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TEMA 7: LIBERACIÓN 1. Introducción 2. Factores de los ue de!ende ". Estudio del !roceso de li#eración $. I%!ortancia relati&a de la li#eración so#re la #iodis!on #iodis!oni#ilidad i#ilidad '. Eta!as del !roceso de li#eración '.1. Eta!a de dis(re(aci dis(re(ación ón '.2. Eta!a de disolución '.2.1. Alcance !r)ctico de los ensa*os de disolución '.2.2. Condiciones +IN, '.2.". Cin-tica de disolución '.". Eta!a de diusión TEMA /: AB+0RCIÓN 1. Introducción 2. Mecanis%os de !aso de %e%#ranas #ioló(icas 2.1. iusión !asi&a 2.2. Trans!orte %ediado 2.". Trans!orte !or !ares de iones de si(no o!uesto 2.$. inocitosis ". Cin-tica de la a#sorción !or diusión !asi&a ".1. A tra&-s de la %e%#rana li!3dica 4caso (eneral5 ".2. A tra&-s de la %e%#rana li!3dica 4caso !articular5 $. Mecanis%os de a#sorción 6+ %e%#ranas #ioló(icas 4lu(ares de a#sorción5 '. A#sorción 6+ ! * !,a8 + * '.1. A#sorción 6+ 4coeiciente de re!arto5 '.2. A#sorción 6+ lu9o san(u3neo TEMA : AMINI+TRACIÓN 0R 6;A 0RAL 1. Caracter3sticas anato%o<isioló(icas anato%o<isioló(icas del lu(ar de a#sorción 1.1. artes del tu#o di(esti&o 1.1.1. Caracter3sticas del tra%o (astrointesti (astrointestinal nal 1.1.2. ared del tu#o di(esti&o 2. Estudio del lu(ar de a#sorción 2.1. ! del lu(ar de a#sorción 2.2. 63as de a#sorción ". Factores ue aectan a la #iodis!oni#ilidad #iodis!oni#ilidad de los )r%acos )r%acos ad%inistrados ad%inistrados !or &3a oral ".1. Factores isioló(ic isioló(icos os ".1.1. 6aciado ()strico ".1.2. Motilidad intestinal ".1.". Flu9o san(u3neo ".1.$. Eecto de !ri%er !aso ".2. Factores isicou3%ico isicou3%icoss ".2.1. For%a u3%ica del !rinci!io acti&o ".2.2. For%ación de dis!ersiones sólidas: eut-cticos8 %e=clas * co%!le9os ".2.". For%ación de co%!le9os ".2.$. Estado cristalino 1
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".2.'. Ta%a>o de !art3cula ".". Factores (al-nico
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TEMA 7: LIBERACIÓN 1. Introducción
La li#eración * la a#sorción son los dos !rocesos ue deter%inan la entrada de )r%aco en el or(anis%o8 esto es lo ue se deno%ina in!ut. La lili#era #eraci ció ón es es la la cesión del fármaco desde la forma de dosificación en el que está formulado al luar de a!sorción a!sorción.. Ade%)s8 es el !roceso ue deter%ina la lleada !iofase5 del )r%aco en or%a a#sor#i#le al lu(ar de a#sorción 4a 4 a la !iofase5 lleada del )r%aco a La a#s a#sorción es la u ue deter%in deter%ina a la lleada )r%aco a circulación eneral !ara !oder ser distri#uido.
"# $actores de los que de%ende Cual Cualuie uierr actor actor ue ue aecte aecte a los !roces !rocesos os de li#er li#eraci ación ón *Do a#sor a#sorció ción n aecta aectar) r) a la res!uesta ar%acoló(ica. ar%acoló(ica. Estos actores son: 1. El El %rinci%io acti&o: actores actores isicou3 isicou3%ico %icoss 4solu#il 4solu#ilidad idad88 coeicie coeiciente nte de re!arto8 re!arto8
!eso %olecular8 ta%a>o de !art3cula8 !,a5. 2. La forma de dosificación utili=ada dosificación utili=ada 4ti!o de or%a8 eci!ientes5 * su %roceso de fa!ricación: fa!ricación: actores (al-nico
'# Estudio del %roceso de li!eración La li#eración es la cesión del )r%aco desde la or%a de dosiicación en el ue est) or%ulado asta el lu(ar donde se &a a a#sor#er. eta%as: El estudio de la li#eración conte%!la conte%!la ' eta%as: 1. is(re(ación de la or%a ar%ac-utica. 2. isolución del !rinci!io acti&o. 3. iusión del !rinci!io acti&o8 una &e= disuelto8 asta la %e%#rana a#sor#ente. a#sor#ente.
Estas tres eta!as no tienen !oru- eistir !ara todas las or%as ar%ac-uticas. or e9e%!lo8 !ara una sus!ensión intra%uscular8 no eiste dis(re(ación !ero s3 disolución. @n 9ara#e sólo reuiere diusión * una sus!ensión disolución * diusión. li!res ue no !resentan Eisten deter%inadas or%as ar%ac-uticas deno%inadas formas li!res ue nin(un nin(una a de las " eta!as eta!as88 -stas -stas son las solucio solucione ness !ara !ara uso intra&ascu intra&ascular lar *8 !uesto ue no transcurre nin(una de las tres eta!as8 N( !resentan !roceso de li!eración de li!eración..
&elocidad de disolución disolución a %edida ue a&an=a%os !or las " eta!as de la li#eración La &elocidad aumenta dado ue el ta%a>o de !art3cula dis%inu*e (a menor tamaño mayor es la superficie de 3
farmayuda.tk contacto). contacto). Esto se entiende bien con un concepto básico de volumen de cuerpos celestes: si tuvieras que usar pelotas para rellenar un autobús, ¿usarías una única pelota rande o miles de pelotas pequeñas! "laramente, si usamos miles de pelotas pequeñas, podremos ocupar un volumen mayor que si usamos una única pelota rande. #n mayor volumen ocupado se traduce en una mayor superficie .
El !rinci!io acti&o disuelto tiene ue diundir asta la %e%#rana 4el !aso a tra&-s de la %e%#rana *a constitu*e el !roceso de a#sorción * no de li#eración5.
