I.
TUJUAN PRAKTIKUM
Adapun tujuan praktikum yang kami lakukan adalah sebagai berikut : 1. Untuk mengetahui dan memahami respon hewan coba terhadap efek obat diuretik 2. Untuk mengetahui onset dan durasi obat obat spironolakton terhadap hewan coba
II.
DASAR TEORI
Diuretik merupakan golongan obat yang berfungsi untuk mendorong produksi air seni (KBBI.web.id). Diuretik (KBBI.web.id). Diuretik merupakan obat-obatan yang dapat meningkatkan laju aliran urin. Golongan obat ini menghambat penyerapan ion natrium pada bagianbagian tertentu dari ginjal. Oleh karena itu, terdapat perbedaan tekanan osmotik yang menyebabkan air ikut tertarik, sehingga produksi urin semakin bertambah (Satyadharma, 2014). Diuretik juga bisa diartikan sebagai obat-obat yang menyebabkan suatu keadaan meningkatnya aliran urin. Obat-obat ini menghambat transport ion yang menurunkan reabsorpsi Na+ pada bagian-bagian nefron yang berbeda. Akibatnya Na+ dan ion lain seperti Cl- memasuki urin dalam jumlah lebih banyak dibandingkan bila keadaan normal bersama-sama be rsama-sama air yang mengangkut secara pasif untuk mempertahankan keseimbangan keseimbangan osmotik (Pamela dkk., 1995). Fungsi utama diuretik adalah untuk memobilisasi cairan edema yang berarti mengubah keseimbangan cairan sedemikian rupa sehingga volume cairan ekstrasel kembali menjadi normal (Farmakologi dan terapi, 2012)
2.1 Faktor yang Mempengaruhi Respon Diuretik
Terdapat tiga faktor utama yang mempengaruhi respon diuretik. Pertama, tempat kerja diuretik di ginjal. Diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium sedikit, akan memberi efek yang lebih kecil bila dibandingkan dengan
diuretik yang bekerja pada daerah yang reabsorbsi natrium banyak. Kedua, status fisiologi dari organ. Misalnya dekompensasi jantung, sirosis hati, gagal ginjal. Dalam keadaan ini akan memberikan respon yang berbeda terhadap diuretik. Ketiga, interaksi antara obat dengan reseptor (Siregar, P., W.P., R. Oesman, R.P. Sidabutar , 2008). 2.2 Mekanisme Kerja Diuretik
Diuretik menghasilkan peningkatan aliran urin (diuresis) dengan menghambat reabsorpsi natrium dan air dari tubulus ginjal. Kebanyakan reabsorpsi natrium dan air terjadi di sepanjang segmen-segmen tubulus ginjal (proksimal, ansa henle dan distal) (Kee dan Hayes, 1996) 1)
Tubuli proksimal Garam direabsorpsi secara aktif (70%), antara lain Na+ dan air, begitu pula glukosa dan ureum. Karena reabsorpsi berlangsung proporsional, maka susunan filtrat tidak berubah dan tetap isotonis terhadap plasma. Diuretika osmosis (manitol, sorbitol) bekerja disini dengan merintangi reabsorpsi air dan natrium (Tjay dan Rahardja, 2002).
2)
Lengkungan Henle Di bagian menaik lengkungan Henle ini, 25 % dari semua Cl- yang telah difiltrasi direabsorpsi secara aktif, disusul dengan reabsorpsi pasif dari Na+ dan K+, tetapi tanpa air, hingga filtrat menjadi hipotonis. Diuretika lengkungan (furosemida, bumetamida, etakrinat) bekerja dengan merintangi transport Cl-, dan demikian reabsorpsi Na+, pengeluaran K+, dan air diperbanyak (Tjay dan Rahardja, 2002).
3)
Tubuli distal
Di bagian pertama segmen ini, Na+ direabsorpsi secara aktif tanpa air hingga filtrat menjadi lebih cair dan hipotonis. Senyawa thiazida dan klortalidon bekerja di tempat ini (Tjay dan Rahardja, 2002). Di bagian kedua segmen ini, ion Na+ ditukarkan dengan ion K+ atau, proses ini dikendalikan oleh hormon anak ginjal aldosteron. Antagonis aldosteron (spironolakton) dan zat-zat penghemat kalium (amilorida, triamteren) bekerja disini (Tjay dan Rahardja, 2002). 4)
Saluran pengumpul Hormon antidiuretik vasopresin dari hipofise bekerja di saluran pengumpul dengan jalan mempengaruhi permeabilitas bagi air dan sel-sel saluran ini (Tjay dan Rahardja, 2002).
