Excipientes Para Formas Liquidas y Semisólidas

UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOS FACULTAD DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA

EXCIPIENTES PARA FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS Y SEMISÓLIDAS

FARMACOTECNIA II – II – UNMSM – UNMSM – AGOSTO 2014

A

Temas a revis revi s ar: •Introducción. •Excipientes para formas farmacéuticas líquidas: - Solv Solven ente tes. s. - Co Co-so -solve lvent ntes es.. - Edul Edulco cora rant ntes es.. - Humectante Humectantess (surfactant (surfactantes). es). - Pres Preser erva vant ntes es.. - Visco Viscosa sant ntes es.. •Excipientes para semisólidos: - Excipientes Excipientes fformad ormadores ores de de estructura. estructura. - Pres Preser erva vant ntes es.. - Otros (emolientes, (emolientes, antiox antioxidante idantes). s). - Bases Bases gras grasas as.. - Agentes Agentes gelificantes gelificantes..


A

Temas a revis revi s ar: •Introducción. •Excipientes para formas farmacéuticas líquidas: - Solv Solven ente tes. s. - Co Co-so -solve lvent ntes es.. - Edul Edulco cora rant ntes es.. - Humectante Humectantess (surfactant (surfactantes). es). - Pres Preser erva vant ntes es.. - Visco Viscosa sant ntes es.. •Excipientes para semisólidos: - Excipientes Excipientes fformad ormadores ores de de estructura. estructura. - Pres Preser erva vant ntes es.. - Otros (emolientes, (emolientes, antiox antioxidante idantes). s). - Bases Bases gras grasas as.. - Agentes Agentes gelificantes gelificantes..


INTRODUCCIÓN


EXCIPIENTES: Definición (USP)

Cualquier componente que se agrega intencionalmente a la formulación de una forma farmacéutica, que es diferente del principio activo. • Deben ser inertes. • De bajo costo. • Estar aprobados por los organismos regulatorios. • Estar comercialmente disponibles.

FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

EXCIPIENTES:

• Históricamente lo los

excipientes se consideran inertes, actualmente se considera que pueden influir sobre la velocidad o la magnitud de la absorción del fármaco.

Ejemplos: ‐ Formación de complejos fármaco ‐excipiente excipiente poco poco solubles y no absorbibles entre tetraciclinas y fosfato dicálcico. ‐ Disminución de la absorción gastrointestinal por gastrointestinal por la formación de complejos entre difenilhidantoína y sulfato cálcico dihidratado.


CRITERIOS PARA SELECCIONAR EXCIPIENTES:

• Es un excipiente permitido por la entidad reguladora. • Es significativo en la formulación. • Costo y disponibilidad del excipiente. • Fácil manejo y procesamiento en la planta. • Contribuye con la robustez y estabilidad de la fórmula.


EXCIPIENTES:

Incompatibilidad

Un proceso más largo

Número de Excipientes (Mínimo)

Muestreo de Control de Calidad FARMACOTECNIA II – II – UNMSM – UNMSM – AGOSTO 2014

Gestión de Procesos

EXCIPIENTES:

Tomado de www.solucionesleansigma.es

9 FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014




EXCIPIENTES:



EXCIPIENTES:



EXCIPIENTES:



EXCIPIENTES:


EXCIPIENTES PARA FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS


FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS ORALES Empleadas principalmente para optimizar biodisponibilidad oral de los principios activos. a) Soluciones Orales: ‐ Soluciones. Fármaco disuelto en un líquido. ‐ Jarabe. Concentración de azúcar. ‐ Elixires. Alcohol como cosolvente. b) Suspensiones Orales c) Emulsiones Orales.


la

FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS ORALES SOLUCIONES ORALES

El fármaco debe solubilizarse: ‐ Posiblemente se requerirá excipientes que optimicen la solubilidad. Desventajas

• Mayor riesgo de Contaminación. • Inestabilidad de Fármacos en disolución. • Mayor dificultad de enmascarar un sabor FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS ORALES PREFORMULACIÓN

• Estabilidad del PA • Solubilidad del PA • Sabor aceptable • Comprender el mecanismo de degradación del PA • Sobre el PA: solubilidad, pH estabilidad, Pk a, grupos funcionales FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

JARABES: COMPONENTES

+ Principio Activo

Jarabe Simple (Sacarosa)

Soluciones de elevada viscosidad.