)# Im%ortancia relati&a de la li!eración so!re la !iodis%oni!ilidad im%ortante desde el !unto de la e las " eta!as8 la se(unda 4disolución 4 disolución55 es es la más im%ortante #iodis #iodis!on !oni#i i#ilid lidad ad88 !uest !uesto o ue es la ue ue en %a*or %a*or %edid %edida a &a a deter% deter%ina inarr la entra entrada da del or(anis%o. La li#eración es el !roceso in%ediata%ente anterior al !roceso de a#sorción * en unción de a!sorción 4si la &elocidad a la ue transcurre la li#eración8 -sta !uede ser factor ser factor limitati&o de la a!sorción 4si la &elocidad de li#eración es %enor ue la de a#sorción5. ¿Es un $ec$o frecuente en la práctica que la liberaci%n sea factor limitativo o paso limitante de la absorci%n! La res!uesta es s3. ¿cuáles s pueden pueden ser ser respon responsab sables les de que la libera liberaci% ci%n n sea factor factor e las tres tres eta! eta!as as88 ¿cuále limitativo de la absorci%n! En !rinci!io las tres8 !ero la ue con %a*or recuencia es res!onsa#le de este eco es la se(unda eta!a o eta!a de disolución 4!or eso es la %)s i%!ortante5. Estudia%os cada eta!a en deteni%iento: deteni%iento:
*# Eta%as del %roceso de li!eración *#+# Eta%a de disreación La dis(r dis(re(a e(ació ción n se deine deine co%o la disminución del estado de areación de areación de la or%a a(re( a(re(ada ada88 !or !or e9e%! e9e%!lo8 lo8 de un co%!ri co%!ri%id %ido. o. La dis(r dis(re(a e(ació ción n se !uede !uede consi consider derar ar el %roceso in&erso a la fa!ricación de com%rimidos 4desde com%rimidos 4desde !ol&os * cristales se (ranula !ara o#tener los (r)nulos * se co%!ri%en !ara o#tener el co%!ri%ido5. co%!ri%ido5. ¿Es un $ec$o $ec$o frecue frecuente nte que la etapa etapa de disr disre eaci aci%n %n sea la respon responsab sable le de que que la liberaci%n sea factor limitativo de la absorci%n! No. A los co%!ri%idos se les a>aden sustancias
conocidas co%o dis(re(antes !ara ue se !rodu=ca de %anera r)!ida esta eta!a * !or ello no ser) 4nor%al%ente5 el actor li%itati&o. Eisten dos ece!ciones: ece!ciones: ,idrosolu!les. En )r% )r%ac acos os su%a su%a%e %ent nte e ,idrosolu!les. En )r%acos )r%acos solu# solu#les les !ero !ero ue inter interesa esa or%ula or%ularlos rlos de de tal %anera %anera ue ue su &elocid &elocidad ad sostenida5 de disolución sea %)s lenta ue su &elocidad de a#sorción 4 li!eración sostenida5 Eectos Eectos de la dis(re(a dis(re(ación ción so#re la cin-tica del )r%aco: &a a retrasar el co%ien=o de la a!sorción del )r%aco8 es decir8 el tie%!o de latencia au%entar) 4t ?5. Ta%#i-n !uede aectar a la &elocidad de a!sorción 4H a!sorción 4Ha5 * en ocasiones a la cuant-a de la %is%a 4H a * F5. Cada eta!a del !roceso de li#eración !resenta su !ro!io estudio o ensa*o8 as38 eisten los ensa*os de dis(re(ación8 de disolución8 etc. +/)0 en las ar%aco!eas 4!ri%ero en la Estos ensa.os de dis(re(ación se introducen en +/)0 en Brit)nica * lue(o se ueron e!andiendo5. +e !art3a de la !re%isa de ue si la or%a ar%ac-utica se dis(re(a #ien8 tendr3a ue a#sor#erse #ien 4esto es lo ue se !ensa#a en su %o%ento5. +/1+88 Le&. !one limitacion iones es del ensa*o de dis(re(ación: En el el a>o a>o +/1+ !one de %aniies %aniiesto to las las limitac 4
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nica%ente sa#iendo ue una or%a se dis(re(a #ien8 no sa#e%os si se &a a a#sor#er #ien. En la actua actualid lidad8 ad8 se reali reali=an =an ensa* ensa*os os de dis(re dis(re(ac (ació ión n en la indus industri tria a ar%ac ar%ac-u -utic tica. a. Constitu*en el el control !ásico * rutin rutinar ario io en la fa!ricación de las formas de dosificación finalidad tecnolóica 4es tecnolóica 4es un control * no se !redice si el a(re(adas. o* en d3a se utili=an con )r%aco se &a o no a a#sor#er5 * no son o#li(atorios ece!to en un caso: en los co%!ri%idos (astrorresistentes (astrorresistentes 4tienen una cu#ierta ue los ace resistentes a la acide= esto%acal58 en los ue a* ue co%!ro#ar ue no se dis(re(an con el ! esto%acal !ero s3 se dis(re(an en el intestino. En este caso ece!cional8 ece!cional8 el ensa*o de dis(re(ación dis(re(ación tendr3a una finalidad !iofarmac2utica. !iofarmac2utica.
