Fisiopatologia Da Pré-eclâmpsia - Febrasgo

REVISÃO SISTEMATIZAD SISTEMATIZADA A

Fisiopatologia da pré-eclâm pré-eclâmpsia: psia: aspectos atuais Physiopathology of pre-eclampsia: new insights

Mário Dias Corrêa Júnior 1 Regina Amélia Lopes Pessoa de Aguiar 2 Mário Dias Corrêa3 Palavras-chave Pré-eclâmpsia Hipertensão induzida pela gravidez Etiologia Fisiopatologia Mediadores da inflamação Inibidores da angiogênese Keywords Pre-eclampsia Hypertension, pregnancy-induced pregnancy-induced Etiology Physiopathology Inflammation mediators Angiogenesis inhibitors

 Resumo

A pré-eclâmpsia, pré-eclâmpsia, principal causa de morte materna no mundo, é conhecida

como a doença das teorias. Nos últimos anos, diversos avanços na área médica permitiram aprofundar nossos conhecimentos sobre a sua etiopatogenia. Sabemos, atualmente, que fatores genéticos, como a interação entre HLA paterno e linfócitos NK maternos, estão envolvidos na origem da placentação deficiente, um dos principais fatores de risco da pré-eclâmpsia. Fatores imunológicos, como a f alha do estabelecimento da reação inflamatória tipo 2 na implantação do embrião, também poderiam dificultar a invasão trofoblástica. O conceito de que a pré-eclâmpsia não é uma doença única, mas um conjunto de doenças com manifestações clínicas comuns veio para ajudar na elucidação do problema. A pré-eclâmpsia é considerada, hoje em dia, um estado inflamatório com disfunção endotelial sistêmica. Nesta revisão, os autores compilam as teorias mais recentes sobre a fisiopatologia dessa doença tão intrigante.

 Abstrac  A bstract t

Pre-eclampsia, Pre-eclampsia, the leading cause of maternal death around the world, is also known as the disease of theories. Several developments in the last years allowed us to improve our knowledge over its etiopathogeny. It is known that genetic factors, as the interaction between paternal HLA antigens and maternal natural killer lynfocytes, are involved in the origin of incomplete placentation, one of the most powerful risk factors for the development of pre-eclampsia. Imunological factors, as the failure in the establishment of inflammatory Reaction type 2, at implantation time, could also difficult the trophoblastic invasion. The conception of pre-eclampsia as a group of diseases with a common set of clinical manifestations help us to further understand the problem. Pre-eclampsia is considered to be an inflammatory state with systemic endothelial dysfunction. In this review paper, the authors gather the most recent theories about the physiopathology of such intriguing disease.

1

2

3

Professor adjunto do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG); doutor em Medicina pela UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil Professora adjunta do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da UFMG; doutora em Medicina pela UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil Professor emérito do Departamento de Ginecologia e Obstetrícia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal de Minas Gerais; professor titular do Departamento de Tocoginecologia da Faculdade de Ciências Médicas de Minas Gerais (FCMMG); doutor em Medicina pela UFMG – Belo Horizonte (MG), Brasil

Corrêa Júnior MD, Aguiar RALP, Corrêa MD

Introdução

A hipótese da má adaptação imunológica

A pré-eclâmpsia continua ainda nos dias de hoje sendo a

Começando pela hipótese da má adaptação imunológica,

principal causa de morte materna e neonatal em todo o mundo.

é importante rever alguns dados epidemiológicos da préeclâmpsia: é mais comum em nulíparas (OR=2,42; IC95%=2,162,71)5 (B); é mais comum quando há mudança de parceiro e menor tempo de coabitação sexual entre os parceiros6 (B); o sexo oral e o sexo sem preservativo com o mesmo parceiro antes da concepção agem como fator de proteção7 (B); o risco é maior em gestações que ocorrem após inseminação artificial com sêmen de doador7(B).

Conhecida como a doença das teorias, faz com que a revisão da sua etiopatogenia seja sempre um desafio fundamental não apenas para estimular novas pesquisas, mas também para orientar as práticas clínicas. Assim, o objetivo desta revisão é discutir os aspectos atuais da etiologia e fisiopatologia da pré-eclâmpsia e suas possíveis implicações na prática clínica.

