FARMAK ARMAKOKINETIKA OKINETIKA PEMBERIA PEMBERIAN N OBAT SECARA ORAL (ekstravaskuler) Ita Nur Anisa
KOMPARTEMEN SATU DAN DUA
• Tubuh dianggap sebagai sebagai kompartemen kompartemen terbuka karena karena obat masuk
• • •
•
ke da dala lam m tu tubu buh h me meng nga ala lami mi me mettab abol olis isme me se sehi hing ngg ga me menj njad adii metabolit yang umumnya secara farmakologik farmakologik atau terapeutik tidak aktif dan lebih polar dari semula, dan obat utuh maupun metabolit tersebut akhirnya dieksresi dari tubuh Jika Jik a tub tubuh uh dia diasums sumsik ikan an seb sebag agai ai sat satu u ko kompar mparte temen men ial ialah ah ba bahw hwa a peruba per ubahan han ka kadar dar oba obatt da dalam lam dar darah ah men mencer cermink minkan an per peruba ubaha han n kadar obat dalam jaringan Asumsi Asu msi be berik rikutn utnya ya,, bah bahwa wa elim elimina inasi si oba obatt dar darii tub tubuh uh set setiap iap sa saat at sebanding dengan jumlah atau kadar obat yang tersisa dalam tubuh pada saat itu. Pada Pa da kin kineti etik k ord orde e per perta tama, ma, mesk meskii jum jumlah lah oba obatt ya yang ng die dielimi limina nasi si beruba ber ubah h menu menurut rut jum jumlah lah ya yang ng mas masih ih ada da dalam lam tu tubuh buh,, na namun mun fraksi atau persentase obat yang dieliminasi dari tubuh tetap setiap saat, berapapun jumlah obat yang berada dalam tubuh. Jika Jik a sua suatu tu oba obatt kin kinet etikn iknya ya mengikut mengikutii ord orde e nol nol,, jum jumlah lah obat ya yang ng dielimi die liminas nasii te teta tap p dan tid tidak ak te terg rgan antun tung g ju jumlah mlah oba obatt ya yang ng ter tersis sisa a dalam tubuh, namun fraksi yang dieliminasi berubah, semakin lama semakin besar besar..
Kinetik orde pertama waktu jumlah Jumlah obat Fraksi obat setelah obat yang dieliminasi yang pemberia didalam pada jam dieliminasi n obat tubuh sebelumnya pada jam (jam) (mg) (mg) sebelumnya
0
1
1000
900
0
100
Kinetik Orde nol waktu jumlah Jumlah obat Fraksi obat setelah obat yang dieliminasi yang pemberia didalam pada jam dieliminasi n obat tubuh sebelumnya pada jam (jam) (mg) (mg) sebelumnya
0
1000
0
0
1
900
100
0.1
2
800
100
0.11
3
700
100
0.13
0.1
0.1
2
810
90
0.1
3
729
81
0.1
KONSEP KOMPARTEMEN
Kompartemen 2 terbuka Pemberian Tunggal
Data darah
Kompartemen 1 terbuka
Pemberian Tunggal
Pemberian tunggal
Data Darah
Pemberian berulang
Data Urin
ABSORPSII OBA ABSORPS OBAT T ORAL ORAL • Pada pemberian per oral obat tidak langsung masuk ke pembuluh darah, tp harus masuk ke lambung dulu dan diabs diabsrop ropsi si di lambung/usus tergantung pHnya. • Pada ekstrav ekstravaskuler askuler jumlah obat yang diterima ole leh h ob oba at ti tida dak k sa sam ma de deng ngan an do dosi siss yg ki kitta berikan. Pertama saat diabsorpsi ada sejumlah obat yang hilang.
