FARMAKOTERAPI GANGGUAN KELENJAR TIROID
Diajukan untuk memenuhi tugas farmakoterapi terapan semester ganjil
Kelas: B Disusun Oleh:
Danintya Fairuz
260112170002
Alsya Utami Rahayu
260112170020
Mega Hijriawati
260112170022
Hanifah Nurrochmah K.
260112170024
Linda Apriyanti
260112170026
Sri Wahyuni
260112170028
PROGRAM PROFESI APOTEKER FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN 2017
FARMAKOTERAPI GANGGUAN KELENJAR TIROID
1. Definisi
Tiroid merupakan kelenjar endokrin murni terbesar dalam tubuh manusia yang terletak di leher bagian depan, terdiri atas dua bagian (lobus kanan dan lobus kiri). Panjang kedua lobus masing-masing 5 cm dan menyatu di garis tengah, berbentuk seperti kupu-kupu. Penyakit atau gangguan tiroid adalah suatu kondisi kelainan pada seseorang akibat adanya gangguan kelenjar tiroid, baik berupa perubahan bentuk kelenjar maupun perubahan fungsi (berlebihan, berkurang atau normal) (Pusdatin, 2015). Kelenjar tiroid menghasilkan hormone tiroid yaitu tiroksin (T4) dan triioditironin (T3). Pembentukan hormone tiroid dipengaruhi oleh mekanisme umpan balik yang melibatkan hormon Thyroid Stimulating Hormon (TSH). Bila produksi hormon tiroid meningkat maka produksi TSH menurun sebaliknya jika hormon tiroid tidak mencukupi kebutuhan maka produksi TSH meningkat (Pusdatin, 2015) 1. Patofisiologi 1.1 Hipertiroid
Penyebab hipertiroidisme biasanya adalah penyakit graves, goiter toksika. Pada kebanyakan penderita hipertiroidisme, kelenjar tiroid membesar dua sampai tiga kali dari ukuran normal, disertai dengan banyak hiperplasia dan lipatan-lipatan sel-sel folikel ke salam folikel, sehingga jumlah sel-sel ini lebih meningkat beberapa kali dibandingkan dengan pembesaran kelenjar. Juga, setiap sel meningkatkan kecepatan 5-15 kali lebih besar dari pada normal. Pada hipertiroidisme, konsentrasi TSH plasma menurun, karena ada sesuatu yang “menyerupai” TSH, Biasanya bahan-bahan bahan-bahan ini adalah antibody immunoglobulin yang disebut TSI (Thyroid Stimulating Immunoglobulin), Immunoglobulin), yang berkaitan dengan reseptor yang mengikat TSH. Bahan-bahan tersebut merangsang aktivasi CAMP dalam sel, dengan hasil akhirnya adalah hipertiroidisme. Karena itu pada pasien hipertiroidisme
FARMAKOTERAPI GANGGUAN KELENJAR TIROID
1. Definisi
Tiroid merupakan kelenjar endokrin murni terbesar dalam tubuh manusia yang terletak di leher bagian depan, terdiri atas dua bagian (lobus kanan dan lobus kiri). Panjang kedua lobus masing-masing 5 cm dan menyatu di garis tengah, berbentuk seperti kupu-kupu. Penyakit atau gangguan tiroid adalah suatu kondisi kelainan pada seseorang akibat adanya gangguan kelenjar tiroid, baik berupa perubahan bentuk kelenjar maupun perubahan fungsi (berlebihan, berkurang atau normal) (Pusdatin, 2015). Kelenjar tiroid menghasilkan hormone tiroid yaitu tiroksin (T4) dan triioditironin (T3). Pembentukan hormone tiroid dipengaruhi oleh mekanisme umpan balik yang melibatkan hormon Thyroid Stimulating Hormon (TSH). Bila produksi hormon tiroid meningkat maka produksi TSH menurun sebaliknya jika hormon tiroid tidak mencukupi kebutuhan maka produksi TSH meningkat (Pusdatin, 2015) 1. Patofisiologi 1.1 Hipertiroid
Penyebab hipertiroidisme biasanya adalah penyakit graves, goiter toksika. Pada kebanyakan penderita hipertiroidisme, kelenjar tiroid membesar dua sampai tiga kali dari ukuran normal, disertai dengan banyak hiperplasia dan lipatan-lipatan sel-sel folikel ke salam folikel, sehingga jumlah sel-sel ini lebih meningkat beberapa kali dibandingkan dengan pembesaran kelenjar. Juga, setiap sel meningkatkan kecepatan 5-15 kali lebih besar dari pada normal. Pada hipertiroidisme, konsentrasi TSH plasma menurun, karena ada sesuatu yang “menyerupai” TSH, Biasanya bahan-bahan bahan-bahan ini adalah antibody immunoglobulin yang disebut TSI (Thyroid Stimulating Immunoglobulin), Immunoglobulin), yang berkaitan dengan reseptor yang mengikat TSH. Bahan-bahan tersebut merangsang aktivasi CAMP dalam sel, dengan hasil akhirnya adalah hipertiroidisme. Karena itu pada pasien hipertiroidisme
konsentrasi TSI meningkat. Bahan ini mempunyai efek perangsangan yang panjang pada kelenjar tiroid, yakni selama 12 jam, berbeda dengan efek TSH yang hanya berlangsung satu jam. Tingginya sekresi hormon tiroid yang disebabkan oleh TSI selanjutnya juga menekan pembentukan TSH oleh kelenjar hipofisis anterior. Pada hipertiroidisme, kelenjar tiroid “dipaksa” mensekresikan hormon hingga diluar batas, sehingga untuk memenuhi pesanan tersebut, sel-sel sekretori kelenjar tiroid membesar. Gejala klinis pasien yang sering berkeringat dan suka hawa dingin termasuk akibat dari sifat hormon tiroid yang kalorigenik, akibat peningkatan laju metabolisme tubuh yang diatas normal. Bahkan akibat proses metabolisme yang menyimpang ini, terkadang penderita hipertiroidisme mengalami kesulitan tidur. Efek pada kepekaan sinaps saraf yang mengandung tonus otot sebagai akibat dari hipertiroidisme ini menyebabkan terjadinya tremor otot yang halus dengan frekuensi 10-15 kali perdetik, sehingga penderita mengalami gemetar tangan yang abnormal. Nadi yang takikardia atau diatas normal juga merupakan salah satu efek hormone tiroid pada system kardiovaskular. Eksopthalamus yang terjadi merupakan reaksi inflamasi autoimun yang mengenai daerah jaringan periorbital dan otot-otot ekstraokuler, akibatnya bola mata terdesak keluar.