O papel da placentação

•

•

•

•

Desde o início do século 20, o papel da placenta é considerado

fundamental na etiologia da pré-eclâmpsia. Caracterizada como doença exclusiva da gestação humana, necessita da presença do trofoblasto, mas não necessariamente do feto, para se desenvolver,

exposição aos antígenos paternos aumentam o risco da doença.

uma vez que pode haver pré-eclâmpsia em gestações molares. Quanto

cobrir os mecanismos por meio dos quais essa má adaptação

mais massa placentária, maior o risco, fato que pode ser compro-

imunológica atua. Fazendo uma rápida revisão sobre os tipos de reação inflama-

vado pela maior frequência em gestações gemelares (OR=2,93; IC95%=2,04-4,21)1(B). Além disso, a única intervenção capaz

As pesquisas se voltaram, então, para a tentativa de des-

tória, é relevante lembrar que os linfócitos T estão envolvidos

de resolver a pré-eclâmpsia é a retirada da placenta. Esse dado

nas reações inflamatórias do tipo 1 e 2. Os linfócitos T CD4+

motivou alguns autores a propor a curetagem uterina rotineira em

são responsáveis pela reação inflamatória do tipo 2 que leva à

todos os casos de pré-eclâmpsia com o objetivo de eliminar todo

indução de imunidade humoral com formação de anticorpos e

o tecido trofoblástico o mais rapidamente possível 2 (B). Estudos da década de 1980 chamaram nossa atenção para a

à produção de vários tipos de interleucinas. Já os linfócitos T CD8+ serão responsáveis pela reação inflamatória do tipo 1 com

importância da invasão trofoblástica das arteríolas espiraladas na etiopatogênese da pré-eclâmpsia3-4(B). Durante a gestação

produção de interleucina 2, interferon gama, fator de necrose tumoral beta e imunidade celular8.

normal, as células do citotrofoblasto invadem as arteríolas espira-

Os linfócitos do tipo natural killer (NK) também são impor-

ladas, substituindo as células endoteliais, mimetizando um novo

tantes na gestação e serão abordados um pouco mais adiante.

endotélio e destruindo a musculatura da camada média dessas artérias. Essas modificações fazem com que a artéria aumente seu

Concentrando um pouco mais nas reações inflamatórias que ocorrem na gestação, Wegman et al ., em 1993, demonstraram

calibre e permita um maior aporte de sangue para a placenta. Na

que na gestação de evolução normal ocorre um predomínio da reação inflamatória do tipo 2 (RIt-2), que é responsável por

pré-eclâmpsia, essa invasão não vai ocorrer de maneira completa:

as artérias terão um calibre reduzido e o aporte sanguíneo para a placenta, consequentemente, será menor.

Mas porque a invasão trofoblástica ocorrerá de maneira deficiente nessas pacientes? Para responder a essa pergunta, foi realizada uma busca pelo PubMed por meio dos descritores: “pre-eclampsia”, “phisiology” e “phisiopathology”. Foram avaliados inicialmente os artigos de revisão publicados nos últimos cinco anos, num total de 189 artigos publicados na língua inglesa. As referências bibliográficas desses artigos também foram revistas em busca de outras publicações relevantes. A literatura atual aponta duas hipóteses principais para a implantação trofoblástica deficiente: má adaptação imunológica e incompatibilidade genética.

248

Todas essas características sugerem que um tempo menor de

FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5

estimular a invasão trofoblástica, sobre a reação tipo 1 (RIt-1), que tende a inibi-la. Já nas gestações de mulheres que desenvolveram pré-eclâmpsia, a reação inflamatória do tipo 1 foi a mais encontrada. Esses autores levantaram a hipótese que uma falha na mudança do perfil da reação inflamatória do tipo 1 para o tipo 2 poderia ser uma das origens das alterações que desencadeiam a pré-eclâmpsia9 (D). Pesquisas posteriores demonstraram que após a deposição

de sêmen na mucosa vaginal, ocorre uma reação pós-coital provocada pelo fator de crescimento β1, derivado da vesícula seminal, que gerará, por sua vez, uma reação inflamatória do tipo 210 (B). Esse fato levou Robertson et al . a concluírem que a reação inflamatória provocada pela deposição do sêmen na vagina

Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais

ou no trato gastrintestinal, no caso do sexo oral, programaria

Os NK representam 15% dos linfócitos circulantes, mas são

o organismo da mãe a reagir aos antígenos paternos com uma

70% dos linfócitos presentes na decídua no início da gravidez e na

reação inflamatória do tipo 2, o que contribuiria para limitar a

época em que ocorrem as ondas de invasão trofoblástica. No final da

reação do tipo 1 presente nas mulheres que desenvolvem préeclâmpsia11 (D).