H2O 85.0g de Sacarosa

+

43.6g de Agua


JARABES: COMPONENTES Método en Caliente • Más rápido. • Inversión del Azúcar. • Caramelización (Color amarillento). Jarabe Simple

Método en Frio • Más lento. • Jarabe incoloro.


JARABES: COMPONENTES (SACAROSA) Edulcorante Viscosante Conservante

Sacarosa Conservante


JARABES: COMPONENTES



JARABE SIN AZÚCAR (Soluciones Orales) Fármacos inestables en presencia de sacarosa: Ejm: Vitamina B12. Pacientes diabéticos. Otros Azúcares: La Frutuosa

PREPARACIÓN Sustancias no Glucogécnicas

Polialcoholes: Sorbitol, glicerina y el propilenglicol

Soluciones Edulcorantes viscosadas con derivados de celulosa


SOLUCIONES ORALES: COMPONENTES

H2O Principio Activo

+

Solvente (Agua Purificada)

OBJETIVOS

• Facilitar la solubilización del fármaco. • Mantener la estabilidad física y química de los componentes. • Prevenir el crecimiento de microorganismos. • Corregir el olor, sabor y color. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

SOLUCIONES ORALES: COMPONENTES EXCIPIENTES AUXILIARES

Viscosantes

Humectantes

Edulcorantes

Saborizante

Solventes

Preservantes

Colorante

Buffer


EXCIENTES: SOLVENTES Los vehículos más utilizados en formas líquidas orales son:

• Etanol. • Glicerina. • Sorbitol solución. • Propilenglicol. • Agua Purificada. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

EXCIENTES: SOLVENTES Agua Purificada Es necesario utilizar agua purificada o destilada, desprovista de sales (fundamentalmente calcio) que puedan ocasionar precipitaciones de los fármacos incorporados.

Destilación

Desmineralización Agua Potable


EXCIENTES: SOLVENTES






EXCIENTES: COSOLVENTES


EXCIENTES: COSOLVENTES Solventes orgánicos miscibles añadidos en formulaciones líquidas para incrementar la solubilidad de fármacos poco solubles. ALCOHOL

Actividad conservante: Concentración 18%. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

EXCIENTES: COSOLVENTES


EXCIENTES: COSOLVENTES ALCOHOL Alcohol absoluto: Contiene 99,7 – 100,0 % en volumen que corresponde a 99,5 – 100,0% C2H5OH Concentración de Volumen: Al mezclar etanol y agua ocurre una concentración de volumen: Vmezcla < Vetanol + Vagua


EXCIENTES: COSOLVENTES ALCOHOL


EXCIENTES: COSOLVENTES Sorbitol, Solución No Cristalizante

FARMACOTECNIA I – UNMSM – JUNIO 2013



EXCIENTES: COSOLVENTES Glicerina La glicerina tiene una capacidad disolvente similar al alcohol pero por su viscosodad los sólidos se disuelven lentamente.


EXCIENTES: COSOLVENTES Glicerina


EXCIENTES: COSOLVENTES Propilenglicol


EXCIENTES: COSOLVENTES Propilenglicol


EXCIENTES: COSOLVENTES Polietilenglicol (PEG)


EXCIENTES: COSOLVENTES Polietilenglicol (PEG)


EXCIENTES: FORMACIÓN DE COMPLEJOS

Incrementar la solubilidad del PA, puede ser utilizando ciclo dextrinas (agente complejante) Incrementan solubilidad y estabilidad.

