan
daya
kompaktibilitasnya lebih baik sehingga dapat menghasilkan tablet yang bagus. PVP dapat membentuk ikatan kompleks dengan berbagai molekul obat sehingga banyak obat-obat yang kelarutannya meningkat dengan adanya PVP, dimana ikatan PVP lebih lemah sehingga lebih mudah melepaskan obatnya.
Pada proses granulasi basah penambahan bahan pengikat dimaksudkan untuk mengikat partikel-partikel serbuk menjadi satu kesatuan sehingga membentuk granul yang kuat dan menentukan sifat-sifat tablet yang dihasilkan. Pemilihan bahan pengikat yang cocok dengan jumlah yang tepat maka serbuk-serbuk halus dapat diubah menjadi granul yang baik dan akan mengalir dari hoppermenuju ruang cetak dengan baik dan teratur sehingga akan menghasilkan tablet yang baik. Untuk itu terbuka peluang bagi pengembangan formulasi tablet. Uji disolusi merupakan proses melarutnya suatu zat kimia atau senyawa obat dari sediaan padat ke dalam suatu medium tertentu. Uji disolusi berguna untuk mengetahui seberapa banyak obat yang melarut dalam medium asam atau basa (lambung dan usus halus). Oleh karena kecepatan melarut zat aktif seringkali menjadi tahap penentu kecepatan untuk proses absorpsi, maka uji pelarutan (dissolution test) memberikan informasi yang lebih akurat (Ansel, 1989). 1.2
RUMUSAN MASALAH 1. Bagaimana memformulasi sediaan tablet dengan menggunakan bahan aktif Karbamezepin ? 2. Hal apa saja yang harus diperhatikan dalam memformulasi suatu sediaan tablet dengan menggunakan bahan aktif Karbamezepin ?
1.3
TUJUAN 1. Dapat memformulasi sediaan tablet dengan menggunakan bahan aktif
Karbamezepin
BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Pengertian Tablet Tablet adalah sediaan padat mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi (Ditjen POM, 1995). Tablet dapat dibuat dengan berbagai ukuran, bentuk, berat, kekerasan, ketebalan, waktu hancurnya dan dalam aspek lainnya tergantung pada cara pemakaian tablet dan metode pembuatannya (Ansel, 1989). Tablet merupakan bentuk sediaan padat yang paling banyak digunakan. Sebagian besar tablet dibuat dengan metode kompresi atau pengempaan, yaitu dengan cara memberikan tekanan tinggi pada serbuk atau granul menggunakan cetakan baja. Selain dengan metode kompresi, tablet juga dapat dibuat dengan metode cetak, yaitu dengan cara menekan massa serbuk lembab dengan tekanan rendah ke dalam lubang cetakan (Ditjen POM, 1995). 2.2 Komposisi Tablet
Tablet umumnya disamping zat aktif, juga mengandung zat pengisi, zat pengikat, zat penghancur dan zat pelicin. Untuk tablet tertentu zat pewarna, zat perasa, dan bahanbahan lainnya dapat ditambahkan jika diperlukan. Komposisi umum dari tablet adalah: 1. Zat berkhasiat/ zat aktif Zat berkhasiat atau zat aktif jarang diberikan dalam keadaan murni, tetapi harus dikombinasikan terlebih dahulu dengan zat-zat yang bukan obat yang mempunyai fungsi khusus agar dapat dibentuk menjadi sediaan tablet (Anief, 1994). 2. Zat pengisi Zat pengisi adalah suatu zat yang ditambahkan ke dalam suatu formulasi tablet bertujuan untuk penyesuaian bobot dan ukuran tablet sehingga sesuai dengan persyaratan, untuk membantu kemudahan dalam pembuatan tablet, dan meningkatkan mutu sediaan tablet. Zat pengisi yang biasa digunakan adalah pati (amilum), laktosa, manitol, sorbitol dan lain-lain (Siregar, 2008). 3. Zat pengikat Zat pengikat dimaksudkan agar tablet tidak pecah atau retak, dan dapat dibentuk menjadi granul sehingga dapat dikempa atau dicetak. Zat pengikat yang biasa digunakan
adalah gelatin, amilum maidis, amilum manihot, amilum tritici dan lain-lain (Anief, 1994). 4. Zat penghancur Zat penghancur dimaksudkan untuk memudahkan pecahnya tablet ketika berkontak dengan cairan saluran pencernaan dan mempermudah absorbsi. Zat penghancur yang biasa digunakan adalah pati, asam alginat, gom dan lain-lain (Lachman, dkk, 1994). 5. Zat pelicin Zat pelicin adalah zat tambahan yang digunakan dalam formulasi sediaan tablet untuk mempermudah pengeluaran sediaan tablet dari dalam lubang kempa dan untuk mencegah tablet melekat pada dinding lubang kempa. Zat pelicin yang biasa digunakan adalah talk, magnesium stearat, kalsium stearat, natrium stearat, polietilen glikol, dan lain-lain (Siregar, 2008). 2.3 Bentuk Tablet Terdapat berbagai macam bentuk tablet yang telah dikembangkan oleh pabrikpabrik farmasi antara lain: 1. Bentuk bundar dengan permukaan datar 2. Bentuk cembung 3. Bentuk kapsul (kaplet) 4. Bentuk lonjong 5. Bentuk segitiga, empat segi, segi enam (heksagonal), dan seterusnya (Siregar, 2008). 2.4 Penggolongan Tablet Menurut Siregar (2008) berdasarkan tujuan penggunaannya tablet dapat digolongkan sebagai berikut: 1. Golongan tablet oral yang dihantarkan ke dalam saluran cerna - Tablet kempa Tablet kempa adalah tablet tak bersalut yang dibuat dengan siklus pengempaan tunggal dan biasanya terdiri atas zat aktif tunggal atau dalam kombinasi dengan zat tambahan. - Tablet salut gula
