Sección 4
Ingredientes de Tabletas Tablet T ablet By Dr. Zak T. Chowhan
Tabla de Contenido Ingredientes ............................................................................ ....................................................................................................... ........................... ................1 Tabla T abla de contenido……...................................................................................................... 1 Excipientes......................................................................................................... ................3 Elección de excipientes ....................................................................................................3 Excipientes de Compresion Directa...................................................................................4 Compresión directa diluentes-aglutinantesDesintegrantes..............................................4 Celulosa.............................................................................................................. ...............5 !icel" #$ Celulosa microcristalina %&' #(. Eur.' Eur.' )#' *# .................................................5 Ceolus+ Celulosa ,icrocristalina' %&' #(. Eur.' Eur.' )# ........................................................... Cellulosa ,icroina............................................................................................................. /actosa............................................................................................................... ................0 uper-Tab+ pra2 Dried /actose ,ono(idratada %&' #(. Eur.' )#' *# ............................ lp(a-/actosa ,ono(idratada........................................................................................... la-/actosa n(idra.......................................................................................................... *eta-lactosa n(idra.......................................................................................................... /actosa glomerada........................................................................................................ .. tros aucares............................................................................................................. ......6 ucar compresible %&..................................................................... %& ......................................................................................................6 .................................6 Exipiente Dextrosa %& ................................................................. ......................................................................................................6 .....................................6
Dextrates %& ................................................................. ..................................................................................................................... .................................................... 6 lmidón 2 sus deri!ados ................................................................................. ...................................................................................................6 ..................6 lmidones %ati!os..............................................................................................................6 lmidón pregelatiniado %&..................................................................... %& ...............................................................................................6 ..........................6 lmidón odico 7licolato %& ................................................................. ...........................................................................................18 ..........................18 ales inorg9nicas......................................................................................................... ....18 &osato de c9lcio Dibasico :# ........................................................................... ......................................................................................18 ...........18 &osato de calcio Tribasico %&..................................................................... %& .........................................................................................18 ....................18 ulato de c9lcio %& ................................................................. .......................................................................................................11 ......................................11 #olioles................................................................................................................ .............11 ,anitol :# ........................................................................... .................................................................................................................... ......................................... 11 orbitol %& ................................................................. ...................................................................................................................... ..................................................... 11 ;ilitol %& ................................................................. ...................................................................................................................... ..................................................... ....11 Excipientes Coprocesados Coprocesado s ........................................................................... ..............................................................................................11 ...................11 /udipress " .......................................................................................................... ..............1< Cellactose" ......................................................................................................... ..............1< #(armatose" DC/ 48 ....................................................................... .......................................................................................................1< ................................1< Excipientes para 7ranulación $=meda............................................................................1< glutinantes..... .................................................................................. .................................................................................................. ................ ..............1< !icel" #$ Celulosa ,icrocristalina %&' #(. Eur.' Eur.' )#' *# ...............................................1< Deri!ados de Celulosa .............................................................................. ....................................................................................................13 ......................13 #o!idona :# ........................................................................... .................................................................................................................1 ......................................1 3