*#"# Eta%a de disolución La disolución es el %aso de las mol2culas del soluto al disol&ente en or%a de dis!ersión %olecular8 o #ien la desor(ani=ación de la %alla cristalina de un soluto !or acción de un disol&ente. +e dice ue nin(n !rinci!io acti&o est) en dis!osición de a#sor#erse si no se disol&ió !re&ia%ente 4sal&o ue el !rinci!io acti&o !ase !or !inocitosis las %e%#ranas8 esto es %u* raro * no suele ocurrir5. ¿Es un $ec$o frecuente en la práctica que la etapa de disoluci%n sea responsable de que el proceso de liberaci%n sea factor limitativo de liberaci%n! +3. Mucos )r%acos son !oco solu#les
en a(ua a(ua al ! ue ue !re& !re&al alec ece e en los los dist distin into toss lu(a lu(are ress de a#so a#sorc rció ión n 4ue 4ue est) est) entre entre 1
El !ri%er %ie%#ro 4d85dt 4 d85dt55 ace reerencia a la &elocidad de disolución de un soluto8 -sta es !ro!orcional a la dierencia entre la solu#ilidad del soluto 4 C95 * la concentración de soluto en cada %o%ento en el %edio de disolución 4 C5. es la constante de &elocidad intr3nseca del !roceso de disolución 4de!ende 4de!ende de %lti!les actores co%o la te%!eratura8 el !eso %olecular del soluto8 etc5. Cuando un soluto se encuentra en un %edio de disolución8 disolución8 la su!ericie del soluto ca%#ia en incom%leta. Nernst . Br;nner co%!letaron todo %o%ento8 !or tanto la ecuación anterior est) incom%leta. co%!letaron dica ecuación introduciendo el actor ue &ar3a con la su!ericie: C ( ¿¿ S −C ) dQ =− K·S· ¿ dt
+e o#ser&a ue la &elocidad de disolución es directa%ente !ro!orcional a la su!ericie del %edio de disolución. +e !lantean dos situaciones en unción de la solu#ilidad del )r%aco: solu!les 4solu#ilidad J ?."5: conor%e el )r%aco se +u!oniendo +u!oniendo el caso de fármacos %oco solu!les 4solu#ilidad 5
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disuel&e8 la concentración de )r%aco en el %edio au%enta. uede ocurrir ue en un %o%ento deter%inando8 deter%inando8 C sea !arecido a C + 4CKC 4CKC+58 en este caso8 co%o la dierencia entre C + * C se ace ?8 la &elocidad de disolución tender3a a cero 4dDdt K?5 K?5.. Esto !uede ocurrir in vitro !ero no in vivo !orue el )r%aco se &a a#sor#iendo *8 !or tanto8 se &a retirando del %edio de disolución 4C &a dis%i dis%inu nu*e *end ndo o !or !orue ue &a desa desa!a !are reci cien endo do del del lu(a lu(arr de a#so a#sorc rció ión5 n5.. In &i&o &i&o88 co%o co%o C33C9 des!recia%os des!recia%os C rente a C + * ueda: dQ =− K·S· C S dt
+u!o +u!oni nien endo do el caso caso de fármacos mu. solu!les: solu!les: conor%e el )r%aco se disuel&e8 la <
!ro! !ro!or orci cion onal al%e %ent nte e del del coef coefic icie ient ntee de difu difusi sión ón del del !rin !rinci ci!i !io o acti acti&o &o 45 45 e in&e in&ers rsa% a%en ente te !ro!orcional !ro!orcional del es%esor del es%esor de de la ca!a !or la ue tiene ue diundir el )r%aco 45. K =
D h
A su &e=8 de!ende de la constante de Bolt=mann 4,B58 de la la tem%eratura8 tem%eratura8 de la &iscosidad ( η ) * del tama>o de las %art-culas del soluto ( r ) : D =
K B · T 6·π·η·r
Con estas tres e!resiones:
− K B · T dQ = ·S·C S dt 6 · π · η · r · h Cualuier Cualuier %odiicación de estos actores aectar) a la &elocidad de disolución * sólo al(unos ser)n %ani!ula#les a &oluntad: !ode%os %ani!ular el tama>o de las %art-culas %art-culas88 la &iscosidad8 &iscosidad8 solu!ilidad. 0tros8 sin e%#ar(o8 no se !ueden %ani!ular: la la su%erficie 4de las !art3culas5 * la solu!ilidad. te%!eratura 4es la ue eiste en el lu(ar de a#sorción * no es %odiica#le o es di3cil de %ani!ular58 el es!esor de la %e%#rana * 6 π ue es una constante. Estos t-r%inos ue no !ode%os %odiicar se en(lo#an en uno solo 4deno%inado cte o constante5: dQ − K B · T S· C S = · dt 6 · π · h η · r S· C S dQ =−cte· dt η ·r 5.2.1. Alcance práctico de los ensayos de di solución
Los ensa.os de disolución !er%iten conocer la &elocidad a la ue se disuel&e un !rinci!io acti&o acti&o en un %edio %edio88 (ener (eneral al%en %ente te acuos acuoso8 o8 * ta%#ita%#i-n n la cuant-a de de esta esta disolución. disolución. Estos ensa*os est)n incluidos en la ar%aco!ea *8 a dierencia de los de dis(re(ación8 son o!liatorios. o!liatorios. finalidad !iofarmac2uti !iofarmac2utica ca !or Los ensa* sa*os de disol solució ción tie tienen una finalidad !orue ue lo ue ue !retende%os es #uscar deter%inadas deter%inadas correlaciones correlaciones in vitro8 !or e9e%!lo8 lle(ar a air%ar ue si un )r%aco se disuel&e #ien8 !ro#a#le%ente se a#sor#er) #ien 4la correlación de ue si se disuel&e8 6
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se a#sor#e5. 5.2.2. Condiciones SINK ¿&iempre podemos aplicar la ley de 'ernst y rnner! e!ende de si el )r%aco es solu#le
o no. +i es !oco solu#le * esta%os en condiciones in&itro8 se !odr) a!licar la ór%ula si res!eta%os las condiciones +IN,. +e intenta re!roducir in vitro las condiciones in vivo. La e!resión −dQ / dt =− K·S· C S se . a %oco solu!les in vitro. a!lica a )r%acos %u* solu!les %u* solu!les in vivo e in vitro . a %oco solu!le8 dica +i el )r%ac )r%aco o es %oco solu!le8 dica ór%ula ór%ula se a!lica a!licar) r) in vitro sie%!re * cuando se tra#a9e en condiciones +IN,. or tanto8 las condiciones +IN, son auellas ue nos &an a !er%itir e%!lear la ecuación de Nernst * Brnner cuando el )r%aco es !oco solu#le en condiciones in vitro. Condición 9IN: 9IN: si so%os ca!aces de %antener una concentración de )r%aco en el %edio de disolución inerior al 1? de la concentración de saturación del %is%o 4C +58 es decir8 inerior inerior al 1? de su solu#ilidad. ico de otro %odo8 si C 3 4#+?C9 4el ?.1 sale de acer el 1?8 ue es lo %is%o ue 1?D1??O?.15. a* ue tener en cuenta ue conor%e el )r%aco se &a disol&iendo8 a* ue retirarlo del lu(ar de a#sorción !ara %i%eti=ar las condiciones in vivo 4in vivo esto no es necesario !uesto ue el )r%aco se eli%ina del lu(ar de a#sorción5. ara ello se suele tra#a9ar con &ol%enes %u* (randes8 concentraciones concentraciones #a9as8 %e%#ranas de di)lisis8 etc. 5.2.3. Cinética de disolución ¿*u+ tipo de cin+tica siue el proceso de disoluci%n! La ecuación usada !ara el estudio de
K·S· C S . En unción de có%o sea el &alor de +8 encontra%os dierentes la cin-tica es dQ / dt =− K·S·C ti!os de cin-tica:
+i la su%erficie es constante durante el !roceso de disolución8 la cin2tica es de orden 4. 4. constante8 se !ueden !resentar dierentes ti!os de cin-tica8 de las +i + no es constante8 cuales 2 son %a*oritarias: cin-tica de %rimer orden . cin-tica . cin-tica de la ra-= la ra-= c@!ica. c@!ica.
