BAB I PENDAHULUAN
1.1 TUJUAN TUJUAN PRAKTIKUM PRAKTIKUM
a. Meng Menget etah ahui ui prin prinsi sip p farm farmak akok okin inet etik ikaa obat obat pada pada feno fenome mena na inhi inhibi bisi si enzim. b. Mengetahui cara simulasi data klinis farmakokinetika obat pada fenomena inhibisi enzim. c. Mampu Mampu memberik memberikan an rekomend rekomendasi asi terapi terapi terkait terkait farmakok farmakokinet inetika ika obat pada fenomena inhibisi enzim.
1.2 DASAR TEORI TEORI
Biofarmasetika adalah ilmu yang mempelajari hubungan antara sifat fisiko kimi kimiaa obat obat,, bent bentuk uk sediaa sediaan n yang yang mana mana obat obat dibe diberi rika kan, n, dan dan rute rute pema pemaka kaian ian terhadap laju dan jumlah absorpsi obat sistemik. Biofarmasetika juga mencakup faktor-faktor yang mempengaruhi stabilitas obat dalam produk obat, pelepasan obat dari produk obat, obat, laju disolusi atau pelepasan obat pada site absorpsi, dan absorpsi sistemik obat (Shargel, dkk 2!". #armakokin #armakokinetika etika adalah ilmu yang mempelajari kinetika absorpsi, absorpsi, distribusi, distribusi, metabolisme dan ekskresi obat. #ase farmokinetika merupakan perjalanan obat mulai mulai titi titik k masu masuk k obat obat ke dala dalam m bada badan n hing hingga ga menc mencap apai ai temp tempat at aksin aksiny ya. #armakokin #armakokinetika etika digunakan digunakan untuk memantau memantau obat terapeutik (Therapeutic Drug Monitoring -$%M" -$%M" untuk obat-obat yang sangat poten seperti obat-obat dengan rentan rentang g terape terapeuti utik k sempit sempit,, untuk untuk mengop mengoptim timasi asi kemanj kemanjura uran n dan menceg mencegah ah berbagai toksisitas yang merugikan (Shargel, dkk 2!". 2!". #aktor #aktor yang mempengaruhi mempengaruhi metabolisme metabolisme obat yaitu inhibisi inhibisi enzim, enzim, dimana dimana inhibi inhibisi si enzim enzim merupa merupakan kan suatu suatu proses proses penona penonakti ktifan fan enzim enzim oleh oleh oleh oleh suatu suatu molekul molekul yang yang disebut disebut dengan dengan inhibitor inhibitor seperti yang diilustrasiukan diilustrasiukan pada gambar gambar berikut&
'ambar . )nhibisi *nzim )nhibisi )nhibisi enzim menyebabka menyebabkan n berkurangn berkurangnya ya metabolisme metabolisme obat, sehingga obat terakumulasi di dalam tubuh. Berbeda dengan induksi enzim, yang mungkin meme memerl rluk ukan an +akt +aktu u bebe bebera rapa pa hari hari atau atau bahk bahkan an ming minggu gu untu untuk k berk berkem emba bang ng sepenuhnya, inhibisi enzim dapat terjadi dalam +aktu 2 sampai hari, sehingga terjadi perkembangan toksisitas yang cepat. alur metabolisme yang paling sering dihambat adalah fase ) oksidasi oleh isoenzim sitokrom !/. Signifikansi klinis dari dari bany banyak ak inte intera raksi ksi inhi inhibi bisi si enzi enzim m terg tergan antu tung ng pada pada sejau sejauh h mana mana ting tingka katt kenaikan serum obat. ika serum tetap berada dalam kisaran terapeutik interaksi tidak penting secara klinis (Stockley, 20". Berdas Berdasark arkan an proses proses terjadi terjadiny nya, a, inhibi inhibisi si dapat dapat dibagi dibagi menjad menjadii ! proses proses utama, yaitu & . )nhi )nhibi bisi si komp kompeti etiti tif f ada inihibisi inihibisi kompetitif, kompetitif, inhibitor inhibitor dan substrat substrat berkompeti berkompetisi si untuk untuk berikatan dengan enzim. Seringkali inhibitor kompetitif memiliki struktur yang sangat mirip dengan substrat asli enzim. 2. )nhibi )nhibisi si tak komp kompetit etitif if (1ncom (1ncompet petiti itie" e" ada inhibisi tak kompetitif, inhibitor tidak dapat berikatan dengan enzim bebas, namun hanya dapat dengan komples komples *S. 3ompleks 3ompleks *)S yang terbentuk terbentuk kemudian kemudian menjadi tidak aktif. enis inhibisi ini sangat jarang, namun dapat terjadi pada enzim-enzim multimerik.