Copoli!idona ...................................................................................................... ..............13 7elatina %& ..................................................................................................................... 13 7omas %aturales............................................................................................................ .13 #asta de almidón.............................................................................................................. 13 lmidón #regelatiniado %&.............................................................................................13 ucrosa %&......................................................................................................................1 3 tros glutinantes ....................................................................................................... ....14 Desintegrantes .................................................................................................. ..............14 c-Di-ol" Croscarmelosa odica %&' #(. Eur.' )#E.......................................................14 lmidón odico 7licolato %&' Explotab "' #rimo>el"..........................................................14 Crospo!idona %& ............................................................................................................15 /ubricantes......................................................................................................... ..............15 Estearato de ,agnesio ...................................................................................................1 Estearato de calcio...........................................................................................................1 cido Este9rico............................................................................................................. ...1 &umarato estearil de sodio ..............................................................................................1 ceites !egetales (idrogenados......................................................................................1 ceite ,ineral ............................................................................................................... ...1 #olietilen 7licoles ............................................................................................................1 ntiad(erentes .................................................................................................. ..............10 Desliantes ........................................................................................................ ..............10
Excipientes para granulación en seco ............................................................................1
Excipientes /os ingredientes de tabletas consisten de Ingredientes farmacéuticos activos (API) 2 excipientes. Con el in de entregar una cantidad exacta de un 9rmaco para su uso cl?nico en una con!eniente unidad de orma de dosiicación' los excipientes desempe@an unciones mu2 importantes' espec?icamente tales comoA Diluentes/diluentes • Aglutinantes • Desintegrantes/Super Desintegrantes • Lubricantes • Antiadherentes • Deslizante • Agentes humectantes/tensoactivos • Colores/Pigmentos • Sabores • Edulcorantes • Enmascaradores del sabor •
Elección de excipientes La elección de los excipientes en la ormulación de un comprimido depende del AP!" el tipo de comprimido" las caracter#sticas deseadas" $ el proceso de abricación utilizado% &arios tipos de tabletas est'n disponibles en el mercado% Estos inclu$en las pronta liberación" a partir de la cual el 'rmaco se libera en un tiempo mu$ corto (sublingual o tableta bucal)" de liberación inmediata $ de liberación modificada" *ue inclu$en la ma$or#a de las tabletas administradas oralmente *ue son ingeridas% +tros tipos inclu$en tabletas masticable" eervescente" bicapas" m,ltiple comprimida" tópicas" $ tabletas para solución% Las caracter#sticas deseables de una tableta pueden ser logradas por adición de colores" pigmentos" saborizantes" edulcorantes" $ una cubierta de az,car o de pel#cula% Los tipos de excipientes seleccionados para una ormulación depender'n del proceso b'sico utilizado para la abricación de los comprimidos% -abletas Compactadas o comprimidas son producidas a partir de granulaciones o mezclas hechas por las siguientes t.cnicas generales • Compresión directa (mezcla en seco $ unión) • 0ranulación h,meda (de alta cizalladura" ba1o cizallamiento) combinado con la bande1a de secado o el secador de lecho luido • 0ranulación h,meda $ el secado en el mismo e*uipo • 0ranulación seca por compactación con rodillo o precompresión En las ,ltimas cuatro d.cadas" las me1oras en la disponibilidad de los excipientes con consistentes propiedades #sicas (inclu$endo tama2o $ orma de part#cula" $ la me1ora de la uncionalidad de tales como lu1o $ compactación)" han revolucionado la producción de comprimido a escala comercial% En adición" la disponibilidad de una diversidad de e*uipos para el proceso de granulación h,meda (incluidas las
granuladoras de alta cizalladura" granuladoras $ secadores de lecho luido" granuladoras de extrusión" granuladoras continuas" $ granuladoras con granulación h,meda $ seca combinadas en el mismo e*uipo)" han hecho *ue la producción de la tableta sea m's económico% Sin embargo" la producción de la tableta por compresión directa sigue siendo el m.todo de elección por*ue orece venta1as económicas mediante la eliminación de los pasos de granulación h,meda $ secado% Procesos especializados pueden ser usados para ciertos tipos de tabletas" tales como extrusión3 una combinación de extrusión $ eserización" $ compactación3 una cubierta para tabletas de liberación modiicada3 $ la lioilización de comprimidos de pronta liberación% La evolución de la tecnolog#a de tabletas cubiertas con pel#cula se ha convertido en un m.todo preerido para enmascarar el sabor $ proveer de revestimiento" as# como para modiicar la liberación $ permitir la liberación del 'rmaco en un sitio determinado% La operación de recubrimiento de az,car tambi.n se ha pereccionado con los a2os como resultado de las me1oras realizadas en los e*uipos $ el proceso" $ todav#a los *ue est'n en uso% Con el in de realizar las unciones entendidas" la liberación de dosis del 'rmaco" es la principal consideración en la selección del tipo de excipiente" grado" $ la concentración (nivel) en una ormulación% El tipo de proceso de tableteado empleado es tambi.n importante% Para dosis altas de 'rmacos" la elección del proceso de tableteado es generalmente el proceso de granulación h,meda" a menos *ue propiedades mec'nicas de la AP! est'n me1or adaptadas a la mezcla $ proceso de compresión directo% +tras consideraciones en la selección de excipientes son las compatibilidades #sicas $ *u#micas con el AP!% En general" la estabilidad *u#mica $ #sica del AP! es investigado en estudios de preormulación mezclando el AP! $ los excipientes individualmente o sus combinaciones" $ el enve1ecimiento ba1o condiciones controladas de almacenamiento calor $ humedad relativa% El eecto sobre la estabilidad del AP! $ excipientes se puede determinar a trav.s de este m.todo%