*#'# Eta%a de difusión +u!o +u!one ne ue ue la diu diusi sión ón del del !rin !rinci ci!i !io o acti acti&o &o88 una una &e= &e= disu disuel elto to88 lle( lle(a a a la %e%# %e%#ra rana na a#sor#ente. La cin-tica de diusión &iene dada !or la Le. de $ic: $ic:
=− D·A· dQ / dt =−
dC dx
difusión: de!ende de la constante de Bolt=%ann 4se a es el coeficiente de difusión: &isto en disolución5. A re!resenta la su%erficie a tra&-s de la cual se reali=a la diusión. dC5d re!resenta el radiente de concentración ue a* en la %e%#rana. d es la distancia 4si es (rande8 la &elocidad es %enor al estar en el deno%inador5. ¿Es un $ec$o frecuente que la etapa de difusi%n puede ser responsable de que la liberaci%n liberaci%n sea factor limitativo de la absorci%n! La res!uesta es no 4&i%os ue lo era la disolución5. ¿"uándo ocurre este $ec$o! 0curre en dos casos: cuando el &olu%en de l3uido a tra&-s
del del cual cual ten( ten(a a ue ue diu diund ndir ir 4 &olumen &olumen de difusi difusión ón55 el )r% )r%a aco sea sea el ele& e&ad ado o 4en 4en el trac tracto to ele&ada. An as38 es (astrointestinal8 !or e9e%!lo5 o #ien cuando la &iscosidad del %edio sea ele&ada. %u* raro ue este eco se de en la !r)ctica. 7
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Conclusión: de las tres eta!as de las ue consta el !roceso de li#eración8 la !rinci!al res!onsa#le de ue la li#eración sea actor li%itati&o de la a#sorción es la se(unda eta!a 4eta!a de disolución5 !orue la %a*or3a de los )r%acos son !oco solu#les 4con solu#ilidad inerior a ?."5.
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TEMA 0: AB9(RCIÓN +# Introducción La a#sorción re!resenta el !roceso !or el cual el )r%aco !asa desde el lu(ar de a#sorción asta circulación (eneral o sist-%ica. im%lica8 en !ri%er atra&esa esarr una o &arias La a!sorción im%lica8 !ri%er lu(a lu(ar8 r8 ue el )r% )r%ac aco o de#a de#a atra& mem!ranas #ioló(icas: el n%ero de!ende del lu(ar de a#sorción. Los %ecanis%os de !aso de %e%#rana #ioló(ica se deno%inan %ecanis%os de a#sorción.
"# Mecanismos de %aso de mem!ranas !iolóicas Tene%os ue tener en cuenta los si(uientes %ecanis%os de !aso de %e%#ranas #ioló(icas: ius iusió ión n !asi&a !asi&a a tra&-s tra&-s de la %e%#r %e%#rana ana li!3d li!3dica ica o de los !oros !oros acuo acuosos sos de la %is%a. El trans trans!orte !orte %ediado %ediado 4acti&o 4acti&o * diusión diusión acilitad acilitada5. a5. For%ació For%ación n de !ares !ares de iones iones de si(no si(no o!uesto o!uesto * !inocito !inocitosis. sis.
"#+# ifusión %asi&a li%-dica. Es un !roceso ue se La diusión diusión !asi&a !asi&a se reali=a a tra&-s tra&-s de la la mem!rana li%-dica. reali=a a fa&or de radiente de concentración8 !or tanto8 no consu%e ener(3a. Este %ecanis%o es utili=ado8 e&idente%ente8 !or sustancias li%ófilas 4no !olares5. !olares5. Es el %ecanis%o %ecanis%o ma.oritario !ara los )r%acos. entro de la diusión !asi&a8 encontra%os una &ariante deno%inada diusión !asi&a a tra&-s de los %oros los %oros acuosos de acuosos de la %e%#rana o trans!orte co%!etiti&oPQ. +e a#la de una iltración8 !uesto ue influ.e el %eso molecular en el trans!orte. er%ite el !aso de !eue>as sustancias !olares 4a(ua8 urea58 se reali=a a fa&or de radiente de concentración * no consu%e ener(3a. Es %eso %olecular * es un %ecanis%o !oco i%!ortante !ara t3!ico de sustancias ,idrófilas de !aDo %eso %olecular los )r%acos. Este !aso !or !oros tiene li%itacione li%itaciones: s: si el co%!uesto co%!uesto es %)s (rande (rande ue el !oro8 no atra&esar) la %e%#rana la car(a 4el-ctrica5 ue su!one la !ared del !oro 4el )r%aco tiene ue estar car(ado ta%#i-n5 * no eisten %ucos !oros en las %e%#ranas sal&o en las endoteliales 4de los endotelios ca!ilares5. Cara el-ctrica8 n@mero * tama>o de %oros. %oros.
"#"# Trans%orte mediado E!lica có%o es !osi#le ue !asen sustancias randes 4!or lo (eneral son sustancias ue no atra&iesan !oros !or su ele&ado ta%a>o5. mediado %or %or un !ortador o carrier 4%rote-na Est) Est) mediado 4 %rote-na de de %e%#rana5. Es un %ecanis%o de !aso ue es utili=ado !or sustancias endó(enas * )r%acos ue8 !or lo (eneral8 se ase%e9an estructural%ente estructural%ente a ellas. Es un tran trans%o s%ort rtee se selec lecti& ti&o o . satura satura!l !lee: estas estas carac caracter ter3st 3stica icass tiene tienen n i%!ort i%!ortant antes es re!ercusiones re!ercusiones #ioar%ac-uticas. #ioar%ac-uticas. El ue sea sea select lectii&o tie tiene la si(u si(uiiente re!e re!erc rcus usió ión n #io #ioa ar%ac r%ac-u -uti tica ca:: si fármacos ue utili=an el mismo trans%ortador !ero la ainidad de uno ad%inistra%os " fármacos ue !or el rece!tor es %a*or ue la del otro8 el ue ten(a ma.or afinidad des%la=ará al otro 9
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4se selecciona el ue ten(a %a*or ainidad !or el rece!tor5. El ue sea sea saturado saturado ta%#ita%#i-n n tiene su consi(ui consi(uiente ente re!erc re!ercusión usión #ioar%ac #ioar%ac-utic -utica: a: el e eces ceso o de dosi dosiss satura el %ecanis%o * !or tanto no se a!ro&eca toda la dosis 4su !iodis%oni!ilidad disminu.e5. disminu.e5. Ti!os de trans!orte %ediado 42 ti!os5: 1. Trans!orte acti&o: se reali=a en reali=a en contra de radiente de radiente de concentración8 consu%e
ener ener(3 (3a. a. Los Los anti anti#i #iót ótic icos os !eta !eta lac lactámi támicos cos88 antitu titu%o %ora rale les8 s8 le&odo%a utili= utili=an an este este %ecanis%o de trans!orte. 2. iusión acilitada: se reali=a a radiente de concentración8 no consu%e reali=a a fa&or de radiente de ener(3a. Lo utili=an al(unas &itaminas co%o la B 128 ri#ola&ina8 etc.