. )nhi )nhibi bisi si nonnon-ko komp mpeti etiti tif f )nhibitor non-kompetitif dapat mengikat enzim pada saat yang sama substrat berikatan dengan enzim. !. )nhi )nhibi bisi si cam campu pura ran n )nhibi )nhibisis sis jenis jenis ini mirip mirip dengan dengan inhibi inhibisi si non-ko non-kompe mpetit titif, if, kecual kecualii kompleks *)S memiliki aktiitas enzimatik residual. Secara sederhana keempat jenis inhibisi tersebut dapat dirangkum dalam skema sederhana seperti berikut &
'ambar 2. jenis-jenis inhibisi enzim. Banyak Banyak bukti bukti yang telah menunjukk menunjukkan an kombinasi kombinasi yang terapi antipsikoti antipsikotik k atipikal dan reuptake inhibitor (SS4)" adalah strategi efektif dalam mengobati gejala beberapa gangguan keji+aan , di mana monoterapi kelas obat tidak efektif. %imana 5lozapine ditambah fluo6amine adalah kombinasi seperti yang telah ditemukan memiliki efektifitas dalam meningkatkan depresi, gejala negatif, dan obsesif-kom obsesif-kompulsif pulsif skizofrenia, skizofrenia, di mana baik obat sendiri menghasilk menghasilkan an respon terapi bersamaan (5huan-7ue 8ang. Et 8ang. Et al , 2!" engobatan fluo6amine juga memungkinkan penggunaan yang lebih rendah
dosis clozapine dalam skizofrenia, yang akan menimbulkan efek samping yang merugikan dan meningkatkan toleransi yang dari pengobatan untuk patients. 9lanzapine adalah atipikal antipsikotik baru, dan kombinasinya dengan SS4) telah terbukti meningkatkan khasiat terapi pada pasien tahan SS4) dengan obsesif kompulsif, trikotilomania, dan pasca trauma stress. 3ombinasi terapi dengan fluo6amine juga menambah efek klinis olanzapine dalam terapi kronis schizophrenia. *fek menguntungkan berasal dari kombinasi pera+atan ini yang diduga berada di bagian terkait dengan interaksi farmakokinetik antara dua kelas obat. 4espon terapi pasien dengan antipsikotik telah ditemukan berkorelasi dengan meningkatkan leel darah (5huan-7ue 8ang. Et al , 2!" Sejumlah penelitian telah menunjukkan bah+a pemberian bersamaan menginduksi fluo6amine ketinggian mendalam dari tingkat darah clozapine dan olanzapine,
dan diyakini
menjadi sebagian besar
karena penghambatan
fluo6amine dari sitokrom !/ (57!/" enzim-terutama 57:2-ia yang clozapine dan analognya, termasuk olanzapine, yang dengan metabolitnya. erbedaan efek fluo6amine mungkin terkait dengan jalur metabolisme dan tingkat sekresi proporsi dua antipsychotics. 5lozapine dimetabolisme oleh 57:2. enzim 57!/ lainnya, termasuk 5725;, 5725;, 57:!, dan 572%<, juga terlibat dalam metabolisme dari clozapine. Selain menjadi inhibitor poten dari 57:2, fluo6amine juga merupakan inhibitor amoderate enzim 57!/ lainnya. =al ini menunjukkan bah+a, dalam kombinasi dengan clozapine, metabolisme dapat ditekan (5huan-7ue 8ang. Et al , 2!" Meskipun olanzapine adalah congener struktural clozapine dan juga substrat enzim 57!/,
alur metaboliknya berbeda dari clozapine. Selain
57:2 dan, untuk jauh lebih rendah sejauh, 572%<, olanzapine juga langsung dikonersi oleh flain yang mengandung monoo6ygenase (#M9" dan glucuronid oleh glucuronosyl transferase (5huan-7ue 8ang. Et al , 2!" 7ang terakhir jalur diyakini rute utama olanzapine untuk metabolisme sejak >-glukuronida adalah yang paling melimpah metabolit olanzapine di circulation. :da juga perbedaan dalam tingkat sekresi antara kedua obat. %ua puluh persen dari clozapine disekresikan dalam urin dan 0? di feces. Sebaliknya, sekitar <?