Excipientes de compresión directa El proceso de compresión directa en general implica una mezcla de ingredientes armac.uticos activos con excipientes antes de la compactación% La selección de excipientes deber' cumplir con todos los re*uerimientos de uncionalidad para producir tabletas compactadas en una escala comercial% Los re*uisitos b'sicos de uncionalidad son la compactación, la fluidez, la lubricación, desintegración y disolución% Cu'ndo se seleccionan excipientes para compresión directa" varios actores deben considerarse alta compactibilidad" buena luidez $ propiedades de mezclado sin un potencial de segregación de AP! $ excipientes (mezclado incompleto)" ba1a sensibilidad al lubricante para compactación3 buena estabilidad" el me1oramiento de la desintegración $ disolución de la tableta3 no intererencia con la disponibilidad biológica del ingrediente activo3 reproducibilidad de lote a lote de las propiedades #sicas $ #sico 4 mec'nicas3 $ disponibilidad mundial continua compendiada" aceptabilidad $ rentabilidad% Algunos de estos criterios son di#ciles de alcanzar debido a *ue se re*uiere la consistencia universal en las propiedades #sicas $ *u#micas de los excipientes para obtener reproducibilidad en la producción de ormas de dosiicación% Por lo tanto" es importante *ue la selección de excipientes en una ormulación sean abricados por abricantes de renombre" *ui.n puede garantizar *ue el proceso $ los controles durante el proceso sean id.nticos en los distintas plantas en todo el mundo%
Diluentes – Aglutinantes - Desintegrantes directamente compresibles El proceso de compresión directa ue revolucionado por la introducción de Avicel 5 P6 celulosa microcristalina (7CC)" aun*ue la lactosa secada por aspersión ha$a sido introducida un a2o antes% En combinación" estos dos excipientes se utilizan en la ma$or#a de ormulaciones de compresión directa% +tros excipientes directamente compresibles" com,nmente reeridos como diluentes 4 tes" han aparecido en la mercado armac.utico en las ,ltimas tres d.cadas% Para me1orar la uncionalidad del almidón nativo" almidón parcialmente pregelatinizado se introdu1o como un rellenador" aglutinante" $ desintegrante" $ es utilizado con .xito en ormulaciones para realizar estas unciones% Los excipientes inorg'nicos" tales como osato de calcio dib'sico dihidrato (Emcompress 5)" sulato de calcio dihidrato (Compactrol 5)" $ osato tric'lcico (-ritab 5)" son directamente comprimibles $ deben utilizarse con precaución debido a su potencial para renar la disolución in vitro de la droga despu.s de la tableta ha enve1ecido% Los m's importantes excipientes identiicados a continuación se utilizan diluentes directamente como comprimibles% Algunos grados de estas clases de excipientes tambi.n se utilizan como diluentes en el proceso de granulación h,medo%
Celulosa Las ormas de celulosa constitu$e la columna vertebral de muchos excipientes usados en medicamentos comercializados% Los grados armac.uticos de celulosa son obtenidos por cual*uier proceso $a sea por proceso mec'nico o *u#mico o mediante una combinación de ambos% La celulosa pura puede ser logrado mec'nicamente o siguiendo el tratamiento adicional por acido clorhidrico% El polvo resultante es polvo de celulosa o celulosa microcristalina% La celulosa en polvo tiene ba1a compresibilidad en comparación con celulosa microcristalina" $ en general" no se utiliza en ormulaciones de compresión directa%
Avicel PH ® Celulosa microcristalina NF P!" Eur"" #P $P La Celulosa microcristalina se describe en el 8ational 9ormular$ (89)" como celulosa puriicada" parcialmente despolimerizada preparada por tratamiento de ala celulosa" la cual se obtiene en orma de pulpa a partir de material vegetal ibroso con 'cidos minerales% De las celulosas" Avicel P6 5 celulosa microcristalina (7CC) es la sustancia m's recuentemente utilizada en el tableteado como un rellenador" desintegrante" a$uda en el lu1o $ aglutinante seco en tabletas por compresión directa% -iene extremadamente buenas propiedades de unión como un aglutinante seco% Durante la compresión" se cree *ue el Avicel P6 5 7CC al someterse a estr.s sure deormaciones por varios mecanismos% Produce tabletas duras a ba1as uerzas de compresión $ puede ser utilizado solo o en combinación con otros excipientes directamente comprimibles tales como la lactosa" almidones" etc% 9uertes propiedades aglutinantes son causados por enlaces de hidrógeno con los grupos hidroxilo en las part#culas pl'sticamente deormadas" de part#culas de celulosa ad$acentes% La compresibilidad de Avicel P6 5 7CC depende de su contenido de humedad% Se ha sugerido *ue" su contenido de humedad de e*uilibrio del :;" la ma$or parte del agua se encontrar' dentro de la estructura porosa de la celulosa microcristalina" $ una gran
parte de esta humedad se espera este unida en enlaces de hidrógeno a pe*ue2as unidades de celulosa en la part#cula% En granulados h,medos" Avicel P6 7CC 5 tambi.n act,a como un aglutinante $ permite una r'pida adición de la solución para granular debido a su capacidad de absorber agua% Es el me1or excipiente eseronizable" $ hasta arriba de <=; de un AP! puede ser cargado en la ormulación% Las eseras *ue han producido tienen ba1a riabilidad $ una buena relación de aspecto% &arios grados de Avicel P6 5 7CC" *ue var#an en tama2o de part#cula $ contenido de humedad (-abla >)" est'n disponibles para dierentes aplicaciones% Para AP!s *ue son solubles en agua" no higroscópicos" $ di#cil de aglomerar" Avicel P6 7CC 5 unciona como un aglutinante h,medo $ a$uda en la ormación de aglomerados *ue no hacen polvo con la molienda en seco% En ormulaciones de compresión directa" Avicel 5 P64 >=? 7CC puede me1orar las caracter#sticas de lu1o% Los grados de tama2o de part#cula grandes" por e1emplo" como P64?==" pueden ser utilizados en las ormulaciones *ue tienen problemas de lu1o% Esto se atribu$e a la orma m's redondeada de part#culas de P64?