Otak merupaka merupakan n pusat pusat dari sistem saraf yang berfungsi berfungsi dalam dalam mengatur mengatur selur seluruh uh koor koordin dinasi asi dan kesei keseimba mbanga ngan n yang yang terjad terjadii di dalam dalam tubuh tubuh manusi manusia. a. Senyawa-senyawa Senyawa-senyawa psychedelic bahan alam termasuk delta-9-tetra-hidro-kannabinol delta-9-tetra-hidro-kannabinol adalah senyawa yang bekerja mempengaruhi sistem saraf pusat dengan beberapa mekani mekanisme sme kerj kerja a yang yang berbed berbeda a sesua sesuaii dengan dengan kara karakte kteris risiti itik k masing masing-ma -masin sing g senyawa. Karakteristik-karateristik Karakteristik-karateristik ini dapat berupa karakteristik kimia (stereokimia molekul, isomer, gugus fungsi, juga karakteristik !sika (a!nitas, elektronegati"itas, serta sifat !sikokimia (asam basa, lipo!lik, hipro!lik, kelarutan. #elta-9-tetra-hidro-kannabinol #elta-9-tetra-hidro-kannabinol pada umumnya memberikan efek euforia yaitu rasa rasa bahagi bahagia a atau atau senan senang g tanpa tanpa sebabsebab-seb sebab ab yang yang jelas jelas.. Sebagi Sebagian an penggu pengguna na mengat mengatak akan an mariju marijuana ana dapat dapat membu membuat at perasa perasaan an tenang tenang sepert sepertii melaya melayang ng.. $ariju $arijuana ana juga juga dike diketah tahui ui dapat dapat menghi menghilan langk gkan an nyeri nyeri dan dan mening meningka katka tkan n nafsu nafsu makan. %&' pada marijuana terdapat dalam bentuk rasemik antara delta-9-tetrahidro-kannabinol hidro-kannabinol dan delta--tetra-hidro-kannabinol. delta--tetra-hidro-kannabinol. #elta- 9-tetra-hidro-kannabinol 9-tetra-hidro-kannabinol adalah adalah bentuk bentuk isomer isomer yang lebih umum ditemuka ditemukan n pada senyawa bahan alam. )eberapa senyawa turunan %&' sudah dibuat dalam bentuk sintetik dari berbagai jenis isomernya isomernya tetapi hanya beberapa yang dapat memberikan memberikan efek sebagai sebagai obat.
Farmakokinetik #elta-9-tetra-hidro-kannabinol #elta-9-tetra-hidro-kannabinol adalah senyawa psychedelic bahan alam yang sangat larut di dalam lemak (lipo!l sehingga dengan pemberian pada rute oral dapat terabsorpsi baik pada saluran cerna terutama pada lambung. *aktu onset terj terjad adii hamp hampir ir sela selama ma satu satu jam jam seb sebelum elum menc mencap apai ai sawa sawarr dara darah h otak otak dan dan konsentrasi konsentrasi aktif didalam plasma terjadi selama dua hingga empat jam. +bsorpsi pada rute inhalasi lebih cepat dibandingkan rute oral. ada jalur inha inhala lasi si dan dan intr intra" a"en ena, a, delt deltaa-99-te tetr traa-hi hidr dro-k o-kan anna nabi bino noll lang langsu sung ng mema memasu suki ki peredaran darah sistemik. Sebagian dapat terdistribusi pada jaringan adiposa dan seba sebagi gian an mema memasu suki ki sawa sawarr dara darah h otak otak.. eaks eaksii mela melalu luii rute rute inha inhala lasi si mula mulaii memperlihatkan memperlihatkan efek pada / menit setelah pemakaian. 