2.3
Frekuensi Volume Urin Normal Volume urin tergantung pada jumlah air diekskresikan oleh ginjal. Air adalah komposisi utama. Oleh karena itu, banyaknya eskresi oleh tubuh tergantung dari hidrasi. Faktor-faktor yang mempengaruhi volume urin meliputi asupan cairan, kehilangan cairan yang bukan bersumber dari ginjal, variasi yang tergantung dari antidiuretik hormon
(ADH),
dan
kebutuhan
untuk
mengeluarkan
jumlah
peningkatan zat terlarut seperti glukosa atau garam. Volume urin normal pada manusia yaitu pada anak-anak volumenya adalah 500-1400 mL / hari, sedangkan pada orang dewasa volumenya adalah 800-2500 mL / hari. 2.4
Penggolongan Diuretik
Secara umum dapat digolongkan menjadi dua golongan besar, yaitu penghambat mekanisme transport elektrolit dalam tubuli ginjal dan diuretik osmosis.
2.4.1
Diuretik Penghambat Mekanisme Transport Elektrolit dalam Tubuli Ginjal.
Golongan obat diuretik ini , digolongkan kedalam beberapa golongan , yaitu : 1. Benzotiazid Bezotiazid merupakan diuretik turunan tiazida adalah saluretik, yang dapat menekan absorpsi kembali ion-ion Na+, Cl- dan air. Turunan ini juga meningkatkan ekskresi ion-ion K+, Mg++ dan HCO3- dan menurunkan eksresi asam urat (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Diuretik turunan tiazida terutama digunakan untuk pengobatan udem pada keadaan dekompensasi jantung dan sebagai penunjang pada pengobatan hipertensi karena dapat mengurangi volume darah dan secara langsung menyebabkan relaksasi otot polos arteriola. Turunan ini dalam sediaan sering dikombinasi dengan obat-obat antihipertensi, seperti reserpin dan hidralazin, untuk pengobatan hipertensi karena menimbulkan efek potensiasi (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Diuretik
turunan
tiazida
menimbulkan
efek
samping
hipokalemi, gangguan keseimbangan elektrolit dan menimbulkan penyakit pirai yang akut (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Diuretik turunan tiazida mengandung gugus sulfanil sehingga menghambat enzim karbonik anhidrase. Juga diketahui bahwa efek saluretik terjadi karena adanya pemblokkan proses pengangkutan aktif ion klorida dan absorpsi kembali ion yang menyertainya pada lengkungan
Henle,
dengan
mekanisme
yang
belum
jelas
kemungkinan karena peran dari prostaglandin. Turunan tiazida juga menghambat enzim karbonik anhidrase di tubulus distalis tetapi
efeknya relatif lemah. Contohnya adalah Hidroklorotiazid (HCT), bendroflumetiazid
(naturetin),
xipamid
(diurexan),
indapamid
(natrilix), klopamid, klortalidon (Siswandono dan Soekardjo, 2000). 2. Diuretik Kuat Diuretik kuat mencakup sekelompok diuretic yang efeknya sangat kuat dibandingkan dengan diuretic lain. Tempat kerja utamanya dibagian epitel tebal lengkung henlebagian asenden, oleh karena itu golongan obat ini disebut juga sebagai loop diuretic. Obat yang termasuk dalam golongan ini adalah furosemid, toremid, asam etakrinat, dan bumetanid (Farmakologi dan terapi, 2012) Diuretik lengkung Henle merupakan senyawa saluretik yang sangat kuat, aktivitasnya jauh lebih besar dibanding turunan tiazida dan
senyawa
pengangkutan
saluretik aktif
lain.
NaCl
Turunan
pada
ini
dapat
memblok
lengkung
Henle
sehingga
menurunkan absorpsi kembali NaCl dan meningkatkan ekskresi NaCl lebih dari 25% (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Diuretik lengkung Henle menimbulkan efek samping yang cukup serius, seperti
hiperurisemi,
hipokloremik
alkalosis,
hiperglikemi, kelainan
hipotensi,
hematologis
dan
hipokalemi, dehidrasi.