DGI atau jumlah obat yang ada di saluran gastrointestinal yang menyangkut juga tentang laju absorbsi obat. DE atau jumlah obat yang dieliminasi. Sehingga jumlah obat yang diterima tubuh/dalam saluran darah sistemik (DB) itu tergantung pada DGI dan DE
Kurva kadar dalam plasma-waktu untuk pemberian obat secara oral dosis tunggal
Perbedaan Perbe daan laju absorpsi dan eliminasi berbeda:
• Pa Pada da fase absorpsi absorpsi : laju absorps absorpsii obat lebih besar dari laju eliminasi eliminasi dDGI/dt dDGI /dt > dDE/dt dDE/dt
• Pada waktu waktu kon onsen sentr trasi asi pu punc ncak ak (Cm (Cmax ax)) : laj laju u eli elimin minasi asi ob obat at = laj laju u absoprsi dDGI/dt = dDE/dt
• Setelah obat obat mencapai puncak puncak (fase pasca pasca absorpsi) , obat2 obat2 tsb tidak langsung hilang semua. tp ada beberapa obat yang masih berada di sal alu uran ce cern rna. a. Na Nam mun la laju ju el eliimin inas asin iny ya le leb bih cepat da dari ri laj aju u absorpsi abso rpsiny nya a dDGI dDGI/dt /dt < dDE/ dDE/dt dt
• Pada fa fase se eli elimi minas nasii dim diman ana a oba obatt jum jumlah lahn nya jau jauh h be berk rkur uran ang, g, ya yang ng terjadi hanyalah eliminasi. Fase absorpsi tidak terjadi dan dianggap nol. Fase eliminasi ini biasanya mengikuti orde ke satu dDB/dt = -KDB -KDB K merupakan merupakan tetapan laju eliminasi order kesa kesatu tu
PENETAPAN TETAPAN LAJU ABSORPSI DARI DATA ABSORSPI ORAL(data darah) • Metode Metode res residu idual( al( feathering feathering) Pada metode residual nilai Ka dianggap sangat besar dibanding K (Ka >>> K), merupakan metode baku untuk menghit men ghitung ung nila nilaii farm armak akokin okineti etika ka oba obatt be berd rdasar asarka kan n model kompartemen. Sehingga laju absorpsi cepat dan dianggap sempurna • Pene Penentua ntuan n Ka deng dengan an menggambar persen persen obat yang tidak terabsorpsi terabsorpsi VS waktu(Metode waktu(Metode Wa Wagner-Nel gner-Nelson) son) Setelah suatu obat diberikan secara oral dengan dosis tunggal, total dosis obat yang ada dalam tubuh, dalam urin dan dinding usus dihitung secara lengkap.
MODEL ABSORPSI ORDER KESATU • Model ini menganggap laju absorpsi dan laju eliminasi termasuk order ke ke satu. • Par Parame ameter ter ya yang ng dip dipak akai ai unt untuk uk men menunj unjukk ukkan an frak fr aksi si ob obat at yan ang g sa samp mpai ai di sa salu lurran si sisste temi mik k yaitu F (b (bio ioa avail ila abil ilit ita as). Sela lain in it itu u ad ada a pula Ka at atau te teta tapa pan n la laju ju ab abso sorp rpsi si ob obat at di saluran gastro intestinal.