0fek terapeutik yang diinginkan adalah kerja pada sistem saraf pusat yang dapat dicapai setelah delta-9-tetra-hidro-kannabinol delta-9-tetra-hidro-kannabinol mencapai reseptor kannabinoid kannabinoid pada sistem saraf saraf pusat. pusat. $etabolit $etabolit aktif dan inaktif, inaktif, keduany keduanya a dapat dapat ditemuka ditemukan n pada hati. ada ada umumnya umumnya ditemuka ditemukan n dalam dalam bentuk bentuk 11-O&-delta 11-O&-delta-9-tet -9-tetra-hi ra-hidrodrokannabinol. $etabolit ini secara umum diekskresi melalui rute biliari-fecal dengan hanya sekitar 123 hingga 1/3 yang diekskresi melalui urin. #elta-9-tet #elta-9-tetra-h ra-hidr idro-kan o-kannabi nabinol nol dan metabolit metabolitnya nya berikata berikatan n tinggi tinggi dengan dengan protein plasma (9/3 sehingga proses eliminasi berlangsung lama dan sejumlah metabolit tetap tertinggal di aliran darah dan jaringan adiposa (lemak terutama sete setela lah h peng penggu guna naan an beru berula lang ng dan dan jang jangka ka panj panjan ang. g. enel enelit itia ian n lebi lebih h lanj lanjut ut menemukan bukti bahwa adiksi terhadap marijuana disebabkan kemampuan delta9-te 9-tetr traa-hi hidr droo-ka kann nnab abin inol ol mele melek kat pada pada su suat atu u area area tert terten entu tu dida didala lam m otak otak
dikarenakan sifat senyawa ini yang lipo!lik. &al ini juga menyebabkan kesulitan penanganan pada pengguna kronis yang sudah mengalami ketergantungan.
Farmakodinamik )ahan aktif marijuana adalah delta-9-tetra-hidro-kannabinol (%&' dan diperkirakan untuk mengerahkan efeknya dengan mengikat reseptor kannabinoid ')1 pada terminal saraf presinaptik di otak. %&' bekerja agonis dan berikatan pada reseptor kannabinoid ')1 yang berada pada sistem saraf pusat. %&' mengikat reseptor ')1 mengaktifkan 4-protein yang juga mengaktifkan atau menghambat sejumlah jalur transduksi sinyal. 4-protein secara langsung menghambat 5 dan tegangan tipe atau 6 (tergantung dari kanal kalsium dan kanal natrium dan secara tidak langsung menghambat kanal kalsium tipe + melalui penghambatan adenilat siklase. %&' mengikat dan mengakti"asi 4-protein yang juga mengaktifkan kanal kalium dan jalur sinyal $+ kinase. 0fek kumulatif dari jalur ini adalah perasaan euforia. %&' juga bekerja agonis pada reseptor ') yang bekerja dalam supresi selsel imun sehingga akti"itas %&' pada reseptor ini dapat menyebabkan penurunan kemampuan sel imun (imunosupressan. enggunaan %&' atau paparan langsung (inhalasi, gas, asap, serbuk kering, residu bakaran abu, dan sebagainya dapat menurunkan kemampuan sistem imun terutama pada indi"idu yang memiliki kelainan pada sistem imunnya. #idalam tubuh manusia terdapat senyawa alami yang memiliki efek mirip dengan %&' yaitu endokannabinoid yang alaminya dilepaskan oleh tubuh dalam rangsang respon emosi alamiah seperti keadaan senang atau tenang dikarenakan sebab tertentu yang jelas. Sepeti tertawa dan rasa senang karena suatu humor atau lawakan, atau euforia pada saat keadaan yang sangat menyenangkan seperti sebuah kejutan atau hal-hal yang dapat memberikan perasaan senang lainnya. enggunaan marijuana dalam waktu jangka panjang dapat mengurangi kemampuan reseptor-reseptor kannabinoid untuk mengenali senyawa endokannabinoid tubuh karena kerja agonis %&' pada sistem saraf pusat sehingga menurunkan respon yang dihasilkan oleh senyawa endokannabinoid. &al ini dapat menyebabkan penurunan respon emosi atau presepsi emosi yang salah pada penggunan kronik.