Gambar 1. Bagan Patofisiologi Hipertiroide 1.2 Hipotiroide
Hipotiroid dapat terjadi akibat malfungsi kelenjar tiroid, hipofisis, atau hipotalamus. . Penurunan sekresi hormone kelenjar tiroid akan menurunkan laju metabolisme basal yang akan mempengaruhi semua system tubuh. Penurunan
hormone tiroid juga akan mengganggu metabolisme lemak dimana akan terjadi peningkatan kadar kolesterol dan trigeliserida sehingga klien berpotensi mengalami atherosclerosis. Akumulasi proteoglicans hidrophilik di rongga intertisial seperti rongga pleura, carsiak dan abdominal sebagai tanda dari miksedema. Pembentukan eritrosit yang tidak optimal sebagai dampak dari menurunnya hormone tiroid memungkinkan klien mengalami anemia.
Gambar 2. Bagan Patofisiologi Hiportiroide
2. Manifestasi klinis Hipertiroide dan Hipotiroide
Klasifikasi
Hipertiroide
Hipotiroid
Gambaran Umum Gugup, Aktivitas Berat badan
,
,
Energi
, berat badan
Rasa lapar
,
Kemampuan fisik dan
,
tapi rasa lapar
, cepat
lelah, dan haus.
mental
,
Reflex lambat, Serak, tuli.
Kulit
Hipersensif
thd
hangat,
berkeringat, dingin, kering, kulit kasar,
rambut rontok. Jantung/ sirkulasi
Takikardi,
panas, Hipersensitif
terhadap
rambut rontok. takiaritmia, Badikardi, PJK
sesak nafas Usus
Diare, sering buang air Konstipasi besar
Organ lokomotorlus
Tremor,
kelelahan
osteoporosis
otot, Keseimbangan tergunggu, kemunduran pertumbungan gigi lambar dan jelek.
Mata
Eksoftalmus
Ofalmopati
3. Diagnosis 3.1 Hipertiroidisme
Diagnosis hipertiroidisme tidak hanya berdasarkan gejala dan tanda klinis yang dialami pasien, tetapi juga berdasarkan hasil laboratorium dan radiodiagnostik. Menurut Ghandour dan Reust (2011), untuk menegakkan diagnosis hipertiroid perlu dilakukan pemeriksaan kadar TSH serum, T3 bebas, dan T4 bebas dan iodine radioaktif. Dibawah ini merupakan algoritma diagnosis hipertiroidisme :
(Ghandour, 2011). 3.1.1
TSH (Thyroid stimulating hormone) Thyroid stimulating hormone (TSH) merupakan hormon yang diproduksi oleh
hipofisis untuk menstimulasi pembentukan dan sekresi hormon tiroid oleh kelenjar tiroid. Pada kondisi normal terdapat negative feedback pada pengaturan sekresi TSH dan hormon tiroid di sistem pituitarythyroid axis. Apabila kadar hormon tiroid di aliran darah melebihi normal, maka hipofisis akan mengurangi sekresi TSH yang pada akhirnya akan mengembalikan kadar hormon tiroid kembali normal. Sebaliknya apabila kadar hormon tiroid rendah maka hipofisis akan mensekresi TSH untuk memacu produksi hormon tiroid (Dipiro, 2015). Pemeriksaan serum TSH merupakan pemeriksaan lini pertama pada kasus hipertiroidisme karena perubahan kecil pada hormon tiroid akan menyebabkan perubahan yang nyata pada kadar serum TSH. Sehingga pemeriksaan serum TSH
sensitivitas dan spesifisitas paling baik dari pemeriksaan darah lainnya untuk menegakkan diagnosis gangguan tiroid. Pada semua kasus hipertiroidisme (kecuali hipertiroidisme sekunder atau yang disebabkan produksi TSH berlebihan) serum TSH akan sangat rendah dan bahkan tidak terdeteksi (<0.01 mU/L). Hal ini bahkan dapat diamati pada kasus hipertiroidisme ringan dengan nilai T4 dan T3 yang normal sehingga pemeriksaan serum TSH direkomendasikan sebagai pemeriksaan standar yang harus dilakukan (Bahn et al , 2011).
3.1.2
T3 dan T4 Pemeriksaan serum tiroksin (T4) dan triiodotironin (T3) direkomendasikan
sebagai pemeriksaan standar untuk diagnosis hipertiroidisme. Pemeriksaan utamanya dilakukan pada bentuk bebas dari hormon tiroid karena yang menimbulkan efek biologis pada sistem tubuh adalah bentuk tak terikatnya. Pada awal terapi baik dengan obat anti tiroid, iodine radioaktif dan tiroidektomi pemeriksaan kadar hormon tiroid perlu dilakukan untuk mengetahui kondisi sebelum terapi. Satu bulan setelah terapi perlu dilakukan pemeriksaan terhadap free T4, total T3 dan TSH untuk mengetahui efektivitas terapi yang diberikan dan pemeriksaan dilakukan setiap satu bulan hingga pasien euthyroid (Bahn et al , 2011). Selain itu dari rasio total T3 dan T4 dapat digunakan untuk mengetahui etiologi hipertiroidisme yang diderita pasien. Pada pasien hipertiroidisme akibat Graves’ Disease dan toxic nodular goiter rasio total T3 dan T4> 20 karena lebih banyak T3 yang disintesis pada kelenjar tiroid hiperaktif dibandingkan T4 sehingga rasio T3 lebih besar. Sedangkan pada pasien painless thyroiditis dan post-partum thyroiditis rasio total T3 dan T4< 20 (Bahn et al , 2011). Monitoring pada pasien hipertiroidisme yang menggunakan obat anti tiroid tidak cukup hanya ditegakkan dengan pemeriksaan kadar TSH. Hal ini disebabkan pada pasien hipertiroidisme terutama Graves’ disease kadar TSH ditemukan tetap
rendah pada awal pemakaian obat anti tiroid sehingga untuk melihat efektivitas terapi perlu dilakukan pemeriksaan kadar T4 bebas (Dipiro, 2015).
3.1.3 Radioactive Iodine Uptake Iodine radioaktif merupakan metode yang digunakan untuk mengetahui berapa banyak iodine yang digunakan dan diambil melalui transporter Na+/I- di kelenjar tiroid. Pada metode ini pasien diminta menelan kapsul atau cairan yang berisi iodine radioaktif dan hasilnya diukur setelah periode tertentu, biasanya 6 atau 24 jam kemudian. Pada kondisi hipertiroidisme primer seperti Graves’ disease, toxic adenoma dan toxic multinodular goiter akan terjadi peningkatan uptake iodine radioaktif. Pemeriksaan ini dikontraindikasikan bagi pasien wanita yang hamil atau menyusui (Beastall et al , 2006).
