FARMAKOKINETIK FENITOIN

FARMAKO ARMAKOKINETIK KINETIK KLINIK

PHENYTOIN

DAN ANTIEPILEPSI LAINNYA

Fenitoin

Fenobarbital

 Antiepileptik 

 Asam  Valproat

Karbamazepin

PHENYTOIN • Kegunaan utama sebagai anticonvulsant. • Kadang Kadang-- kadang digunakan untuk  untuk pengobatan  berbagai macam penyakit aritmia Jantung Dua Permasalahan Utama: Utama: ▫

▫

Ikatan phenitoin dgn protein plasma berkurang berkurang pada pasien gagal ginjal dan hipoalbuminemia Kapasitas metabolisme untuk untuk fenitoin terbatas

ADR (REAKSI OBAT YANG MERUGIKAN) • Gingival hyperplasia • Folate deficiency  • Peripheral neuropathy  • Far Far--lateral nystagmus (>20 (>20mg/L) mg/L) •  Ataxia (>30 (>30mg/L) mg/L) • Diminished mental capacity (>40 (>40mg/L) mg/L) • Encephalopathy 

Karakteristik Farmakokinetik • Bioavailabilitas ▫

▫

▫

▫

▫

▫

 Absorpsi sempurna F = 1.0. Injectable/Capsule Injectable /Capsule consist of the sodium salt (S = 0.92). 92). Chewable tablet and suspension contain the acid form (S = 1.0). PO: Konsentrasi puncak puncak  3 sampai 12 jam jam  Yang tidak tidak larut air, absorbsi lambat Bioavailabilitas berkurang berkurang 



 Waktu kontak  kontak pada GI cepat (gerakan peristaltik  peristaltik yg yg cepat cepat)) NGT

• Distribusi ▫

▫

Sekitar 90 % Phenitoin terikat dengan serum albumin 10% tidak terikat dan berikatan dengan reseptor

• Metabolisme ▫

Kecepatan metabolisme dan atau ekskresi adalah sebanding dengab konsentrasi plasma. K o n sen t r a si ( m g / L )

1 10 20 40

t½(Jam )  

12.8 25.8 40.2 69.0

Time to Peak Cp

• • • •

Dose (mg) 400 800 1600

• • • •

Peak Time ( hrs) 8.4 13.2 31.5

Kondisi yang meyebabkan berkurangnya Ikatan Protein Dari Phenitoin

• Pengurangan dalam serum  Albumin • • • • •

Burns Hepatic cirrhosis Nephrotic syndrome Pregnancy  Cystic Fibrosis

• Penurunan afinitas dari pengokatan dengan albumin

• Renal Failure • Jaundice • Other medications

Interaksi Obat ▫

▫

▫

▫

Interaksi dengan Asam Asam Valproat Valproat (displacement dan inhibition oleh CYP450 CYP450)) Phenytoin digantikan kedudukannya dari binding binding sites. Reduced ((~ ~50%) 50%) total concentration. Increased ((9 9.6 – 15 15..5%) of the unbound Phenitoin.. Phenitoin

Parameter Penting • Target Konsentrasi 10 – 20 mg/L •F 1.0 •S 0.92 •  V d 0.65 L/kg BB • CL - V  V max7.2 mg/kg/ mg/kg/hari hari - K m 4.4 mg/L

HYPOALBUMINEMIA CORRECTION • Hypoalbumin saja: Cpnormal = Cppatient . 0.9 ( Alb Albpatient/4.4) + 0.1 • Hypoalbumin dengan gagal ginjal: Cpnormal = Cppatient . 0.48 48((0.9)(Alb )( Albpatient/4.4) + 0.1 * Alb Albpatient dalam g/dL g/dL

Konsentrasi Steady State • Vmax= maximum kecepatan metabolisme phenytoin dalam mg/day  • Km: the concentration at which the rate of metabolism is half maximal ( mg/liter ) Css= Km-Dose(day)/Vmax-Dose(day)

Perkiraan Loading Dose dari Phenytoin • LD= Vd (C diinginkan – C diamati)/S*F • Dimana:  Vd = volume of distribution (0.65L/kg) S=salt factor ( 0.92) F= fraction absorbed ( 1 ) Cdiinginkan=10 sampai 20 mg/L