Tablet salut gula adalah tablet yang disalut dengan lapisan tipis larutan gula berwarna atu tidak berwarna. Guna penyalutan adalah untuk melindungi zat aktif, menutupi zat aktif yang beraroma atau berasa tidak menyenangkan dan menyempurnakan penampilan tablet. - Tablet salut selaput (film) Tablet salut film adalah tablet yang disalut dengan polimer yang larut air diberi warna atau tidak diberi warna yang terdisintegrasi segara dalam saluran cerna. - Tablet salut enterik Tablet salut enterik adalah tablet yang disalut dengan suatu zat, yang tidak terdisolusi dalam lambung (suasana asam) tetapi terlarut dalam saluran cerna (suasana basa). 2. Golongan tablet yang dihantarkan ke rongga mulut - Tablet kunyah Tablet kunyah dimaksudkan untuk dikunyah, memberikan residu dengan rasa enak dalam rongga mulut, mudah ditelan dan tidak meninggalkan rasa pahit atau tidak enak. - Tablet bukal dan tablet sublingual Kedua jenis tablet ini dimaksudkan untuk ditahan dalam mulut, tablet bukal ditempatkan di antara pipi dan gusi, sedangkan tablet sublingual ditempatkan di bawah lidah, sehingga zat aktif diserap secara langsung. - Tablet hisap Tablet hisap adalah tablet yang dibuat dari zat aktif dan zat pemberi aroma dan rasa yang menyenangkan, serta dimaksudkan terdisolusi lambat dalam mulut. 3. Golongan tablet untuk komponen sediaan racikan obat resep - Tablet triturat Tablet triturat adalah tablet yang berbentuk kecil, umunya silindris, digunakan untuk menyediakan jumlah zat aktif yang tepat dalam peracikan obat. Tablet ini biasanya mengandung zat aktif yang toksik atau berkhasiat keras. 4. Golongan tablet yang dilarutkan terlebih dahulu dalam air kemudian diminum
- Tablet efervesen Tablet efervesen adalah tablet yang dibuat dengan cara dikempa dan berbuih (pelepasan karbon dioksida) jika berkontak dengan air. Tablet harus dibiarkan terlarut baik dalam air sebelum diminum. 5. Golongan tablet yang ditanam - Tablet implantasi Tablet implantasi adalah tablet yang didesain dan dibuat secara aseptik untuk implantasi subkutan pada hewan atau manusia. Kegunaannya ialah memberi efek zat aktif yang diperlama yaitu sekitar satu bulan sampai setahun. 6. Golongan tablet yang dihantarkan ke rongga tubuh lainnya - Tablet vaginal Tablet vaginal adalah tablet sisipan yang didesain untuk terdisolusi dalam rongga vagina. Tablet ini berbentuk telur untuk memudahkan penahanan dalam vagina. 7. Golongan tablet untuk disuntikkan setelah dilarutkan dalam pembawa - Tablet hipodermik Tablet hipodermik adalah tablet yang dibuat dari bahan yang mudah larut atau larut sempurna dalam air. Tablet ini umumnya digunakan untuk membuat sediaan parenteral dengan cara melarutkan tablet dalam air steril. 2.1.4 Evaluasi Tablet a. Uji keseragaman sediaan Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari 2 metode yaitu: - Keragaman bobot Pengujian keragaman bobot dilakukan jika tablet yang diuji mengandung 50 mg atau lebih zat aktif tunggal yang merupakan 50% atau lebih dari bobot satuan sediaan - Keseragaman kandungan Pengujian keseragaman kandungan dilakukan jika jumlah zat aktif kurang dari 50 mg per tablet atau kurang dari 50% dari bobot satuan sediaan (Siregar, 2008).
b. Uji kekerasan tablet Pada umumnya tablet harus cukup keras dan tahan pecah waktu dikemas, dikirim dan waktu penyimpanan tetapi tablet juga harus cukup lunak untuk hancur dan melarut dengan sempurna begitu digunakan atau dapat dipatahkan dengan jari bila tablet perlu dibagi dalam pemakaiannya. Tablet diukur kekuatannya dalam kg, pound atau dalam satuan lainnya. Alat yang digunakan sebagai pengukur kekerasan tablet biasanya adalah hardness tester (Ansel, 1989). c. Uji keregasan tablet Keregasan tablet dapat ditentukan dengan menggunakan alat friabilator. Pengujian dilakukan pada kecepatan 25 rpm, tablet dijatuhkan sejauh 6 inci pada setiap putaran, dijalankan sebanyak 100 putaran. Tablet ditimbang sebelum dan sesudah diputar, kehilangan berat yang dibenarkan yaitu lebih kecil dari 0,5% sampai 1% (Lachman, dkk, 1994). d. Uji waktu hancur Waktu hancur adalah waktu yang dibutuhkan tablet pecah menjadi partikel-partikel kecil atau granul sebelum larut dan diabsorbsi. Uji waktu hancur dilakukan dengan menggunakan alat uji waktu hancur. Masing-masing sediaan tablet mempunyai prosedur uji waktu hancur dan persyaratan tertentu. Uji waktu hancur tidak dilakukan jika pada etiket dinyatakan tablet kunyah, tablet isap, tablet dengan pelepasan zat aktif bertahap dalam jangka waktu tertentu (Siregar, 2008). 2.5. Deskripsi Karbamazepin Carbamazepine lazim digunakan sebagai obat anti konvulsan atau anti epilepsi berupa kejang sebagian dengan gejala yang kompleks (psikomotor, lobus tempo ral), kejang tonik -klonik (grand mal), pola kejang campuran, dan neuralgia trigeminal. Selain itu dapat juga mengobati schizophrenia resisten dan gangguan atau stres traumatis. Pada umumnya di kedokteran gigi obat ini digunakan dalam perawatan neuralgia trigeminal. Obat ini di kontraindikasikan untuk pasien yang hipersensitifitas terhadap carbamazepine, depresi sumsum tulang belakang, dan
kehamilan. 2.6 Struktur Kimia dan Dosis Carbamazepine merupakan senyawa trisiklik yang efektif untuk pengobatan depresi bipolar. Meskipun belum jelas dari struktur dimensinya, carbamazepine mempunyai banyak kesamaan dengan fenitoin. Struktur 3 dimensinya mirip dengan fenitoin. Struktur ureid (-N-CO-NH2) dijumpai dalam cincin heterosiklik dari sebagian besar obat-obat antiepilepsi termasuk carbamazepine. Nama sistematik (IUPAC) kimianya adalah 5Hdibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide.