3.2 Hipotiroidisme
Terdapat tiga pegangan klinis untuk mencurigai adanya hipotiroidisme, yaitu apabila ditemukan : 1. Klinis keluhan-keluhan dan gejala fisik akibat defisiensi hormon tiroid. 2. Tanda-tanda adanya keterpaparan atau defisiensi, pengobatan ataupun etiologi dan risiko penyakit yang dapat menjurus kepada kegagalan tiroid dan hipofisis. 3. Penyakit-penyakit yang berhubungan dengan peningkatan risiko penyakit tiroiditis autoimun kronis. Kegagalan produksi hormon tiroid menyebabkan penurunan kadar T4 serum, sedangkan penurunan kadar T3 baru terjadi pada hipotiroidisme berat. Pada hipotiroidisme primer ditemukan penurunan kadar T4 sedangkan TSH serum meningkat. Pada hipotiroidisme sentral , disamping kadar T4 serum rendah, terdapat kadar TSH yang rendah atau normal. Untuk membedakan hipotiroidisme sekunder dengan tersier diperlukan pemeriksaan TRH (Vaidya, 2008).
Diagnosis hipotiroidisme dipastikan oleh adanya peningkatan kadar TSH serum. Apabila kadar TSH meningkat akan tetapi kadar FT4 normal, keadaan itu disebut hipotiroidisme sub klinik. Biasanya peningkatan kadar TSH pada hipotiroidisme subklinik berkisar antara 5-10 mU/L sehingga disebut juga hipotiroidisme ringan. Kadar T3 biasanya dalam batas normal, sehingga pemeriksaan kadar T3 serum tidak membantu untuk menegakkan diagnosis hipotiroidisme. Dibawah ini merupakan algoritma penegakan diagnosis hipotiroidisme :
Kelenjar tiroid akan menghasilkan dua macam hormon tiroid yaitu triiodotironin (T3) dan tetraiodotionin (T4). T3 merupakan bentuk biologi aktif dari hormon tiroid (memiliki lima kali lebih aktif bentuk biologinya dari T4), yang dihasilkan secara langsung dari metabolisme tiroksin yang didapat dari konversi T4 di perifer. Hanya 35-40% dari T4 ini yang akan dikonversi menjadi T3 diperifer, 50%
dari T4 ini akan dikonversi menjadi bentuk rT3. Pada keadaan penyakit sistemik, stres fisiologik dan pemakaian obat-obatan dapat menghambat konversi T4 menjadi T3 diperifer sehingga kadar T4 dan T3 serum akan menurun. Hal ini dapat menimbulkan keadaan hipotiroidisme, dan keadaan seperti ini disebut dengan “euthyroid sick syndrome” (ESS) (Vaidya, 2008).
(Dipiro, 2015). 4. Hasil terapi yang diinginkan 4.1 Hiportiroidisme : •
Setelah dilakukan terapi (tionamida, RAI, atau operasi), pasien harus di evaluasi setiap bulan sampai mencapai kondisi euthyroid atau kadar hormon tiroid di dalam tubuh normal.
•
Menilai gejala klinis tirotoksikosis lanjutan dan perkembangan hipotiroid.
•
Mempertahankan konsentrasi T4 dan TSH dalam kisaran normal. Setelah konsentrasi T4 stabil, monitoring pasien dilakukan setiap 6-12 bulan sekali (Dipiro, 2015).
4.2 Hipertiroidisme : •
Konsentrasi TSH adalah parameter pemantauan ynag paling sensitif dan spesifik unutk penyesuaian dosis levothyroxine. Konsentrasi TSH mulai turun dalam beberapa jam dan biasanya dinormalkan dalam waktu 2-6 minggu.
•
Pemeriksaan
konsentrasi TSH dan T4 setiap 6 minggu sampai kondisi
euthyroid . Konsentrasi
T4
dapat
berguna
untuk
mendeteksi
adanya
ketidakpatuhan, malabsorbsi, dan perubahan bioekivalensi levothyroxine. •
Pada pasien hipotiroid yang disebabkan oleh kegagalan hipotalamus atau hipofisis, konsentrasi T4 satu-satunya kriteria yang dapat digunakan unutk menentukan dosis levothyroxine (Dipiro, 2015).
5. Penanganan 5.1 Penanganan Non Farmakologi
5.1.1 Perbaiki Asupan Nutrisi Untuk Tubuh Asupan nutrisi yang kurang dalam tubuh dapat menjadi penyebab munculnya penyakit tiroid. Nutrisi yang diperlukan untuk proses penyembuhan penyakit tiroid antara lain: Selenium (Mineral tubuh yang membantu kelenjar tiroid untuk berfungsi normal karena selenium membantu mengubah T4 menjadi bentuk yang dapat digunakan oleh tubuh), iodium, tembaga, zat besi, omega-3, minyak ikan, minyak kelapa, vitamin A, vitamin C, vitamin E, dan antioksidan. Perbanyak makanan yang mengandung serat karena serta dapat menyebabkan rasa kenyang dan dapat membantu dalam penurunan berta badan dan kejadian konstipasi. Diet sehat juga perlu dilakkan karena berat badan berlebih akan membuat timbunan kelenjar gondok semakin parah (Wisconsin, 2017).
6.1.2 Perbanyak melakukan aktivitas fisik Aktivitas fisik akan mempengaruhi kesembuhan penyakit tiroid. Usahakan olahraga ringan setiap hari, seperti jogging, senam, yoga, ataupun jalan kaki selama 30 menit. (Wisconsin, 2017).
6.1.3 Tiroidektomi Tiroidektomi
merupakan
prosedur
pembedahan
pada
kelenjar
tiroid.
Pembedahan kelenjar tiroid harus dilakukan pada pasien dengan besar kelenjar tiroid (>80 gram), ophthalmopathy berat, atau pilihan bagi pasien yang kontraindikasi atau menolak pengobatan dengan obat antitiroid dan iodin radioaktif (Dipiro et al., 2016).
6. Penanganan Farmakologi 6.1 Hipertiroid
6.1.1 Thioureas (Thionamide) Tujuan utama penggunaan obat anti tiroid adalah untuk mencapai kondisi eutiroid
secepat
mungkin
dengan
aman
dan
untuk
mencapai
remisi.