POVIDONA

CICLODEXTRINAS


EXCIENTES: HUMECTANTES Y TENSOACTIVOS

• Facilitan la dispersión homogénea de las partículas en el liquido. • Humectantes: eliminan el aire de la superficie de las partículas. – Ejemplos: alcohol, glicerina, PG • PA hidrofóbicos requieren de un tensioactivo para reducir la tensión superficial – Ejemplos: sodio lauríl sulfato FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

Excipientes: Tensoactivos Tensoactivos


Excipientes: Tensoactivos Lauril Sulfato de Sodio


Excipientes: Tensoactivos Polisorbatos


Excipientes: Tensoactivos Polisorbatos


Estrategias de Solubilización Poloxamer


Estrategias de Solubilización Poloxamer


EXCIENTES: EDULCORANTES Son indispensables en muchas formulaciones líquidas, especialmente en los casos que el activo presenta un sabor amargo e inaceptable.


EXCIENTES: EDULCORANTES Excipientes utilizados con la finalidad de conferir o incrementar el sabor dulce de un producto. •Por su origen –Naturales: Azúcar, Glucosa –Semisinteticos: Algunos polioles –Sintéticos : Aspartamo, sacarina. Acesulfame K, ciclamatos


EXCIENTES: EDULCORANTES Sacarosa

“Cap‐locking”

Sacarosa es el edulcorante más utilizado. Soluble in agua y alcohol. Inhibe el crecimiento de microorganismos.


EXCIENTES: EDULCORANTES SINTÉTICOS

• Son más dulces comparados con la sacarosa • Por tanto: – Se requieren en bajas concentraciones – Bajos costos – Menor riesgo de incompatibilidad


EXCIENTES: EDULCORANTES Sacarina Saccharin is a non‐nutritive synthetic sweetening agent. It has approximately 500 times the sweetening power of sucrose.

Saccharin is a sucrose substitute for diabetics, the obese, and others who do not wish to ingest sucrose. It is commonly found in its sodium salt form, which is more palatable than saccharin and comparatively free of unpleasant aftertaste. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

EXCIENTES: EDULCORANTES



EXCIENTES: EDULCORANTES Aspartame Aspartame, is 200 times sweeter than sucrose and, unlike saccharin, has no aftertaste. Its aqueous solubility is adequate for formulation purposes. In addition, its taste can be improved by adding sodium bicarbonate, gluconate salts, and lactose.





EXCIENTES: EDULCORANTES Sucralosa

Newer non‐caloric sweetening agents have come to market in the last decade. Sucralose (Splenda) is approximately 600 times sweeter than sucrose and differs from sucrose by the substitution of three chlorines for hydroxyl groups. Sucralose is heat‐stable and stable over a wide pH range affording its utility in formulations prepared at high temperatures. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014











EXCIENTES: Reguladores de pH Compuestos o mezclas que en solución, resisten cambios en el pH de una solución, pese a la adición de álcalis o ácidos.


EXCIENTES: Reguladores de pH






EXCIENTES: CONSERVANTES

• Objetivo: – Evitar el crecimiento de microorganismos durante: • Proceso de producción/envasado • Tiempo de vida del producto

• En sistemas acuosos la solubilidad de muchos preservantes puede no ser suficiente para detener el crecimiento bacteriano. – Parabenos, requieren de calor para solubilizarse

EXCIENTES: CONSERVANTES Son empleados en formulaciones con la finalidad de mantener el producto libre de contaminación por microorganismos. Los viscosantes y los edulcorantes pueden ser buenos medios para el desarrollo de microorg microorganismos. anismos.

• Benzoato Benzoato de Sodio Sodio (0.1 – 0.2%). 0.2%). • Propio Propionat nato o de Sodio Sodio (0.1 – 0.2%)



La inestabilidad se puede manifestar mediante:

• La turbiedad turbiedad o la precipitación precipitación en una solución. • La rotura rotura de una emulsión. • El aglutinamiento no resuspendible de una suspensión.

• Cambios organolépticos.



EXCIENTES: CONSERVANTES Y pH

• Debido a la capacidad conservante de la forma no disociada es superior a la forma disociada su actividad esta fuertemente condicionada por el pH.



EXCIENTES: CONSERVANTES P‐HIDROXIBENZOATOS:

Se incorporan totalizando alrededor de 1%.


EXCIENTES: CONSERVANTES P‐HIDROXIBENZOATOS:

Radical Éster

• Aumenta la eficacia antimicrobiana. • Disminuye considerablemente la solubilidad.