Gambar 1 : strukur kimia dari carbamazepine 5H-dibenzo[b,f]azepine-5-carboxamide.
Dosis dewasa 100-200 mg 1-2 kali per hari, dosis ini ditingkatkan secara bertahap sampai dengan 400 mg 2-3 kali per hari. Pada beberapa pasien dapat meningkat sampai dengan 1600-2000 mg perhari, sedangkan pada anak-anak di berikan 10-20 mg/kg BB per hari akan tetapi pemakaian tablet secara konvensional kurang dianjurkan untuk anak dibawah 5 tahun oleh karena itu untuk anak-anak dianjurkan dengan kemasan sirup. Untuk anak dibawah 1 tahun: 100-200 mg 1-2 kali per hari ; 1-5 tahun: 200-400 mg 1-2 kali per hari ; 6-10 tahun:400-600 2-3 kali per hari ; 11-15 tahun :600-1000 mg 3 kali per hari. Dosis ini penting, guna mencegah efek samping yang di timbulkan oleh obat ini. Tidak di anjurkan menghentikan terapi secara tiba-tiba. Pemeriksaan laboratorium berupa pemeriksaan darah tepi dan tes fungsi hati harus dilakukan sebelum terapi di mulai dan dilanjutkan secara berkala.Kemasan Carbamazepine tersedia dalam bentuk tablet, kapsul dan sirup dan beberapa nama dagang dari obat ini antara lain Tegretol, Bamgetol dan Teril.
2.7 Farmakokinetik Obat yang masuk ke dalam tubuh dengan cara sistemik, umumnya mengalami absorpsi, distribusi, metabolisme,dan ekskresi. Dari keseluruhan proses tersebut hal ini dinamakan farmakokinetik.Carbamazepine di absorpsi di gastrointestinal. Kecepatan absorpsi obat ini berbeda-beda. Dimana kadar puncak atau konsentrasi puncak plasma obat ini akan tercapai pada 6-8 jam setelah pemberian obat. Jika obat ini diberikan setelah makan maka absorpsi obat ini lambat, sehingga pasien lebih toleran dengan dosis harian yang lebih besar. Bila dikonsumsi dalam bentuk tablet, baik tablet kunyah maupu n tablet konvensional, menghasilkan rata-rata kadar puncak dalam 6-12 jam digunakan pada dosis tunggal. Bila digunakan dalam bentuk sirup rata-rata mencapai kadar puncaknya dalam waktu 2 jam. Distribusi Carbamazepine lambat dan volumenya kira-kira 1L/kg. Pengikatan proteinnya tinggi, kurang lebih 70-80%.Metabolisme carbamazepine terjadi di hati dimana
dioksidasi
menjadi
metabolit
epoksida
yang bersifat
antikonvulsan.
Carbamazepine diekskresi di ginjal melalui urin 72% dan 28% diekskresi melalui feses. Waktu paruh dari ekskresi Carbamazepine rata-rata 36 jam dari dosis tunggal per oral, kemudian menurun 20 jam setelah terapi lanjutan tergantung dari lamanya pengobatan. Pada pasien yang menerima perawatan bersamaan dengan obat yang menginduks i enzim di hati seperti (fenitoin, fenobarbital) dijumpai waktu paruhnya berkisar 9-10 jam. 2.8 Farmakodinamik Mekanisme kerja carbamazepine sama halnya dengan fenitoin. Pada membran permeabilitas menunjukkan bahwa carbamazepine menutup saluran natrium pada konsentrasi terapi dan dapat menstabilkan membran neuron yang hiperaktif, menghalangi kerusakan neuron yang berulang dan mengurangi perambatan sinapt ik impuls yang berasal dari luar.Interaksiobat carbamazepine pada peningkatan kapasitas metabolik enzim hati dapat menyebabkan penurunan keadaan tetap konsentrasi carbamazepine dan meningkatkan laju metabolisme primidon, fenitoin, etsuksimid,
asam valporat, dan klonazepam. Obat anti konvulsan seperti fenitoin dan fenobarbital dapat menurunkan konsentrasi carbamazepine didalam darah. 2.9 Efek Samping Efek samping Carbamazepine cukup sering terjadi, antara lain berupa sedasi, sakit kepala, pusing, mual, muntah dan ataksia, yang umumnya bersifat sementara. Efek samping yang terjadi dihubungkan dengan kadar dosis sehingga perlu penyesuaian dalam pemberian obat ini. Efek samping lainnya seperti anoreksia, demam, dermat it is (peruba han pigmentasi kulit, eritema mult iformis, steven-johnson syndrome, nekrolisis epidermal toksik, reaksi fotosensitivitas, urtikaria) dan gangguan psikis. Selain itu obat ini juga mempunyai efek samping yang mempengaruhi keadaan kardiovaskular, gastrointestinal, hati, neuromuskular dan tulang, mata serta telinga. Carbamazepine juga dapat mengakibatkan gangguan pada darah seperti anemia aplastik dan agranulositosis, hepatitis, dan lupus eritematosus, oleh karena itu pasien harus dilakukan pemeriksaandarah setiap minggu per bulan.