gestação, a sua concentração no útero cai drasticamente 16 (B). Hiby et al . mostraram, em 2004, que quando um subtipo

A hipótese da incompatibilidade genética

específico dos NK, conhecido como AA, se ligava a um subtipo específico dos HLA-C, conhecido como C1, a produção das citocinas estimulatórias do trofoblasto era bem menor e essa

Quanto à hipótese da incompatibilidade genética, estudos epidemiológicos também mostram uma possível origem genética da pré-eclâmpsia: •

pacientes com história familiar positiva tem risco três vezes maior

de apresentar a doença (RR=3,4; IC95%=1,5-7,6) 12 (B); •

o risco de apresentar pré-eclâmpsia tem origem tanto materna quanto paterna, uma vez que o risco de uma paciente cuja mãe teve pré-eclâmpsia é três vezes maior (OR=3,3; IC95%=1,5-7,5) e o risco de quando o pai da gestação atual também nasceu de uma gestação com pré-eclâmpsia é duas vezes maior (OR=2,1; IC95%=1,0-4,3)13 (B);

•

existe também o chamado “homem de risco”. Se o cônjuge masculino já teve uma gestação anterior que resultou em PE, na gestação com nova parceira o risco de pré-eclâmpsia é 80% maior (RR=1,8; IC95%=1,2-2,6)14 (B). Vários genes já foram estudados na tentativa de identifi-

car pacientes com uma suscetibilidade maior a desenvolver

pré-eclâmpsia. Muitos desses genes mostraram, de fato, associação com a pré-eclâmpsia, mas a maioria deles é rara e o custo benefício de realização dessa pesquisa rotineiramente não compensaria. Para uma revisão sobre os genes envolvidos na etiologia da pré-eclâmpsia, os leitores interessados podem recorrer a Wilson et al .15 Pesquisas recentes apontam um possível envolvimento do sistema de reconhecimento de antígenos através dos antígenos leucocitários humanos ou HLA. Sabe-se que as células do nosso organismo apresentam esses antígenos em sua superfície, como parte do sistema de reconhecimento imunológico. Os três subtipos mais comumente expressados são os HLA A, B e D. As células do citotrofoblasto e do sinciciotrofoblasto não expressam os subtipos mais comuns, mas outros subtipos: o HLA C, G e E. Essa expressão diferenciada do HLA é fundamental para que a mãe não reconheça o feto como non-self   e, dessa forma, não comece uma reação de rejeição aos tecidos f etais.16 Essas pesquisas mostraram que os linfócitos NK têm um papel fundamental na “aceitação” da gravidez. Eles se ligam aos HLA do citotrofoblasto e estimulam a produção de citocinas que, por sua vez, fornecerão a invasão trofoblástica 16 (B).

combinação específica de NK-AA e HLA-C1 era encontrada

mais frequentemente nas mulheres que desenvolviam préeclâmpsia. Como o gene que sintetiza o HLA é herdado do pai e o que sintetiza o NK é herdado da mãe, eles sugeriram que esse poderia ser um dos mecanismos envolvidos no padrão de herança genética da pré-eclâmpsia17 (B). Esses autores demonstraram, ainda, que os diferentes subtipos de HLA-C em combinação com os diferentes subtipos de NK poderiam estimular ou inibir a invasão trofoblástica em graus diferentes, reforçando a ideia de que a ocorrência da Pré-eclâmpsiadependerá também da compatibilidade genética do casal17 (B). Resumindo, a predisposição genética relacionada, principalmente, à interação entre os linfócitos NK da mãe e aos antígenos HLA do feto, assim como a má adaptação imune, relacionada ao pequeno tempo de coabitação sexual que influencia na baixa exposição materna a antígenos paternos, levando a uma falha na mudança de reação inflamatória do tipo 2 para o 1, induzem a uma invasão trofoblástica deficiente que será fundamental para estabelecer a sequência de eventos que culminarão em pré-eclâmpsia (Figura 1). O problema é que, como todos os que lidam com as gestantes no dia-a-dia sabem, a pré-eclâmpsia apresenta manifestações clínicas muito variáveis, desde uma doença grave com início precoce e acometimento fetal importante até uma doença leve de início tardio e sem comprometimento fetal significativo. Pré-disposição genética