Beberapa parameter farmakokinetik pada sediaan ora orall 1.Tetapan Laju Absorpsi (Ka) dan Waktu Paruh Absorpsi (t½a) Tetapan laju absorpsi (Ka) adalah tetapan laju absorpsi orde or derr kes esat atu u den eng gan sa satu tuan an wa wakt ktu u-1. Ka di dip per erol oleh eh dengan membuat kurva antara waktu absorpsi dengan ln Cp kemudian dir ire egresi sik kan se seh hingg gga a diperol ole eh pers pe rsama amaan an regres regresi. i. Har Harga ga Ka dapat dapat di dihi hitu tung ng de deng ngan an rumus: Ka (waktu-1) = (-slope) atau Ka (waktu-1) = (-b) Sedan Sed angk gkan an t½a dihitung dengan menggunakan rumus: t½a = 0, 693/Ka
2.Tetapan kecepatan eliminasi (K) dan waktu paruh eliminasi (t½e) Tetap apan an la laju ju el elim imin inas asii (K (K)) ad adal alah ah te tettap apan an la laju ju elim el imin inas asii or order der kes esat atu u de deng ngan an sa satu tuan an wa wakt ktu u-1. Harga K diperoleh dengan membuat kurva antara waktu eliminasi dengan ln Cp kemudian dirregr di gres esik ikan an se sehi hing ngg ga dip iper erol ole eh pe perrsa sama maa an regresi. Harga Ke diperoleh dengan rumus: Ke (waktu-1) = (-slope) atau Ke (waktu-1) = (-b) t½e = 0,693/K
3. Wakt Waktu u yang dip diperl erluk ukan an un untuk tuk men menca capa paii kada adarr mak maksim simum um
(tmaks) tmaks adalah waktu konsentrasi konsentrasi plasma mencapai puncak dapat disama dis amak kan den denga gan n wa wakt ktu u yang dip diperl erluk ukan an un untuk tuk menc mencapa apaii konsentrasi kons entrasi obat maksimum maksimum setelah pemberian obat. Waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi maksimum tidak tergantung pada dosis tetapi tergantung pada tetapan laju absorpsi (Ka) dan eliminasi (K). Semakin besar tetapan kecepatan absorbsi, semakin kecil nilai t maks. Harga tmaks dapat dihitung sebagai berikut: In (Ka/K) Tmaks = Ka – K
4. Kadar maksimum dalam darah (Cpmaks) Cpmaks ada adalah konsentrasi plasma puncak menunjukkan konsentrasi obat maksimum dalam plasma setelah pemberian obat secara oral Pada konsentrasi maksimum, laju absorpsi obat sama dengan laju eliminasi, sehingga harga Cp maks dapat dihitung dengan rumus di bawah ini: Cpmaks = Cpo (e-K.tmaks – e-Ka.tmaks)
5. Volume distribusi (V (Vd) d) Vol olum ume e di dist stri ribu busi si di dipe peng ngar aruh uhii ol oleh eh kese sellur uruh uhan an la laju ju eliminasi dan jumlah perubahan klirens total obat di dalam tubuh. Harga Vd yang dida dap pat tida dak k menerang ngk kan Vd yang sebenarnya, tapi volume model Vd tergantung harga Cp0 , bila harga Cp0 kecil dan dosis obat yang diberikan tetap, maka nilai Vd besar,hal ini terjadi karena sebagian besar obat terikat oleh komponen jaringan atau cairan ekstavaskular ekstavaskular.. Do x F x Ka Vd = Cpo (Ka – K)