EXCIENTES: CONSERVANTES P‐HIDROXIBENZOATOS: Metilparabeno y Propilparabeno son generalmente utilizados juntos en la siguiente proporción:




ANTIOXIDANTES Muchas drogas en solución degradación oxidativa.

son

susceptibles

de

La oxidación es la pérdida de electrones en un compuesto que resulta en un cambio en su estado de oxidación.


ANTIOXIDANTES Clasificación: –Verdaderos: Bloquean las reacciones en cadena, por reacción con los radicales libres. Ej. Vit.E, BHA, BHT, etc. –Reductores: Sustancias con potencial REDOX mas bajo que el producto que van a proteger. Ej. Vit. C, bisulfito de sodio, dióxido de azufre. –Sinergistas: Sustancias que incrementan el efecto de los otros antioxidantes, pese a que usados solos tienen escaso poder antioxidante. Ej. EDTA, ácido cítrico, ácido tartárico. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

ANTIOXIDANTES La actividad depende de la concentración final y del pH final. Metabisulfito de Sodio (pH Bajo) Bisulfito de Sodio (pH neutro) Sulfito de Sodio (pH alto)


ESENCIAS Son muy importantes en formulaciones líquidas. Esencia Hidrosoluble. El saborizante debe poseer solubilidad en agua. Se puede incrementar la solubilidad con:

• Alcohol. • Propilenglicol.


ESENCIAS : PRESENTACIONES Esencias Líquidas • Emulsiones (Turbias) • Líquidas (Esencias)

Sabores En Polvo •Secados Spray (Dri Seal) •Adsorbidos (Storm) •Granulados (Grain Seal)

ESENCIAS : SOLVENTES O VEHÍCULOS

Líquidos

Polvos

• Etanol

• Gomas, dextrinas (Spray)

• Propilen Glicol

• Dióxido de Silicio

• Glicerina

(Adsorbidos)

ESENCIAS •

Los sabores están compuestos por materias primas aromáticas.

•

Una fórmula típica contiene entre 10 y 15 ingredientes.

•

Hay fórmulas que contienen más de 100 ingredientes.

•

Hay más de 4.000 ingredientes aromáticos descritos. La combinatoria es prácticamente infinita.

•

Los ingredientes pueden ser de origen natural o sintético.


ESENCIAS

Sabores Enmascaradores Adecuados según distintos Sabores Sabor del Producto

Sabor de Enmascaramiento Adecuado

Salado

Albaricoque, melocotón, vainilla Anis, chocolate, menta Vainilla, frutas Cítricos, frambuesa

Amargo Dulce Ácido


COLORANTES

• Se utilizan: – Relación sabor/color – Cambios en el color del producto • Se Clasifican: – Solubles en agua – Insolubles en agua (pigmentos) • FD&C (Food, drug and cosmetic) • D&C (Drug and cosmetics)

COLORANTES Mejorar la apariencia de la solución. Poseen un efecto psicológico

COLORANTES

(Solubles) FD&C COLORANTES LACA

(Insolubles)


COLORANTES FD&C

COLORANTES

Muchos productos utilizan concentraciones menores a: 0.001%. Todos los colorantes poseen grupos reactivos. Algunos son incompatibles con:

• Compuestos con Cationes Polivalentes (Calcio, magnesio o aluminio)


COLORANTES FD&C

COLORANTES

Algunos colorantes son inestables en soluciones acuosas:

* Color FD&C Azul N°2.

* Color FD&C Rojo N°3.


EXCIENTES: SUSPENSIONES


EXCIENTES: SUSPENSIONES


EXCIENTES: MODIFICADORES DE VISCOSIDAD

• Incrementan la viscosidad para retardar la sedimentación de las partículas. • Factores a considerar: – Reología deseada – Comportamiento del modificador de viscosidad – pH estabilidad – Tiempo de hidratación – Reproducibilidad lote a lote – Costo FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

EXCIENTES: VISCOSANTES OBJETIVO : Aumentar la viscosidad del vehículo y, algunas veces, su densidad. Poseen la propiedad de que, en contacto con el agua, forman un "mucílago", aumentando, así, la viscosidad del medio.


EXCIENTES: VISCOSANTES • Acacia.