Má adaptação imune

Mãe com NK tipo AA

Tempo pequeno de coabitação sexual

Feto com HLA tipo C2

Falha no balanço RIt-1 /RIt-2 Invasão trofoblástica deficiente

Pré-eclâmpsia

Figura 1 – Influência dos fatores genéticos e imunológicos na invasão trofoblástica

FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5

249

Corrêa Júnior MD, Aguiar RALP, Corrêa MD

Além disso, a invasão trofoblástica deficiente, apesar de muito

Investigando quais seriam os fatores que poderiam levar

frequente, não é encontrada em todas as pacientes que apresen-

a essa reação inflamatória da gravidez, as pesquisas apontam

tam pré-eclâmpsia.

como possível responsável a apoptose das células da placenta

Os estudos epidemiológicos mais uma vez demonstraram que

com liberação na corrente sanguínea de microfragmentos de

mulheres que apresentaram algumas doenças prévias à gestação tinham um risco aumentado de desenvolver pré-eclâmpsia,

sinciciotrofoblasto, denominados pelos autores “debris placen-

independente de apresentarem invasão trofoblástica deficiente

tários”, que podem causar dano endotelial e podem ter também ação pró-inflamatória. Esses “debris”, que estão aumentados na

ou não, como no caso das diabéticas (RR=3,56; IC95%=2,544,99), das hipertensas (RR=2,37; IC95%=1,78-3,15), das

gestação normal e muito aumentados na pré-eclâmpsia, estimu-

obesas (RR=2,47; IC95%=1,66-3,67), das pacientes com SAAF

a elaboração de uma teoria que conectasse os dois tipos de pré-

(RR=9,7; IC95%=4,34-21,75)1 (B). Todas essas observações levaram Ness e Roberts a sugerirem,

eclâmpsia, a placentária e a materna.20 Segundo a hipótese dos “debris placentários”, a invasão

em 1996, que existiriam dois tipos de pré-eclâmpsia. Uma de origem placentária, que seria explicada pela invasão trofoblástica

trofoblástica deficiente e as doenças maternas com acometi-

deficiente, e uma de origem materna, que seria mais comum

então, promoveria uma destruição celular aumentada. Gesta-

em pacientes com doenças pré-existentes. Essas duas formas

ções com uma massa placentária aumentada, como gestações a

de pré-eclâmpsia teriam como mecanismo comum a indução

termo, gestações em mulheres diabéticas, gestações múltiplas

da hipóxia placentária e a disfunção endotelial sistêmica, que

e gestações molares, apresentariam, por sua vez, uma apoptose

18

levariam às manifestações clínicas da pré-eclâmpsia.

A hipótese da reação inflamatória exacerbada Em 1999, Redman, Sacks e Sargent, com base também nessas

observações concluíram que a invasão trofoblástica deficiente não era um fator fundamental para o desenvolvimento da préeclâmpsia, mas apenas um potencial fator de risco.19 Esse mesmo grupo propôs que o mecanismo que conectava as duas condições era a hipóxia placentária e a disfunção endotelial e que essas condições levariam às manifestações clínicas da pré-eclâmpsia por induzirem uma reação inflamatória sistêmica exacerbada. A reação inflamatória, por sua vez, contribuiria para a disfunção endotelial sistêmica, agravando ainda mais o quadro.19 Aprofundando um pouco mais nessa linha de pesquisa, esses pesquisadores foram capazes de demonstrar que tanto os granulócitos quanto os monócitos estavam muito aumentados nas mulheres com pré-eclâmpsia quando comparadas às gestações sem pré-eclâmpsia e às mulheres não grávidas. Além disso, os níveis desses leucócitos eram comparados aos de pacientes s épticos

lariam a reação inflamatória materna. Esses achados permitiram

mento vascular levariam à perfusão placentária reduzida, que,

maior das células placentárias em função do maior tamanho da placenta. Essas duas situações cursariam com maior liberação de “debris”, estimulando a resposta inflamatória sistêmica, a

disfunção endotelial e, consequentemente, a pré-eclâmpsia. Os casos que cursam com grave acometimento fetal poderiam, dentro dessa hipótese, ser explicados pelo estresse oxidativo placentário que ocorre na gestação com placentas de tamanho anormalmente pequeno.20 Ainda segundo essa hipótese de que a pré-eclâmpsia seria uma reação inflamatória exacerbada, alguns autores aproveitaram para sugerir que qualquer fator que contribuísse para desencadear a reação inflamatória poderia ser também o gatilho para o desenvolvimento da pré-eclâmpsia. Dessa forma, processos infecciosos poderiam ser a origem do estímulo que culminaria em pré-eclâmpsia, observação confirmada por estudos epidemiológicos que mostram risco aumentado de pré-eclâmpsia em pacientes com diversos tipos de infecção, tais como infecções do trato urinário (OR=2,5), infecção periodontal (OR=2,3), infecção por citomegalovírus (OR=3,89) e herpes (OR=3,57)21 (B).