dari olanzapine disekresikan dalam urin dan ? di feces (5huan-7ue 8ang. Et al , 2!". :dapun Mekanisme aksi dari clozapine yaitu menunjukkan lemah %2-reseptor dan aktiitas pemblokiran %-reseptor, tetapi noradrenolytic, antikolinergik, antihistamin, dan reaksi gairah menghambat efek yang signifikan, juga memiliki antiserotoninergic (/-=$5, /-=$2, /-=$" sifat :finitas untuk mesolimbic dopamin %! rekening reseptor untuk efek mengendalikan gejala perilaku dan keji+aan dengan insiden rendah *S mencolok, blokade reseptor histamin untuk peningkatan kejadian gangguan tidur. enyerapan (:bsorpsi"& Bioaailabilitas& /-<?, 9nset& / menit, %urasi& !-2 jam, 8aktu puncak plasma& ,/-2,/ hr, konsentrasi plasma puncak& 2-@@ ng A m. %istribusi& rotein terikat& ;@?, Cd& !,<@ A kg. Metabolisme& dimetabolisme oleh hati !/ enzim 57:2, >-demetilasi, >-oksidasi, oksidasi D-karbon, epoksidasi cincin aromatik mengandung klorin, substitusi klorin oleh hidroksil atau thiomethyl kelompok, dan oksidasi belerangE juga 572%< dan 57:!. Metabolit& >orclozapine. enyisihan (eleminasi"& aruh& 2 hr, pembersihan darah (clereance"& 2/ m A menit, $otal plasma izin& 2@ m A menit, *kskresi& 1rin (/?", feses (?" (Medscape, 2@". Mekanisme aksi fluo6amine yaitu& Selectie serotonin reuptake inhibitorE sedikit atau tidak ada afinitas untuk dopamin, alpha-adrenergic histamin, atau reseptor kolinergik. enyerapan (:bsorpsi", Bioaailabilitas& /?, 8aktu puncak plasma& -0 hr, konsentrasi plasma puncak& 00-/!< ng A m (nonlinear". %istribusi& rotein terikat& 0?, Cd& 2/ A kg. Metabolisme& demethylation oksidatif hepatik, deaminasi. Metabolit& $idak :ktif, *nzim dihambat& =ati 57:2, 5725;, 57:!. enyisihan (eleminasi"& aruh& /,< jamE @,!-2/,; hr (lansia", %ialyzable& $idak ada, *kskresi& 1rin (0/?". #armakogenomik& Beberapa SS4) (misalnya, paro6etine, sertraline" dimetabolisme oleh 572%<
fluo6etine, fluo6amine, 572%< terlibat dalam
metabolisme sekitar 2? dari obat dalam penggunaan klinis dan menampilkan
Kompartemen 1
ariabilitas besar indiidu-to-indiidu dalam aktiitas karena polimorfisme genetic ebih dari 0 alel arian 572%< telah diidentifikasiE >amun, ! dari alel yang paling umum, 572%< F , F !, F /, dan < F, account untuk ;-;@? dari 572%< metabolisme miskin (MS". 572%< F !, arian yang paling umum (G frekuensi 2/? dalam putih", menyebabkan cacat splicingE 572%< F (2,@? frekuensi" menyebabkan mutasi frameshiftE dan 57%< F / (2,
Model Kompartemen Sat Pem!er"an Oral ika obat diberikan melalui oral, maka obat tersebut akan mengalami
proses absorbsi lebih dahulu dengan laju yang tetap sebelum masuk ke dalam sistem peredaran darah. 9leh karena itu, laju absorbsi tidak dapat diabaikan. )lustrasi dari model farmakokinetik satu kompartemen dapat dilihat pada 'ambar . 3a
3e (aju eleminasi"
%e 'ambar . Model farmakokinetik satu kompartemen pemberian intraena. %e H umlah obat dalam tubuh E 3a H aju absorbsi obat
1ntuk obat-obat yang kinetikanya diterangkan dengan model kompartemen terbuka dengan kecepatan absorbsi dan eleminasi orde pertama berlaku persamaan difrensial sebagai berikut & d%bAdt H ka. %ab I k.%b %imana d%bAdt adalah perubahan jumlah obat dalam tubuh setiap saat, %ab adalah jumlah obat di tempat absorbsi, ka dan k berturut-turut adalah tetapan kecepatan absorbsi dan eleminasi (orde-pertama" obat dari tubuh. Selanjutnya dengan rekayasa matematis, dari persamaan diturunkan rumus baru yang
digunakan untuk menerangkan perubahan konsentrasi obat di dalam tubuh sebagai fungsi +aktu &
5t H
-
%imana # merupakan ketersediaan hayati (bioaailabilitas" dan Cd merupakan olume distribusi obat.
VD = 1.2.2
Model Kompartemen Da Pem!er"an Oral
ada model kompartemen dua pemberian oral, obat mengalami fase distribusi dan fase post-distribution. %apat dilihat pada gambar !.
'ambar !. Model 3ompartemen %ua emberian 9ral
3onsentrasi plasma maksimum (5pma6" merupakan konsentrasi obat dalam tubuh saat +aktu maksimum (t ma6" obat tersebut dapat bertahan di dalam tubuh.