"#'# Trans%orte Trans%orte %or %ares de iones de sino o%uesto Este ti!o de trans!orte e!lica có%o son ca!aces de !asar las %e%#ranas #ioló(icas formación de co%!uestos ue est)n alta%ente ioni=ados * ue %antienen su car(a. +u!one la formación %ares de iones con otros co%!uestos iónica%ente o%uestos ue est)n !resentes en el lu(ar de a#sorción. Este %ecanis%o de trans!orte lo usan )r%acos con car(a !ositi&a 4al(unos #eta< #louean #loueantes5. tes5. Es un %ecanis%o %ecanis%o %inoritario %inoritario.. E9: %ro%ranolol 4car(a S5 se une con %ucina 4<5 o ácido oleico 4<5 oleico 4<5
"#)# inocitosis disuelto. Es un %ecanis%o Es el nico nico ue no requiere que el %rinci%io acti&o est2 disuelto. !arec !arecido ido a la a(oci a(ocitos tosis. is. Es el %ecan %ecanis% is%o o de !aso !aso de #astan #astantes tes fárm fármaco acoss de naturale=a %roteica. %roteica. E9: &acuna !ara la !olio%ielitis. +i un )r%aco usa un %ecanis%o de !aso8 no eclu*e ue no !ueda usar otro 4conce!to: un %is%o )r%aco8 &arios %ecanis%os de !aso5.
'# Cin2tica de la a!sorción %or difusión %asi&a '#+# A tra&2s de la mem!rana li%-dica Fcaso eneralG +u!one%os una %e%#rana #ioló(ica * un )r%aco disuelto en el lu(ar de a#sorción. La le. de $ic nos $ic nos dice ue la &elocidad de disolución es i(ual al coeiciente de diusión8 !or la su!ericie de !aso * !or el (radiente de concentración. concentración. Esta e!resión est) incom%leta * a* ue corre(irla: se introduce el introduce el coeficiente de re%arto 45:
−dQ / dt = D·P·S·
dC dx
Considera%os Considera%os el es!esor de la %e%#rana ,8 * 2 concentraciones de )r%aco: Ca 4a un lado de la %e%#rana < sin a#sor#er5 * C9 4al otro lado de la %e%#rana < a#sor#ida5. Reor%ula%os la e!resión teniendo en cuenta las dos concentraciones:
−dQ / dt = D·P·S·
C a−C S h
El lu9o de san(re &a a retirar C +8 !or tanto8 C +JJCa. ode%os des!reciar C + rente a Ca * nos ueda una nue&a e!resión:
−dQ / dt = D·P·S·
C a h
ara un )r%aco * un lu(ar de a#sorción concreto +D es constante: 10
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−dQ / dt =k a · C a Ha es lo ue conoce%os co%o constante de &elocidad de a#sorción 4aunue no inclu*e todos los actores ue inlu*en en ella5. %ermea!ilidad eui&ale a ?5, La constante de %ermea!ilidad eui&ale a ?5,
'#"# A tra&2s de la mem!rana li%-dica Fcaso %articularG ara )r%acos de car)cter )cido o #)sico d-#il: en unción del ! un )r%aco estar) %)s o mem!rana es la forma no ioni=ada. ioni=ada. La concentración ue %enos ioni=ado. La ue atra&iesa ue atra&iesa la mem!rana es de#a%os %edir es8 !or tanto8 la de la or%a no ioni=ada. C a ¿ no−ionizada
¿ ¿ −dQ / dt = D·P·S· ¿ Aora &a%os a des!e9ar
C a ¿ no−ionizada
¿
en unción del !: ! :
C a ¿ no− ionizada
¿
C a ¿ no− ionizada
Car) Car)ct cter er )cid )cido o d-# d-#ilil::
Car) Car)ct cter er #)si #)sico co d-#i d-#il:l:
¿
C a ¿ionizada + ¿
¿ ¿ ¿ C a ¿ no−ionizada ¿ C a ¿ no−ionizada ¿ C a ¿ionizada + ¿ ¿ ¿ ¿ C a ¿ionizada =C a C a ¿ no−ionizada + ¿
¿
es!e9a%os la or%a no ioni=ada8 res!ecti&a%ente res!ecti&a%ente::
C a ¿ no−ionizada =
C a ¿ no−ionizada =
¿ ¿
C a
+
pH − pKa
1 10
C a
+
pKa − pH
1 10
Lle&a%os la concentración de la or%a no ioni=ada a la !ri%era ór%ula: ór%ula :
F)r%acos de car)cter )cido:
C a D·P·S · pH − pKa h 1+ 1 0
−dQ / dt =
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F)r%acos de car)cter #)sico:
C a D·P·S · pKa − pH h 1+ 1 0
−dQ / dt =
ara un %is%o )r%aco * lu(ar de a#sorción8 el ! del lu(ar de a#sorción * el !,a del )r%aco !ueden entrar en la constante H a 4se consideran constantes5
)# Mecanismos de a!sorción H9 mem!ranas mem!ranas !iolóicas !iolóicas Fluares de a!sorciónG Endo Endote telilios os ca!i ca!ila lare res: s: diu diusi sión ón !asi !asi&a &a a tra& tra&-s -s de la %e%# %e%#ra rana na * tran trans! s!or orte te con&ecti&o 4!oros (randes * nu%erosos5. Mucosa Mucosa ()str ()strica ica:: los %ecanis %ecanis%os %os de !aso !aso a este este ni&el ni&el son la diusió diusión n !asi&a !asi&a a tra&-s de la %e%#rana8 trans!orte con&ecti&o 4!oco i%!ortante5 * trans!orte acti&o 4en al(n caso5. Mucosa Mucosa intestina intestinall 4intestin 4intestino o del(ado5 del(ado5:: se !ueden !ueden dar diusi diusión ón !asi&a !asi&a a tra&-s tra&-s de la %e%#rana8 trans!orte con&ecti&o8 trans!orte acti&o8 diusión acilitada * !inocitosis. Lue(o el intestino del(ado !ueden darse los ' %ecanis%os de trans!orte. Muco Mucosa sa inte intest stin inal al 4in 4intest testin ino o (rue (rueso so * rect recto5 o5:: diu diusi sión ón !asi !asi&a &a a tra& tra&-s -s de la %e%#rana * al(o de !inocitosis. Resto Resto de %ucosas %ucosas 4a ni&el ni&el de la #oca8 #oca8 su#lin( su#lin(ual ual88 nasal8 nasal8 res!irat res!iratori oria a * ocula ocular5: r5: diusión !asi&a a tra&-s de la %e%#rana. iel: iel: dius diusión ión !asi&a !asi&a a tra&-s tra&-s de de la %e%# %e%#ran rana. a. Lu(ar de a#sorción
ifusión %asi&a
T# con&ecti&o
T# acti&o
ifusión facilitada
inocitosis
Endotelios ca%ilares Mucosa ástrica Mucosa I Mucosa I Resto mucosa iel
*# A!sorción H9 %J . %aK 9 . ara un %is%o )r%aco8 el coeiciente de diusión 4 5 * el es!esor de la %e%#rana 4, 4 ,5 no son %odiica#les. El coeiciente de re!arto8 la su!ericie8 el ! * el !,a son actores ue inlu*en so#re el !roceso de a#sorción.