A hipótese da disfunção endotelial sistêmica

que estavam internados em terapia intensiva. Eles demonstraram

que, mesmo na gestação sem pré-eclâmpsia, a concentração de

As hipóteses mais recentes classificam a pré-eclâmpsia como

células inflamatórias é superior às de mulheres não grávidas. Com isso, eles sugeriram que a gravidez, por si só, já é um

uma doença de duas etapas. A primeira etapa, pré-clínica, ocasionada pelos fatores mencionados anteriormente, e a etapa clínica, na qual as manifestações sistêmicas da doença levariam ao conjunto de sinais e sintomas conhecido como pré-eclâmpsia. O elo fundamental que liga essas duas etapas é a disfunção en-

estado inflamatório e que a pré-eclâmpsia poderia ser apenas uma reação exagerada, um extremo dessa reação inflamatória que ocorreria fisiologicamente na gestação.20

250

FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5

Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais

dotelial sistêmica, e essa disfunção está intrinsecamente ligada a outra hipótese sobre a etiologia da pré-eclâmpsia: os fatores antiangiogênicos.22

•

Os fatores angiogênicos são secretados pelas células da placenta e pelos linfócitos NK na decídua materna. Os principais fatores envolvidos são o fator de crescimento do endotélio vascular (VEGF) e o fator de crescimento placentário (PLGF). Esses fatores, além de estimularem o surgimento de novos vasos, terão o papel fundamental de manutenção da estabilidade do endotélio e de reparação de lesões endoteliais. Esses fatores

pré-eclâmpsia-like, com hipertensão e proteinúria em pacientes do sexo masculino; a nicotina diminui a produção do sFlt-1, o que poderia indicar o mecanismo pelo qual as fumantes apresentariam incidência menor de pré-eclâmpsia. O descobrimento dos fatores antiangiogênicos estimulou,

também, o surgimento de uma nova hipótese sobre a etiologi a da pré-eclâmpsia: a hipótese do conflito de interesses entre a mãe e o feto. Segundo essa hipótese, a perfusão placentária

exercerão suas funções através da ligação com receptores presentes

diminuída levaria à hipóxia fetal e à nutrição fetal deficien-

na superfície das células endoteliais, conhecidos como Flt-1 ou

te. O feto, por sua vez, ao tentar melhorar sua oxigenação e

23

fms-like tirosino kinase do tipo 1. Maynard et al . demonstraram, em 2003, que na pré-eclâmpsia,

nutrição, liberaria os fatores antiangiogênicos para provocar uma hipertensão na mãe, o que poderia melhorar a perfusão

apesar de a concentração dos fatores angiogênicos estar aumen-

placentária.16

tada, eles não se ligam aos receptores porque a concentração de

A disfunção endotelial sistêmica produz as manifestações

uma variedade do receptor, que é o receptor solúvel ou sFlt-1,

clínicas da pré-eclâmpsia. O aumento da permeabilidade endotelial levará ao surgimento do edema e da proteinúria. A agregação plaquetária aumentada estimulada pelo endotélio disfuncional levará a distúrbios de coagulação e à alteração na relação tromboxano-prostaciclina que, juntamente com a não perda da reatividade vascular e com o estímulo ao sistema renina-angiotensina, induzirá a hipertensão.25

está muito aumentada. Esses receptores solúveis se ligariam aos fatores angiogênicos, impedindo a sua ligação com os receptores endoteliais e diminuindo sua ação.23 Pesquisas subsequentes confirmaram uma concentração

aumentada dos fatores antiangiogênicos nas mulheres com pré-eclâmpsia, demonstrando que a concentração desses fatores era mais elevada nos casos de pré-eclâmpsia em gestações prétermo do que nos casos à termo e, também, que esses fatores já estavam elevados na corrente sanguínea algumas semanas antes do início da pré-eclâmpsia clínica. Assim, os autores sugeriram que tais fatores poderiam ser utilizados como preditores da pré-eclâmpsia.24 (A) Outro fator avaliado nesse mesmo estudo foi a endoglina solúvel (sEng), outro potente antiangiogênico que mostrou correlação semelhante à do sFlt-1. Essa pesquisa mostrou, ainda,