Kadar Toksik %&' adalah salah satu komponen dari marijuana yang beersifat racun terhadap hewan uji. 0fek toksik dari marijuana terutama pada sistem saraf. enyebab kematian hewan uji biasanya disebabkan oleh apnea atau henti jantung. &ewan uji yang lebih tinggi tingkatannya secara !logenetik memiliki daya tahan yang lebih baik terhadap toksisitas akut dari %&'. ada tikus, dosis 7#/2 %&'
adalah 82 mgkg dengan rute intra"ena, sementara dosis 7#/2 pada monyet dan anjing adalah 1:2 mgkg. %idak ada penentuan dosis letal pada manusia secara pasti karena tidak mungkin dilakukan percobaan terhadap manusia. 5amun, berdasarkan teori yang telah disebutkan, dosis letal pada manusia akan lebih tinggi darpada dosis letal pada monyet. Sementara, dosis yang menyebabkan toksisitas akut dari %&' diperkirakan adalah 2,8mgkg )) secara oral. 4ejala %oksisitas dan $anifestasi Klinis %&' (tetrahydrocannabinol sebagai substiteun aktif dalam marijuana menstimulasi akti"itas saraf simpatik. 0fek yang ditimbulkan dari pemakaian marijuana terhadap tubuh sulit untuk dikelompokkan, namun secara umum dimasukkan sebagai obat golongan psikoaktif. 4olongan obat tersebut termasuk diantaranya amphetamine dan metamphetamine. )erdasarkan kategori penggolongan obat yang dikeluarkan )adan 5arkotika +merika Serikat, marijuana termasuk golongan Schedule ;;; controlled drug yaitu golongan obat dengan risiko penyalahgunaan obat tinggi dan dapat menyebabkan ketergantungan psikologis dan !sik. enggunaan dosis rendah hingga sedang menyebabkan efek intoksikasi seperti relaksasi, rasa mengantuk, dan mild euphoria sedangkan pada dosis tinggi menyebabkan reaksi panik dan halusinasi mirip psikosis akut atau dengan kata lain dapat menimbulkan efek toksisitas akut (jangka pendek. )esar jumlah dan jenis efek yang terjadi ber"ariasi tiap indi"idu tergantung pada respon personal dan jumlah marijuana yang dikonsumsi. 0fek dari penggunaan marijuana secara umum berpengaruh pada fungsi otak seperti gangguan emosi mulai dari euforia, paranoia, kecemasan (an
. 0uforia yang disertai dengan relaksasi atau rasa mengantuk seperti teler yang disebabkan oleh gangguan akti"itas neurotransmitter dopaminergik dan norepinefrin yang berlebihan, :. eningkatan denyut jantung yang disebabkan laju aliran darah dalam pembuluh meningkat yang ditandai dengan hipertensi, 8. %akikardia yang disebabkan gangguan impuls listrik, /. $emori jangka pendek menuru karena akti"itas neurologik pada hipokampus yang menurun pada sub-daerah yang bertanggung jawab pada daya ingat jangka pendek, >. ?okus, perhatian, dan kemampuan pengambilan keputusan berkurang, @. 4angguan psikomotorik, seperti gangguan koordinasi kerja otot, dan gangguan keseimbangan pergerakan otot, reaksi reAeks yang lambat, koordinasi tangan-mata yang tereganggu, dan disinterpretasi jarak, . 5afsu makan bertambah, 9. neumomediastinum ditandai dengan o"erdistensi dan pecahnya bagian "iseral pulmonari dan parietal pleura. 4ejala ini muncul sebagai tanda sekunder dari pemakai marijuana melalui inhalasi, 12. +nsietas dan panik pada pemula. 0fek kronik dari pemakaian marijuana cenderung menimbulkan efek ketergantungan psikologis daripada efek ketergantungan !sik. 0fek ketergantungan ini bersifat adiksi lambat, hal ini dikarenakan waktu paruh dari marijuana tergolong panjang yaitu sekitar tujuh hari sehingga tertahan dalam tubuh lebih lama dalam konsentrasi yang besar karena tersimpan dalam lemak. 