BAB III ISI 3.1 Monografi zat aktif
Karbamazepin (C15H12N2O)
Nama lain
:
carbamazepine;
dibenz[b,f]azepine
FI IV hlm 168 (BM : 236,3)
5-carbamoyl-5h-dibenz[b,f]azepine; 5-carboxamide;
5h-
5H-dibenzo[b,f]azepine-5-
carboxamide Pemerian
: serbuk putih sampai hamper putih
Kelarutan
: praktis tidak larut dalam air, larut dalam etanol dan dalam aseton.
OTT
: Tablet carbamazepine bisa kehilangan sampai sepertiga dari efektivitas mereka jika disimpan dalam lembab ini tampaknya terjadi karena pembentukan dihidrat. Beberapa menunjukan bahwa penyimpanan dengan silika gel mungkin diperlukan untuk menghindari kerusakan fisik tablet carbamazepin.
Kepadatan
: 1.266g/cm3
Titik lebur
: 189-192℃
Dosis
: Dosis dewasa : 1 – 2 gram/hari. Dosis anak :15 – 25 mg/BB/hari
(Gunawan 2007, hlm 184) Dikeringkan pada suhu 1050 selama 3 jam pada vakum. Karbamazepin pertama-tama di gunakan untuk pengobatan trigeminal neuralgia, kemudian ternyata bahwa obat ini efektif terhadap bangkitan parsial kompleks dan bangkitan tonik-klonik. Selain mengobati kejang, efeknya nyata pada perbaikan spikis yaitu perbaikan kewaspadaan dan perasaan, sehingga dipakai juga untuk mengobati kelainan psikiatri seperti mania-bipolar. ( Gunawan, 2007 hal187)
Waktu paruh : Dosis dewasa 17 jam, Dosis anak 14 jam (Gunawan 2007, hlm 184) Simpan di tempat yang sejuk (15 – 250C) dan kering 3.2 Formula dan metode pembuatan R/
Karbamazepin
200 mg
Amilum
10%
Laktosa monohidrat PVP
5%
Talk
3%
Explotab
4%
Mg stearat
1%
a. Metode pembuatan Metode yang digunakan adalah metode granulasi kering. Hal ini di karenakan zat aktif yang digunakan ( karbamazepin) merupakan zat yang OTT terhadap lembab. 3.3 Monografi zat tambahan 1. Povidon (PVP) 1-Ethenyl-2-pyrrolidinone homopolymer. (C6H9NO)n Pemerian
BM = 2500 – 3 juta. : serbuk sangat halus, berwarna putih sampai krem, tidak atau hampir
Kegunaan
tidak berbau, higroskopik.
: pensuspensi, pengikat tablet, disintegrant, .
Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : biasa digunakan pada sediaan padat. Larutan povidon dapat digunakan sebagai coating agent. Pemakaian :
Pembawa obat : 10 – 25 %
Pendispersi : sampai 5%
Suspending agent : sampai 5%
Pengikat, pengisi, atau penyalut tablet : 0,5 – 5%
pH
: 3,0 – 7,0 untuk larutan 5% b/v
Densitas
: 1,17-1,18 g/cm3
Higroskopisitas : sangat higroskopis, sejumlah lembab yang nyata terabsobsi pada Titik leleh
kelembaban relatif yang rendah. : 150˚C.
Indeks refraksi : nD = 1,54 – 1,59 Kelarutan
: larut dalam asam, kloroform, etanol (95%), keton, metanol, dan
air.
Praktis tidak larut dalam eter, hidrokarbon dan
minyak mineral. Stabilitas
: Povidone stabil dalam siklus pemanasan yang pendek sekitar 130˚C.
110-
Penyimpanan : disimpan dalam wadah tertutup, sejuk, dan kering. Inkompatibilitas : dengan senyawa amonium kuarterner, garam anorganik, resin sintetik
dan alam.
Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.519.
2. Laktosa monohidrat C12H22O11.H2O
BM = 360.31
Pemerian
: Kristal putih,rasa manis
Kegunaan
: Pengisi
Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : digunakan sebagai pengisi atau pengencer di tablet dan kapsul. Kelarutan
:
Pada suhu 25˚C praktis tidak larut dalam kloroform, etanol dan eter.
Larut dalam 4,63 bagian air (40˚C) Densitas
: 1.545 g/cm3
Titik leleh
: 201-202˚C
Kelembaban
: Laktosa monohidrat mengandung air hampir 5% b/b.
Stabilitas
: pada penyimpanan, laktosa dapat berubah warna menjadi
coklat. Inkompatibilitas : reaksi kondensasi antara laktosa dengan gugus amin primer dapat menghasilkan produk berwarna coklat. Reaksi ini terjadi lebih cepat Penyimpanan
dengan bentuk amorf dibandingkan laktosa kristal. : disimpan pada wadah sejuk dan kering, tertutup.
Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.389.