Conclusões As evidências atuais indicam que fatores genéticos, como a

interação HLA-NK, somados a fatores imunológicos, como a falha na mudança da reação inflamatória do tipo 1 para o tipo 2, possivelmente relacionada à baixa exposição aos antígenos paternos e à reação inflamatória pós-coital estimulada pelo fator de crescimento β1 derivado da vesícula seminal, assim

que, quando os dois fatores estavam presentes, o risco era 30

como doenças maternas pré-existentes e, até mesmo, infecções,

vezes maior do que quando apenas um deles era encontrado, o que mostra uma potencialização do efeito24 (A).

levarão a um processo de placentação deficiente e ou a uma hipóxia placentária. Essas alterações na placentação estimulam

Outros aspectos realçam a importância dos fatores angiogê-

uma reação inflamatória exacerbada e uma disfunção endoteli al

nicos e antiangiogênicos na pré-eclâmpsia: •

o VEGF induz a produção de óxido nítrico e prostaciclinas

•

que, por sua vez, diminuem o tônus vascular e a PA; estudos experimentais que utilizaram o sFlt-1 em ratas

•

induziram o surgimento de endoteliose glomerular, lesão característica da pré-eclâmpsia; o VEGF foi capaz de recuperar a endoteliose vascular, a lesão

sistêmica através da liberação de “debris placentários” e de fatores antiangiogênicos que resultam em manifestações clínicas reconhecidas como pré-eclâmpsia (Figura 2). Pontos principais e possíveis aplicações na prática clínica são: •

atualmente, as principais teorias envolvidas não são excludentes e parecem se complementar em uma tentativa

característica da pré-eclâmpsia, em estudos experimentais; •

inibidores do VEGF que foram utilizados em tratamentos experimentais para câncer por diminuírem a neovascularização, levaram ao surgimento de uma sintomatologia

a pré-eclâmpsia continua sendo a doença das teorias mas,

•

de compreensão da etiologia e da fisiopatologia dessa doença; a pré-eclâmpsia não é uma doença única, mas um grupo de doenças com manifestações clínicas comuns;

FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5

251

Corrêa Júnior MD, Aguiar RALP, Corrêa MD

Fatores

Fatores

Doenças

Placenta

genéticos

imunológicos

maternas

grande

Infecções

Invasão trofoblástica deficiente

CIUR

Hipóxia

Apoptose

placentária

aumentada

sFlt-1 e sEng

Debris

Reação inflamatória

Disfunção endotelial

sistêmica

Manifestações clínicas

Figura 2 – Fisiopatologia da pré-eclâmpsia

•

a invasão trofoblástica deficiente é um fator de risco importante, mas não condição indispensável;

•

o rastreamento sistemático e o tratamento precoce de infecções

durante a assistência pré-natal, principalmente infecções do

•

as incompatibilidades genética e imunológica estão envolvidas

trato urinário e periodontais podem ter impacto na redução da pré-eclâmpsia?

•

na etiologia da invasão trofoblástica deficiente; a reação inflamatória sistêmica e a disfunção endotelial gene-

•

•

avaliar a utilidade do rastreamento de pré-eclâmpsia em

ralizada estão envolvidas na fisiopatologia das manifestações

mulheres com doenças pré-existentes (diabetes, hipertensão e

clínicas; os fatores antiangiogênicos como o sFlt-1 e a sEng e os “debris

outras vasculopatias), considerando que a invasão trofoblástica

placentários” são os principais suspeitos nessa ativação endotelial

da pré-eclâmpsia, pois nesses casos a utilização do Doppler

e inflamatória sistêmicas que ocorrem na pré-eclâmpsia.

de artérias uterinas no segundo trimestre de gestação para

deficiente não é o único mecanismo de desencadeamento

identificar mulheres que se beneficiariam do uso de baixas Destacam-se algumas questões para futuras pesquisas:

doses de AAS não parece ser útil.

Leituras suplementares 1. 2.

3.

4.

252

Duckitt K, Harrington D. Risk factors for pre-eclampsia at antenatal booking: systematic review of controlled studies. BMJ. 2005;330(7491):565-71.

5.