Estimating Maintenance Dose • Km untuk pasien dewasa: 5.8 mg/L ( 0.1-27) dan 5.3 mg/l untuk pasien anak2  Vmax untuk pasien dewasa :8mg/kg/day, untuk pasien anak2 12 mg/kg/day 

Dose/hari= Vmax*Css/Km+Css

Saturation Pathway for Phenytoin

Kondisi yang mempengaruhi fenitoin Kondisi atau  penyakit

Example

Vmax ↑

Induksi enzim

Pemberian  bersama  phenobarb/Carbaz epine

Vmax ↓

Cirrhosis

Penurunan aktivitas enzim

Km ↑

Hambatan kompetitif 

Cimetidine atauChloramphenicol

Km ↓

Penurunan ikatan  protein

Pe ↓ albumin :Valproic acid 

ANTIEPILEPTICS Yang Lainnya ASAM VALPROIC (VPA) • Karakteristik  Karakteristik Farmakokinetika ▫

▫

▫

▫

Dalam berbagai formulasi  Variasi Diurnal pada absorbsi: absorbsi: AUC AUC pada malam hari untuk untuk tablet salut enterik enterik adalah 32% 32% lebih rendah dari siang hari CL VPA  meningkat oleh CBZ, PHB, PHT dan PRI. Protein binding 90 – 95 95% %

Parameter Penting ▫

▫

▫

▫

▫

▫

Target concentration F S  V d CL - Children - Adults Adults t½ - Children - Adults Adults

50 – 100 mg/L 1.0 1.0 ~0.2 L/kg 13 ml/kg/Jam 8 ml/kg/Jam 6 – 8 Jam 10 – 12 Jam

• Dose Requirement: ▫

Maintenance Dose  Adults 10 – 45 mg/kg/day PO Children 10 – 60 mg/kg/day PO

• Efek  Efek--efek efek Toxic 











Gastric irritation, nausea, vomiting Pertambahan Berat Badan Sedation, stupor, tremor Thrombocytopenia Hepatotoxicity,, pancreatitis Hepatotoxicity  Hyperammonemia

 ANTIEPILEPTICS YANG LAINNYA

CARBAMAZEPINE • Tidak  Tidak Larut dalam air. • Kelembaban akan mengurangi dissolution. •  Autoinduction is concentration dependent: increase DM dan CL dari obat bebas. bebas. Waktu 

Setelah initial dose Setelah 3 – 4 minggu

t ½ ( J a m )  

~35 ~12

Karakteristik Farmakokinetika ▫

▫

▫

▫

Dimetabolisme menjadi bentuk aktif: CBZ epoxide Interaksi Obat: Obat: CYP CYP450 450 inhibitors eg. eg. Erythromycin, Fluoxetine Fluoxetine,, Propoxyphene Propoxyphene,, VPA and Verapamil. Verapamil. Terikat pada -acid glycoprotein. 1% dieksresikan dalam bentuk tidak berubah di urin

Parameter Penting ▫

▫

▫

▫

▫

▫

Target concentration F 0.8 S 1.0  V d CL - Monotherapy Monotherapy  - Polytherapy Polytherapy  t½ - Monotherapy Monotherapy  - Polytherapy Polytherapy 

4 – 12 mg/L

1.4 L/kg 0.064 L/kg/Jam 0.1 L/kg/Jam 15 Jam 10 Jam

• Dose Requirement: ▫

Maintenance Dose  Adults 10 – 45 mg/kg/day PO Children 10 – 60 mg/kg/day PO

• Efek  Efek--efek efek Toxic 











Gastric irritation, nausea, vomiting Pertambahan Berat Badan Sedation, stupor, tremor Thrombocytopenia Hepatotoxicity,, pancreatitis Hepatotoxicity  Hyperammonemia

 Dose

Requirement:

 Anticonvulsant



 Adults Children 

5 – – 25 mg/kg/day PO 5 – – 30 mg/kg/day PO

Trigeminal neuralgia  Adults

Efek--Efek  Efek

3 – – 20 mg/kg/day PO

Toxic



Diplopia



Hyponatremia,, water intoxication Hyponatremia



Seizures

 Arrhythmias



DOSE ADJUSTMENT Untuk VAPROIC ACID dan CARBAMAZEPINE

Cave



=

D . K e V d 

= D . CL 

TERIMA KASIH