1.2.#
Parameter $arma%o%"net"%a
arameter farmakokinetika merupakan besaran yang diturunkan secara matematis dari model yang didasarkan pada hasil pengukuran kadar obat utuh atau metabolitnya dalam darah, urine atau cairan hayati lainnya, yang dapat digunakan untuk memperoleh gambaran dalam mempelajari kinetika absorpsi, distribusi dan eliminasi dalam tubuh. arameter yang digunakan dalam praktikum yaitu & :15 ( Area Under Curve", C%(Colume %istribusi", # (fraksi obat terabsorbsi atau bioaailabilitas", $ma6 (+aktu maksimal" dan 5p
ma6
(konsentrasi plasma
maksimum". a. :15 ( Area Under Curve" Merupakan parameter yang menggambarkan jumlah obat dalam tubuh yang berkaitan dengan efek farmakologi suatu obat. roses disposisi obat (distribusi, metabolisme dan ekskresi" menentukan obat di dalam darah sebagai fungsi +aktu, maka seluruh proses farmakokinetik ter+ujud dalam luas area di ba+ah kura kadar obat dalam darah terhadap +aktu (:15", sehingga dapat disimpulkan setiap perubahan :15 dapat mencerminkan perubahan efek obat yang dapat dinyatakan dengan persamaan & Metode $rapezoid & :15 H J:15K
J:15K
L J:15K
L L
H
Metode angsung& :15 H
:15 H
H
H 2
b. C%(Colume %istribusi" Merupakan parameter yang berkaitan dengan konsentrasi plasma dengan jumlah obat jumlah obat dalam tubuh. 1ntuk obat yang dianggap mengikuti model kompartemen dua terbuka, dapat digunakan persamaan &
C% intraena H
C% oral dan intramuskular H c. Bioaailabilitas Merupakan pengukuran laju dan jumlah obat yang diabsorbsi dari suatu produk obat dan tersedia pada site aksi. :ailabilitas absolute adalah aailabilitas sistemik suatu obat setelah pemakaian ekstraaskuler seperti oral, rektal, maupun subkutan yang dibandingkan dengan dosis secara i.. engukuran dapat dilakukan selama C% dan k tidak bergantung pada rute pemberian yang dapat ditentukan dengan persamaan berikut & :ailabilitas absolute H # H
d. $ma6 (+aktu maksimal" Menunjukkan +aktu kadar obat dalam sirkulasi sistemik mencapai puncak. Selain 3a, $ma6 juga dapat menunjukkan kecepatan absorbsi dan lebih mudah dikalkulasi dibandingkan 3a yang dinyatakan dengan satuan jam atau menit, dengan persamaan &
e. 5p ma6 (konsentrasi plasma maksimum" Merupakan kadar tertinggi yang terukur dalam darah, dimana saat kadar mencapai puncak, proses absorbsi, distribusi dan eliminasi berada dalam keadaan seimbang. 5p
ma6
digunakan sebagai tolak ukur untuk dosis
yang diberikan apakah memberikan efek toksik atau tidak. %osis dapat dikatakan aman apabila kadar puncak obat tidak melebihi kadar toksik minimum (3$M". 5p
dapat dinyatakan dengan persamaan &
ma6
BAB II
METODE PRAKTIKUM 2.1
ALAT DAN BAHAN
2.1.1
2.1.2
ALAT •
3alulator Scientific
•
aptop
•
3ertas Semilogaritmik
•
:lat $ulis
•
enggaris
BAHAN •
$e6t Book
2.2 KASUS
%alam jurnal yang berjudul “The Differential Effects of Steady-State luvo!a"ine on the #har"acokinetics of $lan%apine and Clo%apine in &ealthy 'olunteers( dilakukan sebuah penelitian, dimana dilakukan uji farmakokinetika interaksi antara clozapine dan fluo6amine secara in io. enelitian ini dilakukan terhadap pasien yang sehat, laki-laki 2< tahun dengan berat badan <,kg. %ilakukannya monitoring dosis antara pemberian secara tunggal clozapine dengan dosis mgAhari. %an monitoring konsentrasi juga dilakukan terhadap pasien sehat yang diberikan clozapine mgAhari dan mgAhari fluo6amine secara oral. %imana hasil profil konsentrasi clozapine diberikan secara tunggal dan ketika diberikan secara kombinasi dapat dilihat dalam kura berikut & (5huan-7ue 8ang. Et al , 2!".