3. Octadecanoic acid Mg salt (Magnesium stearat) C36H70MgO4
BM = 591,27
Pemerian
: Hablur sangat halus, putih, berbau khas dan berasa
Kegunaan
: Lubrikan untuk tablet dan kapsul
Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : Digunakan untuk kosmetik, makanan, dan formulasi obat. Biasanya digunakan sebagai lubrikan pada pembuatan kapsul dan tablet dengan jumlah antara 0,25 – 5,0 %. Kelarutan :
praktis tidak larut dalam etanol, etanol (95%), eter, dan air.
Sedikit larut dalam benzen hangat dan etanol (95%) hangat. Densitas
: 1,03 – 1,08 g/cm3.
Sifat aliran
: Sulit mengalir, bubuk kohesif.
Polimorfisme
: Trihidrat, bentuk asikular dan dihidrat, bentuk lamellar
Titik leleh
: 88,5˚ C.
Stabilitas
: Stabil.
Inkompatibilitas : Dengan asam kuat,alkali, dan garam besi. Penyimpanan
: Disimpan pada wadah sejuk, kering, tertutup.
Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.280-282 4. Talc Pemerian
: Serbuk sangat halus, putih sampai putih abu-abu, tidak berbau.
Langsung melekat pada kulit, lembut disentuh. Kegunaan
: Anticaking agent, glidan, pengisi tablet dan kapsul, lubrikan
tablet dan kapsul. Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : Digunakan pada sediaan oral padat sebagai lubrikan dan diluen. Pemakaian :
Glidan dan lubrikan tablet : 1-10%
Pengisi tablet dan kapsul : 5-30% Kelarutan : Praktis tidak larut dalam larutan asam dan alkali, larutan organik, dan air. pH
: 7 – 10 untuk larutan dispersi 20% b/v
Kekerasan
: 1,0 - 1,5
Higroskopisitas : Talc tidak mengabsorpsi sejumlah air pada suhu 25˚C dan kelembaban relatif naik hingga 90%. Distribusi ukuran partikel : Bervariasi Indeks refraksi : nD = 1,54 – 1,59 Gravitasi spesifik : 2,7 - 2,8 Stabilitas
: Stabil, dapat disterilisasi dengan pemanasan pada 160˚C selama
tidak lebih dari 1 jam. Inkompatibilitas : Dengan senyawa amonium kuarterner Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.767. 5. Amylum (C6H10O5)n , dengan n = 300-1000 Pemerian
: tidak berbau dan berasa, serbuk berwarna putih berupa granul-
granul kecil berbentuk sferik atau oval dengan ukuran dan bentuk yang berbeda untuk setiap varietas tanaman.
Kegunaan
: glidan; pengisi tablet dan kapsul; penghancur tablet dan kapsul;
pengikat tablet. Kelarutan
: Praktis tidak larut dalam etanol dingin (95%) dan air dingin.
Amilum mengembang dalam air dengan konsentrasi 5-10 % pada 37˚C. Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal: sebagai bahan tambahan untuk sediaan oral padat dengan kegunaannya sebagai pengikat, pengisi, dan penghancur. Pada formulasi tablet, pasta amilum segar dengan konsentrasi 50-25% b/b digunakan pada granulasi tablet sebagai pengikat. Sebagai penghancur, digunakan amilum dengan konsentrasi 3-15% b/b. pH
: 5,5 – 6,5
Densitas
: 1,478 g/cm30
Suhu gelatinasi Aliran
: 73º C untuk pati jagung.
: 10,8-11,7 g/det
Kelembaban : 11% untuk pati jagung. Distribusi ukuran partikel : 2-32 μm untuk pati jagung. Suhu pengembangan: 65˚ untuk pati jagung. Stabilitas : Pati kering dan tanpa pemanasan stabil jika dilindungi dari kelembaban yang tinggi. Jika digunakan sebagai penghancur pada tablet dibawah kondisi normal pati biasanya inert. Larutan pati panas atau pasta secara fisik tidak stabil dan mudah ditumbuhi mikroorganisme sehingga menghasilkan turunan pati dan modifikasinya yang berbentuk unik, Sumber: Handbook of Pharmaceutical Excipient, 2nd ed, 1994, hal.483-487
6. Sodium Starch Glycolate/ Carboxymethyl starch Pemerian
: serbuk putih, tidak berbau
Kegunaan
: desintegrant
Aplikasi dalam Teknologi atau Formulasi Farmaseutikal : digunakan sebagai desintegrant pada tablet. Titik leleh
: 200oC.
Kelarutan
: praktis tidak larut dalam air, sedikit larut dalam etanol ( 95 % ).
Pada konsentrasi 2% b/v natrium glycolate pati menyebar dalam air dingin dan mengendap di bentuk lapisan yang terhidrasi. pH
: 10 -12
Density : 0.756 g/cm3. Inkompatibility
:terhadap asam askorbat
Sumber : Handbook of Pharmaceutical Excipient, 5nd ed, 2006, hal.701 4 Alasan pemilihan metode dan zat tambahan a. Alasan pemilihan metoda Metode yang digunakan adalah metode granulasi kering. Hal ini di karenakan zat aktif yang digunakan ( karbamazepin) merupakan zat yang OTT terhadap lembab.
b. Alasan pemilihan zat tambahan
Amilum : digunakan sebagai penghancur/desintegran (fase dalam). Dalam formulasi ini amylum digunakan sebagai disintegran karena memiliki sifat aliran yang baik.
PVP : digunakan sebagai pengikat. Pemilihan zat ini sebagai pengikat karena selain sebagai pengikat, PVP juga dapat berfungsi sebagai pengisi.
Laktosa : digunakan sebagai pengisi.