6. Area di bawah kurva (AUC) AUC men mencer cermin minka kan n jum jumlah lah tot total al oba obatt aktif akt if ya yang ng men menca capai pai sir sirku kulas lasii sis siste temik. mik. AUC AU C mer merup upak akan an ar area ea di ba bawa wah h ku kurv rva a kadar obat dalam plasma – waktu dari t = 0 sampai t = ∞. Harga AUC AUC dap dapat diperoleh diper oleh deng dengan an cara: cara: regresi linier dari fase eliminasi Dapat Dap at y = bx bx +a b = slope = Ke (tetapan laju eliminasi) a = intersep, anti ln a = B regresi linier dari fase absorbsi Dapat Dap at y = bx bx +a b = slope = Ka (tetapan laju absorpsi) a = intersep, anti ln a = A maka AUC 0-inf 0-inf = (B/K) – (A/Ka) (A/Ka)
7. Klirens total (Cltot) Klirens adalah volume plasma yang dibersihkan darii oba dar obatt pe pers rsat atua uan n wa wakt ktu u ol oleh eh se selu luruh ruh tu tubuh buh (ml/me meni nitt). Kli lirrens oba batt merup upa akan uk ukur ura an eliminasi obat dari tubuh tanpa mempe perm rma asalahk hka an mek me kanisme pro pr osesnya. Klir Kl iren enss to tottal ad adal alah ah ju juml mlah ah to tottal se selu luru ruh h ja jalu lurr klirens di dalam tubuh termasuk klirens melalui ginjal dan hepar. Cltot = Vd . Ke
FENOMENA FLIP-FL FLIP-FLOP OP
pembe beri rian an ek ekst strrav avas asku kula larr, fas ase e te termi rminal nal • Pada pem
pada kur pada urv va kad adar ar ob obat at da dala lam m da darrah te terh rhad adap ap waktu biasanya menerangkan tetapan kecepatan eliminasi k dan tetapan absorpsi Ka(rate limiting step) Namun ad ada a su suat atu u an anom omal ali, i, di dima mana na sl slop ope e fas ase e • Namun terminal menerangkan Ka, sedangkan slope garis lurus residual adalah k. yang terjadi akibat Ka
Penentuan Ka dengan menggambar persen obat yang tidak terabsorpsi VS waktu(Me waktu(Metode tode Wagner-Nelson) • Buatla Buatlah h gr grafi afik k an antar tara a lo log g ka kadar dar oba obatt dar darah(C ah(Ct) t) ter terhada hadap p waktu • Tentukan harga K dari slope fase terminal terminal,, slope = -k/2,303 • Buatlah grafik grafik antara antara Ct terhadap terhadap waktu, dan hitunglah AUC tiapti ap-ti tiap ap se segm gmen en.. Ju Juml mlahk ahkan an se semua mua seg segme men n AU AUC C un untuk tuk mendapatkan AUC t=0 sampai t=∞ • Kal Kalika ikan n tiap segmen AUC dengan nilai k. hasilnya hasilnya masingmasing ditambah Ct. • Mencari nilai Ab/Ab∞ pada tiap-tiap waktu, nilai Ab∞ pada t terakhir. • Mendapatkan nilai (1-Ab/Ab∞)pada tiap-tiap waktu. • Buat kurva kurva antara antara Ln(1-Ab/Ab Ln(1-Ab/Ab∞) pada sumbu y dan waktu t pada sumbu x, akan diperoleh garis lurus dengan slope fase terminal = -Ka.
CONTOH waktu wa ktu(ja (jam) m)
Ct(μg/ml ml))
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 24 28 32 36
0 3.13 4.93 5.86 6.25 6.28 6.11 5.81 5.45 5.06 4.66 3.9 3.24 2.67 2.19 1.2 0.81 0.54 0.36
[AUC [A UC]]tntn-1 [AUC]t0 0 1.57 4.03 5.4 6.06 6.26 6.2 5.96 5.63 5.26 4.86 8.56 7.14 5.92 4.86 10.17 4.02 2.7 1.8
0 1.57 5.6 10.99 17.05 23.31 29.51 35.47 41.1 46.35 51.21 59.77 66.91 72.83 77.69 87.85 91.87 94.57 96.37
k. [AUC]t0 0 0.157 0.56 1.099 1.705 2.331 2.951 3.547 4.11 4.635 5.121 5.977 6.691 7.283 7.769 8.785 9.187 9.457 9.637
Ct + k. [AUC]t0 Ab/Ab
∞
0 3.287 5.49 6.959 7.955 8.61 9.061 9.357 9.56 9.693