'ambar /. rofil konsentrasi 5lozapine tunggal dan kombinasi Berdasarkan data sekunder yaitu konsentrasi plasma dan +aktu yang dapat diambil
pada
kura
tersebut,
dapat
dilakukan
penentuan
persamaan
farmakokinetika dengan melakukan fitting dengan soft+are scientis. %ilihat dari kura profil konsentrasi, nilai $ma6 clozapine tunggal dan $ma6 clozapine kombinasi dengan fluo6amine tidak memiliki perbedaan +aktu yang signifikan sehingga dapat diasumsikan bah+a konstanta laju absorbsi (3a" tidak memiliki perbedaan nilai yang signifikan, oleh karena itu pada saat itting Cariabel 3a, dan %osis di fi6. :dapun hasil fitting yang diperoleh, adalah sebagai berikut &
Data Kon&entra&" Pla&ma 'lo(ap"ne
)a%t *t+
Kon&entra&" Pla&ma *'p+ ,-ml
./ 2./ 2 2 0 22 // @0
<. <.!/ 22.2 22. 2./ !.< .2/ .< !.!/ ./
Data Kon&entra&" Pla&ma 'lo(ap"ne / $l0oam"ne )a%t *t+
Kon&entra&" *'P+
./ 2 / < 2 2! !0 @2 2
.!0 22. 20.000 2;.@<< 2.! 0.2! <.2 2.@@ ./< <.;;@0
Tent%an
. ersamaan farmakokinetik masing-masing data tersebutN 2. arameter farmakokinetika apa saja yang mengalami perubahanO . elaskan makna perubahan masing-masing parameter tersebutN
2.# PROSEDUR KERJA
2.. rosedur kerja clozapine tunggal yang mengikuti model kompartemen . %imasukkan data yang tersedia di atas pada lembar e6cel. 2. %iblok data 3onsentrasi lasma 5lozapine kolom +aktu dan 3onsentrasi lasma (5p" PgAml untuk kemudian dibuatkan kura. . Setelah diblok, pilih QinsertR kemudian pada kolom QchartR dipilih QscatterR dengan pilihan chart lines nya adalah Qscatter +ith smooth linesR. !. Selanjutnya di klik sumbu 7 pada kura di atas dilanjutkan lagi dengan meng-klik kanan sumbu 7 tersebut. /. %ipilih Qformat a6isR kemudian di klik pada kolom Qlogarithmic scaleR selanjutnya pilih QcloseR. <. %iklik garis biru pada kura kemudian klik kanan pilih Qadd trendlineR. @. :kan muncul pilihan, klik Qe6ponentialR, klik lagi Qdisplay euation on chartR, klik juga Qdisplay 4-suared alue on chartR. 0. Setelah di klik seluruhnya, maka pilih Qclose. ;. Berdasarkan gambar di atas, maka dapat dikatakan bah+a kura tersebut merupakan kura kompartemen terbuka. . angkah selanjutnya yaitu mencari fase eliminasi dengan menggunakan data
terba+ah antara +aktu
dengan konsentrasi
plasma dengan
menggunakan langkah-langkah yang sama pada nomer hingga ;. . Setelah mendapatkan persamaan untuk fase eliminasi, maka langkah selanjutnya yaitu mencari 5p terminal dengan cara memasukkan nilai t yaitu ,/ I @0 jam. 2. Setelah mendapat nilai 5p terminal, langkah selanjutnya yaitu mencari nilai 5 residual dengan cara mengurangi data konsentrasi plasma dengan nilai 5p terminal. . Setelah mendapat nilai 5 residual, maka langkah selanjutnya yaitu menentukan kura fase absorbsi dengan cara memplotkan data teratas antara +aktu dengan data teratas pada nilai 5 residual. :pabila terdapat nilai minus pada 5 residual, maka nilai tersebut dapat diabsolutkan. !. 1ntuk membuat kura fase absorbsi, gunakan metode yang sama pada prosedur nomer hingga ;. /. Setelah di dapat persamaan fase absorbsi dan eliminasi, maka langkah selanjutnya
menentukan
seluruh
parameter
farmakokinetik
yang
diperlukan. <. $entukan persamaaan farmakokinetik kompartemen satu yang dapat diketahui& (7H:e-T.t I Be-U.t".