4ejala toksisitas kronik dari marijuana adalah sebagai berikut = 1. 4ejala psikosis #itandai dengan ketidakmampuan membedakan mana yang nyata dan tidak dimana tanda gejala ini hampir mirip dengan gejala skiBoprenia. 5amun tingkatan psikosis enam kali lebih besar dibandingkan insidensi skiBoprenia. . 4ejala *ithdrawal (putus obat 4ejala ini timbul seperti iritabilita terhadap lingkungan (midriasis pada mata, nafsu makan menurun, ansietas, rasa mengantuk berkurang, dan berat badan menurun. :. $otilitas dan kualitas sperma menurun Senyawa %&' merupakan analog dengan senyawa ligan endogen pada otak yaitu anadamida yang dapat mengganggu akti"itas komunikasi pada otak. 'ontohnya adalah akti"itas pituitari yang melepaskan hormon gonadotropin untuk menstimulasi kelenjar gonad dihambat kerjanya dengan adanya %&'
pada reseptor kanabinoid ')1 yang tersebar banyak di otak, sehingga akti"itas regenerasi sel sperma terganggu. 8. 4angguan kognitif dan episodal memori /. #orongan seksual menurun >. Kanker mulut, paru-paru, dan tenggorokan. &al tersebut diakibatkan oleh risiko dari pemakaian marijuana melalui inhalasi yang ditengarai memiliki Bat karsinogenik. Sehingga pemakaian kronik dapat menyebabkan kanker pada organ saluran respirasi. enyalahgunaan ganja juga dapat menyerupai kelainan mental primer, seperti gangguan cemas umum. emakaian ganja yang sudah lama dapat menunjukkan gejala yang mirip dengan dysthimic disorder. eaksi akut yang berbahaya harus dibedakan dengan gangguan panik, gangguan depresi berat, waham, gangguan bipolar atau skiBofrenia tipe paranoid. emeriksaan !sik biasanya menunjukkan peningkatan denyut nadi dan injeksio konjungti"a.
Mekanisme Toksisitas 4anja mengandung Bat psikoaktif yang disebut dengan %&' (%etrahydrocannabinol yang merupakan faktor utama penyebab halusinasi. %&' ini akan cepat meninggalkan plasma dan masuk ke jaringan yang mengandung lemak, terutama otak. %&' dimetabolisasi di hati dan dikeluarkan terutama melalui tinja dan air seni. #ampak yang ditimbulkan oleh ganja adalah kegembiraan, cerewet dalam bicara, dan rileks. engaruh ganja akan bertahan kira-kira -8 jam. %&' bersifat sangat larut lemak, sehingga %&' akan sangat mudah terdistribusi ke seluruh jaringan dan akan terdeposisi di jaringan lemak, oleh sebab itu %&' memiliki "olume distribusi yang relatif besar (8-18 lkg. Karena kelarutannya yang tinggi, hal itu pun menyebabkan %&' sangat lama tertambat di jaringan lemak, dan ini akan memperlambat laju eliminasi %&'. %&' sebagai salah satu Bat psikoaktif yang utama dalam ganja mengikat reseptor anandamide di otak, memiliki efek stimulan, sedatif, atau halusinogen, tergantung pada dosis dan waktu setelah konsumsi. engeluaran katekolamin (yang mengakibatkan takikardia dan penghambatan reAeks simpatis (yang mengakibatkan hipotensi ortostatik dapat diamati secara langsung. 0fek %&' saat dihirup dalam rokok ganja, masuk ke paru-paru dan terbawa aliran darah hingga sampai ke otak. #i otak, jika %&' sampai pada CtempatD yang disebut reseptor kannabinoid, akan menghilangkan beberapa reaksi seluler yang seharusnya terjadi. )eberapa daerah pada otak memiliki reseptor kannabinoid. $eningkatnya kerapatan reseptor kannabinoid pada otak mempengaruhi rasa senang, daya ingat, berpikir, konsentrasi, cara pandang dan koordinasi gerak. ada akhirnya, orang yang biasa menggunakan rokok marijuana akan kehilangan kemampuan intelektualnya.