Mg stearat : digunakan sebagai lubrikan. Selain itu Mg stearat juga dapat meningkatkan sifat aliran dari pati.
Talk : digunakan sebagai glidan. Pemilihan zat ini sebagai glidan karena zat ini stabil dalam pemanasan, bersifat basa. selain sebagai glidan, talk juga dapat berfungsi sebagai bahan pelican, dan bahan hasil pemisah hasil cetakan.
Explotab : digunakan sebagai penghancur fase luar saat pertama kali tablet menyentuh cairan lambung.
3.4 Perhitungan dan penimbangan Prosedur pembuatan Formula yang akan dibuat : Tiap tablet mengandung Karbamazepin 200mg Bobot yang akan dibuat
400mg
Jumlah tablet yang akan dibuat adalah 500.000 tablet. Untuk tiap tablet: Fasa dalam
Fase luar
: Karbamazepin
: 200mg
PVP :0,05 x 400mg
: 20mg
Amylum : 0,1 x 400mg
: 40mg
Laktosa (368-200-20-40)
: 108mg +
Fase dalam : 0,92 x 400mg
: 368mg
: 0,08 x 400mg Mg. stearat
:
Talk
:
Explotab
:
: 32mg 1
x 32mg
: 4mg
x 32mg
: 12mg
x 32mg
: 10mg
8 3 8 4 8
Untuk 500.000 tablet Fase dalam total : 92% + 2% = 94% Fase dalam : Karbamazepin : 200mg x 500.000
: 100kg
PVP
: 20mg x 500.000
: 10kg
Amylum
: 40mg x 500.000
: 20kg
Laktosa
: 108mg x 500.000
: 54kg
Fase luar yang ditambahkan 4
Mg. Stearat 0,5% : Talk 1,5%
:
2 12 2
x 500.000
x 500.000
: 1kg : 3kg
----------------------------------------------------------------------------------------------------Jumlah slug Didapatkan berat slug :
: 188kg
(188 – (188-5%)) = 178,6 kg 178,6 𝑘𝑔
Jumlah tablet =
188 𝑘𝑔
x 500.000 = 475.000 tablet
Dengan demikian fase luar yang ditambahkan (sisa) 0,5
Mg. stearat 0,5%
:
Talk 1,5%
:
Explotab 4%
: 94 x 178,6
94 1,5 94
x 178,6
: 0,95 kg
x 178,6
: 2,85kg
4
: 7,6kg
-----------------------------------------------------------------------------------------------------Total
: 11,4kg
Massa cetak = 178,6kg + 11,4kg = 190kg Bobot/tablet
=
190 𝑘𝑔 𝑥 1000 475.000
mg/tablet
= 0,4 mg/tab 3.5 Prosedur a. Karbamazepin dan zat-zat tambahan lainnya di ayak kemudian di timbang. b. Fase dalam ( kalium diklofenak, amilum, dan laktosa) yang telah ditimbang di campur hingga homogen. c. Kemudian campuran zat tersebut di slug sehingga terbentuk bongkahan. d. Bongkahan-bongkahan yang telah diperoleh kemudian dibentuk menjadi granul dengan menggunakan ayakan no 14 e. Dilakukan evaluasi ( daya alir, BJ nyata dan BJ mampat, sudut istirahat) f. Fasa luar ( Mg stearat, Talk, explotab)dicampurkan kedalam granul yang diperoleh g. Dilakukan pencetakan tablet h. Dilakukan evaluasi terhadap tablet yang diperoleh. 3.6 Evaluasi A. Evaluasi Masa siap cetak 1. Penetapan Kadar air
Sebanyak 2 g granul ditimbang, kemudian disimpan dalam piring dan ratakan, lalu masukkan ke dalam alat moisture balance. Diamkan beberapa waktu hingga skala menunjukkan angka yang tetap. Kadar air granul dapat dibaca pada skala tetap. 2. Pemeriksaan daya alir Pemeriksaan daya alir serbuk menggunakan alat corong gelas. Masing – masing serbuk diukur kecepatan alirnya, kemudian diukur sudut diamnya dengan memakai corong gelas. Pemeriksaan daya alir serbuk dilakukan untuk mengukur kecepatan jatuh serbuk yang ditaruh pada corong. Selain itu, percobaan ini dapat sekaligus menentukan sudut istirahat serbuk, yang dibentuk antara lereng timbunan serbuk dengan bidang datar. Terdapat hubungan antara sudut istirahat dengan sifat alirannya, yang tersaji dalam tabel berikut: Sudut istirahat
Sifat aliran
<25
Sangat baik
25-30
Baik
30-40
Cukup
>40
Buruk
Pada tablet yang dicetak secara langung dibutuhkan kecepatan alir yang sangat baik hal ini untuk memudahkan proses pencetakan. a. Pengukuran kecepatan alir Pengukuran kecepatan alir dilakukan dengan cara: Ditimbang 100g serbuk, dimasukkan dalam corong yang lubang corong bagian bawah ditutup sebelumnya. Waktu diamati dengan stopwatch dari mulai pada saat dibukanya lubang corong hingga seluruh granul melewati lubang corong. Kecepatan alir dinyatakan dalam gram / detik. b. Pengukuran sudut istirahat Diukur pada tinggi dan jari-jari lingkaran alas kerucut serbuk setelah serbuk mengalir bebas melalui corong. Tg α = h/r
dimana : α = sudut diam r = jari – jari lingkaran alas kerucut h = tinggi kerucut granul pengukuran sudut istirahat ini dilakukan untuk mengetahui keruahan dari serbuk. 3. Pengujian kompresibilitas a. Penetapan bobot jenis sejati Penetapan ditentukan dalam piknometer 10 ml dengan menambahkan cairan pendisfersi yang tidak melarutkan serbuk. Penetapan ini dilakukan untuk mengetahui kelarutan zat aktif. b. Penetapan Bobot Jenis Mampat, bobot jenis nyata , Kadar Pemampatan dan porositas. Sebanyak 100 g (B) granul atau serbuk dimasukkan ke dalam gelas ukur 250 mL, catat volumenya (V0). Selanjutnya dilakukan pengetukan dengan alat. Volume pada ketukan ke 10, 50, dan 500 diukur, lalu dilakukan perhitungan sebagai berikut : BJ nyata = B gr/ml VO BJ mampat =
B Vmampat