*#+# %a . %J $ármacos de carácter ácido: ácido: " inter&alos de !,a ?<2. ?<2.': ': aue auellllos os )r%ac )r%acos os cu*o cu*o !,a !,a estest- co%!re co%!rend ndid ido o en este inter inter&a &alo lo son son de car)cter )cido uerte. 2.'< 2.'<7. 7.': ': car car)c )cte terr )cid )cido o d-#i d-#il.l. 7.'< 7.'<1$ 1$:: car) car)ct cter er )ci )cido do %u* %u* d-# d-#ilil.. 12
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Carácter
Helocidad de a!sorción
Mu* d-#il
! inde!endiente 4enito3na8 %ucos #ar#itricos5
Fuertes
Lenta 4)cido sulosalic3lico8 ro9o de enol5
-#il
El (rado de ioni=ación de!ende del ! 4en unción del ! a* %)s o %enos !orcenta9e ioni=ado5: cuanta %)s or%a no ioni=ada a*a8 %e9or se &a a a#sor#er. +on ! de!endiente
$ármacos de carácter !ásico ?<': son auel auellos los )r%a )r%acos cos cu*o cu*o car)cter car)cter #)sic #)sico o es %u* d-#il d-#il.. '<1 '<11: car) car)ct cter er #)s #)sic ico o d-#i d-#il.l. 11<1$: <1$: car) car)ct cter er #)s #)sic ico o uer uerte te.. Carácter
Helocidad de a!sorción
Mu* d-#il
! inde!endiente 4cae3na5
Fuertes
Lenta 4(uanetidina5
-#il
+u a#sorción es ! de!endiente !uesto ue en unción del ! &a a estar %)s o %enos ioni=ado
¿*u+ ocurriría en un caso concreto! E9e%!lo del )cido salic3lico. Tiene un !,a de ": ser3a
un )r%aco de car)cter )cido d-#il8 !or tanto8 su a#sorción ser) ! de!endiente. de!endiente. El de or%a or%a no ioni=a ioni=ada da se re!res re!resen enta ta co%o co%o NI 4<or%a 4<or%a<< No Ioni=ad Ioni=ada5 a5 * ser) 1 1
+ 1 0 pH − pKa
. En el estó%a(o el ! oscila entre 1 4en a*unas5 * " 4con ali%entos5. ara
!O"8 cuando !,aO!8 el NI ser) del '?. NI5. En el el duodeno duodeno el ! &ira alrededo alrededorr de U8 el NI ser): ser): ?.1 4 a ma.or %JK menor NI5. Conclu Conclusió sión: n: en el estó%a estó%a(o (o se a#sor#e a#sor#er) r) %e9or %e9or !uesto !uesto ue ue a* %a*or %a*or or%a or%a no ioni=ada 4'? rente a ?.15. Esto es en la teor3a8 en la !r)ctica se a#sor#e i(ual de #ien en los dos lados. Esto es as3 !orue el intestino 4del(ado 2??% 25 tiene una %a*or su%erficie irriaci ación ón 4ue no est) en la de a#sorción ue en el estó%a(o 41% 25. Ade% Ade%)s )s88 la irri e!resión %ate%)tica5 %ate%)tica5 es %uco %a*or en el intestino ue en el estó%a(o. Conclui%os ue !ara la %a*or3a de los )r%acos8 -stos se a#sor#en i(ual de #ien tanto en el estó%a(o co%o en el intestino.
*#"# ara !oder atra&esar la %e%#rana !or diusión !asi&a8 el )r%aco de#e tener un coeiciente de re!arto a&ora#le a la %is%a8 !uesto ue est) en el nu%erador 4tanto si es )cido co%o #)sico5: C a D·P·S · pKa − pH h 1+ 1 0
−dQ / dt =
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farmayuda.tk ¿"uál de los factores son manipulables! !ara ciertas &3as !ode%os intentar au%entar la
su!ericie de a#sorción 4+5 * ada!tar el !. El !,a * son %ani!ula#les. C a * son in%uta#les. ¿"%mo se podría influir en el coeficiente de reparto y en el pa sin cambiar de principio activo! E9e%!lo de la eritro%icina. +e !uede reor%ular la eritro%icina de otra or%a 4co%o sal8
!or e9e%!lo5. Tiene un !,a de /.U8 un NI de ?.2 * un de 1. +i reformulamos la eritromicina la eritromicina como 2ster F%ro%ionileritromicina58 F%ro%ionileritromicina58 el !,a es de U.8 el NI es * el es 1'?. 0tros e9e%!los: La a%!icil a%!icilina ina se !uede !uede or%ular or%ular co%o co%o !i&a%!ic !i&a%!icili ilina na 4%)s li!oso li!osolu lu#le #le * %e9or %e9or el coeiciente de re!arto5. La car#enic car#enicilin ilina a se reor%ula reor%ula co%o co%o -ster -ster inda%3li inda%3lico co 4%e9ora 4%e9ora a#sorci a#sorción ón oral5. oral5. La ter#utal ter#utalina ina se reor% reor%ula ula co%o co%o diiso#uti diiso#utiril ril -ster -ster 4%e9ora 4%e9ora la a#sorci a#sorción ón oral5. oral5.