%&' diserap merlalui paru-paru (atau perut ke dalam aliran darah dan dibawa ke otak, tempat Bat itu membanjiri reseptor dengan bahan kimia yang membangkitkan rasa senang di otak. ada umumnya, mengisap marijuana memberikan efek santai pada si pengguna. $arijuana juga meningkatkan nafsu makan, dalam bahasa sehari-hari dikenal dengan sebutan menjadi CkelaparanD.
Psikoaktif dan Metabolisme Ganja $arijuana mengandung Bat psikoaktif delta-9-tetra-hidro-kanabinol (%&'. Eat ini terdapat pada daun dan rantingnya dengan kadar %&' tertinggi pada pucuk tanaman betina yang sedang berbunga. Kadarnya berkisar 1,23 F 123, bahkan bisa lebih bila dibudidayakan dengan perlakuan dan faktor lingkungan yang baik. Selain %&', ganja juga mengandung kanabinol dan asam tetrahidrokanabidiolat. Setiap batang rokok marijuana mengandung %&' sebanyak /-2 mg. )ila diisap, asap marijuana yang mengandung lebih dari >2 kanabinoid dan bahan k imia lain ditahan dalam paru-paru beberapa detik. Sekitar /23 akan diabsorbsi (penggunaan oral hanya diabsobsi :->3. engaruh rokok marijuana pada penggunaan timbul setelah 2-:2 menit dan kadar %&' tertinggi dalam plasma dicapai dalam waktu F : jam. Kemudian %&' meninggalkan plasma dan masuk kedalam jaringan yang mengandung lemak, terutama otak dan testis. %&' dimetabolisme didalam hati dan ekskresi terutama melalui tinja dan urin. *aktu paruhnya adalah -@ hari. Sehingga dalam urin dapat dideteksi sampai seminggu setelah penggunaan terakhir.
Efek Ganja Terhadap Otak $arijuana sebagai bahan alami yang mengandung Bat psikoaktif ternyata menjadikan otak sebagai target utama kerjanya. %&' sebagai Bat psikoaktif utama dalam ganja, didalam tubuh akan bekerja pada reseptor-)1 dan ) yang terdapat di otak terutama pada kortek serebri, hipokampus, serebelum. +pabila seseorang merokok marijuana, bahan aktifnya yaitu kannabinoid atau %&', cepat didistribusikan ke otak. Gentral %egmental +rea (G%+, nucleus accumbens, hipokampus dan serebelum (warnaterang adalah area dimana %&' terkonsentrasi. %&' terikat dalam reseptor protein yang terkonsentrasi tersebut. Kerja %&' dalam hippocampus adalah mengganggu sistem memori sedangkan dalam serebelum dapat menyebabkan inkoordinasi saraf dan hilangnya keseimbangan. )eberapa penelitian terus dilakukan dan ternyata nucleus accumbens sering terkena. +da tiga neuron yang terlibat dalam proses tersebut yaitu terminal dopamin, terminal 4+)+ dan post synaptik yang mengandung sel reseptor dopamin. %&' akan berikatan dengan reseptornya pada terminal didekatnya dan mengirimkan signal ke terminal dopamin, sehingga terminal tersebut mengeluarkan