@. Setelah data persamaan farmakokinetika diketahui, lalu tentukan semua parameter farmakokinetikanya. 2..2
rosedur kerja clozapine kombinasi dengan flufo6amine yang mengikuti
model kompartemen ke 2 . Buat kura profilnya untuk menentukan jenis kompartemen dari data tersebut. Blok data konsentrasi plasma dan plotkan dengan +aktu (t", klik insert pilih chart jenis Scatter )ith s"ooth line. 2. Setelah kura muncul, klik kanan pada sumbu 7 dan pilih for"at a!is. ada kotak dialog for"at a!is, beri tanda check list untuk *ogarit"ic scale. . 3lik kanan pada garis kura, pilih add trendline. ada kotak dialog add trendline beri tanda check list untuk E!ponential+ Display e,uation on chart dan Display -s,uared value on chart . !. $entukan area di ba+ah kura dengan metode trapezoid, selain itu hitung pula :15 total, :15 -tak hingga dan :15 sisa. /. 3arena profilnya mengikuti model kompartemen dua, maka dibuat adalah fase absorbsi, fase distribusi dan fase eliminasinya. <. Buat kura profil fase eliminasi, sebagai berikut& Blok minimal (tiga" data terba+ah yang termasuk fase eliminasi, • •
klik insert pilih chart jenis Scatter )ith s"ooth line. 3lik sumbu 7 (Concentration plas"a", klik kanan pilih format
•
a6is. Beri tanda check list pada *ogarit"ic scale. 5ari persamaan regresinya pada kura profil sebagai berikut 3lik garis kura, kemudian klik kanan pilih :dd $rendline lalu beri tanda check list pada E!ponential+ Display E,uation on chart dan
Display -s,uared value on chart . @. Buat kura distribusi sebagai berikut& %engan memasukan minimal data (+aktu" tengah-tengah ke • •
persamaan regresi dari kura eliminasi. Buat 5p terminal dengan cara memasukkan nilai t yaitu ,/ I 2 jam. dan 5p residualnya dengan cara mengurangi data
•
konsentrasi plasma dengan nilai 5p terminal. alu kura dibuat dengan memplotkan data (+aktu" tengahtengah dengan 5p residualnya. 3emudian klik insert pilih chart
jenis Scatter )ith s"ooth line. 3lik sumbu 7 (Concentration plas"a", klik kanan pilih format a6is. Beri tanda check list pada •
*ogarit"ic scale. 5ari persamaan regresinya sebagai berikut 3lik garis kura, kemudian klik kanan pilih :dd $rendline lalu beri tanda check list pada E!ponential+ Display E,uation on chart dan Display -
s,uared value on chart . 0. Buat kura absorbsi sebagai berikut& %engan memasukan minimal data (+aktu" teratas ke persamaan • •
regresi dari kura distribusi. Buat 5p terminal dan 5p 2 residualnya dengan cara mengurangi
•
data 5 residual dengan nilai 5 distribusi. alu kura dibuat dengan memplotkan data (+aktu" teratas
•
dengan 5p 2 residualnya. klik insert pilih chart jenis Scatter )ith s"ooth line. 3lik sumbu 7 (Concentration plas"a", klik kanan pilih format a6is. Beri tanda
•
check list pada *ogarit"ic scale. 5ari persamaan regresinya sebagai berikut 3lik garis kura, kemudian klik kanan pilih :dd $rendline lalu beri tanda check list pada E!ponential+ Display E,uation on chart dan Display -
s,uared value on chart . ;. $entukan persamaan farmakokinetikanya dengan rumus & 5p & :.e (-T.t" L B.e(-U.t" I 5.e(-3a.t". . %an tentukan parameter farmakokinetikanya dan hitung persentase perubahan tiap parameter antara pemberian clozapin tunggal dengan pemberian clozapin kombinasi dengan fluo6amine.
2.3 SKEMA KERJA 2.!. Skema kerja clozapin tunggal
Masukkan data kasus pada te6tbook ke microsoft e6cel. Blok semua data +aktu dan konsentrasi plasma untuk menetukan jenis kompartemen
setelah diblok, dipilih insert kemudian pilih scater Selanjutnya dipilih Qscater +ith smooth lines
ada sumbu 7 kura di klik dan kemudian klik kanan pilih Qformat a6isR
ada format a6is dipilih Qlogarithmic schaleR. ada prosedur ini, data akan berubah secara otomatis kemudian klik 93
bila kura menunjukan kompartemen , tentukan kura fase eliminasi ( data terakhir"
setelah fase eliminasi, tentukan cp terminal dan residual untuk kura fase :bsorpsi
buat persamaan regresinya dan hitung parameter farmakokinetika dan bandingkan