Biasanya digunakan untuk pengobatan udem paru yang akut, udem karena kelainan jantung, ginjal atau hati, udem karena keracunan kehamilan, udem otak dan untuk pengobatan hipertensi ringan. Untuk pengobatan hipertensi yang sedang dan berat biasanya dikombinasikan dengan obat antihipertensi (Siswandono dan Soekardjo, 2000). 3. Diuretik Hemat Kalium
Diuretik hemat kalium adalah senyawa yang mempunyai aktivitas natriuretik ringan dan dapat menurunkan sekresi ion H+ dan K+. Senyawa tersebut bekerja pada tubulus distalis dengan cara memblok penukaran ion Na+ dengan ion H+ dan K+, menyebabkan retensi ion K+ dan meningkatkan sekresi ion Na+ dan air (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Aktivitas diuretiknya relatif lemah, biasanya diberikan bersama-sama dengan diuretik tiazida. Kombinasi ini menguntungkan karena dapat mengurangi sekresi ion K+ sehingga menurunkan terjadinya hipokalemi dan menimbulkan efek aditif. Obat golongan ini menimbulkan efek samping hiperkalemi, dapat memperberat penyakit diabetes dan pirai, serta menyebabkan gangguan pada saluran cerna (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Diuretik hemat kalium bekerja pada saluran pengumpul, dengan mengubah kekuatan pasif yang mengontrol pergerakan ionion, memblok absorpsi kembali ion Na+ dan ekskresi ion K+ sehingga meningkatkan ekskresi ion Na+ dan Cl dalam urin. Diuretik hemat kalium dibagi menjadi dua kelompok, yaitu diuretika dengan efek langsung, contohnya adalah amilorid dan triamteren, dan diuretika antagonis aldosteron, contohnya adalah spironolakton (Siswandono dan Soekardjo, 2000). 4. Penghambat Karbonik Anhidrase Senyawa penghambat karbonik anhidrase adalah saluretik, digunakan secara luas untuk pengobatan sembab yang ringan dan moderat, sebelum diketemukan diuretik turunan tiazida. Efek samping yang ditimbulkan golongan ini antara lain adalah gangguan
saluran cerna, menurunnya nafsu makan, parestisia, asidosis sistemik, alkalinisasi urin dan hipokalemi. Adanya efek asidosis sistemik dan alkalinisasi urin dapat mengubah secara bermakna perbandingan bentuk terionisasi dan yang tak terionisasi dari obatobat
lain
dalam
cairan
tubuh,
sehingga
mempengaruhi
pengangkutan, penyimpanan, metabolisme, ekskresi dan aktivitas obat-obat tersebut (Siswandono dan Soekardjo, 2000). Penggunaan diuretik penghambat karbonik anhidrase terbatas karena cepat menimbulkan toleransi. Sekarang diuretik penghambat karbonik anhidrase lebih banyak digunakan sebagai obat penunjang pada pengobatan glaukoma, dikombinasikan dengan miotik, seperti pilokarpin, karena dapat menekan pembentukanaqueus humour dan menurunkan tekanan dalam mata. Contoh diuretik penghambat karbonik anhidrase adalah asetazolamid, metazolamid, etokzolamid, diklorfenamid (Siswandono dan Soekardjo, 2000). 2.4.2
Diuretik Osmosis Diuretik osmosis adalah senyawa yang dapat meningkatkan ekskresi urin dengan mekanisme kerja berdasarkan perbedaan tekanan osmosa. Diuretik osmosis mempunyai berat molekul yang rendah, dalam tubuh tidak
mengalami
metabolisme,
secara
pasif
disaring
melalui
kapsula Bowman ginjal, dan tidak dapat direabsorpsi kembali oleh tubulus renalis. Bila diberikan dalam dosis besar atau larutan pekat akan menarik air dan elektrolit ke tubulus renalis yang disebabkan oleh adanya perbedaan tekanan osmosa sehingga terjadi dieresis (Siswandono dan Sukardjo, 1995). Diuretik osmotik adalah natriuretik, dapat meningkatkan ekskresi natrium dan air. Efek samping diuretika osmotik antara lain adalah
gangguan keseimbangan elektrolit, dehidrasi, mata kabur, nyeri kepala dan takikardia. Contoh diuretik osmosis: manitol, gliserin, isosorbid, dan urea (Siswandono dan Sukardjo, 2000).