• Povidona.

• Carboximetilcelulosa Sódica.

• Tragacanto

• Celulosa Microcristalina con

• Goma Xantana

Carboximetilcelulosa Sódica.

• Sacarosa









ALGUNOS PROBLEMAS EN LA FORMULACIÓN DE LÍQUIDOS


FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS ORALES PROBLEMA

Cristalización/Precipit ación

Degradación química

CAUSA

Insolubilidad del activo u otro componente de la formulación

Reacciones de oxidación o de hidrólisis

POSIBLE SOLUCIÓN

Utilización de cosolventes: ‐ Propilenglicol. ‐ Glicerina. ‐ Etanol. Utilización de Tensoactivos: ‐ Laurilsulfato de Sodio. ‐ Polisorbato. Formación de Complejos: ‐ Povidona. ‐ Ciclodextrinas. Reducción de tamaño de partícula del principio activo Utilización de Antioxidantes: ‐ BHT. ‐ Acido Ascórbico. ‐ Metabisulfito de sodio. Utilización de Secuestrantes: ‐ EDTA. Envasado con Nitrógeno


FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS ORALES PROBLEMA

CAUSA

Excesiva viscosidad del medio

Baja Recuperación de Activo (Valoración) Absorción del analito por el material de empaque Degradación catalizada por Fotólisis energía lumínica Formación de Impurezas

Cambio de pH

Contaminación Microbiana

POSIBLE SOLUCIÓN

Reducción de viscosantes: Avicel RC 591

Cambio de material de empaque Utilización de material de empaque ámbar. Desarrollar mezclas binarias para Interacción Fármaco‐Excipiente eliminar y reemplazar excipiente problema. Utilización de Buffer: ‐ Ácido Cítrico (Acidificante) + ‐ ‐ Citrato de Sodio (Alcalinizante) Liberación de radicales H o OH ‐ Acido Clorhidrico. ‐ Hidróxido de Sodio. Utilización de Conservantes: ‐ Ácido benzoico. Desarrollo de microorganismos en ‐ Alcohol bencílico. medio acuoso ‐ Metilparabeno. ‐ Propilparabeno. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

FORMAS FARMACÉUTICAS LÍQUIDAS ORALES

PROBLEMA

Degradación de Conservantes

Sabor desagradable

CAUSA

POSIBLE SOLUCIÓN

Pérdida durante el proceso (Volatilización)

Controlar parámetros de proceso.

Absorción del analito por el material de empaque

Cambio de material de empaque

Sabor inherente de los componentes de la formulación.

Eliminación de

Desarrollo de productos libres de

sacarosa

sacarosa.

Utilización de esencias. Utilización de: ‐ Edulcorantes.

‐ Viscosantes. ‐ Solubilizantes.


EXCIPIENTES PARA FORMAS FARMACÉUTICAS SEMISÓLIDAS


VENT VEN TA J A S DE LOS L OS SEMISÓ SEMISÓL L IDO IDOS S

– Acceso Acceso directo de los Principios Activos (PA) al tejido afectado. – Se Se evita el paso por el tracto gastrointestinal y el metabolismo hepático. – La La biodisponibilidad por vía tópica es siempre baja. – Vehículo: Vehículo: – Apariencia del producto – Aplicación exitosa de la droga

SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES DETERMINAN LAS CARACTE CARA CTERÍS RÍSTIC TICA A S FÍSICA FÍSICAS S

• Semisólidos: comportamiento plástico • Tienen una estructura tridimensional, eso les da su características reológicas • Sistemas semisólidos son: – Emulsiones Emulsiones (cremas) – (cremas) – sistemas sistemas dispersos – Ungüentos Ungüentos – Pastas Pastas – geles geles

SEMISÓLIDOS:

POMADAS

Dispersión en una sola fase.

• Hidrófobas (Lipófilas). Vaselina. • Hidrófilas. Macrogoles. CREMAS

Polifásicas.