2.!.2
Skema kerja clozapine kombinasi dengan fluo6amine
BAB III
HASIL DAN PERHITUN4AN
#.1 Pem!er"an 5lo(ap"n tn--al
emberian clozapin tunggal diasumsikan mengikuti model kompartemen satu dilihat dari kura profil clozapin tunggal yaitu sebagai berikut&
.. %iketahui& fraksi obat terabsorpsi menurut literatur adalah ,/ %osis clozapine& mg. 8aktu (t" ./ ./ 2 2 0 22 // @0
..2 %itanya&
(5p" PgAml <. <.!/ 22.2 22. 2./ !.< .2/ .< !.!/ ./
ersamaan dan parameter farmakokinetika .. a+ab& a. ertama dilakukan pembuatan kura di fase eliminasi dengan mengambil data terakhir (hijau". %iperoleh hasil sebagai berikut&
Sehingga diperoleh konstanta laju eleminasi yaitu& y H !,;2 e -.26 maka nilai tetapan laju eleminasi (ke" pemberian clozapine tunggal diperoleh ,2Ajam. b. Selanjutnya mencari fase absorbsi dengan mengambil data pertama serta menghitung harga 5p residual. 8aktu (t" ./ ./ 2 2 0 22 // @0
(5p" PgAml
cp terminal !.;2 <. !.@@/!/2 <.!/ !.<2!/
5 residual !.;2 0.!@/!/2 .02/!/@;! @.@;/2<; @.;
Buat kura absorbsi dengan memplot data +aktu dan data cp residual (kuning" sehingga diperoleh kura sebagai berikut &
Sehingga diperoleh konstanta laju absorpsi yaitu& y H @,/ e -2.6 maka nilai tetapan laju absorpsi (ka" pemberian clozapine tunggal diperoleh 2,Ajam. c. ersamaan #armakokinetika %ari hasil pembuatan kura
yang
diperoleh
farmakokinetik yaitu 6 7 13892e:;.;2 : 1<8=#e:2.1; d. 8aktu paruh eliminasi $
eliminasi H
$
eliminasi H
$
eliminasi H !,
e. %osis clozapine H mg f. (#" fraksi obat terabsorbsi H ,/
g. Colume distribusi Colume distribusi H
Colume distribusi H Colume distribusiH ,/
didapatkan
persamaan
h. 8aktu maksimum ($ ma6" $ma6 H
log
$ma6 H
log
$ma6 H 2,2! jam i. konsentrasi maksimum (5 ma6" 5p ma6 H V(f 6 ka 6 do" A Cd (ka-ke"W X (e6p Ike.tma6" - (e6p Ika.tma6" 5p ma6 H V(,/ 6 2, 6 mg"A,/ liter (2,-,2"W X (e6p -,2 6 2.2!" I (e6p
-2, 6 2,2!
"
5p ma6 H /,0/0 PgAml.
j. 3lirens 5l H
5l H 5l H ,< mgAjam
k. Area Under Curve :15 H :15 total H :15 L :15 2 L dst........ :15 -tak hingga H 8aktu (t" ./ ./ 2 2 0 22
(5p" PgAml <. <.!/ 22.2 22. 2./ !.< .2/ .<
cp terminal !.;2 !.@@/!/2 !.<2!/
c residual !.;2 0.!@/!/2 .02/!/@;! @.@;/2<; @.;
absorpsi @./ <.!!0@!2 2.!<<<0@ .@/;@@0! .2<20@2!<2 .2;!2 .;;2/*- <.@22<*-< ./;*-;
:uc ./@/ /.<0@/ ;.<
// @0
!.!/ ./
!.;<
./
auc total
<<.<;
auc -tak hingga
02;.;
.2;;<*-!; .2@@!<*-@
0;.@ -.
#.2 Pem!er"an 5lo(ap"ne %om!"na&" den-an 0l>oam"ne
emberian clozapin kombinasi dengan fluo6amine diasumsikan mengikuti model kompartemen kedua dilihat dari kura profil clozapin kombinasi dengan fluo6amine yaitu sebagai berikut&
.2. %iketahui& %osis clozapine& mg. 8aktu (t" ./ 2 / < 2 2! !0 @2 2
(5" .!0 22. 20.000 2;.@<< 2.! 0.2! <.2 2.@@ ./< <.;;@0
.2.2 %itanya& ersamaan dan parameter farmakokinetika .2. a+ab& a. ertama dilakukan pembuatan kura di fase eliminasi dengan mengambil data terakhir (oranye". %iperoleh hasil sebagai berikut&
Sehingga diperoleh konstanta laju eleminasi yaitu& y H ;,0 e -.06 maka nilai tetapan laju eleminasi (ke" pemberian clozapine kombinasi dengan fluo6amine diperoleh ,0Ajam. b. Selanjutnya mencari fase distribusi dengan mengambil data tengah yaitu /, <, dan 2 serta menghitung harga 5p residual. 8aktu (t" ./ 2 / < 2 2! !0 @2
(5" .!0 22. 20.000 2;.@<< 2.! 0.2! <.2 2.@@ ./<
cp terminal ;.0 ;.!2! ;.2@@2 0.0@//<2 0.!2@;!!! 0.20<! @.!2!;0 /.02;0/@! .
c residual -;.0 -/.<2!2! 2.;@02@0@ .2!0 .0/0/< !.0/00;;
2
<.;;@0 @.!00///
-.!<0///
3emudian buat kura distribusi dengan memplot data +aktu dan data cp residual (ungu" sehingga diperoleh kura sebagai berikut &
Sehingga diperoleh konstanta laju distribusi yaitu& y H /,!< e -.!6 maka nilai tetapan laju distribusi (kd" pemberian clozapine kombinasi dengan fluo6amine diperoleh ,!Ajam. c. Selanjutnya mencari fase absorbsi dengan mengambil data atas serta menghitung harga 5p 2 residual. 8aktu (t"
(5"
cp terminal ;.0
c residual -;.0
cp distribusi /.!<
c 2 residual @.
