Farmakokinetik metamfetamin
Metamfetamin di metabolisme terutama di hati melalui beberapa jalur, antara lain : (i) NDemetilasi menghasilkan amfetamin yang dikatalisasi oleh sitokrom P450 2D6; (ii) hidroksilasi aromatik oleh sitokrom P450 2D6, menghasilkan 4-hidroksimetamfetamin; dan (iii) ß-hidroksilasi yang menghasilkan norephedrine. Beberapa metabolit yang dihasilkan dari beberapa proses yang saling tumpang tindih. Metabolit dari metamfetamin tidak berkontribusi secara signifikan terhadap gejala klinis. Bila kita mengkonsumsi mengkonsumsi amfetamin sebanyak 30 mg, maka kadar puncak dalam plasma akan terjadi dalam d alam waktu 12 jam dengan efek akut yang timbul minimal. Kadar puncak dalam plasma tersebut lebih rendah dibandingkan jumlah yang kita konsumsi. Keterlibatan polimorfik sitokrom P450 2D6 dianggap berkontribusi terhadap metabolisme yang berbeda-beda antar individu. Metabolisme tampak tidak terpengaruh oleh paparan kronik, oleh karena itu peningkatan dosis yang dibutuhkan diperkirakan terjadi lebih merupakan akibat efek farmakodinamik dibandingkan dengan toleransi farmakokinetik. Sekitar 70% dari metamfetamin yang diekskresikan melalui urin dalam 24 jam: 30 – 30 – 50% 50% dalam bentuk metamfetamin, 15% dalam bentuk 4-hidroksimetamfetamin dan 10% dalam bentuk amfetamin. Ekskresi metamfetamin melalui urin dapat meningkat akibat penurunan pH dengan konsumsi amonium klorida. Konsumsi metamfetamin yang berulang dapat mengakibatkan akumulasi metamfetamin pada urin, Hal ini terjadi akibat panjangnya waktu paruh akhir dari metamfetamin (hingga 25 jam) yang diekskresikan melalui urin. Oleh karena itu, metamfetamin dapat terdeteksi di urin hingga 7 hari setelah konsumsi 10 mg empat kali sehari. Metamfetamin diharapkan dapat berada di urin dalam waktu yang lama pada kasus penyalahgunaan metamfetamin, namun belum ada studi mendukung yang telah dilakukan.
Waktu paruh akhir dari metamfetamin dalam plasma sekitar 10 jam dan tidak bergantung pada cara penggunaan, namun terdapat variabilitas antar individu. Efek akut dapat bertahan hingga 8 jam setelah pemberian 30 mg metamfetamin. Kadar metamfetamin yang meningkat setelah pemberian 10 mg IV dapat terdeteksi pada plasma dalam 36 – 48 jam. Pemberian 30 mg metamfetamin yang diberikan dalam 2 menit menyebabkan peningkatkan puncak konsentrasi dalam plasma 110 µg/L metamfetamin. Efek kardiovaskular dapat terdeteksi dalam 2 menit dan efek subjektif timbul dalam 10 menit setelah pemberian infus metamfetamin. Inhalasi asap (rokok) metamfetamin memiliki bioavailabilitas yang berkisar antara 67-90% tergantung pada teknik merokok. Merokok menghasilkan peningkatan kadar metamfetamin plasma, hal ini menunjukkan transfer obat yang efisien dari alveoli menuju darah. Namun, kadar plasma puncak tercapai sekitar 2.5 jam setelah merokok, yang dapat terjadi akibat absorbsi obat yang lebih lambat. Hal ini disebabkan karena terdapat obat yang tersisa di traktus respiratori. Metamfetamin memiliki bioavailabilitas 79% dengan penggunaan intranasal dan kadar puncak plasma metamfetamin terjadi setelah 4 jam. Namun, puncak efek kardiovaskular dan efek subjektif terjadi secara cepat (dalam 5-15 menit). Adanya perbedaan antara kadar plasma puncak dan efek klinis menunjukkan adanya toleransi akut, yang menunjukkan adanya proses molekular yang cepat seperti redistribusi vesikular monoamin dan internalisasi reseptor monoamin dan transporter lainnya. Efek subjektif akut menghilang setelah 4 jam, sementara efek kardiovaskular cenderung meningkat. Hal ini penting, seiring terjadinya tachyphylaxis yang bermakna terhadap efek subjektif cenderung mendorong penggunaan berulang dalam interval 4 jam, sementara risiko cardiovaskular terus meningkat.