==" en comparación con los agregados de P64>=?% Las propiedades de compactación de P64>=? $ P64?== son esencialmente id.nticas% La -abla ? presenta valores t#picos de tama2o de part#cula" densidad aparente" $ la p.rdida por secado de las categor#as comerciales de Avicel 5 P6 7CC% Estos grados se han dise2ado para las siguientes aplicaciones especiicas • P64>=> es uno de los materiales m's utilizados para la compresión directa $ aplicaciones en granulación h,meda% • P64>=? tiene un ma$or tama2o de part#cula $ puede ser valioso me1orando el lu1o% • P64>=: tiene tama2o de part#cula m's pe*ue2as con excelentes propiedades de compactación • P64>=@" P64>>?" $ AP4>>@ tienen contenido reducido de humedad $ son ideales para ingredientes armac.uticos activos sensibles a la humedad% • P64?== tiene un gran tama2o de part#cula $ orece incremento en la luidez • P64@=> tiene una alta densidad a granel aun cuando su tama2o de part#cula es e*uivalente al (P64>=>) $ buena luidez • P64@=? tiene una densidad de granel similar a la P64@=>" con un tama2o de part#cula similar a P64>=?" $ orece me1or luidez% Avicel P6 7CC 5 tiene un alto potencial de dilución" *ue se deine como la capacidad de una determinada cantidad de excipiente de enlazar a una cantidad especiica de un ingrediente activo para ormar una tableta aceptableB% Este alto potencial de dilución se atribu$e a la ba1a densidad a granel (*ue imparte alto poder de recubrimiento)" la distribución amplia de tama2o de part#cula (*ue permite la óptima densidad de empa*ue)" $ sus propiedades superiores aglutinantes% Adem's de las propiedades de compactación $ aglutinante" lo cual resulta en la producción de tabletas con una excelente dureza $ ba1a riabilidad" Avicel P6 7CC 5 tiene buenas propiedades de lubricación $ desintegración% na mezcla de Avicel P6 7CC 5 con hasta un =; Super4-ab lactosa monohidratada 89 secado por aspersión se pueden comprimir sin la adición de un lubricante% Las propiedades de lubricación son atribuidas a un mu$ ba1o coeiciente de ricción $ mu$ ba1a presión residual de pared 4 matriz% Las propiedades desintegrantes de Avicel P6 5 7CC se atribu$en a la penetración de agua en la matriz de la tableta hidroilica por medio de acción capilar de los poros" seguida de una posterior interrupción de los enlaces de hidrógeno" *ue mantienen a la matriz 1untos%
Ceolus % Celulosa microcristalina NF P!" Eur" #P El Ceolus es el nuevo grado altamente especializado de celulosa microcristalina orecida por la 97C% Exhibe superior compresibilidad $ alto potencial de dilución% Debido a estas propiedades" es m's adecuado para la ormulación de comprimidos de pe*ue2o tama2o con un alto contenido de ingrediente armac.utico activo% Celulosa Microfina El Elcema 5 es un polvo de celulosa producida mec'nicamente" *ue se presenta en un grado granular (04?:=)% Es el ,nico grado *ue pueden ser utilizados en la compresión directa" debido a las propiedades de me1ora de lu1o $ de compactación% Sin embargo" a dierencia de celulosa microcristalina" posee un pobre potencial de dilución%
Table 1: Aicel! "# Cel$losa %icrocristalina & Ti'os de 'rod$ctos Tama@o de part?cula Bm Contenido de 7rado #$-181 #$-18< #$-183 #$-185 #$-11< #$-113 #$-<88 #$-381 #$-38<
(umedad Tipica Bm B 58 %,T 188 %,T 58 %,T <8 %,T 188 %,T 58 %,T 18 %/T 58 %,T 188 %,T
1.8 ≥ <58 m .8 ≥ <58 m 1.8 ≥ <58 m 1.8 ≥ 3 m .8 ≥ <58 m 1.8 ≥ 358 m 18 ≥ <58 m 1.8 ≥ <58 m .8 ≥ <58 m
B
B
%,T 38 ≥ 05 m %/T 45 ≥ 05 m %,T 38 ≥ 05 m F %/T 45 ≥ 05 m %/T 38 ≥ 05 m %/T 58 ≥ 158 m %,T 38 ≥ 05 m %/T 45 ≥ 05 m
5.8 5.8 3.8 5.8 1.5 1.5 5.8 5.8 5.8
Table (: Aicel ! "# Cel$losa )icrocristalina & Ta)a*o de 'art+c$la t+'ico 'ro)edio, granel Densidad y 'erdida al secado al tie)'o de e)bar-$e 7rado
Tipico tama@o de particula promedio Bm
Densidad a granel B
#erdida al secado B
#$-181 #$-18< #$-183 #$-185 #$-11< #$-113 #$-<88 #$-381 #$-38<
58 68 58 <8 68 58 18 58 68
8.< 8.38 8.< 8.<5 8.38 8.38 8.3< 8.3 8.36
4 4 < 3 1 1 4 4 4
&actosa La lactosa es el rellenador m's utilizado en ormulaciones de tableta% Es un disac'rido natural producido a partir de la leche de vaca *ue contiene aproximadamente "F; de lactosa" correspondiente a aproximadamente el @G; de sólidos secos% Existe en dos ormas isom.ricas" ala4 lactosa $ beta4lactosa" $ se puede ser cristalina o amora% La ala4lactosa cristalina se produce en orma monohidratada $ anhidra% La orma amora pura de lactosa no esta disponible comercialmente $ esta generalmente presente en ormas modiicadas de lactosa en cantidades variables%
'uper-(ab &actosa mono!idratada Desecada en 'pra) % NF P!" Eur" #P $P" Super4-ab es una lactosa monohidratada en spra$ seca espec#icamente dise2ada para compresión directa" $ es especialmente adecuada para AP!s *ue no se comprimen bien% Se utiliza en una concentración aproximadamente del >:; en la ormulación% na combinación con Avicel P6 5 7CC es a veces preerida dependiendo de las propiedades #sicas $ #sico4mec'nicas de el AP!% Debido a su solubilidad" Super4-ab lactosa monohidratada seca en spra$ es menos probable de causa un aumento en el tiempo de disolución del AP! de la tableta enve1ecida% Super4-ab lactosa monohidratada en spra$ seca $ otros productos de lactosa monohidratados en spra$ secos est'n comercialmente disponibles $ contienen aproximadamente entre >=; a ?=; de lactosa amora" $ aproximadamente G=; a H=; de ala4lactosa monohidratada% La compresibilidad de la lactosa spra$ seca no se ve aectada por la humedad% Super4 -ab tiene ba1a sensibilidad a los eectos de lubricantes (especialmente los estearatos 'lcali) en la compresión% Alfa-lactosa Monohidratada com,nmente conocida como la lactosa" o lactosa hidratada" o lactosa regular" este rellenador se utiliza generalmente en orma de polvo" para comprimidos preparado por medio de una t.cnica de granulación h,meda% En la compresión directa" gruesa" grado regular" o tamizada" la racción cristalina de ala4lactosa monohidratada se puede utilizar debido a la buena luidez% Ala4lactosa monohidratada contiene una mol.cula de agua" lo *ue corresponde al :; de agua de cristalización% En la pr'ctica" ala4lactosa monohidratada (>==4malla) es a menudo combinados con Avicel P6 5 7CC" *ue me1ora el tiempo de desintegración% Sin embargo" se aumenta la uerza de aplastamiento proporcionalmente al porcenta1e de Avicel P6 5 7CC% Alfa-Lactosa anhidra La propiedad de compactación de ala4lactosa monohidratada se incrementa deshidratación t.rmica o *u#mica de los cristales% Durante la deshidratación" agregados de ala4lactosa anhidra son ormados a partir de los cristales monohidrato% La ala lactosa anhidra rara vez es utilizada sola en directa
por los del en
