Farmakokinetik dari ganja 1. Absorpsi a. Merokok: Merokok: alur dari dari pemberia pemberian n dan formulasi formulasi ganja ganja tersebut tersebut menentu menentukan kan alur dari dari absorpsi ganja. Merokok, alur utama dari dari pemberian ganja, menyediakan jalan yang cepat dan efisien dari pengiriman obat dari paru-paru ke otak, berkontribusi terhadap potensi penyalahgunaannya. Rasa menyenangkan yang intens dan amat sangat kuat dapat dihasilkan pada hampir semua paparan obat langsung ke susunan saraf pusat !!"#. "uncak dari sedikit konsentrasi $%& yang dapat dicapai setelah merokok jika dibandingkan dengan pemberian intra'ena. (ioa'ailabilitas setelah merokok dilaporkan sebanyak )-*+, karena bagian dari 'ariabilitas intra- dan inter- subjek dalam dinamika merokok, yang memberikan kontrib kontribusi usi terhad terhadap ap ketida ketidakpas kpastia tian n dalam dalam pember pemberian ian dosis. dosis. umlah umlah,, durasi durasi,, lamanya tiupan, aktu menahan, dan 'olume inhalasi, atau topografi merokok, berpengaruh besar terhadap derajat paparan obat. /kspektasi dari apa yang diberikan ganja tersebut juga dapat mempengaruhi dinamika merokok. Cami et al menc mencat atat at bah bahaa
subj subjek ek dapa dapatt
meng mengga gant ntii
cara cara merok erokok ok
ganj ganjaa
deng dengan an
menda mendapat patka kan n kons konsen entr tras asii plasm plasmaa $%& $%& yang yang lebi lebih h ting tinggi gi,, keti ketika ka mere mereka ka diharapkan untuk menerima obat aktif dibandingkan dengan rokok plasebo.
!ebuah !ebuah pompa pompa darah darah yang yang terusterus-men meneru erus, s, mengum mengumpulk pulkan an darah darah rata-r rata-rata ata * ml0m ml0meni enit, t, dapat dapat menan menangk gkap ap abso absorp rpsi si $%& $%& yang yang cepa cepatt saat saat mero merokok kok untu untuk k pertama kalinya. Formasi dari 11-%-$%& dan $%&-&% lambat, dan konsent konsentras rasii puncakn puncaknya ya jauh jauh lebih lebih rendah rendah.. Rata-r Rata-rata ata konsent konsentras rasii $%& adalah adalah 2.345.1 ng0ml dan 15.141).3 ng0ml pada sekali hisapan dari dosis rendah 1.2* $%&, ca. 1+ mg# atau dosis tinggi 6.** $%&, ca. 67 mg# rokok, berturut-turut, sebagaimana sebagaimana ditentukan ditentukan dari kromatogra kromatografi fi gas0 spektrometr spektrometrii massa massa 8&0M!#. 8&0M!#. $%& yang ditemukan pada plasma segera setelah hisapan rokok pertama, disertai dengan dengan onset onset dari dari efek efek ganja. ganja. 9onsen 9onsentra trasi si mening meningkat kat secara secara cepat, cepat, mencapa mencapaii rataan puncak sebanyak 57.6 ng0ml jarak *3-1)# dan 1+).) ng0ml jarak 2+-)+2#
untuk diatas dua batang rokok, berturut-turut. 9onsentrasi puncak muncul saat menit, sebelum memulai tiupan terakhir pada .5 menit.