• Hidrófobas (W/O). • Hidrófilas (O/W). GELES

Líquidos gelificados. SEMISÓLIDOS

• Hidrófobos (Oleogeles). Parafina • Hidrófilos (hidrogeles). PASTAS FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

SEMISÓLIDOS: Enranciamiento de las grasas Inmiscibles Grado de Dispersión (Fase Interna)

Vencer tensión interfacial

Antioxidantes Conservantes Tensioactivos

Termodinámica: “Dos líquidos inmiscibles puestos en contacto tienden siempre a mantener la superficie que los separa tan pequeña como sea posible” APIs insolubles en H2O

Comportamiento Plástico

Buena Adherencia 120

Capacidad de Extensión FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

Aplicación Dermatológica

SEMISÓLIDOS:

Estabilidad “Grado de Dispersión Fase Interna”

121


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES

FASE ACUOSA

FASE OLEOSA

SEMISÓLIDOS

EMULSIFICANTE


Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES Sistema W/O

Sistema O/W

Excipientes Hidrófobos

Excipientes Hidrófilos

Vaselinas y Parafinas Siliconas Ceras Lanolina

Excipientes Anhidros (Polietilenglicoles) Hidrogeles

“Carácter Polar” Alcoholes Grasos Alcohol cetílico Alcohol estearílico 123


SEMISÓL SEMISÓ L IDOS: EXCIPI EXCIPIENTES ENTES HIDRÓFOBOS HIDRÓFOBOS

• Formación de redes de cetil alcohol + estearyl alcohol, o su combinación conocida como cetoestearil alcohol.

• Cetoestearil alcohol está dispuesto en bicapas cristalinas con la moléculas del surfactante insertadas dentro de las capas y la porción hidrofílica orientada hacia la intercapa

SEMISÓLIDOS: EMOLIENTES

• Modifican las características del semisólido o las condiciones de la piel promoviendo la penetración del PA • El estrato córneo (queratinizado), puede actuar como una membrana semipermeable y permite la penetración del PA por difusión pasiva. • La tasa de movimiento del PA depende:

– Concentración Concentración del PA – Solubilidad Solubilidad en agua – Coeficiente Coeficiente de partición agua/aceite

SEMISÓ SEM ISÓL L IDO IDOS: S: EJ EJEMP EMPL L OS DE EMOLIENTES EMOLIENTES

• Glicerina • Aceite mineral • Petrolato • Isopropyl palmitato • Isopropyl miristato

SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS Carácter oclusivo (Emoliente). Inducen hidratación en la zona de aplicación. HIDROCARBUROS

• Vaselina. • Parafinas. SILICONAS CERAS LANOLINA


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS VASELINAS Y PARAFINAS

• Derivados del petróleo. VASELINA

• Sistema bifásico con estructura gel. (Estructura Reticular)

Parafinas líquidas (50 – 80%). Componente cristalina.

• Punto de fusión entre 38 – 60°C. • Químicamente inerte (Compatible con la mayoría de los principios activos).

• Difícil de retirar de la piel. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS VASELINAS Y PARAFINAS

• Derivados del petróleo.

VASELINA

• Todas la vaselinas son altamente oclusivas y a menudo se emplean como emolientes, sólo para mantener una textura suave de la piel y favorecer el correcto desarrollo y formación del estrato córneo.


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS SILICONAS

• Las más utilizadas son las DIMETICONAS.


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS SILICONAS

• Según el grado de polimerización, se obtienen desde líquidos fluidos hasta sólidos consistentes.


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS SILICONAS PROPIEDADES

• Hidrofobia (Hidrorrepelentes). • Inercia química (Estabilidad). • Inocuidad (Ausencia de irritación). • Especial afinidad hacia la piel, sobre las que tienden a formar películas muy adherentes y finas.


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS SILICONAS PROPIEDADES

• En farmacia se utilizan las de consistencia fluida. • Forma la fase grasa de muchas cremas.



SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS CERAS

• No son del todo hidrófobas. La más empleadas son la de abejas y la purificada (cera blanca).

• Químicamente es una mezcla de: Ésteres de ácidos y alcoholes de elevado PM (70%) • Las ceras son capaces de incorporar cierta proporción de agua. • Otras ceras: carnauba, espermaceti.