Mekanisme: Memblok sintesis hormon tiroid dengan menghambat enzim peroksidase, mencegah oksidasi iodida menjadi iodotirosin dan menghambat coupling MIT dan DIT untuk membentuk T4 dan T3. Efek samping minor meliputi ruam makulopapular pruritus, artralgia, demam, dan leukopenia sementara jinak (jumlah sel darah putih <4000/ mm3). Efek samping utama meliputi agranulositosis (Dengan demam, malaise, gingivitis, oropharingeal infeksi, dan jumlah granulosit <250/ mm3), anemia aplastik, sindroma mirip lupus, polimiositis, Intoleransi GI, hepatotoksisitas, dan hipoprotrombinemia (Dipiro et al ., 2016). Contoh obat golongan ini adalah propiltiourasil (PTU), Methimazole (MMI), dan Karbimazole. a. Propiltiourasil (PTU) Propiltiourasil atau biasa disingkat PTU merupakan obat antitiroid golongan thionamide. Obat ini peroxidase
bekerja dengan
cara menghambat
kerja enzim
tiroid
dan mencegah pengikatan iodin ke tiroglobulin, sehingga mencegah
produksi hormon tiroid. Keuntungan
propiltiourasil dibandingkan methimazole
adalah propiltiourasil dosis tinggi dapat mencegah konversi tiroksin (T4) menjadi
bentuk aktif triiodotironi (T3) di perifer, sehingga merupakan terapi pilihan dalam badai tiroid (Thyroid Storm) atau peningkatan hormon tiroid secara akut. Dosis PTU 300-600 mg/hari dalam tiga sampai empat dosis terbagi (Dipiro et al ., 2016). Propiltiourasil yang digunakan secara per oral hampir sepenuhnya terabsorpsi disaluran gastrointestinal, karena durasi kerjanya yang hanya 12 – 24 jam maka PTU harus digunakan beberapa kali sehari (multiple dose). Propiltiourasil tidak menjadi terapi lini pertama pada pengobatan hipertiroidisme karena kepatuhan pasien yang rendah dan efek samping berat, seperti agranulositosis (Hackmon et al., 2012).
b. Methimazole (MMI) dan Karbimazole Methimazole atau MMI merupakan obat antitiroid golongan thionamide yang menjadi lini pertama pengobatan hipertiroidisme karena efek samping yang relatif lebih rendah dari propiltiourasil, faktor kepatuhan pasien, serta efektivitas yang lebih baik dibandingkan propiltiourasil dan merupakan metabolit aktif dari karbimazole. Karbimazole merupakan bentuk pro-drug dari methimazole. Di dalam tubuh, karbimazole akan diubah menjadi bentuk aktifnya methimazole dengan pemotongan gugus samping karboksil pada saat metabolisme fase satu (Bahn et al ., 2011). Mekanisme kerja methimazole dalam mengobati hipertiroidisme sama seperti propiltiourasil yaitu menghambat kerja enzim tiroid peroksidase dan mencegah pembentukan hormon tiroid namun tidak memiliki efek mencegah konversi T4 ke T3. Obat ini digunakan secara per oral dan hampir terabsorpsi sempurna di saluran cerna, durasi aksinya yang panjang yaitu sekitar 40 jam. Dosis methimazole: 3060 mg/hari dan karbimazole: 20-40 mg/hari digunakan satu kali sehari ( single dose) (NIDDK, 2012). Propiltiourasil dan methimazole dapat digunakan sebagai terapi tunggal pada hipertiroidisme yang diakibatkan oleh
Graves’ Disease maupun
pada pasien yang
akan menerima terapi radioiodine dan tiroidektomi. Evidence menyatakan bahwa kedua obat tersebut dapat diberikan dalam satu dosis harian. Durasi pengobatan
minimal 18 – 24 bulan, bila tetap terkendali dan stabil maka obat dapat dihentikan. (Dipiro et al ., 2016).
Tabel 1. Penatalaksanaan Dosis Thionamide Obat
Dosis Awal
Pemeriksaan
Cara Pemakaian
(mg/hari)
(mg/hari)
Propiltiourasil (PTU)
300-600
50-200
Tiga sampai empat dosis terbagi
Methimazole (MMI)
30-60
5-20
Satu kali sehari
Karbimazole
20-40
5-20
Satu kali sehari
Gambar 3. Manajemen Hipertiroid dengan ATD (Antithyroid Drugs)
6.1.2 Iodides Iodide adalah obat yang sudah lama digunakan dalam pengobatan hipertiroid. Mekanisme kerja iodide dengan memblok pelepasan hormon tiroid, menghambat biosintesis hormon tiroid dengan mengganggu penggunaan iodida intratiroid dan
menurunkan ukuran dan vaskularitas dari kelenjar. Iodida sering digunakan sebagai terapi tambahan untuk persiapan pasien yang mengalami operasi Graves’
Disease dan
untuk pasien dengan tirotoksis tinggi dengan dekompensasi jantung (Dipiro et al ., 2016). Contoh obat iodide adalah kalium iodida tersedia sebagai larutan jenuh (SSKI, 38 mg iodide per tetes) atau sebagai larutan Lugol yang mengandung 6,3 mg iodida per tetes. Dosis awal SSKI 3-10 tetes setiap hari (120-400 mg) dalam air, jika digunakan untuk operasi sebaiknya diberikan 7 sampai 14 hari sebelum operasi. Sebagai tambahan untuk RAI, SSKI tidak boleh digunakan sebelumnya, melainkan 37 hari setelah RAI. Efek samping iodide adalah reaksi hipersensitifitas (Ruam kulit, demam obat, rinitis, konjungtivitis), pembengkakan kelenjar ludah, "iodisme" (Rasa logam, mulut terbakar dan tenggorokan, sakit gigi dan gusi, gejala kepala dingin, dan terkadang sakit perut dan diare), dan ginekomastia (Dipiro et al ., 2016).
6.1.3 Iodine Radioaktif (RAI) Indikasi untuk RAI sebagai pengobatan primer untuk hipertiroidisme atau sebagai
pilihan
sekunder
jika
obat
anti-tiroid
telah
gagal
mengendalikan
hipertiroidisme. Tujuan terapinya adalah untuk menghancurkan sel tiroid yang terlalu aktif, dan dosis tunggal 4000 untuk 8000 rad menghasilkan keadaan eutiroid pada 60% pasien pada 6 bulan atau lebih cepat. Iodine radioaktif atau RAI akan di uptake oleh kelenjar tiroid seperti iodine di dalam tubuh. KI-131 cairan oral yang terkonsentrasi di tiroid, pada awalnya mengganggu sintesis hormon dengan memasukkannya ke dalam hormon tiroid dan tiroglobulin. RAI mencegah sintesis hormon tiroid, sehingga dapat menurunkan kadar hormon tiroid yang berlebihan. Kontraindikasi RAI adalah pasien hamil, menyusui dan kanker tiroid. Efek samping pada pengobatan ini adalah resiko hipotiroidisme lebih besar, meliputi nyeri tekan tiroid ringan dan disfagia. Tindak lanjut jangka panjang belum menunjukkan
peningkatan resiko pengembangan karsinoma tiroid, leukemia, atau cacat bawaan (Dipiro et al ., 2016).