./ 2
.!0 22. 20.000
;.!2! ;.2@@2 0.0@//<2
-/.<2!2! 2.;@02@0@ .2!0
!.22<2;2 <.2;;/!0 2/.</!;!!
!0.0!!;</ .2/@2< /./;!
/
2;.@<<
0.!2@;!!!
.0/0/<
0.;0@22
2./02@!2/
< 2
2.! 0.2!
0.20<! @.!2!;0
!.0/00;;
<.;/ .@0;002/
.!0<@@ .!<@;@
2!
<.2
/.02;0/@!
.2;<!2<2
.0/2@/2
.2@0@</
!0
2.@@
.
-.2;!@@
2.@!*-<
.2;!/
@2 2
./< <.;;@0
.@00;2 @.!00///
-.220;2 -.!<0///
<.2000*- ./;*-@
.220;2 .!<0///
3emudian buat kura absorpsi dengan memplot data +aktu dan data cp 2 residual (pink" sehingga diperoleh kura sebagai berikut &
Sehingga diperoleh konstanta laju absorpsi yaitu& y H @,!< e -.!6 maka nilai tetapan laju absorpsi (ka" pemberian clozapine kombinasi dengan fluo6amine diperoleh ,!Ajam. d. Sehingga diperoleh persamaan farmakokinetika sebagai berikut& 'p 7 19.1?e:;8;;? / =183@e:;8#3? <;8<9e:;.<=;
e. 8aktu paruh eliminasi $
eliminasi H
$
eliminasi H
$
eliminasi H 0<,<2/ jam
f. %osis a+al H mg. g.
(#" fraksi obat dalam pemberian kombinasi clozapine dan fluo6amine
diasumsikan . h. Colume distribusi
Cd H
Cd H Cd H ,/;@ ml
i. 8aktu maksimum $ma6 H
log
$ma6 H
log
$ma6 H ,;@ jam
j. 3lirens 5l H
5l H 5l H ,!< mgAjam
k. Area Under Curve :15 H :15 total H :15 L :15 2 L dst........ :15 -tak hingga H (5"
cp term inal
c residual
cp distribusi
c 2 residual
cp absorpsi
:uc
;.0
-;.0
/.!<
@.
.;2
.@
.!0
;.!2!
-/.<2!2!
!.22<2;2
!0.0!!;</
!.</22;!/
0.0@2/
22.
;.2@@2
2.;@02@0@
<.2;;/!0
.2/@2<
/.!!<
2/.!!!/
20.000
0.0@//<2
.2!0
2/.</!;!!
/./;!
<.@!/;@!
0@.;0
2;.@<<
0.!2@;!!!
.0/0/<
0.;0@22
2./02@!2/
!.!2;;0/<
2<.!/
2.!
0.20<!
!.0/00;;
<.;/
.!0<@@
!.2@@0
2!.!
0.2!
@.!2!;0
.0/<<@2
.@0;002/
.!<@;@
/!.0@2!@2
2<.<
<.2
/.02;0/@!
.2;<!2<2
.0/2@/2
.2@0@</
00./00@!!0
!<.<0
2.@@
.
-.2;!@@
2.@!*-<
.2;!/
2.<<;
2@;.;<
./<
.@00;2
-.220;2
<.2000*-
.220;2
<!.2<!<
!2.0@2
<.;;@0
@.!00///
-.!<0///
./;*-@
.!<0///
!2.<<2
-!;.0<0
l. 3onsentrasi maksimum 5p H ;.0e -,06 L /,!
m. :15 )C :15 intraena H
:15 intraena H :15 intraena H
n. fraksi kombinasi # kombinasi H
# kombinasi H
# kombinasi H ,!/
o. kenaikan # kenaikan # H fraksi kombinasi I fraksi clozapin tunggal kenaikan # H ,!/ - ,/ kenaikan # H ,;/
p. ? kenaikan # ? kenaikan # H (kenaikan # A fraksi clozapin tunggal " 6 ? ? kenaikan # H (;.<A,/" 6 ?
? kenaikan # H ;, <
#.# Re%apan a&"l per!and"n-an !erda&ar%an a&"l per"tn-an parameter
Parameter $arma%o%"net"%a K el"m" na&"
K d"&tr" !&"
K a!&or!&"
$
CD
D;
T12
'ma
Tma
'l
AU' oral
'lo(ap"ne tn--al
,2
-
2,
,/
,/
mg
!,
/,0/0
2,2!;
,<
02;,;
'lo(ap"ne %om!"na&"
,0
,!0
,@/
,/;
mg
0<,<2/
20,!/@
,;@
,!<
2!/, @
Data
BAB IC PEMBAHASAN