ormulaciones de compresión directa por la perdida de propiedades de desintegración% Se utiliza en combinación con Avicel P6 5 7CC% Beta Lactosa an!idra Los productos comerciales consisten en aglomerados de cristales extremadamente inos" producido por secado de rodillos de una solución de ala4lactosa monohidratada" seguido por tamizado% La Ieta4lactosa ue dise2ado para m.todos de compresión directa% El producto no es higroscópico" es un excipiente ideal para drogas sensibles a la humedad% Lactosa Aglomerada Las ormas granuladas de ala4lactosa monohidratada me1oran la compactación $ propiedades de lu1o de ala4lactosa monohidratada% En ormulaciones de compresión directa" se utiliza en combinación Avicel P6 5 con 7CC%
*tros A+,cares Azúcar compresible NF 0randes cristales de sacarosa lu$en mu$ bien a trav.s de una tolva o un oriicio de un cubo" pero las propiedades de compactación son pobres% Para superar este problema" la sacarosa se modiicó para *ue sea m's compactable% La orma modiicada se conoce como az,car 89 compresible% Los productos *ue entran en esta categor#a son compuestos de sacarosa *ue contienen almidón" malto4dextrina" o az,car invertido% La compactibilidad del az,car comprimible depende de su contenido de humedad% na humedad e*uilibrada contiene ="; $ se considera óptima% Debido a la alta solubilidad de la sacarosa" las tabletas *ue contienen az,car comprimible como un rellenador no se desintegran" sino m's bien el az,car se disuelve" liberando el AP!% Dextrosa xcipiente NF La dextrosa est' disponible en orma anhidra $ monohidratada% Las propiedades de compresión de la dextrosa anhidra" son pobres% na mezcla de dextrosa anhidra $ dextrosa monohidratada :=:= produce compactos suaves% Dextrates NF El 89 describe a los Dextratos como una mezcla puriicada resultantes de hidrólisis enzim'tica controlada del almidón% Contiene entre H@; $ el HH; de dextrosa" $ podr' ser la orma hidratada o anhidra% Debido a su sabor dulce $ calor de solución negativo" los dextrates se recomiendan para comprimidos masticables%
Almidón ) derivados del almidón El Almidón $ los derivados de almidón se encuentran entre los excipientes m's com,nmente utilizados en ormulaciones de tabletas% Dependiendo del tipo de almidón" su unción es como un agente de ción" aglutinante" $/o rellenador% Los m's com,nmente utilizados se obtienen a partir de almidón de ma#z" aun*ue los de trigo" papa $ arroz son utilizados tambi.n% El almidón es modiicado parcialmente o completamente dividiendo la .cula del grano por medios mec'nicos o m.todos *u#micos% Los derivados del almidón" tales como los almidones
esteriicados o eteriicados (conocidos como carboximetil almidones)" hidroxietil almidones" $ almidones granulado o aglomerados" tambi.n se utilizan% Almidones nati!os Los almidones nativos utilizados como excipientes son obtenidos a partir de ma#z" trigo" arroz" $ patatas% Almidón de tapioca $a no se utiliza en ninguno de los medicamentos comercializados en la Estados nidos% De los almidones nativos" el almidón de ma#z es m's com,nmente utilizado% El almidón no es un solo compuesto" es una mezcla de polimeros naturales de alto peso molecular% Los pol#meros son polisac'ridos" *ue constan de unidades de D4glucopiranosa conectados por enlaces >a4to ala% Los dos principales polisac'ridos son amilosa" *ue es un pol#mero lineal *ue comprende aproximadamente ?<; del total" $ la amilopectina" *ue es un pol#mero ramiicado" representando el balance% Los almidones nativos se utilizan como desintegrantes" pero con la introducción de super desintegrantes" el almidón $a no es el desintegrante de elección% Pobre lu1o" $ la p.rdida de aglutinación $ compactibilidad en presencia de un lubricante" hace *ue sean menos adecuados para ormulaciones de tabletas de compresión directa% Los Almidones nativos se utilizan tambi.n en ormulaciones antiguas como un aglutinante *ue viene en la orma de una pasta del :; al >=; cocida en una doble ebullición% Almid"n pregelatinizado NF El Almidón pregelatinizado se obtiene por procesos *u#micos o mec'nicos *ue rompen los gr'nulos de almidón en presencia de agua% El almidón parcialmente pregelatinizado act,a como un aglutinante" as# como desintegrante% Si el almidón es completamente pregelatinizado" pierde sus propiedades desintegrantes $ sólo act,a como aglutinante% La venta1a de un almidón parcialmente pregelatinizado sobre los almidones nativos es *ue combina varias unciones de rellenador" aglutinante" $ desintegrante% Las propiedades de lu1o son m's bien pobres" mientras *ue las propiedades aglutinantes del almidón pregelatinizado son buenas% En la mezcla con estearatos alcalinos (utilizados como lubricantes)" el almidón pregelatinizado pierde su compresibilidad% na solución aceptable para la sensibilidad al lubricante del almidón pregelatinizado o nativo es utilizar 'cido este'rico o aceites vegetales hidrogenados en lugar de estearato met'lico% Almid"n glicolato de sodio NF El almidón glicolato de sodio es la sal sódica de un carboximetil .ter de almidón% La adición de grupos carboximetil al almidón hace a los granos de almidón m's hidro#licos" pero no completamente solubles en agua% El grado de sustitución est' controlado para limitar la solubilidad en agua% Estas modiicaciones hacen de .l uno de los me1ores desintegrantes en un nivel de ; a G; en la ormulación%
'ales inorgnicas Las tres sales inorg'nicas m's com,nmente usadas son el osato dic'lcico" osato tri c'lcico" $ sulato de calcio% Fosfato dib#sico de calcio $%& El m's com,n" aglutinante4llenador directamente compresible en esta clase es osato calcio dib'sico dihidrato% Adem's" el osato dib'sico de calcio anhidro tambi.n se utiliza como un aglutinante4rellenador en compresión directa% Este debe ser utilizado con precaución con AP!s *ue tienen limitada solubilidad en agua" $a *ue esto puede impedir
la disolución% El osato de calcio dib'sico dihidrato es ligeramente alcalino $ no debe ser utilizado con AP!s *ue sean sensibles a un p6 superior a <% Es uno de los excipientes m's abrasivo $ aectar' la vida ,til del accesorio (punzón J matriz)% Di4-ab 5 es una marca de osato de calcio dibasico dihidratado no molido% Emcompress 5" por otro lado" es una orma ,nica de osato c'lcico dib'sico dihidrato" en la *ue la distribución del tama2o de part#cula es controlado para garantizar luidez% Fosfato trib#sico de calcio NF El 9osato trib'sico de calcio est' disponible como un excipiente para compresión directa en la orma de -ri-ab 5 $ -ri4CA9+ 5% El producto comercialmente disponible es hidroxiapatita" CA:(+6)(P+)@" tambi.n ($ erróneamente) reerido como osato tri c'lcico base" Ca@(P+)? Ca(+6)?" o osato de calcio tribasico% Se trata de una mezcla variable de calcio $ osatos usados como rellenador4aglutinante en tabletas de compresión directa $ como un rellenador en tabletas preparados por granulación h,meda% n grave inconveniente del osato de calcio trib'sico es su alta tendencia a adherirse a las matrices $ punzones%