2.5
Spironolakton Spironolakton merupakan obat diuretik yang termasuk golongan diuretika penghemat kalium. Obat ini memiliki efektivitas yang rendah dan lambat tetapi karena dalam dosis 100mg menyebabkan frekuensi diuretik yang lebih besar, namun bila obat ini dalam dosis rendah, sebaiknya dikombinasikan dengan golongan derivate thiazida agar efektivitasnya meningkat. Dimana spironolakton praktis tidak larut dalam air, larut dalam 80 bagian etanol (95%) P, dalam 3 bagian kloroform P dan dalam 100 bagian eter P. Farmakodinamik Spironolakton yaitu 70% spironolakton oral diserap disaluran cerna, mengalami sirkulasi enterohepatik dan metabolisme lintas pertama. Ikatan dengan protein cukup tinggi. Metabolit utamanya, kanrenon, memperlihatkan aktivitas antagonis aldosteron dan turut berperan dalam aktivitas biologik spironolakton (Departemen Farmakologi dan Terapeutik, 2007). Farmakokinetik spironolakton dimana penghambat kompetetif terhadap aldosteron. Obat ini hanya efektif bila terdapat aldosteron baik endogen maupun eksogen dalam tubuh dan efeknya dapat dihilangkan dengan meninggikan kadar aldosteron. Jadi dengan pemberian antagonis aldosteron, reabsorpsi Na+ dan K+ dihilir tubuli distal dan duktus koligentes dikurangi, dengan demikian ekskresi K+ juga berkurang.
III.
METODELOGI 3.1
Tempat dan Waktu Praktikum
Tempat : Laboratorium Akademi Farmasi Saraswati Denpasar
Tanggal : Rabu, 28 Maret 2018 Waktu : 09.10 – 10.50 WITA 3.2
Alat dan Bahan a. Alat Adapun alat yang digunakan selama praktikum farmakologi ini yaitu, sebagai berikut : 1. Alat suntik disposible 2. Stopwatch 3. Sangkar dan kandang marmut 4. Timbangan 5. Gelas ukur 6. Corong kaca b. Bahan Adapun bahan – bahan yang digunakan selama praktikum farmakologi ini yaitu, sebagai berikut : 1. Spironolakton (100mg/tablet) 2. Aquadest
3.3
Cara Kerja Adapun cara kerja praktikum farmakologi ini adalah, sebagai berikut : 1. Hewan coba diperlakukan dengan baik dan dilakukan pengamatan prilaku respirasi, denyut nadi, salivasi, dan diameter pupil, kemudian dicatat hasilnya. 2. Dilakukan pemberian obat melalui jalur oral dengan konsentrasi obat yang telah ditentukan. 3. Kemudian dicatat pada menit keberapa hewan coba menunjukkan reaksi diuretik. 4. Setelah hewan coba berhenti mengeluarkan urine diamati kembali prilaku, respirasi, denyut nadi, salivasiserta diameter pupil, kemudian dicatat.
IV.
Perhitungan Dosis Berat badan hewan coba
= 1,684 kg
Spironolakton
= 100 mg/tablet
Dosis Teoritis
= 1,684 kg x 100 mg/kg BB = 168,4 mg
Dosis Praktikum
= 3 mg/kg BB x 1,684 kg = 5,052 mg ≈ 5 mg
Pengenceran : ½ tablet spironolakton (50mg) diencerkan dengan aquadest hingga 10mL. Kandungan spironolakton =
V.
50 10
= 5 mg/mL
diambil 1 mL
Hasil Pengamatan
Perlakuan
Sebelum diinjeksi
Setelah diinjeksi
obat
obat
97 kali/menit
75 kali/ menit
Tidak begitu aktif atau
Tidak begitu aktif atau
lincah
lincah
116 kali/menit
109 kali/menit
Tidak ada salivasi
Tidak ada salivasi
pupil
0,7 cm
0,8 cm
pupil
0,7 cm
0,8 cm
-
Tidak mengeluarkan
Respirasi Sikap
Denyut Nadi Salivasi Diameter Vertikal Diameter Horizontal Jumlah Urine (cc)
urine
Waktu Onset
Teoritis
Praktikum
2 sampai 4 jam
-
Durasi
2 sampai 3 hari
-