Magann EF, Martin JN Jr, Isaacs JD, Perry KG Jr, Martin RW, Meydrech EF. Immediate

postpartum curettage: accelerated recovery from severe preeclampsia. Obstet Gynecol. 1993;81(4):502-6. Sheppard BL, Bonnar J. An ultrastructural study of utero-placental spiral arteries in hypertensive and normotensive pregnancy and fetal growth retardation. Br J Obstet Gynaecol. 1981;88(7):695-705. Pijnenborg R, Anthony J, Davey DA, Rees A, Tiltman A, Vercruysse L, et al . Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy. Br J Obstet Gynaecol. 1991;98(7):648-55.

FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5

6.

7.

8.

Luo ZC, An N, Xu HR, Larante A, Audibert F, Fraser WD. The effects and mechanism

of primiparity on the risk of pre-eclampsia: a systematic review. Paediatr Perinat Epidemiol 2007;21(Suppl 1):36-45. Robillard PY, Hulsey TC, Périanin J, Janky E, Miri EH, Papiernik E. Association of pregnancy-induced hypertension with duration of sexual cohabitation before conception. Lancet. 1994;344(8928):973-5. Robillard PY, Dekker GA, Hulsey TC. Revisiting the epidemiological standard of preeclampsia: primigravidity or primipaternity? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1999;84(1):37-41. Saito S, Sakai M. Th1/Th2 balance in preeclampsia. J Reprod Immunol. 2003;59(12): 161-73

Fisiopatologia da pré-eclâmpsia: aspectos atuais

9.

Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mosmann TR. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a TH2 phenomenon? Immunol Today. 1993;14(7):353-6.

10. Rukavina D, Rubesa G, Gudelj L, Haller H, Podack ER. Characteristics of perforin expressing lymphocytes within the first trimester decidua of human pregnancy. Am J Reprod Immunol. 1995;33(5):394-404.

11. Robertson SA, Ingman WV, O’Leary S, Sharkey DJ, Tremellen KP. Transforming growth factor beta: a mediator of immune deviation in seminal plasma. J Reprod Immunol. 2002;57(1-2):109-28. 12. Cincotta RB, Brennecke SP. Family history of pre-eclampsia as a predictor for pre-eclampsia in primigravidas. Int J Gynaecol Obstet. 1998;60(1):23-7. 13. Esplin MS, Fausett MB, Fraser A, Kerber R, Mineau G, Carrillo J, et al . Paternal and maternal components of the predisposition to preeclampsia. N Engl J Med. 2001;344(12):867-72. 14. Lie RT, Rasmussen S, Brunborg H, Gjessing HK, Lie-Nielsen E, Irgens LM. Fetal and maternal contributions to risk of pre-eclampsia: population based study. BMJ. 1998;316(7141):1343-7. 15. Wilson ML, Goodwin TM, Pan VL, Ingles SA. Molecular epidemiology of preeclampsia. Obstet Gynecol Survey. 2003;58(1):39-66. 16. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005;308(5728):1592-4. 17. Hiby SE, Walker JJ, O’shaughne ssy KM, Redman CW, Carrington M, Trowsdale J, Moffett A. Combinations of maternal KIR and fetal HLA-C genes influence

the risk of preeclampsia and reproductive success. J Exp Med. 2004;200(8): 957-65. 18. Ness RB, Roberts JM. Heterogeneous causes constituting the single syndrome of preeclampsia: a hypothesis and its implications. Am J Obstet Gynecol. 1996;175(5):1365-70. 19.

20.

21.

22. 23.

24.

25.

Redman CW, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory

response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(2 Pt 1):499-506. Redman CW, Sargent IL. Pre-eclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response: a review. Placenta. 2003;24(Suppl 1):S21-7. von Dadelszen P, Magee LA. Could an infectious trigger explain the differential maternal response to the shared placental pathology of preeclampsia and normotensive intrauterine growth restriction? Acta Obstet Gynecol Scand. 2002;81(7):642-8. Sibai B, Dekker G, Kupferminc M. Pre-eclampsia. Lancet. 2005;365(9461): 785-99. Maynard SE, Min JY, Merchan J, Lim KH, Li J, Mondal S, et al . Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111(5):649-58. Levine RJ, Lam C, Qian C, Yu KF, Maynard SE, Sachs BP, et al . CPEP Study Group. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia. NEJM. 2006;355(10):992-1005. Hladunewich M, Karumanchi SA, Lafayette R. Pathophysiology of the clinical manifestations of preeclampsia. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2(3):543-9.