g/mL
Kadar Pemampatan =
V0 Vmampat V0
100 0 0
Porositas = (1-BJmampat) x 100% BJ sejati Kompresibilitas (%) = [(volume cerah – volume mampat)/volume curah] x 100% Penafsiran nilai kompresibilitas terhadap sifat aliran serbuk :
Indeks konsolidasi carr (nilai kompressibilitas) %
Sifat aliran
5-12
Sangat baik
17-21
Baik
33
Cukup
22
Buruk
34-38
Sangat buruk
>38
Sangat buruk
B. Evaluasi Tablet o In Proses Control (IPC ) Proses yang dilakukan pada saat proses pencetekan tablet sedang berlangsung, agar pada saat terjadi kesalahan pada saat pencetakan bisa dilakukan penanggulangan. Uji keseragaman Bentuk dan Ukuran Menurut farmakope Indonesia III, tablet mempunyai keseragaman ukuran yang baik bila garis tengah tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari 11/3 tebal tablet (Depkes RI, 1979). Alat yang digunakan adalah jangka sorong. Pemeriksaan keseragaman ukuran tablet dilakukan dengan cara: Diambil sebanyak 20 tablet secara acak, kemudian satu per satu diukur tebalnya dengan menggunakan jangka sorong. Untuk mendapatkan tablet yang seragam tebalnya selama produksi dan diantara produksi untuk formula yang sama, harus dilakukan pengawasan supaya volume bahan yang diisikan dan tekanan yang diberikan. Tablet diukur dengan jangka lengkung selama proses produksi, supaya yakin ketebalanya sudah selesai. Maka berbeda bedanya ketebalan tablet lebih dipengaruhi oleh ukuran cetakan dan bahan yang dapat dimasukan dari pada oleh tekanan yang diberikan. Uji keseragaman Bobot Alat yang digunakan pada pemeriksaan keseragaman bobot tablet yaitu timbangan. Pemeriksaan keseragaman bobot tablet dilakukan dengan cara:
Ditimbang bobot tablet satu per satu, kemudian dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu per satu tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A dan tidak satu tablet yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga yang ditetapkan oleh kolom B.
Penyimpangan Bobot rata rata (%) Bobot rata rata A
B
25 mg atau kurang
15
30
26 mg 150 mg
10
20
151 mg 300 mg
7,5
15
5
10
Lebih dari 300 mg
uji ini dilakukan agar bobot pada tablet rata sehingga zat aktif yang terkandung pun merata. Jumlah bahan yang diisikan didalam cetakan yang akan dimasukan akan ditekan menentukan berat tablet yang dihasilkan. Volume bahan yang diisikan (granul/serbuk) yang mungkin masuk dalam cetakan harus disesuaikan beberapa tablet yang diharapkan. Sebenarnya ukuran tablet yang diproduksi tidak hanya tergantung volume dan berat bahan yang diisikan tapi juga tergantung pada garis tengah cetakan dan tekanan pada bahan yang diisikan waktu ditekan (kompresi). Uji kekerasan tablet Pemeriksaan kekerasan tablet dilakukan dengan cara: Diambil sebanyak 20 tablet secara acak, skala yang tertera pada alat dibuat nol dan tablet diletakan pada tempat yang tersedia pada posisi tegak, kemudian penekan diputar perlahan-lahan dan tepat pada saat pecah penekanan dihentikan, angka yang
ditunjukan pada skala tersebut menunjukan kekerasan tablet dalam satuan kilogram. Menurut Parrot (1971), tablet yang mempunyai kekerasan 4 – 8 kg atau 3,5 – 7 kg (Dekay, 1955). Alat yang digunakan adalah hardnertaster. Tujuan dari uji kekerasan ini : 1) Menjamin agar tablet tidak hancur mulai dari pengemasan, pengangkutan, penyimpanan dan sampai ketangan konsumen. 2) Menjamin agar tablet hancur pada saat pemakaian Kekerasan tablet dan ketebalannya berhubungan denagn isi die dan gaya kompresi yang diberikan. Bila tekanan ditambah, maka kekerasan tablet meningkat sedangkan ketebalan tablet berkurang. Selain itu, terdapat persyaratan apabola bobot tablet sampai 300 mg maka kekerasan 4-7 kg/cm2, dan apabila bobot tablet 400-700 mg maka kekerasan tablet 5-12 kg/cm2. o Evaluasi Sediaan Tablet Friabilitas Friabilitas adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila dijatuhkan pada suatu ketinggian tertentu. Tujuannya : untuk mengukur ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu pengemasan dan pengiriman. Pada prinsipnya, tablet sering terguling atau terbanting selama proses manufaktur, dedusting (menghilangkan debu), penyalutan, penanganan transfor dan pengemasan, dan barang tentu sudah ditangan pasien juga. Pemeriksaan friabilitas dilakukan dengan cara: Diambil sebanyak 20 tablet secara acak, dibersihkan dari serbuk yang menempel, kemudian ditimbang seluruhnya dengan seksama. Dimasukan ke dalam alat putar dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit. Setelah itu tablet dikeluarkan, dibersihkan dengan kuas dan ditimbang kembali. Selisih bobot yang diperoleh menyatakan nilai kerapuhan dari tablet yang dinyatakan dalam %. Kerapuhan tablet yang diperoleh sekitar 0,5 – 1 % atau kurang dari 0,8 % (Lachman dkk, 1986). Friksibilitas