Gambar 4. Rangkuman manajemen hipertiroidisme. BB: β-blocker, CCB: calcium
channel blockers, GD: grave’s disease, TMNG: toxic n odular goitre, TED: thyroid eye disease, CI: contraindication (King dan Ajjan, 2012).
6.2 Kasus Khusus Hipertiroid
6.2.1 Amiodarone Induced Thyrotoxicosis Amiodarone merupakan obat antiaritmia. Dalam kasus hipertiroid, amiodarone dapat menginduksi tirotoksikosis. Cara pertama penanganannya adalah menghentikan amiodarone jika aman dilakukan. Tipe AIT 1 ditandai dengan peningkatan produksi hormon tiroid, dan perawatan dengan thionamide berakibat pada penurunah kadar hormon tiroid. Tipe AIT 2 ditandai dengan respon inflamasi terhadap obat yang menyebabkan peningkatan pelepasan hormon tiroid berlebihan (King dan Ajjan, 2012).
Tabel. Klasifikasi Tipe AIT (King dan Ajjan, 2012).
6.2.2 Kehamilan Pasien yang menerima perawatan ATD (Anti Thyroid Drug) disarankan mengubah pengobatan dari thionamide ke levotiroksin karena thionamide akan melewati plasenta tapi levotiroksin tidak akan. Namun pada kehamilan trimester pertama, propiltiourasil merupakan obat pilihan pertama pada pasien hipertiroidisme. Hal ini disebabkan sifat PTU yang kurang larut lemak dan ikatan dengan albumin lebih besar menyebabkan obat yang akan transfer ke plasenta lebih kecil dibandingkan methimazole. Tapi perlu diperhatikan juga bahwa thionamida dapat meningkatkan resiko gondok janin dan hipotiroidisme (Hackmon et al., 2012). Dosis
dikurangi
sampai
serendah
mungkin
untuk
mempertahankan
eutiroidisme dengan T4 pada batas atas referensi dan pada tahap akhir kehamilan tidak jarang berhenti sama sekali saat kondisinya mengalami remisi (King dan Ajjan, 2012). Penggunaan methimazole pada kehamilan terutama trimester pertama tidak direkomendasikan karena efek teratogenik methimazole menyebabkan malformasi kongenital seperti aplasia cutis dan choanal atresia, sehingga pada pasien hipertiroidisme yang sedang hamil trimester pertama yang sedang mengonsumsi methimazole perlu dilakukan penggantian terapi ke propiltiourasil (Bahn et al ., 2011).
6.2.3 Supresi pembentukan dan sekresi hormon tiroid Iodida dapat dengan cepat menghalangi pelepasan hormon tiroid, seharusnya diberikan setelah thionamide untuk menghambat penggunaan iodida oleh kelenjar yang terlalu aktif (Dipiro et al ., 2016). 6.2.4 Terapi antiadrenergik Terapi antiadrenergik dengan agen short-acting esmolol lebih disukai karena dapat digunakan pada pasien dengan penyakit paru atau berisiko mengalami gagal jantung dan efeknya cepat (Dipiro et al ., 2016). 6.2.5 Pemberian kortikosteroid Kortikosteroid umumnya direkomendasikan, namun tidak ada bukti yang meyakinkan insufisiensi adrenokortikal dalam badai tiroid; manfaatnya dapat dikaitkan dengan tindakan antipiretik dan stabilisasi tekanan darah (Dipiro et al ., 2016). 6.2.6 Pengobatan komplikasi Tindakan pendukung umum, termasuk acetaminophen sebagai antipiretik (aspirin atau obat anti-inflamasi nonsteroid lainnya dapat menggantikan hormon tiroid terikat), penggantian cairan dan elektrolit, obat penenang, digoksin, antiaritmia, insulin, dan antibiotik harus diberikan seperti yang ditunjukkan oleh tabel di bawah ini (Dipiro et al ., 2016).
Tabel 1. Manjemen Penggunaan Obat Pada Thyroid Storm (Dipiro et al., 2016). Obat
Regimen
Propiltiourasil (PTU)
900-1200 mg/hari oral 4-6 dosis terbagi
Methimazole (MMI)
90-120 mg/hari oral 4-6 dosis terbagi
Kalium Iodida (KI)
Sampai 2 g/hari IV tunggal/dosis terbagi
Larutan Lugol
5-10 tetes tiga kali sehari dengan air
Larutan Jenuh KI
1-2 tetes tiga kali sehari dengan air
Propranolol
40-80 mg tiap 6 jam
Deksametason
5-20 mg/hari oral/ IV dalam dosis terbagi
Prednison
25-100 mg/hari IV dalam dosis terbagi
Metilprednisolon
20-80 mg/hari IV dalam dosis terbagi
Hidrokortison
100-400 mg/hari IV dalam dosis terbagi
Gambar 5. Manajemen kasus special hipertiroidisme. AIT: amiodarone induced
thyrotoxicosis, GD: Graves’ disease, PTU: propiltiourasil, NG: nasogastric, TFT’s: thyroid function tests, ICU: intensive care unit (King dan Ajjan, 2012).