FEMINA | Maio 2009 | vol 37 | nº 5

253

 A Natureza no Alívio da TPM SERM Modulador  Seletivo de Receptores Estrogênicos 8,10

Reduz os sintomas físicos e psíquicos da TPM Promove equilíbrio estrogênio-progesterona Modula os níveis de prolactina

4,5,6

1,2,3,9

2,3

4.500 mulheres com TPM e Irregularidades

Menstruais, tratadas com Vitex  por 3 ciclos: 1

90 %

   1   a    i   c   n    ê   r   e     f   e    R   a     d   o     d   a    t   p   a     d    A   :   e    t   n   o    F

relataram melhora ou

alívio completo

dos sintomas físicos e psíquicos 1

Melhora

Alívio completo

Melhora + Alívio Completo

 n a  l : 1 ,1 0  o   m  r  -  h o  d e s ã o  o  ã   N   ta a a   l i  f a c i  Apresentação: 30 cápsulas Posologia: 1 cápsula ao dia

Trata os sintomas físicos e psíquicos da TPM, com alta aceitabilidade NALLE® - Referências Bibliográficas:1 - Hardy M. L. –Women’s health series : Herbs of Special Intere st to Women. J Am Pharm Assoc. 40: 234-242, 2000. 2 - Chris tie S., Walker A. F. – Vitex agnus-cas tus L.: (1) A Review of its Traditional and Modern Therapeutic use: (2) Current Use from a Survey of Practiti oners. The European Journal of Herbal Medicine. 29-45, [1997]. 3 - Brown D. J. – Vitex agnus castus (chaste tr ee). Textbook of Natural Medicines , 1: 1019-1024, 1999. 4 - Schel lenberg R. – Treatment for the premenstrual s yndrome with agnus castus frui t extract: prospecti ve, randomised, placebo contr olled study. BMJ 322: 134-137, 2001. 5 - Wuttke W.Et al. – Chaste tree (Vitex agnus-castus ) – Pharmacology and clinic al indications . Phitomedicine 10: 348-367, 2003. 6 - Loch G. E. et al. –Treatment of Premenstrual Syndrome wit h a Phytopharmaceutical For mulation Containing Vitex agnus castus. Journal of Women’s Health & Gender-Based Medicine. 9 (3): 315-320, 2000. 7 - Silva C. M. L. et al. – Estudo populacional de síndrome pré-menstrual. Rev. Saúde Pública; 40(1): 2006. 8 - Alves D. L. e Silva C. R. – Fitohormônios. Femina, 29(4):191-193, 2001. 9 - Carmichael A. R. – Can Vitex agnus castus be used f or the treatment of mastalgia? What is the current evidence? e CAM:1-4, doi: 10.1093?ecam/nem074, 2007. 10 - Informações internas e extraídas da bula do produto Nalle® . NALLE® (Extrato seco de Vitex agnus castus L.).APRESENTAÇÃO:Cápsulas gelatinosas duras de 40 mg - caixa com 30 cápsulas. USO ADULTO. COMPOSIÇÃO:cada cápsula contém 40 mg de extrato seco de Vitex agnus castus L. a 0,5% de agnosídeos (equivalente a 0,2 mg de agnosídeos). INDICAÇÕES: NALLE®  ( Extrato seco de Vitex agnus castus L.) está indicado em casos de distúrbios do ciclo menstrual. CONTRA-INDICAÇÕES: NALLE®(Extrato seco de Vitex agnus castus L.) é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer constituinte da formulação. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS:Este medicamento é contra indicado para lactante. REAÇÕESADVERSAS:NALLE®  (Extrato seco de Vitex agnus castus L.) é bem tolerado. Pode-se observar aumento do fluxo menstrual, reções urticariformes que, eventualmente, podem ocorrer em pacientes alérgicos à planta. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Devido à sua ação nasglândulaspitiutáriaeno hipotálamo,pessoasemtratamentodeterapiasdereposiçãohormonal,assimc omoemtratamentohormonal,devemseracompanhadasporummédico,devidoàs alteraçõesdesensibilidadedesteshormônios. POSOLOGIA: 1 cápsula ao dia ou à critério médico. M.S. nº 1.1861.0119.002-5. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.Fabricado e Embalado por:Ativus Farmacêutica Ltda. Rua Fonte Mécia, 2050 - Valinhos - SP - Cep.: 13270- 000. SAC: 0800 55 1767. Indústria Brasileira. Para maiores informações, vide bula do produto. CLASSIFICAÇÃO: MEDICAMENTO.

A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO

1,10