Para superar esta deiciencia" altas concentraciones de lubricante o antiadherentes son re*ueridos% El osato de calcio tribasico pierde compresibilidad cuando se mezclan con estearato de magnesio% La sensibilidad al lubricante es ma$or *ue el de osato dic'lcico% +tro inconveniente del osato de calcio tribasico es su eecto per1udicial sobre disolución" sobre todo despu.s de enve1ecimiento de la tableta% %ulfato de calcio NF Los grados especialmente procesado de sulato de calcio dihidrato (tierra de alba)" comercializado como Compactrol5" es un rellenador barato% Se ha demostrado *ue las tabletas preparadas con Compactrol5 disminu$en su dureza en condiciones de almacena1e aceleradas" sin embargo" no ha$ eecto en el tiempo de la desintegración o el tiempo de disolución de la droga% &olioles Los polioles inclu$en el sorbitol" el manitol" $ el xilitol% Ku#micamente" el sorbitol es un isómero del manitol% Las dierencias m's signiicativas entre el manitol $ el sorbitol son higroscopicidad $ solubilidad% El sorbitol es higroscópico arriba del F:; de humedad relativa" mientras *ue es el manitol no es higroscópico% La solubilidad acuosa del sorbitol es m's alta *ue la del manitol% Manitol $%& Cuatro ormas polimóricas de manitol se han caracterizado ala" beta" gamma" $ una orma no identiicada% Ia1o presión de compactación" no se ha observado ninguna transición polimórica% El manitol es de uso general en tabletas masticables preparadas por proceso de granulación h,meda% El polvo del manitol tiene caracter#sticas pobres de lu1o $ de compactación% El manitol granular est' disponible comercialmente para compresión directa $ tiene caracter#sticas excelentes de lu1o $ de compresión% %orbitol NF
Ku#micamente" el sorbitol est' estrechamente vinculado a la glucosa" puede obtenerse del almidón o de la sucrosa% El Sorbitol grado armac.utico est' disponible en varias dierentes ormas #sicas $ de varios proveedores% Cuatro dierentes ormas cristalinas" ormas polimóricas de sorbitol se han caracterizado" as# como una orma anhidra% Dierencias en orma $ estructura de varios productos de sorbitol dan lugar a diversos comportamientos en la compactación% Los grados de sorbitol para compactación4directa" disponible de varios abricantes" puede ser utilizado para la producción de tabletas masticables" trociscos" $ tabletas desint.grales% La higroscopicidad del sorbitol limita su uso en el tableteado 'ilitol NF El xilitol se utiliza como agente edulcorante no cariogenico en tabletas" 1arabes" $ recubrimientos% -ambi.n se utiliza como alternativa a la sucrosa en alimentos $ productos de la coniter#a%
Excipientes Coprocesados Los excipientes co4procesados no han ganado renombre debido a su disponibilidad solamente en proporciones i1as% Es importante ser totalmente lexible en la elección de los excipientes $ su proporción en el desarrollo de ormulaciones para los nuevos ingredientes armac.uticos activos% +tra razón por la *ue los excipientes co4procesados no son populares en la industria armac.utica es *ue el producto debe demostrar una venta1a deinida sobre una mezcla #sica ordinaria de los componentes para ser admitido a los compendios% Los excipientes coprocesados pueden duplicar las venta1as de otras materias primas mientras *ue supera sus desventa1as respectivas% Los e1emplos inclu$en Ludipress5 (IAS9)" Cellactose5 (7eggle)" $ Pharmatose5 DCL = (D7&)% Aun*ue la dextrosa4maltosa aerosol4cristalizada (Emdex5) $ el az,car compresible son productos co4procesados" en realidad est'n com,nmente considerado como simples componentes $ son oiciales en la SP/89% Ludipress( El Ludipress5 es un producto co4procesado conteniendo el H@%; de ala4lactosa monohidratada como rellenador" el @; de povidona como aglutinante" $ el @%; de crospovidona como desintegrante% Cellactose( La Cellactose5 es un producto coprocesado consistente en aproximadamente <:; de ala4lactosa monohidratada $ el ?:; de celulosa% Las propiedades de compactibilidad $ lu1o de Cellactose5 son superiores a las de mezclas #sicas de la lactosa aglomerada (-ablettose5)" con $a sea polvo de la celulosa (Elcema5 P>==) o Avicel5 P64>=?% &harmatose( DCL )* Este producto co4procesado contiene el H:; de lactosa anhidra $ :; de lactitol% Se airmo *ue el producto tiene un me1or potencial de dilución *ue otros productos basados en lactosa $ disponibles en el comercio%
Excipientes para granulación !,meda Aglutinantes
na de las mas importantes unciones de los excipientes en una ormulación de tableta es aglomerarse (adherirse 1unto) al AP!" los diluentes" $ otros excipientes" a excepción de lubricantes" deslizantes" etc% (es decir" de corrida del polvo)% La aglomeración del AP! $ de los excipientes por el proceso de granulación h,meda sirve dos propósitos >) para me1orar lu1o del polvo $ *ue el polvo a granel pueda ser exactamente subdividido para la liberación de la dosis3 $ ?) me1orar la compactabilidad" *ue produce tabletas con riabilidad ba1a $ buena resistencia a la compresión% Esto es obtenido usando excipientes *ue tienen propiedades aglutinantes debido a las uerzas cohesivas $ adhesivas% La ma$or#a de los aglutinantes son hidro#licos $ solubles en agua% Las gomas naturales $ pol#meros uncionan ormando una pel#cula ina en la supericie de part#culas% Cuando se compactan" las part#culas tienden a aglomerarse% Los materiales altamente solubles" tales como el az,car" unen part#culas entre si ormando los puentes cristalinos% Los aglutinantes en el proceso de granulación h,meda se disuelven generalmente en el agua o un solvente (generalmente alcohol)" $ la solución de aglutinación se utiliza para ormar una masa h,meda o granulado% A veces es m's conveniente mezclar el aglutinante en orma seca con el AP! $ los excipientes" enseguida granular con agua% La ma$or#a de los aglutinantes son eicaces en presencia de pe*ue2as cantidades de humedad% Las uerzas de &an Der MaalsN $ enlaces de hidrógeno desempe2an un papel principal en la aglutinación de part#culas entre si% La celulosa microcristalina es el ,nico aglutinante para granulación h,meda *ue tambi.n traba1a bien como aglutinante seco dentro de ormulaciones por compresión directa% l A!icel( p+, Celulosa microcristalina NF, &h ur, .