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS LANOLINA (BASE DE ABSORCIÓN ANHIDRA)

• La lanolina es una base de absorción. Se parece a las ceras por su constitución, aunque es más hidrófila. Se obtiene por purificación de la secreción que impregna la lana de oveja que contiene triglicéridos del sebo y cera de las células epidérmicas queratinizadas.


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFOBOS LANOLINA (BASE DE ABSORCIÓN ANHIDRA)

• Contiene entre un 25 y 35% de agua que puede separarse por fusión, dando lanolina anhidra. Puede incorporar abundante agua por la presencia de los alcoholes grasos como el colesterol que actúa como emulgente w/o.

Es altamente compatible con la piel por la similitud con los lípidos cutáneos. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFILOS POLIETILENGLICOL Los más característicos son los polietilenglicoles (macrogoles), polímeros de fórmula general:

HO‐CH2‐(CH2‐O‐CH2)n‐CH2OH – Los de peso molecular 200‐700 son líquidos de viscosidad creciente. – Los de PM 800‐1500 tienen consistencia semisólida . – Los superiores, 3000‐6000 son céreos o sólidos (Carbowax)

138


Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFILOS POLIETILENGLICOL

Mediante combinaciones en proporción conveniente se obtienen productos de consistencia de pomadas.

Pomada de Polietilenglicol Polietilenglicol 400 Polietilenglicol 3000

60% 40%

Absorbe (5% de Agua)

Su ventaja principal es ser solubles en agua. A medida que aumenta el PM se hacen cada vez más compatibles con las grasas.

139


Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFILOS POLIETILENGLICOL

Pomada de Polietilenglicol

Polietilenglicol 400 Polietilenglicol 3000 Alcohol cetílico

45% 45% 10%

Absorbe (20% de Agua)

Poseen algunas incompatibilidades con compuestos fenólicos, ácido benzoico 140


Excipientes SEMISÓLIDOS: GELES

• Formas semisólidas de aplicación en las mucosas: ocular, nasal, vaginal y rectal. • Contienen más del 90% agua, hay una rápida liberación del PA

SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFILOS HIDROGELES Se obtienen por hidratación de sustancias orgánicas macromoleculares o combinaciones inorgánicas. Poseen elevado contenido de agua ( Aproximadamente 90%). La incorporación de agua genera aumento de volumen y la cantidad incorporada afecta las características reológicas del producto.

142


SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFILOS

• Polímeros del ácido acrílico Carbomer 934 • Carboximetil celulosa • Hidroxypropilmetilcelulosa • Goma Xantan

Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFILOS HIDROGELES • Dióxido de silicio (Aerosil) 15‐20%: forma geles con agua en un amplio rango de pH y con líquidos apolares. Forma geles transparentes por su índice de refracción.

144


Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES HIDRÓFILOS HIDROGELES • Esteres de celulosa: sus propiedades dependen del grado de sustitución y de polimerización – Metilcelulosa al 3‐10% – Etilcelulosa al 3‐10% – Hidroxietilcelulosa 10‐15% – Etilhidroxietilcelulosa 10 ‐15% – Carboximetilcelulosa sódica 6‐12%: es el único de los mencionados que se ve afectado por la presencia de electrolitos. Margen de pH: de 4 a 10. 145


Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES Surfactantes

HLB

146

W/O

O/W

0

20



147



Polaridad Débil: Alcoholes grasos, monoestearato de glicerol, sorbitol o ésteres de ac. grasos Polaridad Fuerte: Alcoholes grasos sulfatados

Sistema W/O

Sistema O/W

Combinación Aniónico/No iónico: Lanette E and Lanette O Sistema O/W

148

Estabilidad



• La presencia de agua en las formulaciones requiere del uso preservantes para reducir el crecimiento bacteriano. • Contaminación durante la fabricación • Contaminación durante el acondicionado • Re usos durante el tratamiento


• Criterios de selección: – El sistema de preservantes debe proteger el producto durante todo el tiempo de vida – no tóxico, no irritante, no sensibilizante de la zona de aplicación – compatible con el producto, con el pH y el envase primario


• Benzyl alcohol • Propylparabenos • Methylparabenos • Chlorocresol • Imidazonidyl urea • Sodio benzoato • Combinación para cubrir gram‐positivas y gram‐negativas

Excipientes SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES Conservadores Ácidos: Benzoico, sórbico (Rango de pH)

Ámonio Cuaternario: Cloruro de Benzalconio Parabenos. (Rango Amplio)

Retención en envase 152


Conservadores: Eficacia SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES Conservadores Espectro Bacteriano

Mezcla de Conservadores (Problemas de compatibilidad)

Presencia de Quelatos mejora eficacia de conservadores.