b. ral: terdapat beberapa studi mengenai sifat dari $%& dan metabolismenya setelah pemberian oral dari ganja dibandingkan dengan merokok. $%& mudah diabsorpsi karena koefisien bagian oktanol0air yang tinggi "#, kira-kira antara +,333 sampai ;13+ tergantung daripada penentuan caranya. 9euntungan dari merokok ganja ditutupi dengan efek bahaya daripada rokok ganja< oleh karena itu merokok umumnya tidak disarankan untuk kepentingan pengobatan. $%& sintetis, yaitu preparat dronabinol Marinol =#, biasanya digunakan per oral, namun juga bisa digunakan per rektal. >an juga, penyalahgunaan ganja melalui oral juga cukup la?im. Absorpsi lebih lambat jika ganja tertelan, dengan konsentrasi puncak $%& yang rendah dan tertunda. >osis, jalur pemberian, pembaa, dan faktor psikologis seperti absorpsi dan tingkat metabolisme dan ekskresi dapat mempengaruhi konsentrasi obat di sirkulasi. Perez-Reyes et al . menggambarkan kemanjuran dari lima pembaa berbeda dari pemberian oral dari $%& dalam kapsul gelatin. 8likokolat dan minyak ijen meningkatkan bioa'ailabilitas dari $%& oral< namun, terdapat 'ariabilitas yang cukup besar dalam konsentrasi puncak dan tingkat konsentrasi, alaupun obat tersebut diberikan dengan pembaa yang sama. (ioa'ailabilitas dari $%& oral dilaporkan menjadi 13-)3 oleh wall et al . "artisipan diberikan dosis 1* mg anita# dan )3 mg pria# dari $%& yang larut dalam minyak ijen dan yang terkandung dalam kapsul gelatin. 9onsentrasi plasma $%& mencapai puncak pada 7-+ jam setelah mengkonsumsi 1*-)3 mg $%& yang dilarutkan dalam minyak ijen.
9emungkinan penilaian yang lebih akurat tentang bioa'ailabilitas oral dari $%& dalam sampel plasma dilaporkan oleh ohlsson et al., berdasarkan percobaan 8&0M!. 9onsentrasi puncak $%& berkisar dari 7,7-11 ng0ml, terjadi 1-* jam setelah mengkonsumsi )3 mg $%& dalam kue coklat. "erkiraan bioa'ailabilitas
oral adalah sekitar +. @ambatnya tingkat penyerapan dan konsentrasi $%& yang rendah terjadi setelah pemberian $%& atau ganja secara oral. (eberapa faktor dapat menjelaskan bioa'ailabilitas yang rendah yaitu 7-)3 dibandingkan dengan pemberian secara intra'ena#, termasuk penyerapan yang berubah-ubah, degradasi obat di dalam perut, dan metabolisme eliminasi dari 11-%-$%& yang aktif dan metabolit inaktif secara signifikan di dalam hati.
!aat ini, $%& sintetis Marinol =# disetujui di Amerika !erikat untuk mengurangi mual dan muntah dalam kemoterapi pasien kanker, dan meningkatkan nafsu makan pada penderita HIV-wasting syndrome. ndikasi baru yang berpotensial termasuk pengurangan spastisitas, analgesia, dan sebagai farmakoterapi pengganti agonis pada ketergantungan ganja. >engan demikian, farmakokinetik dari $%& oral sangat penting bagi keberhasilan penggunaan dari pendekatan terapetik terbaru. >alam sebuah studi dari konsentrasi plasma dari $%&, 11-%-$%&, and $%&-&% pada 12 sukarelaan yang mengkonsumsi 1 kapsul Marinol = 13 mg $%&#, rata-rata konsentrasi puncak dari 6,5 ng0ml $%& berkisar 1,1-1),2 ng0ml#, 6,7 ng0ml 11-%-$%& bekisar 1,)-*,+ ng0ml#, dan )+ ng0ml $%&&% berkisar 17-7+ ng0ml# ditemukan 1-) jam setelah dikonsumsi. 9onsentrasi $%& dan 11-%-$%& yang sama diamati dengan konsentrasi $%&&% yang relatif lebih tinggi. nset tertunda, konsentrasi puncak lebih rendah, dan durasi efek farmakodinamik umumnya diperpanjang, ketika $%& diberikan secara oral dibandingkan dengan pemberian melalui rokok.
c. romukosal: karena kompleksitas kimiai dari bahan tanaman ganja jika dibandingkan dengan $%& sintetis, ekstrak dari ganja sedang dikembangkan untuk obat-obat terapetik. 8anja telah digunakan sebagai obat selama ribuan tahun. "embudidayaan ganja juga telah dikembangkan untuk mereproduksi tanaman dengan konsentrasi $%& dan &(>. GW Pharmaceutical telah memproduksi preparat ekstrak yang terstandarisasi. Tetranaine!=, yang tinggi
akan $%&, dan "aidiole!=, yang tinggi akan &(>. #ati$e!=, mengandung proporsi yang sama akan Tetranaine!= dan "aidiole!=, dan karenanya, mengandung jumlah &(> dan $%& yang hampir sama. $%& dan &(> meakili sekitar 23 dari produk, dengan * mengandung cannabinoids, sisanya berupa terpenoid, fla'onoid, sterols, alkanes dan bahan kima lainnya. "ercobaan klinis mengenai khasiat dari obat ini dilakukan terus-menerus untuk analgesia dan spastisitas, dan indikasi lainnya pada pasien yang terkena. #ati$e!= disetujui di 9anada untuk pengobatan nyeri syaraf yang berhubungan dengan multiple sclerosis, dan pada tiga negara eropa dengan berbagai indikasi.