*#'# 9 a!sorción no est) en la e!resión %ate%)tica !ero influ.e en El fluDo El fluDo sanu-neo en el luar de a!sorción no %ro%orcionalmente. la a#sorción %ro%orcionalmente. +i la &eloci &elocidad dad de arras arrastre tre en el lu(ar lu(ar de a#sor a#sorció ción n es %enor %enor ue la &eloci &elocidad dad de !aso de %e%#rana. Este !roceso de !aso lo (o#ierna la &elocidad del lu9o san(u3neo. +i la &eloci &elocida dad d de arrastr arrastre e es %a*or %a*or ue la &elocid &elocidad ad de !aso !aso de %e%#ran %e%#rana8 a8 la a#sorción est) (o#ernada !or la diusión a tra&-s de la %e%#rana 4(o#ernada !or el !aso5.
estu tudi dio o !iof !iofar arma mac2 c2ut utic ico o de la lass &&-as as de e aora en adel delante se estudi tudia a el es administración de un )r% factore ress que que afec afectan tan a ca cada da &-a de )r%ac aco. o. +e estu estudi diar ar)n )n los los facto ad%inistración. Las Las &3as &3as de ad%inist ad%inistrac ración ión a estud estudiar iar son: la &3a oral oral 4la %)s isiol isioló(i ó(ica5 ca588 la !ucal8 !ucal8 la su!linual * rectal. rectal. La #ucal * su#lin(ual se !ueden en(lo#ar en una %is%a. Estas $ &3as de ad%i ad%ini nistr strac ació ión n se corr corres es!o !ond nden en con con el trac tracto to di(e di(est sti& i&o. o. No eui eui&o &oca carr la &3a &3a oral oral con con la #ucals #ucalsu#l u#lin( in(ual ual.. La oral oral su!one su!one ue el )r%ac )r%aco o es tra(ad tra(ado o 4lu(ar 4lu(ar de a#sorc a#sorció ión n en tracto tracto (astrointestinal5. La &3a #ucalsu#lin(ual su!one la ad%inistración en la #oca * se a#sor#en a ese ni&el. La &3a &3a %arent %arenteral eral en(lo#a la &3a intra&ascular 4intra&enosa8 intracardiaca8 intraarterial5 * etra&asal 4su#cut)nea8 %uscular5. %ercutánea8 nasal8 nasal8 %ulmonar * ocular . 0tras &3as: %ercutánea8 En todas las &3as8 las acciones !ueden ser tanto a ni&el sist-%ico co%o local8 !ero en la ocular la acción es nica%ente local.
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TEMA /: AMINI9TRACIÓN (R HA (RAL +# Caracter-sticas anatomo6fisiolóicas del luar de a!sorción +#+# artes del tu!o diesti&o
Boca Farin(e Esó Esóa( a(o o 42' 42' c% c% 1<" 1<" c%5 c%5 Estó%a(o Inte Intesstino tino del del(ado ado Inte Intesstino tino (ru (rueso
En todas estas =onas !uede a#er a#sorción. ero a#la%os de &3a oral * la a#sorción es a ni&el del tu#o di(esti&o8 !or tanto8 no se &a a dar a#sorción en la #oca8 ni en la arin(e8 ni en el esóa(o. Eiste una ece!ción en )r%acos dise>ados !ara a#sor#erse a ni&el de la ca&idad astrointestinal es el lu(ar de #ucal8 en la ue s3 ue a#r3a a#sorción en la #oca. El tramo astrointestinal es a!sorción de la &-a oral. oral. e la isiolo(3a ue se &a a estudiar a !artir de aora a* ue entender un conce!to %u* i%!ortante * es ue auellas =onas ue est-n irri(adas &an a !er%itir la a#sorción del )r%aco. 1.1.1. Características del trao !astrointestinal
Estó Estó%a %a(o (o:: es la =ona =ona ue ue %)s %)s se dila dilata ta * la ue ue %)s &olumen !uede alcan=ar +#"L5. 4asta +#"L5. V Tra%o Tra%o &ertical &ertical 4se(%ento 4se(%ento cardial5 cardial5:: se distin(ue distin(uen n el el fundus 4en el ue se encuentra un es3nter lla%ado cardias ue conecta el estó%a(o con el esóa(o5 cuer%o. * el cuer%o. V Tra% Tra%o o ori ori=o =ont ntal al 4se(% 4se(%en ento to !ilór !ilóric ico5 o5:: se distin distin(u (uen en el antr antro o * el canal %ilórico 4se %ilórico 4se encuentra el !3loro ue es otro es3nter ue conecta el estó%a(o con la !ri%era !orción del intestino del(ado5. Intestino: Intestino: distin( distin(ui%o ui%oss dos !artes8 !artes8 el del(ad del(ado o * el (rueso. (rueso. El intesti intestino no del(ado del(ado suele suele %edir entre '< %8 %ientras ue el (rueso %ide entre 1.2 * 1.' %. V I. el(ado: duodeno 42?<"? c%8 el tra%o %)s corto . con meDores caracter-sticas de a!sorción58 a!sorción58 .e .e.u .uno no 4" %5 * el -l -leo eon n 4$ % conecta con el (rueso5. V I. Gr Grueso: el el cieo 4/.' c%58 el colon 4$ !artes: ascendente de 2? c%8 trascendente de $'<'? c%8 descendente de "? c% * !-l&ico o si(%oideo5 * el recto recto 4lti%os 1/ c% el recto es el lu(ar de a#sorción de )r%acos cuando se ad%inistra !or una &3a distinta a la oral: la rectal5. e %a*or a %enor a#sorción: intestino delado W estómao W intestino rueso. rueso. 1.1.2. "ared del tu#o di!estivo
mucosa8 Est) or%ada !or $ ca!as ca!as conc-ntri conc-ntricas cas ue !ueden !ueden !resenta !resentarr %odiicac %odiicacione iones: s: mucosa8 su!mucosa 4a estas dos se les deno%ina =ona (landular58 muscular * serosa 4la %)s distante5. La ca!a %ucosa suele !resentar li%itaciones * est) constituida !or " ca!as: e%itelio 4es una corion on 4est) ca!a ca!a sencil sencilla la de c-lula c-lulass estra estrati tiic icada adas58 s58 cori 4est) or%ad or%ado o !or !or te9ido te9ido con9u con9unti nti&o &o * te9ido te9ido %uscular %uscular.. A este ni&el eisten eisten &asos sanu-neos5 sanu-neos5 * muscularis6muc muscularis6mucosa osa 4ca!a %uscular ue conecta con la ca!a su#%ucosa. +on i#ras i#ras %usculares lisas5. La ca!a ca!a su#% su#%uc ucos osa a es te9i te9ido do con9 con9un untiti&o &o.. res resen enta ta i#r i#ras as el)s el)stitica cass * &asos 15