6.3 Hipotiroid
6.3.1 Thyroid Hormon Replacement Therapy
Levotiroksin (l-thyroxine, T4) adalah obat pilihan pengganti hormon tiroid dan terapi supresi karena secara kimiawi stabil, relatif murah, bebas dari antigenisitas, dan memiliki potensi yang seragam. Pemberian levotiroksin menghasilkan hormone tiroid yang mudah dan konsisten dikonversi ke T3. Pada pasien dengan penyakit lama dan orang tua tanpa riwayat jantung terapi dimulai dengan dosis levotiroksin 50 mcg/ hari dan meningkat setelah 1 bulan. Dosis awal yang dianjurkan untuk pasien yang lebih tua dengan riwayat penyakit jantung adalah 25 mcg/ hari (Dipiro et al ., 2016). Dosis kebanyakan untuk orang dewasa adalah 75-150 mcg/ hari, tergantung berbat badan pasien (King dan Ajjan, 2012). Kolestiramin, kalsium karbonat, sukralfat, alumunium hidroksida, ferrous sulfat, kedelai, suplemen serat makanan, dan kopi espresso dapat mengganggu penyerapan levotiroksin di gastrointestinal. Obat yang meningkatkan clearance T4 nondeiodinatif termasuk rifampisin, karbamazepin, fenitoin, dan Amiodarone bisa menghalangi konversi T4 ke T3 (Dipiro et al ., 2016). Liothyronine (T3 sintetis) memiliki potensi yang seragam namun memiliki insidensi yang lebih tinggi efek samping jantung, biaya lebih tinggi, dan kesulitan dalam pemantauan dengan konvensional tes laboratorium. Liotrix (T4 sintetis: T3 dalam rasio 4: 1) stabil secara kimiawi, murni, dan memiliki kemampuan yang dapat diprediksi. Potensi tapi mahal. Ini tidak memiliki alasan terapeutik karena ~ 35% dari T4 adalah dikonversi ke T3 periferal. Dosis hormon tiroid yang berlebihan dapat menyebabkan gagal jantung, angina pektoris, dan infark miokard (MI) (Dipiro et al ., 2016).
Gambar 6. Preparasi tiroid untuk pengobatan hipotiroidism. T3 = triiodotorionin.
T4 = tiroksin (Dipiro et al ., 2016). 6.4 Kasus Khusus Hipotiroid
6.4.1 Mycedema Coma Miksidema Koma adalah keadaan hipotiroid yang parah. Penangannnya adalah terapi segera dan agresif dengan bolus levotiroksin IV, 300 sampai 500 mcg. Pengobatan awal dengan IV liothyronine atau kombinasi kedua hormon juga telah dianjurkan karena adanya gangguan konversi T4 menjadi T3. Berikan terapi glukokortikoid dengan hidrokortison IV 100 mg setiap 8 jam sampai supresi adrenal. Kesadaran,
menurunkan
konsentrasi
TSH,
dan
perbaikan
tanda
vital
diharapkan dalam waktu 24 jam. Pemeliharaan dosis levotiroksin biasanya 75 sampai 100 mcg IV sampai pasien stabil dan terapi oral dimulai. Berikan terapi suportif untuk menjaga ventilasi, euglycemia, tekanan darah, dan suhu tubuh. Mendiagnosa
dan mengobati gangguan yang mendasarinya miksidema, seperti sepsis dan MI (Dipiro et al ., 2016). 6.4.2 Kehamilan Selama kehamilan, kebutuhan tiroksin meningkat sekitar 50% dan sangat penting bahwa semua wanita hamil tiroksin ditinjau secara teratur selama kehamilan sehingga perubahan dosis bisa dilakukan. Dianjurkan agar TSH dipertahankan di ujung bawah rentang referensi selama kehamilan, dengan bebas T4 di kisaran atas normal. Levothyroxine adalah obat pilihan untuk wanita hamil, dan tujuannya adalah untuk menurunkan TSH ke kisaran rujukan normal untuk kehamilan (Dipiro et al ., 2016).
Gambar 7. Manajemen kasus khusus hipotiroidisme. LT4: levotiroksin, TSH:
thyroid stimulating hormone, TPOAb: thyroid peroksidase antibodies, ICU: intensive care unit (King dan Ajjan, 2012).
6.5 Pengobatan Tambahan
Beta bloker adalah obat yang digunakan untuk mengatasi gejala adrenergik yang muncul akibat hipertiroidisme seperti hiperaktif, detak jantung cepat, dan tremor. Beta Bloker juga digunakan untuk memperbaiki gejala tirotoksik, seperti palpitasi, kegelisahan, tremor, dan intoleransi panas. Obat ini tidak boleh dikonsumsi oleh penderita asma. Beta bloker biasanya digunakan sebagai terapi adjunctive dengan RAI atau iodida. Beta bloker dapat digunakan sebagai terapi utama untuk keadaan yang berhubungan dengan tiroiditis. Contoh obat beta bloker yang biasa digunakan adalah propranolol dan nadolol. Propranolol dan nadolol secara parsial memblokir konversi T4 ke T3, namun kontribusi secara keseluruhan efeknya kecil. Dosis propranolol 20-40 mg oral 4 kali sehari (denyut jantung <90 beats/menit). Pasien yang lebih muda/ lebih beracun 240-480 mg/hari. Kontraindikasinya adalah pasien gagal jantung, sinus bradikardia, bersamaan dengan terapi MAOi (Dipiro et al ., 2016).
7. Evaluasi Hasil Terapi 7.1 Evaluasi Hasil Terapi Hipertiroid
Setelah terapi (thionamides, RAI, atau operasi), evaluasi pasien setiap bulan sampai mencapai kondisi euthyroid. Menilai gejala klinis tirotoksikosis lanjutan atau perkembangan hipotiroidisme. Setelah penggantian T4 dimulai, tujuannya adalah untuk mempertahankan tingkat T4 bebas dan konsentrasi TSH dalam kisaran normal. Setelah dosis T4 yang stabil diketahui, monitor pasien setiap 6 sampai 12 bulan (Dipiro et al ., 2016).
7.2 Evaluasi Hasil Terapi Hipotiroid
Konsentrasi TSH serum adalah parameter pemantauan yang paling sensitif dan spesifik untuk penyesuaian dosis levotiroksine. Konsentrasi mulai turun dalam beberapa jam dan biasanya dinormalkan dalam waktu 2 sampai 6 minggu. Periksa
konsentrasi TSH dan T4 setiap 6 minggu sampai keadaan euthyroid tercapai. Tingkat TSH yang meningkat mengindikasikan penggantian yang tidak mencukupi. Konsentrasi T4 serum dapat berguna dalam mendeteksi ketidakpatuhan, malabsorpsi, atau perubahan dalam bioekivalitas produk levotiroksin. Pada pasien dengan hipotiroidisme yang disebabkan oleh kegagalan hipotalamus atau hipofisis, pengentasan dari sindrom klinis dan pemulihan serum T4 ke kisaran normal adalah satu-satunya kriteria yang tersedia untuk memperkirakan dosis penggantian yang sesuai levotiroksin (Dipiro et al ., 2016).