Metamfetamine adalah sebuah agonis indirek pada reseptor dopamin, noradrenalin, dan serotonin. Karena kesamaan struktur, metamfetamin dapat menggantikan monoamin pada membrane-bound transporter yang dikenal sebagai transporter dopamin (DAT), transporter noreadrenalin (NET), transporter serotonin (SERT) dan transporter-2 vesikuler mono amine (VMAT-2). VMAT-2 terikat di membran vesikular, sedangkan DAT, NET, dan SERT terikat pada permukaan sel yang terintegral dengan membran protein. Metamfetamin meredistribusi monoamin dari tempat penyimpanan menuju sitosol dengan cara membalik fungsi VMAT-2 dan mengganggu gradien pH yang menyebabkan akumulasi monoamin dalam vesikel. Fungsi endogen dari DAT, NET, dan SERT menyebabkan pelepasan dopamin, noreadrenalin, dan serotonin menuju sinaps. Monoamin pada sinaps menstimulasi reseptor monoamin posinaps. Metamfetamin menurunkan metabolisme monoamin dengan menghambat monoamin oksidase. Pada studi in vitro menunjukkan, metamfetamin 2x lebih poten dalam pelepasan noradrenalin dibandingkan pelepasan dopamin, dan memiliki efek 60x lebih poten dalam pelepasan noradrenalin dibandingkan dengan pelepasan serotonin. Jalur dopaminergic utama pada sistem saraf pusat meliputi, mesolimbik, mesokortikal, dan nigrostriatal. Daerah noradrenalin meliputi, medial basal forebrain yang memediasi kesadaran, hippocampus yang berperan dalam memori, dan prefrontal cortex (PFC) yang mengatur fungsi kognitif. Neuron serotonin berdistribusi luas pada otak dan meregulasi berbagai fungsi termasuk reward, hipertermia, respirasi, persepsi nyeri, perilaku seksual, rasa kenyang, impulsi, kecemasan, dan fungsi luhur. Beberapa faktor menambah kompleksitas efek stimulan dari monoamin: (i) reseptor multiple subtipe untuk noradrenalin, dopamin, dan serotonin yang memiliki afinitas yang berbeda, efek second messenger, dan distribusi sistem saraf pusat; (ii) jalur neuronal yang berinteraksi satu sama
lain; dan beberapa efek amfetamin dimediasi secara perifer. Baseline fungsi dopamin juga berpengaruh respon terhadap amfetamin. Metamfetamin norepinefrin
akan
menyebabkan
peningkatan
neurotransmitter
dopamine,
serotonin,
pada sel neurotransmitter pada susunan saraf pusat di otak. Peningkatan
neurotransmitter pada susunan saraf pusat pada otak akan memliki efek α atau β adrenergic agonis. Norepinefrin banyak terdapat pada ujung saraf dan sel reseptor, dan
responsif dengan
metamfetamin, efek dari norepinefrin adalah simpatomimetik, seperti peningkatan denyut jantung, palpitasi, anoreksia, terjadi relaksasi otot bronkus, kontraksi otot sfingter, mata mengalami midriasis. Dopamin berlebih akan menstimulasi lokomotor efek, psikosis dan gangguan persepsi dan peningkatan kadar 5-HT akan menyebabkan delusi dan psikosis. Efek dari metamfetamin hampir sama dengan kokain tetapi memiliki efek lebih lama dari kokain dan memiliki onset lebih lama. Sedangkan metamfetamin memiliki potensi lebih tinggi dari dmetamfetamin dan racemik amfetamin. Absorbsi metamfetamin dilakukan secara oral melalui usus halus dan onset dari obat ini adalah 20 menit, dan memiliki durasi selama 8 jam atau lebih, dan di eksresikan melalui ginjal.
1. Cruickshank C.C, Dyer K.R. A review of a clinical pharmacology. Addiction;104:1085 – 99. 2. Amanda Baker. Models of intervention and care for psychostimulant users, 2nd edition monograph
series
no.
51,
Available
http://www.health.gov.au/internet/publications/publishing.nsf/Content/drugtreat-pubsmodpsytoc~drugtreat-pubs-modpsy-2~drugtreat-pubs-modpsy-2-3~drugtreat-pubsmodpsy-2-3-pamp
at:
(Accessed: 26th September 2013).Bertram G. Katzung (2006) Basic & Clinical Pharmacology , edisi 7, San Francisco: McGraw-Hill. 3. Bertram G. Katzung (2006) Basic & Clinical Pharmacology , edisi 7., San Francisco: McGrawHill.
Diagnosa keadaan putus obat metamfetamin
Cara mendiagnosa seseorang yang mengalami gejala putus obat metamfetamin adalah: Anamnesa: Riwayat penggunaan metamfetamin Pemeriksaan spesifik: Metamfetamin dapat dideteksi melalui urine dan cairan lambung. Bagaimanapun kadar serum kuantitatif tidak berhubungan dengan beratnya efek klinis. Metamfetamin ditemukan 1-2 hari setelah penggunaan dan diekskresi dalam bentuk metamfetamin dan amfetamin. Dilaporkan pula bahwa untuk mendeteksi penyalahgunaan metamfetamin dapat diperiksa pada rambut manusia. Pada keringat metamfetamin dapat dideteksi segera setelah dikonsumsi. Saliva atau air liur dapat digunakan pula sebagai bahan untuk mendeteksi metamftmin. Tetapi kadar obatnya jauh lebih rendah daripada dalam urine, biasanya dapat digunakan pada keadaan toksik akut. Gejala putus obat merupakan gejala yang timbul ketika seorang pengguna berhenti mengkonsumsi suatu zat. Gejala yang ditimbulkan oleh keadaan ini berbeda antara satu pengguna dengan pengguna lainnya tergantung dari lamanya pen ggunaan metamfetamin, dosis metamfetamin yang
digunakan, komposisi tambahan yang digunakan, dan kurun waktu metamfetamin dihentikan. Keadaan putus penggunaan metamfetamin bersifat tidak menyebabkan kematian dan tidak menimbulkan gangguan psikologis. Berikut ini merupakan gejala yang ditimbulkan dari keadaan putus penggunaan metamfetamin berdasarkan kurun waktu penghentian metamfetamin: 1. Crash period (9 jam sampai 4 hari) a. Agitasi b. Anoreksia c. Kelelahan d. Depresi e. Hipersomnolen Ketagihan dapat terjadi pada keadaan ini dan kemudian hilang. 2. Withdrawal period (1-4 minggu) a. Anhedonia b. Kehilangan energi c. Kelelahan yang bertambah Ketagihan dapat terjadi pada keadaan ini Dalam intensitas rendah atau tidak ada sama sekali. 3. Extinction period (lebih dari 4 minggu) a. Perasaan mengantuk b. Mood depresi c. Energi yang normal
Ketagihan bersifat episodik