&, B& El Avicel5 p6 7CC unciona como un eicaz aglutinante h,medo% Este proporciona acción repelente r'pida en la ase mo1ada" $ permite una adición m's r'pida de la solución de granulación% El Avicel5 p6 7CC tambi.n produce menos atasco durante el tamizado de tama2o part#cula" velocidades de secado" limita o elimina el casos de endurecimiento" $ elimina o reduce el moteo por color% -raba1a como el desintegrante intragranular" $ rompe los gr'nulos hasta pe*ue2as part#culas para la disolución r'pida del 'rmaco% Cuando est' mezclado con los gr'nulos secos" el Avicel5 p6 7CC me1ora la compresibilidad" $ a$uda en la desintegración de las tabletas traba1ando como un desintegrante intergranular% Deri!ados de la celulosa Los derivados de la celulosa" inclu$en 7etilcelulosa SP" Carboximetil celulosa sodica SP" hidroxipropil metilcelulosa SP" hidroxietilcelulos $ hidroxipropil celulosa 89" son e1emplos de sustancias usadas como aglutinantes h,medos% La concentración del aglutinante es del ?; a :; de la ormulación% &o!idona $%& La Povidona es *uiz's una de los aglutinantes mas com,nmente usado ho$% &arios grados de povidona est'n disponibles" los cuales se dierencian en el peso molecular del pol#mero% El m's com,n es la povidona O4?H/@?" *ue normalmente es usada en concentraciones del ?; a :; de la ormulación% Los grados de peso molecular ma$or" tales como OH=" orecen una me1or propiedad aglutinante a ba1as concentraciones% La povidona es soluble en agua $ alcohol" $ una solución al :; se utiliza normalmente para la granulación% Puede tambi.n ser mezclada en seco con el AP!" $ despu.s mo1ar el granulado con agua o alcohol% Puede ser me1or utilizar una solución alcohólica de povidona si el AP! es altamente soluble en agua%
Copoli!idona La Copolividona es un copol#mero lineal de tres partes >4vinilpirrolidin4?4uno" $ dos partes acetato de vinilo% Es un aglutinante relativamente nuevo en los Estados nidos% Se ha utilizado en un n,mero de aplicaciones como aglutinante en una concentración de >; a :;% /elatina NF La gelatina como aglutinante ha sido sustituida por pol#meros sint.ticos% Cuando se utiliza como aglutinante en ormulaciones" su nivel es de >; a @; en la órmula% Primero es hidratada en agua r#a" entonces se disuelve por calentamiento a ebullición" $ la solución caliente es utilizada para granular% La concentración m's eectiva de la solución es del :; a >=;%
. /omas naturales &arias gomas naturales" tales como la acacia" tragacanto" guar $ pectina" se usan como aglutinantes en concentraciones del >; a :; de la ormulación% El inconveniente de las gomas naturales es la variabilidad en la calidad% 6an sido en gran parte sustituido por pol#meros sint.ticos% Acacia ue la m's popular goma natural" $ produce tabletas duras%
&asta de Almid"n La pasta de almidón es preparado por la suspensión de :; a >=; de almidón en agua r#a $ ebullición hasta total gelatinización% La concentración de almidón en la órmula puede var#an entre el ?; $ :;% La Pasta de almidón hace gr'nulos suave" pero su concentración en la órmula es limitada debido a la viscosidad del gel" el cual es di#cil de mane1ar durante la granulación% Almid"n pregelatinizado NF na me1or alternativa a la pasta de almidón es el almidón pregelatinizado" parcialmente pregelatinizado (Almidón 5 >:==" o almidón pregelatinizado completamente% La concentración de almidón pregelatinizado en la órmula depender' del tipo de almidón pregelatinizado% El almidón parcialmente pregelatinizado puede ser utilizado a una concentración de >=; a ?:; en la órmula $ es mezclado en seco con el AP! $ excipientes" los cuales entonces se granularan con agua% Esto proporciona buenas propiedades aglutinantes $ act,a como un desintegrante% %acarosa NF na solución de sacarosa del :=; a <=; se usa como aglutinante h,medo% Los gr'nulos ormados son duros $ pueden re*uerir de excesiva presión de la tableteadora para compactar% A veces se utiliza en combinación con pasta de almidón o almidón pregelatinizado% 0tros Aglutinantes Los Aglutinantes utilizados con menos recuencia inclu$en 1arabe de ma#z" polietilen4 glicol" $ alginato de sodio% El arabe de ma#z produce gr'nulos duros (*uiz's el m's uerte de todos los az,cares)" $ puede prolongar el tiempo de desintegración% Los polietilenglicoles de alto peso molecular son aglutinantes d.biles $ pueden causar la ormación de capas $ pegarse durante la compactación%
El Alginato de sodio en una concentración ba1a de =":; a @"=; produce gr'nulos uertes" *ue tienen una tendencia a prolongar el tiempo de desintegración de comprimidos en el *ue se utiliza como aglutinante%
Desintegrantes La unción de un desintegrante en una ormulación de un comprimido es romper el comprimido $ los gr'nulos en part#culas del AP! $ excipientes" los cuales ueron aglomerados $ compactados% El almidón es el cl'sico desintegrante" $ ue el primer desintegrante m's com,nmente usado en tabletas compactadas% El aumento en la demanda de disolución m's r'pida" el problema de ablandamiento de la tableta de comprimidos enve1ecidos debido a la alta concentración de almidón en la ormulación" $ la ba1a compactibilidad de ormulaciones *ue contienen almidón resulto en el desarrollo de super disintegrantes% La tabla @ muestra una lista de los desintegrantes m's com,nmente usados $ las concentraciones recomendadas en ormulaciones de tabletas% Aun*ue el Avicel 5 P6 celulosa microcristalina $ almidón parcialmente pregelatinizado (almidón >:== 5) son utilizados con recuencia en las ormulaciones para realizar ambas unciones de compactación $ desintegración" los tres super desintegrantes se examinan brevemente en los p'rraos siguientes son los desintegrantes de elección de ho
%$Ac-Di-'ol ® Croscarmelosa sodica NF P!" Eur" #PE El Ac4Di4Sol 5 Croscarmelosa sodica es una carboximetilcelulosa con enlaces internos cruzados de sodio% Es el super desintegrante de elección para muchas ormulaciones de comprimidos% Los enlaces cruzados sirven para reducir la solubilidad en agua" permitiendo al mismo tiempo al material hincharse $ absorber muchas veces su peso en agua% Esto se hace sin perder la integridad de las ibras individuales% El Ac4Di4Sol 5 es normalmente mu$ eicaz cuando se utiliza en granulación h,meda a una concentración de ?;% En algunos ormulaciones" un >; a ?; intragranular $ concentraciones de >; a ?; intergranular producen tabletas con excelentes propiedades desintegrantes% Adem's de sus propiedades desintegrantes" el Ac4Di4Sol 5 Croscarmelosa sodica tiene una buena compresión $ propiedades vinculantes% A dierencia del almidón" este a$uda a la compresibilidad%