d. Rektal: beberapa formulasi suppositoria berbeda telah die'aluasi pada monyet untuk menjelaskan matriks yang memaksimalkan bioa'ailabilitas dan mengurangi %irst &ass metaolism. $%&-hemisusinat menyediakan bioa'ailabilitas terbesar dengan 16,*. 'renneisen et al. menge'aluasi konsentrasi plasma $%& pada dua pasien yang diresepkan suppositoria $%&-hemisusinat atau Marinol = untuk spastisitas. $%& tidak berakumulasi di dalam darah setelah diberikan dosis harian 13-1* mg. konsentrasi $%& mencapai puncaknya pada 1-5 jam setelah pemberian oral, berkisar antara ),1-1+, ng0ml. pemberian rektal sebanyak ),*-* mg $%& menghasilkan konsentrasi plasma maksimum sebanyak 1,1-7,1 ng0ml selama )-5 jam. (ioa'ailabilitas dari cara pemberian rektal kira-kira dua kali dari jalan pemberian oral dikarenakan absorpsi yang lebih tinggi dan %irst-&ass metaolism yang lebih rendah.
e. $ranskutaneus: jalan lain dari paparan cannabinoid yang bisa dilakukan untuk menghindari %irst-&ass metaolism dan meningkatkan bioa'ailabilitas $%& adalah pemberian secara topical. "emberian secara transdermal diharapkan dapat mengurangi efek samping negatif yang dihasilkan dari penggunaan secara inhalasi. "enggunaan transdermal patch beberapa jam sebelum kemoterapi, dan memakainya untuk beberapa hari, akan menjadi cara yang mudah untuk
mengobati mual dan muntah. !elain itu, penggunaan patch selama seminggu untuk merangsang nafsu makan dapat menjadi alternatif yang baik bagi dronabinol dosis dua kali sehari.
"otensial penyalahgunaan obat dari cannabinoid transdermal patch diperkirakan rendah karena penyampaian $%& ke otak yang lambat. Bamun, ekstraksi cannabinoid dari tampalannya, untuk penggunaan dengan cara yang lebih cepat tidak pernah die'aluasi. "enyimpangan dari patch fentanyl oleh pengguna obatobatan terlarang merupakan masalah serius.
f. ntra'ena: Calaupun $%& tidak disalahgunakan melalui jalur intra'ena, penelitian mengenai farmakokinetik dan farmakodinamik cannabinoid telah menggunakan cara tersebut. baru-baru ini, #ouza et al. memberikan $%& secara intra'ena untuk menge'aluasi hubungan antara cannabinoid dan psikosis. !ebuah penelitian dengan menggunakan doule-lind study menyelidiki kebiasaan, efek kognitif dan endokrin dari $%& dosis 3, ).*, dan * mg pada indi'idu sehat yang memiliki riayat paparan ganja, tapi tidak pernah terdiagnosis sebagai penyalahguna ganja. !etelah 13 menit, konsentrasi plasma $%& adalah 5)452.7 dan 11.)41++.* ng0ml berturut-turut pada dosis ).* dan * mg secara intra'ena. 9onsentrasi $%&-&% secara berturut-turut sekitar 76.54)+.1 dan 51.472 ng0ml. (eberapa subyek mengundurkan diri dari penelitian tersebut dikarenakan paranoia akut 1#, panic 1#, hipotensi )#, penarikan persetujuan karena tidak suka dengan efek $%& 6#, dan persoalan lainnya )#. !alah seorang subyek mengalami reaksi paranoid akut yang signifikan sehingga harus diberikan ) mg lora?epam. $%& menghasilkan gejala menyerupai ski?ofrenia dan juga euphoria, dan perubahan fungsi kognitif. 9onsentrasi plasma kortisol tidak terpengaruh. $%& menghasilkan berbagai gejala, tingkah laku, dan penurunan kognitif yang bersifat sementara pada indi'idu sehat yang menyerupai psikosis endogen. "ara
peneliti menyarankan fungsi reseptor cannabinoid-otak dapat menjadi faktor penting dalam patofisiologi dari gangguan-gangguan psikotik.