0 0.332 0.554 0.702 0.802 0.869 0.914 0.944 0.964 0.978
∞
1-Ab/Ab 1 0.668 0.446 0.298 0.198 0.131 0.086 0.056 0.036 0.022
• Menghitung [AUC]tn tn-1 = Cn-1 + Cn(tn-tn-1) 2
• Nilai K didapat dari kurva kurva log Ct terhadap waktu t, sehingga diperoleh nilai k = 0.10 jam-1 mulai dari t = 10 sampai t = 48 dengan intersep pada sumbu y = 13,03 μg/ml • Ab/Ab∞ = Ct + K. [AUC]t0 K. [AUC]∞0
PENETAP PENET APAN AN TET TETAP APAN AN LA LAJU JU ABSO ABSORPS RPSII DARI DATA ABSORPSI ORAL(data urin) 2 metode data urin
Metode kecepatan eksresi urin
Metode eksresi urin kumulatif
(rate method )
(sigma-minus method )
Metode kecepatan eksresi urin (rat e method )
• Suatu obat diberikan ekstravaskular dosis tunggal dan kinetik obat mengikuti model 1 kompa ko mparte rtemen men ter terbuk buka a den denga gan n absorpsi absorp si dan elimi eliminasi nasi menur menurut ut pros pr oses es orde pe pert rta ama ma,, ma mak ka kecepatan kecepat an eksresi obat adalah :
• • •
dDu/dt = F. Dev. Ke. Ka (e -k.t-e-ka.t) Ka-K
•
Dimana : dDu/dt adalah kecepatan eksresi obat setiap saat ke dalam urin. F adalah ketersediaan hayati Dev ad Dev adal ala ah do dosi siss oba batt yang diberikan secara ekstravaskular Ke ad adal alah ah te teta tapa pan n kece ecepa pata tan n eksresi renal
• •
Hal yang perlu diperha diperhatikan tikan dalam metode ini: Metode ini tidak memerlukan pengumpulan urin sampai tidak terhingga Kehilang Ke hilangan an satu interval interval pengumpulan pengumpulan urin tidak mengganggu pengumpulan data Peng engum umpul pulan an ur urin in dap dapat at di dihen henti tika kan n da dan n diteruskan kemudian. Fluk Fl uktu tuas asii kec ecep epat atan an el elim imin inas asii ob obat at da dan n kesalahan eksperimental dapat menyebabkan kurva tidak linear Semakin panjang interval waktu pengumpulan urin(terhadap t1/2e), semakin besar kesalahan penetapan K dan d an Ke. Meto Me tode de in inii le lebi bih h me mence ncermi rmink nkan an ek eksr sresi esi obat yang tidak terikat protein Lebih Leb ih pek peka a te terhad rhadap ap peru perubah bahan an eli elimi minasi nasi obat.
Ke = Du∞.K/F. Dev Du∞ = F. D . Ke/k
Metode eksresi urin kumulatif (sigma-minus method ) Ada dua syarat syarat dalam metode ini :
• Kec ecep epa atan ab abso sorp rpsi si ha harrus le lebi bih h be besa sarr da darri eliminasinya. • Sampe Sampell ur urin in ha harus rus dia diamb mbil il se seaw awal al mu mungk ngkin, in, sete se telah lah pem pembe beri rian an ek eksstr trav avask askula ularr se sehin hingg gga a plot log(Du∞-Du) terhadap waktu t berbentuk bifase
CONTOH SOAL
Waktu Du Du∞-Du (jam) (mg) (mg)
Du∞-Du(mg) ekstrapolasi
Du∞-Du(mg) residual
1
0.36
4 9 .6 4
6 3 .1 8
13.54
2
1.32
4 8 .6 8
59. 5
10.37
3
2 .7
47. 3
5 5 .1 9
7 .8 9
4
4.37
4 5 .6 3
5 1 .5 9
5 .9 6
6
8.23
4 1 .7 7
4 5 .0 6
3 .2 9
tentukan:
8
12.35 12
3 7 .6 5
3 9 .3 7
1 .7 2
a. Tet etapa apan n la laju ju ab abso sorps rpsi, i, Ka
12
2 0 .2 4
2 9 .7 6
b. Tetapan laju eliminasi,K
18
2 9 .8 2
2 0 .1 8
c. T1/2 absorpsi?