8. Contoh Kasus
Tn. PM umur 52 tahun BB 57 kg hampir 2 minggu ini mengalami hipotermi. Hipotermi yang dialami tidak hanya malam hari. Berat badannya juga mengalami penurunan 5 kg dalam 1 bulan terakhir. Tn. PM bekerja sebagai staf Accounting Officer BNI 45 sehingga tidak bisa mengontrol dietnya dikarenakan sibuk dan sering mengalami konstipasi. Tekanan darah Tn.PM 110/80 mmHg, TSH 7ml U/l, Free T₄ 0,1 ng/dl. Selama ini Tn. PM meminum obat Pharmaton 2x1 tab dan Neurobion 5000 1x1 tab, terkadang juga meminum antasida apabila mengalami nyeri lambung. Hal ini dilakukannya karena Tn.PM sering merasa lemah, letih dan lesu. Kulitnya cenderung kering dan rambutnya sedikit rontok. Tulang tubuhnya terkadang nyeri walaupun tidak pernah mengalami trauma sehingga Tn. PM sering mengkonsumsi dexametason 0,5 mg 3x1 tab. Apabila diamati dengan seksama, timbul benjolan kecil pada leher Tn.PM. Benjolan ini tidak menyebabkan rasa nyeri apabila menelan makanan. Namun Tn.PM takut apabila ini adalah tumor. Kemudian Tn. PM pergi ke dokter untuk memeriksakan benjolan tersebut dan dokter memberikan resep Na-Levotiroksin 0,1 mg 1x1 tab.
8.1 Subjektif
Nama
: Tn. PM
Umur
: 52 tahun
BB
: 57 kg
Pekerjaan : Staff Accounting Officer BNI 45 Gejala yang dialami : - Hampir 2 minggu ini mengalami hipotermi, dimana gejala hipotermi yang dialami tidak hanya malam hari, hal ini menunjukkan bahwa terjadi penurunan suhu tubuh yang signifikan sehingga terjadi perbedaan suhu antara suhu tubuh pasien dengan suhu ruang sehingga pasien mengalami hipotermi. Terjadinya penurunan hormon tiroid yang berfungsi untuk memproduksi panas tubuh menyebabkan suhu tubuh menjadi rendah dan pasien merasa kedinginan. - Berat badannya juga mengalami penurunan 5 kg dalam 1 bulan terakhir dan sering mengalami konstipasi. Hal ini disebabkan karena hormon tiroid merangsang dan memperlambat transit usus dan konstipasi pada hipotiroid. Konstipasi dikarenakan frekuensi gerak otot abdominal berkurang sehingga absorbsi cairan meningkat. - Merasa lemah, letih dan lesu. Merasa lemah, letih, dan lesu karena kurangnya aborbsi glukosa sehingga jumlah glukosa dalam darah sedikit dan juga metabolisme yang menurun mengakibatkan jumlah energi yang terbentuk sedikit sehingga pasien merasa lemah, letih, dan lesu. - Kulitnya cenderung kering dan rambutnya sedikit rontok, dikarenakan hormon tiroid memiliki fungsi untuk meningkatkan pertumbuhan jaringan dan organ dan juga membantu proses pematangannya sehingga juga akan mempengaruhi pertumbuhan rambut dan kondisi kulit pasien. Hormon tiroid juga akan mempengaruhi sekresi growth factor sehingga menyebabkan rambut rontok. -
Tulang tubuhnya terkadang nyeri walaupun tidak mengalami trauma disebabkan karna hormon tiroid merangsang peningkatan penggantian tulang,
meningkatkan resorpsi tulang, dan hingga tingkat yang lebih kecil, pembentukan tulang. -
Adanya benjolan kecil pada leher. Benjolan yang terjadi atau goiter adalah pembengkakan pada leher karena terdapat pembesaran kelenjar tiroid akibat kelainan glandula tiroid yang dapat terjadi gangguan fungsi atau perubahan susunan kelenjar dan morfologinya. Benjolan yang muncul diakibatkan terjadinya pembesaran dari kelenjar tiroid. Pada kondisi hipotiroid, kadar hormon tiroid yang rendah memicu peningkatan pelepasan TSH (thyroid stimulating hormone) ke dalam darah sebagai efek kompensatoriknya. Efek tersebut menyebabkan terjadinya hipertrofi dan hiperplasi dari sel folikuler tiroid, sehingga terjadi pembesaran tiroid secara makroskopik. Pembesaran ini dapat menormalkan kerja tubuh, oleh karena pada efek kompensatorik tersebut kebutuhan hormon tiroid terpenuhi. - Riwayat Pengobatan : a. Pharmaton 2x1 tab dan Neurobion 5000 1x1 tab, b. Antacid apabila mengalami nyeri lambung. c. Dexametason 0,5 mg 3x1 tab karena Tn. PM terkadang merasakan nyeri walaupun tidak pernah mengalami trauma.
8.2 Objektif
Data laboratorium yang dapat menunjang diagnose penyakit Tn.PM sebagai berikut: Data Laboratorium
Hasil Pemeriksaan
Tekanan darah
110/80 mmhg
Nilai Normal
< 120/80 (Dipiro, 2015).
Kategori
Normal
0.5 – 4.7 milliinternational TSH
7ml U/l
units/L
Tinggi
(Dipiro, 2015). Free T
0,1 ng/dl
0.8 – 2.7 ng/dL (Dipiro, 2015).
Tabel 2. Data laboratorium pada hormon tiroid
Rendah
Gambar 8. Parameter hormon tiroid
(Dipiro et al, 2015)
8.3 Assesment
Hasil dari pemeriksaan laboratorium menunjukkan pasien mengalami hipotiroid dikarenakan konsentrasi pada TSH 7 ml U/l, dan pada Free T₄ 0,1 ng/dl, dapat dilihat pada Gambar 8.1. Berdasarkan pada Gambar 8.2. terapi farmakologi dapat menggunakan NaLevotiroksin 0,1 mg 1x1 tab dikarenakan levothyroxine (L-tiroksin, T4) dapat menjadi pilihan pertama untuk
terapi hipotiroid. Levothyroxine (T4; L-tiroksin)
merupakan obat pilihan untuk terapi penggantian tiroid karena secara kimiawi stabil, relatif murah, bebas dari antigenisitas, dan memiliki potensi seragam. Sedangkan T3 dan T4 adalah bentuk biologis lebih aktif dari hormon tiroid, hasil administrasi levothyroxin dikonversi menjadi T3 dengan mudah dan konsisten, dalam hal ini levothyroxine dapat dianggap sebagai pro-hormon. Waktu paruh levothyroxine sekitar 7 hari. Waktu paruh yang panjang panjang menyebabkan ketersediaan
prohormon menjadi stabil dan kebutuhan dosisnya menjadi satu kali sehari (Dipiro, et al, 2008).