Friksibilitas adalah parameter untuk menguji ketahanan tablet bila tablet mengalami gesekan antar sesama. Pemeriksaan friksibilitas hampir sama dengan friabilitas, hanya saja alatnya yang berbeda. Uji keseragaman sediaan Keseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan salah satu dari dua metoda, yaitu keragaman bobot atau keragaman kandungan untuk sediaan mengandung zat aktif dan sediaan mengandung dua atau lebih zat aktif. Persyaratan keragaman bobot dapat diterapkan pada produk
yang
mengandung zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih, dari bobot, satuan sediaan. Keseragaman dari zat aktif lain, jika ada dalam jumlah lebih kecil, ditetapkan dengan persyaratan keseragaman kandungan. Prosedur penetapan keragaman bobot : Pilih tidak kurang 30 tablet, dari 30 tablet tersebut, timbang 10 tablet satu per satu dan hitung bobot rata-rata. Prosedur penetapan keseragaman kandungan : Pilih tidak kurang dari 30 tablet, dari 30 tablet tersebut, tetapkan kadar 10 tablet satu per satu dengan cara yang tertera pada monografi, kecuali dinyatakan lain. Uji ini dilakukan untuk menjamin bahwa setiap tablet mengandung jumlah zat aktif sesuai spesifikasi dengan variasi yang kecil dalam batch. Kriteria: kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing monografi, persyaratan keseragaman dosis dipenuhi jika jumlah zat aktif dalam masing-masing 10 tablet terletak antara 85% hingga 115% dari yang tertera pada etiket dan simpangan baku relative (SDR) lebih kecil atau sama dengan 6%. Dilakukan uji 20 tablet tambahan jika : a) 1 tablet terletak diluar rentang 85%-115% kadar dan tidak ada yang terletak antara 75%-125% kadar. b) SDR>6 %
Persyaratan dipenuhi jika : a) Tidak lebih dari 1 tablet dari 30 tablet yang ada diluar rentang 85%-115% kadar dan tidak ada yang terletak antara 75%-125% kadar b) Tidak ada 1 tablet pun yang diluar rentang 75%-125% c) SDR tidak lebih besar dari 7,8%
Uji waktu hancur Uji waktu hancur dimaksudkan untuk menetapkan kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet digunakan sebagai tablet hisap atau kunyah atau lepas lambat. Serta untuk komponen obat sepenuhnya tersedia untuk di absorpsi dalam saluran pencernaan, maka tablet harus hancur dan melepaskan obatnya kedalam cairan tubuh untuk dilarutkan. Daya hancur tablet juga penting untuk tablet yang mengandung bahan obat (seperti antasida dan antidiare) yang dapat dimaksudkan untuk di absorpsi tetapi lebih banyak bekerja setempat dalam saluran cerna, dalam hal ini daya hancur tablet memungkinkan partikel obat jadi lebih luas untuk bekerja secara lokal didalam tubuh. Uji waktu hancur tidak menyatakan jika zat aktif / komponen lain harus larut sempurna. Tablet dinyatakan hancur sempurna bila sisa yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak yang tidak mempunyai inti jelas. Prosedur uji waktu hancur adalah : Masukkan 1 tablet pada masing masing tabung dari keranjang, masukkan 1 cakram pada tiap tabung dan jalankan alat, gunakan air bersuhu 370 sebagai media kecuali dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masingmasing monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet : semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pegujian dengan 12 tablet lainnya : tidak kurang 16 dari 18 tablet yang di uji harus hancur sempurna. Uji disolusi
Uji ini dilakukan untuk menentukan kesesuaian persyaratan dengan persyaratan disolusi yang tertera pada masing-masing monografi. Dalam USP cara pengujian disolusi tablet dan kapsul dinyatakan dalam masing
masing monografi obat. Pengujiaan merupakan alat yang objektif
dalam menentukan sifat disolusi suatu obat yang berada dalam sediaan padat. Karena absoropsi dan kemampuan obat berada dalam tubuh dan tergantung pada adanya obat dalam keadaan melarut, karakteristik disolusi biasa merupakan sifat yang penting dari produk obat yang memuaskan. Dengan bertambahnya
perhatian
dan
pengujiannya
disolusi
dan
penetuanya
bioavaibilitas dari obat dengan bentuk sediaan padat menuju pada pendahuluan dari sistem yang sempurna bagi analisis dan pengujian disolusi tablet. Prosedur pengerjaan uji disolusi : Masukkan sejumlah volume media disolusi seperti yang tertera dalam masing-masing monografi ke dalam wadah, pasang alat, biarkan media disolusi hingga suhu 37 derajat dan angkat thermometer. Masukkan satu tablet kedalam alat, hilangkan gelembung udara dari permukaan sediaan yang di uji dan segera jalankan alat pada laju kecepatan seperti yang tertera dalam masingmasing monografi. Dalam interval waktu yang ditetapkan atai pada tiap waktu yang dinyatakan, ambil cuplikan pada daerah pertengahan antara permukaan. Media disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar ataupun daun dari alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah. Lakukan penetapan seperti yang tertera dalam masing-masing monografi.