dopamin. )egitu dopamin terbebaskan terjadi peningkatan produksi sel +$ didalam sel post sinaptik yang akan mengganggu akti!tas normal dari neuron. ;nteraksi %&' dengan reseptor kanabinoid ini memicu pelepasan neurotransmiter dopamin (#+ dan norepinefrin (50 pada mesolimbik otak. Sebagaimana diketahui bahwa di dalam mesolimbik terdapat mesolimbic dopamine pathway yang mengandung $edial ?ore-brain )undle ($?) yang berisi serabut saraf dopaminergik. Serabut saraf ini menyebar dari Gentral %egmental +rea (G%+ di bagian "entral otak tengah menuju 5ucleus +ccubens (5+ di "entral bagian otak depan. Halur neural dalam otak ini sering dijuluki sebagai Cjalur kenikmatanD (brain reward system brain plesure system. Halur ini mampu memberi penguatan (reinforcing positif dan adiksi pada pengunaan narkoba seperti opioida, kokain, nikotin, amfetamin, alkohol dan marijuana. elepaskan dopamin akan mengakibatkan seseorang merasakan kenikmatan atau kepuasan sehingga dopamin sering disebut Cneurotransmiter kenikmatanD. ;tu sebabnya pengguna marijuana atau narkoba akan merasakan pengalaman yang nikmat. Hika dikonsumsi berulang maka efek tersebut akan Cmenguasai dan mengendalikanD brain reward system dan mendorong terjadinya CkeharusanD (compulsory untuk menggunakan obat lagi hingga timbullah adiksi. Kondisi adiksi ini bukan sekedar mencari kenikmatan, atau bukan sekedar mencegah putus obat (withdrawal syndrome tetapi yang terjadi adalah drug is hijacting the brain circuitry atau sirkuit yang mengendalikan perilaku pecandu sepenuhnya telah diambil alih dan diarahkan secara terus menerus untuk mencari dan menggunakan lagi. adahal untuk memperoleh kenikmatan dan kepuasan alami, mesolimbik otak telah dibantu oleh senyawa yang secara alami sudah terdapat didalam otak yaitu anandamida (sama seperti marijuana, endorphin (sama seperti mor!nheroin, asetilkolin (sama seperti nikotin dan dopamin (sama seperti kokain dan amfetamin. #isamping itu %'& juga mempengaruhi reseptor mu-1 pada sistem opioida dan mengubah reseptor 4+)+ (gama-amino-butiric acid hingga pengguna marijuana mempunyai potensi untuk menggunakan Bat psikoaktif lain. Halur ini yang memungkinkan menjadi dasar marijuana sebagai entry point pada penggunaan jenis narkoba lain, seperti yang pernah dilaporkan di +S bahwa 93 pengguna kokain, mulainya dari pemakaian ganja. )ukti "isual mengenai pola otak terkait dengan perilaku yang semula dinilai sebagai fenomena psikologi kini telah dapat dibuktikan dengan erkembangan teknologi kedokteran saat ini seperti penggunaan Single hoton 0mission 'omputed %omography (S0'%, yaitu metode pencitraan kedokteran nuklir untuk mengukur aliran darah dan tingkat akti!tas otak. Seperti yang diungkapkan hasil penelitian #aniel 4. +men, $#, seorang perintis dan spesialis pencitraan otak, psikiater dengan menggunakan S0'%, menemukan bahwa otak pengisap ganja pemula
mengalami penurunan aliran darah yang akut sedangkan pengisap ganja kronis otaknya mengalami penurunan perfusi secara menyeluruh dibanding dengan kelompok kontrol yang tidak menggunakan ganja. )ahkan beliau menemukan adanya penurunan akti!tas lobus termporalis otak. enurunan perfusi akan menyebabkan kekurangan suplai oksigen, yang dapat menimbulkan kematian sel otak (infark otak sehingga terjadi perubahan morfologi otak. 4ambaran morfologi yang di temukan yaitu bahwa otak normal otak tampak mulus, simetris dan penuh. Sedangkan pada pengguna ganja seakan habis digerogoti, terutama lobus temporalis.