Almidón glicolato de sodio NF Explotab ® Primo.el ® Este material es la sal sódica de un carboximetil .ter de almidón" preparada en orma similar a la carboximetil4celulosa% La adición de grupos carboximetil aumenta la hidroilicidad" pero no hace el material completamente soluble en agua% La extensión de la solubilidad depende del grado de sustitución% Los granos de almidón modiicado se hinchan en agua" pero mantienen su integridad% Esto causa la desintegración de la tableta sin liberación de componentes solubles dentro de cada grano" lo cual pueda aumentar la viscosidad" lo *ue retrasa la penetración del agua% Como desintegrante" el glicolato sódico de almidón parece ser m's eectivo cuando se a2ade a los gr'nulos secos en concentraciones *ue van del ?; al G;% Crospo!idona NF La polivinilpirrolidona con enlaces cruzados es otro super desintegrante" el cual es un homopol#mero de 84vinil4?4pirrolidona% Su elevado peso molecular $ los enlaces cruzados hace al material insoluble en agua pero a,n hidróilo% Es esta insolubilidad en
agua $ su capacidad de hinchamiento *ue lo convierten en un super desintegrante% La crospovidona 89 se utiliza en concentraciones de ?; a :;% Se ha inormado como ,til aglutinante4desintegrante en ormulaciones de granulación h,meda%
(abla /0 Desintegrantes ms com,nmente usados recomendados en una 1ormulación Desintegrante 7icrocelulosa cristalina 89 Almidón 89
E.emplo Avicel5 P6
) los niveles
Concentración 234 : J ?= en granulación h,meda o compresión directa : J >= en granulación seca
7a#z" trigo" patata" arroz (ma#z el mas comunmente usado) Almidón Pregelatinizado Aglutinante J desintegrante (Almidón >:==Q) :4?= en granulación h,meda Croscaramelosa sodica 89 Ac4Di4Sol5 ?4 en granulación h,meda Almidón glicolato sodico 89 Primo1el5 Explotab5 ?4G en granulación seca Crospovidona 89 Crospovidona ?4: en granulación h,meda o seca
&ubricantes La unción principal de un lubricante en una ormulación de comprimidos es evitar *ue se pegue la tableta a la cara del punzón" $ para reducir la ricción entre la pared de la matriz $ el comprimido durante la compresión $ la expulsión del comprimido% El Estearato de magnesio es el m's com,nmente utilizado $ eicaz lubricante de comprimidos% El estearato de calcio no es tan popular como lubricante como el estearato de magnesio% +tros lubricantes" tales como 'cido este'rico" aceites vegetales hidrogenados" $ aceites minerales" se utilizan sólo si ha$ incompatibilidades *u#micas o #sicas del producto con estearato de magnesio% Los aceites vegetales hidrogenados $ el aceite mineral tipo lubricantes orman una pel#cula inita sobre las supericies de punzones $ matriz% 6a$ unos llamados lubricantes fluidos. Los lubricantes del tipo de estearato de 7agnesio se ad1untan a la pel#cula de óxido de metal en las supericies de los punzones $ matriz% Estos son llamado lubricantes límite% La tabla muestra una lista de los lubricantes m's com,nmente utilizados $ los niveles recomendados en una ormulación%
Estearato de magnesio El estearato de magnesio es el lubricante m's eicaz $ m's com,nmente usado% El material procedente de uentes animales es una mezcla variable de estearato $ palmitato" $ tiene la me1or morolog#a para la lubricación si es abricado por el proceso de precipitación% El estearato de magnesio derivado de uentes vegetales es m's del H=; de estearato $ no es tan eicaz como un lubricante como el material preparado a partir de uentes animales% El estearato de 7agnesio es generalmente eicaz a niveles de ="?; a ?;% Por lo general" es mezclado con el polvo o una mezcla granulada por relativamente poco tiempo (no m's de : minutos) debido a su eecto negativo sobre la compactación $ disolución in vitro con la ma$or#a de ormulaciones% stearato de calcio Aun*ue el estearato de calcio tiene algo de similar a las propiedades lubricantes al estearato de magnesio" su uso en la ormulación de comprimidos es limitado%
5cido esterico Las propiedades lubricantes del polvo de 'cido este'rico son ineriores al estearato de magnesio o de calcio% El polvo de 'cido este'rico es utilizado como lubricante si estearato de magnesio no pueden ser utilizados a causa de problemas de incompatibilidad #sico o *u#mica% El 'cido este'rico es a menudo reerido como un lubricante de pared 4 matriz" mientras *ue los estearatos met'licos son lubricantes de cara4punzones% Para tabletas extremadamente inas" ambos pueden ser usados 1untos% stearil Fumarato de sodio El estearil umarato de sodio tiene buenas propiedades lubricantes" pero no es tan popular como el estearato de magnesio% Es menos sensible a sobre mezclado" $ no aecta la compresibilidad% Aceites !egetales hidrogenados Los aceites vegetales hidrogenados son ceras sólidas% El polvo es producido por aspersión congelante% El tama2o de las part#culas es relativamente grande" $ las propiedades de lubricación son marginales%
Aceite Mineral El aceite mineral ligero es un buen lubricante% 8o es popular por*ue el mezclado uniorme con granulaciones o mezclas de polvo es di#cil%
Polietilen glicoles Los polietilen glicoles de alto peso molecular los cuales son sólidos a temperatura ambiente" se pueden utilizar si las caracter#sticas de solubilidad de los lubricantes son importantes% Estos materiales no son lubricantes mu$ eectivos Tabla 4: Lubricantes más comúnmente usados y sus Niveles recomendados en una formulación. Lubricante Concentración (;) Estearato de calcio =%? 4 ? Aceites vegetales hidrogenados ?%= 4 : Estearato de 7agnesio =%? 4 ? Aceite mineral >4@ Polietilen glicoles ?4: Acido estearico >4 9umarato estearil sodico =%: 4 ?
Antiad!erentes Los antiadherentes evitan *ue se pegue la mezcla de las tabletas a la cara de los punzones $ a la pared de la matriz% Ellos se utilizan en combinación con estearato de magnesio cuando el adherirse llega a ser un problema ($ es di#cil de superar en ba1os niveles de concentración del estearato de magnesio)% Preerentemente" los antiadherentes son mezclados con los gr'nulos secos antes de la compactación% La tabla : proporciona una lista de los anti4adherentes m's com,nmente utilizados $ la concentración recomendada en la ormulación de un comprimido% Tabla 5: Antiadherentes usados comúnmente Anatiadherente Concentración (;)
Celulosa microcristalina Avicel5 P6 :4?= Almidón de maiz :4>= -alco >4:
Desli+antes Los deslizantes se utilizan en las ormulaciones de tabletas para me1orar el lu1o% Ellos son m's recuentemente usados en mezcla directa" en lugar de ormulaciones de granulación h,meda% Debido a la orma $ el tama2o de las part#culas" los deslizantes se comportan como productores de eseras para me1orar el lu1o en ba1as concentraciones% Ellos se mezclan en el ,ltimo mezclado de la tableta en orma seca% La tabla F proporciona una lista de los deslizantes m's utilizados $ sus concentraciones recomendadas en la ormulación%
(abla 60 Desli+antes com,nmente usados Deslizante Celulosa microcristalina Avicel5 P6 AlR$l estearatos Dióxido de Silicio coloidal (Cab4+4Sil5" S$loid5" Aerosil5) Almidón -alco
Concentración (;) =%? 4 =%: =%? 4 =%: =%> 4 =%? =%? 4 =%@ =%? 4 =%@
7ranulación seca Excipientes Los mismos excipientes *ue se utilizan en compresión directa tambi.n pueden usarse en granulación seca%