Ácido Benzoico, Ácido sórbico y Parabenos: Son volátiles y pueden perderse durante el proceso.

153


Reducción de Eficacia Iones Nitrato Ioduro Salicilato

+ Amonio Cuaternario Sales de Fenil Mercurio Trimerosal

Formación de Sales Poco Solubles:

80 – 90%

Tween 80 Surfactantes no iónicos

+ Metilparabeno, Propilparabeno (Solución Acuosa)

Disminución de Actividad Antimicrobiana

Retención en envase

Cloruro de Benzalconio, clorhexadina, parabenos

Tubos de Goma y Plásticos 154

Inocuidad SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES Conservadores Álcohol bencílico: Toxicidad, acidosis metabólica, neurotoxic. Cloruro de Benzalconio: Ototoxicidad. Parabenos, Clorocresol, ésteres de ácido hidroxibenzoico: Alergias.

155




SEMISÓLIDOS: ANTIOXIDANTES

– Reducen la oxidación de sustancias activas y excipientes. TIPO DE ANTIOXIDANTE

FUNCIÓN

MÁS UTILIZADO

Antioxidantes

Bloquean reacciones en cadena, reaccionando con los radicales libres

Butil Hidroxi Anisol (BHA) Butil Hidroxi Tolueno (BHT)

Agentes reductores

Con bajo potencial redox que excipientes y PA que protegen

Ácido ascórbico

Antioxidantes sinérgicos

Incrementan el efecto de los antioxidantes

Ácido Edético, Edetato sódico

Inocuidad SEMISÓLIDOS: EXCIPIENTES Antioxidantes

158


Oxidación de Hidroquinona


ALGUNOS PROBLEMAS EN LA FORMULACIÓN DE SEMISÓLIDOS


SEMISÓLIDOS PROBLEMA

CAUSA

POSIBLE SOLUCIÓN

Utilización de Tensoactivos: ‐ Laurilsulfato de Sodio. ‐ Polisorbato. Inmicibilidad de las fases Incremento de fase oleosa Separación de Fases Utilización de Excipientes Formadores de Estructura: ‐ Alcohol cetoestearilico. Control de temperatura durante la Mala dispersión de fase interna formación de la emulsión. Utilización de Antioxidantes: ‐ BHT. Degradación química Reacciones de oxidación o de ‐ Acido Ascórbico. (Pardeamiento) hidrólisis ‐ Metabisulfito de sodio. Utilización de Secuestrantes: ‐ EDTA. Absorción del analito por el Cambio de material de empaque Baja Recuperación de material de empaque Activo (Valoración) Degradación térmica durante el Control de temperatura durante el proceso. proceso. FARMACOTECNIA II – UNMSM – AGOSTO 2014

SEMISÓLIDOS

PROBLEMA

CAUSA

Formación de Impurezas Cambio de pH Contaminación Microbiana

POSIBLE SOLUCIÓN

Desarrollar mezclas binarias para Interacción Fármaco‐Excipiente eliminar y reemplazar excipiente problema. Utilización de Buffer: Liberación de radicales H+ o OH‐ ‐ Ácido Cítrico (Acidificante) ‐ Citrato de Sodio (Alcalinizante) Utilización de Conservantes: Desarrollo de microorganismos en ‐ Metilparabeno. medio acuoso ‐ Propilparabeno.


FUENTES BIBLIOGRÁFICAS • Vila J. Tecnología Farmacéutica. Volumen II: Formas Farmacéuticas. Editorial Síntesis. Madrid. 1997

• Swarbrick J. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Third Edition. North Carolina. 2007


Excipientes Para Formas Liquidas y Semisólidas

Recommend Documents