Gambar 9. Treatment pada Hipotiroid
(Dipiro et al, 2015) 8.4 Analisis drp
Analisis DTP/DRPs dilakukan untuk mencegah pasien mengalami kegagalan dalam terapi. Diantara DTP/DRPs dari kasus ini yaitu: 1. Penggunaan dexametason kontra indikasi pada pasien hipotiroid karena memiliki aktivitas glukokortikoid yang tinggi. Glukokortikoid menyebabkan ekskresi iodium dalam urin bertambah sehingga mengakibatkan berkurangnya produksi dan sekresi hormon tiroid. Sehingga penggunaan dexametason harus dihentikan dan jika pasien masih merasa nyeri bisa digantikan dengan NSAID selektif COX2 yaitu celecoxib karena pasien juga mempunyai maag.
2. Penggunaan antasida dapat menurunkan absobsi obat lain, maka perlu pemberian jeda saat mengkonsumsi antasida dan Na-Levotiroksin atau obat lain. 3. Rasa nyeri pada tulang pasien menandakan adanya kemungkinan osteoporosis. Hormon thyroid berperan peting dalam pertumbuhan saraf dan tulang. Selain T3 dan T4, kelenjar tiroid juga mensekresi kalsitonin atau tirokalsitonin yang merupakan hormon penting.. Hormon ini disekresikan oleh kelenjar tiroid sebagai respon terhadap kadar kalsium plasma yang tinggi, dan kalsitonin akan menurunkan kadar kalsium plasma dengan meningkatkan jumlah penumpukan kalsium dalam tulang. Pada kondisi hipothiroid metabolisme kalsitonin menurun sehingga intake kalsium berkurang dan TSH akan mengikat Ca dari tulang sehingga risiko tulang keropos.
8.5 Plan
1. Penggunaan dexamethason harus dihentikan. Jika pasien masih merasa nyeri dapat diganti dengan NSAID selektif COX-2 yaitu celecoxib karena pasien juga memiliki riwayat maag. Dosis celecoxib untuk nyeri akut adalah penggunaan awal 400 mg kemudian dilanjutkan dengan 200 mg prn. 2. Penggunaan antasida dapat menurunkan absorbsi obat lain sehingga diperlukan pemberian jeda dalam penggunaannya bersama Na-Levotiroksin atau obat lain selama 2 jam. 3. Menyarankan pasien untuk memeriksakan kondisi tulangnya karena penderita hipotiroid berisiko mengalami tulang keropos. Hal yang dapat dilakukan adalah dengan memeriksa Skor T dari pasien. 4. Dipantau kepatuhan pasien dalam penggunaan obat yang diberikan untuk terapi 5. Dipantau perubahan gaya hidup pasien untuk membantu keberhasilan terapi farmakologi pasien 6. Dipantau kondisi dari pasien, apakah gejala yang dialami pasien sudah mulai membaik seperti lemah, letih, lessu, kulit kering, rambut rontok, dan juga nyeri yang dialami.
7. Monitoring kadar TSH dan T4 yang dapat dilakukan setahun sekali jika kondisi telah stabil. Seiring peningkatan umur, ikatan hormon tiroid akan menurun dan kadar albumin juga menurun. Pada kondisi ini dosis levotiroksin dapat diturunkan 20%. Monitoring yang lebih jarang dapat dilakukan pada pasien muda, tetapi pada kelompok lanjut usia, monitoring tahunan diperlukan untuk mencegah kelebihan dosis terapi. Bila terjadi kelebihan dosis terapi, maka akan dapat menyebabkan kemungkinan pasien mengalami hipertiroid. 8. Pada pemberian Na-levotiroksin dilakukan monitoring atau evaluasi efikasi terapi pasien tiap 6-8 minggu. Sementara untuk mencapai normalisasi fungsi tiroid dan konsentrasi TSH, dilakukan evaluasi pada pasien setalah 6-12 bulan setelah pemberian terapi. 9. Dilakukan monitoring efek samping seperti :Angina pectoris, Congestive heart failure, Palpitasi, Aritmia, Diare, Anxietas, Emosi labil. 10. Terapi non farmakologi yang dapat dilakukan adalah:
-
Meningkatkan konsumsi garam beryodium, dan juga mengonsumsi sumber makanan lain yang mengandung yodium yaitu kerang, ikan yang hidup di air asin, telur, produk peternakan dan rumput laut. Asupan iodine rata-rata harian yang disarankan adalah 150 g/hari.
-
Meningkatkan intake kalsium, karena jika intake kalsium berkurang maka TSH akan mengikat Ca dari tulang sehingga risiko tulang keropos.
DAFTAR PUSTAKA
Bahn, R.S., Burch, H.B., Cooper, D.S., Garber, J.R., Greenlee, M.C., Klein, I., Laurberg, P., McDougall, I.R., Montori, V.M., Rivkees, S.A., Ross, D.S., Sosa, J.A., dan Stan, M.N. 2011. Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis: Management Guidelines of The American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract 17 (3): 593-646 Beastall, G.H., Beckett, G.J., Franklyn, J., dan Fraser, W.D. 2006. UK Guidelines for The Use of Thyroid Function Tests. British Thyroid Foundation. Dipiro J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, G. R., Wells, B. G., Posey L. M.. 2008. Pharmacotherapy : A Patophysiol York: McGraw
ogic Approach, 9th edition. New
Hill.
Dipiro J. T., Talbert, R. L., Yee, G. C., Matzke, G. R., Wells, B. G., Posey L. M.. 2015. Pharmacotherapy : A Patophysiol York: McGraw Dipiro,
J.T.,
Dipiro,C.V.,
ogic Approach, 9th edition. New
Hill. Wells,
B.G.,
dan
Schwinghammer,
T.L.
2015.
Pharmacotherapy Handbook. 9th edition. McGraw-Hill: United States. Ghandour, A., dan Reust, C. 2011. Hyperthyroidisme: A Stepwise Approach Management. The Journal of family Practice, Vol. 60, no.7:388-394. Hackmon, R., Blichowski, M., dan Koren, G. 2012. The Safety of Methimazole and Propylthiouracil in Pregnancy: A Systematic Review. J Obstet Gynaeco Can 34(11): 1077 – 1086. King, R and Ajjan, R.A. 2012 Tratment Modalities in Thyroid Dysfunction. Tersedia online di https://www.intechopen.com/books/thyroid-and-parathyroid-diseasesnew-insights-into-some-old-and-some-new-issues/treatment-modalities-inthyroid-dysfunction [Diakses pada 21 September 2017]. National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). 2012. Graves’ Disease. National Institutes of Health Publication 12-6217: 1-11.