24
3 6 .5 5
1 3 .4 5
36
4 4 .1 1
5 .9
Kon onse sent ntrras asii ob obat at da dala lam m plasma pada seorang penderi pend erita ta yan yang g mene menerim rima a dosi do siss or oral al tu tung ngg gal su suat atu u oba ob at (D (Du u∞ = 50 mg/ g/k kg) didapatkan sebagai berikut:
50
JAWAB
• Penet Penetapan apan har harga ga K. bua buatla tlah h per persama samaan an re regr gresi esi per pertam tama a antara Ln(Du∞-Du) terhadap waktu fase eliminasi mulai dari t= 12 jam sampai t = 36. Dari persamaan regresi slope k = 0,0676 jam-1 dengan intersep intersep sumbu y = 67,60 mg. • Ked edal alam am pe perrsa sama maan an reg egrres esii te terrse sebu but, t, be bert rtur urut ut-t -tur urut ut dima di masu sukk kkan an uns nsur ur wak aktu tu t = 1 sa sam mpa paii t = 8, se sehi hing ngg ga ditemukan (Du ∞-Du) ekstrapolasi pada tiap-tiap waktu. Harga (Du ∞-Du) ekstr ekstrapolasi apolasi dikurangi harga(Du ∞-Du) pada tiap-tiap waktu,sehingga diperoleh harga (Du ∞-Du) residual • Pe Pene neta tapan pan ha harg rga a Ka Ka,, bua buatl tlah ah pe perrsam samaa aan n re regr gresi esi ked edua, ua, antar ant ara a Ln( Ln(Du Du ∞-D -Du), u),re resi sidua duall te terh rhada adap p wa wakt ktu u pa pada da fa fase se absorpsi, mulai dari t = 1 sampai t = 4, dari persamaan regr re gresi esi ini di didap dapat at sl slop ope e Ka Ka==-0, 0,27 2735 35 ja jam m-1 dan in inte ters rsep ep sumbu y = 17,86 mg • T1/2 absorpsi = 0,693/Ka = 2,53 jam.
CONTOH SOAL Kon onse sent ntrras asii ob obat at da dala lam m plasma pada seorang penderi pend erita ta yan yang g mene menerim rima a dosi do siss or oral al tu tung ngg gal su suat atu u obat(10 mg/kg) didapatkan sebagai berikut: Dengan Deng an ang angg gapa apan n bahw bahwa 80% terabsorpsi, tentukan: a. Tet etapa apan n la laju ju ab abso sorps rpsi, i, Ka b. T1/2 eliminasi? c. Tmaks? d. Volume penderita?
distibusi
wak aktu tu(j (jam am)) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26
Kons Ko nsen entr tras asi( i(μg/ml) 0 23.7 35.4 39.6 39.6 37.2 33.7 29.7 25.8 22.1 18.7 15.8 13.2 11
JAWAB 1.Gambar Cp VS t pada kertas semilog dan gunakan metode residual untuk mendapatkan Ka dan Ke 2.Dapatkan slope pada akhir bagian kurva K = 0,092 jam-1 , dapatkan intersep I = 150 3. Dapatkan Ka dari garis “feathering” “feathering” Ka = 0,2 jam-1 4.D 4. Dap apa atk tkan an Vd de deng ngan an men engg ggun unak akan an per ersa sama maan an berikut: intersep intersep I = D0 F Ka/ Vd (ka-K) 5. Substitusikan D = 10.000 μg, F = 0,8 ke Vd = D F Ka/I (Ka-K), hasilnya didapat 99 ml/kg 6. T maks = Ln(Ka/K)/ Ka-K, hasilnya didapat 7,1 jam
TUGAS Suatu obat diberikan per oral dengan dosis tunggal(Dpo 50 mg) kepada subyek. Kemudian darah diambil melalui vena secara serial setiap intterval wak in aktu tu tertentu untu tuk k pe pen netapa pan n kadar oba obatt dalam dar darah. ah. Tern ernya yata ta dipe diperrole oleh h kadar obat dalam dar ara ah terhadap waktu sampling seperti di bawah ini
PERTANYAAN 1.
2.
3.
4.
Berapakah tetapan kecepa ke cepatan tan absor absorpsi psi dan elim el imin inas asii pad pada a su suby byek ek tersebut? Bagai Bag aima mana nak kan persamaan yang meneran ang gkan kadar obat dalam darah terhadap waktu? Hitung Hitu ngla lah h wakt waktu u par arooabso ab sorp rpsi si dan el elim imina inasi si oba ob at, Cma mak ks, Tma mak ks, AUC, Vd, dan Cl jika diket dik etahu ahuii ke keter tersed sediaan iaan hayati obat 0,80? Berapakah perkiraan jumlah obat yang tersisa 50 jam setelah pemberian?
waktu(jam) wak tu(jam) ka kadar dar obat dar darah( ah(μg/mL) 0
0
0.5
5.36
1
9.95
2
17.18
4
25.75
8
29.78
12
26.63
18
19.4
24
13.26
36
5.88
48
2.56
72
0 49