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sanu-n sanu-neos eos linfát linfáticos icos 4!ro&ienen de la =ona %esent-rica * a este ni&el se or%a un co%!le9o &ascular %u* irri(ado5. La ca!a ca!a %usc %uscul ular ar est) est) cons constititu tuid ida a !or 2 ca!as ca!as:: una interna constituida !or i#ras %usculares dis!uestas dis!uestas en sentido trans&ersal t rans&ersal * la ca!a %)s eterna son i#ras %usculares dis!uestas en sentido lon(itudinal. El %sculo es liso ece!to en la #oca * el recto ue es estriado. La ca!a ca!a serosa serosa es la en&oltu en&oltura ra eterna eterna del del tu#o di(esti di(esti&o. &o. Las c-lul c-lulas as son !lanas !lanas.. %lieues es semilun semilunares ares !e A ni&el del intestino (rueso eisten %lieu !ero no %acro&ellosidades %acro&ellosidades ni ni %icro&ellosidades. El a%orte sanu-neo es sanu-neo es %uco más %uco más rico a ni&el intestinal 41 LD%in5 que LD%in5 que a ni&el estomacal 41'? estomacal 41'? %LD%in5. $odi%icaciones de la pared del tu#o di!estivo
A ni&el del intestino del(ado a!arecen una serie de !lie(ues: &ál&ulas &ál&ulas conni&entes conni&entes 4se macro6&ellosidades intestinales 4!eue>os !ueden &er a si%!le &ista8 au%entan la su!ericie58 macro6&ellosidades intestinales dedos ue au%entan la su!ericie de a#sorción5 * micro6&ellosidades intestinales micro6&ellosidades intestinales 4son c-lulas ue tienen !eue>as !rolon(aciones !rolon(aciones ue au%entan terrorificamente la su!ericie de a#sorción5.
"# Estudio del luar de a!sorción "#+# %J del luar de a!sorción El ! del tracto di(esti&o 4TGI5 oscila entre 1 * /. A ni&el del estó%a(o: 1 4en a*unas5 * ".' si no est) en a*unas. En el duodeno8 el ! es a!roi%ada%ente a!roi%ada%ente U. En el *e*uno8 el ! es U./. En el 3leon 7.U. A ni&el del es3nter ileocecal * el colon es #)sico8 !O/. A %edida %edida ue a&an=a%os !or el TGI8 el ! se #asiica 4Cl estó%a(o8 sales #iliares T5
"#"# H-as de a!sorción or &3a san(u3nea o !or &3a lin)tica. 63a 63a san san(u3n u3nea: ea: el )r% )r%a aco atra tra&esa &esar3 r3a a la %e%# %e%#ra rana na !or diu iusión sión !asi !asi&&a 4nor%al%ente58 !asar3a !or la &ena %esent-rica8 ir3a a la !orta * de a3 al JA( en el ue !odr3a surir eecto de !ri%er !aso. el 3(ado &a a la &ena e!)tica * de a3 a la &ena ca&a ca&a iner inerio iorr ue ue conec conecta ta con el cora=ó cora=ón. n. el cora=ón cora=ón !asa al LM LMÓN ÓN 4!-rdidas de !ri%er !aso5 * re(resa de nue&o al cora=ón !ara ir a circulación (eneral. (eneral. +i &a !or &3a lin) lin)tic tica a se a#sor#e a#sor#e !or !or los ca!ila ca!ilares res lin) lin)tic ticos os88 de a3 a los los &asos &asos lin)ticos * al canal tor)cico8 t or)cico8 ue conecta con la &ena su#cla&ia i=uierda. i=uierda. e la &ena !asa al cora=ón * de este al LMÓN 4!-rdidas !or eecto de !ri%er !aso5. el !ul%ón re(resa al cora=ón !ara ir a circulación (eneral. La a#sorción !or &3a lin)tica e&ita las !-rdidas !or eecto de !ri%er !aso a ni&el del 3(ado. Conce!to: !or &3a lin)tica no a* !-rdidas !or eecto de !ri%er !aso a ni&el del 3(ado.
'# $actores que afectan a la !iodis%oni!ilidad de los fármacos administrados %or &-a oral 1. Fisioló(icos: Fisioló(icos: son los relacionados con el luar de a!sorción# 2. Fisicou3%icos: acti&o. Fisicou3%icos: relacionados relacionados con el %rinci%io acti&o. 3. Gal-nico
'#+# $actores fisiolóicos
Conte% te%!la%os &arios actores is isioló(icos: las ca carac racter ter-st -stica icass del del conte contenid nido o astrointestinal 4entre ellas: la &iscosidad8 el &olu%en de l3uido !resente8 el !8 la !resencia o no de sales #iliares8 la %ucina 4co%!onente de la !ared del TGI58 la lora intestinal58 el &aciado ástrico8 ástrico8 la motilidad intestinal motilidad intestinal 4es el !rinci!al lu(ar de a#sorción8 la %otilidad #a9a aectar) al tie%!o de a#sorción * !or tanto8 a su #iodis!oni#ilidad58 #iodis!oni#ilidad58 el fluDo sanu-neo * sanu-neo * el efecto de %rimer %aso. %aso. 6a%os con las caracter3sticas del contenido (astrointestinal: 16
farmayuda.tk &iscosidad
Las e!resiones %ate%)ticas ue nos dan la &elocidad de disolución * diusión son: &elocidad de disolución: &elocidad de diusión:
T·S·Css dQ − K B · T·S·C = dt 6·π·η·r·h dQ − K B · T dC = · A· dt 6 · π · η · r dx
0#ser&ar ue el t-r%ino &iscosidad 4 η 5 est) en el deno%inador deno%inador * ue conor%e aumenta la &iscosidad del contenido GI8 el )r%aco se &a a a!sor!er %eor !uesto ue la &elocidad &a a dis%inuir. con la !resencia de alimentos 4en !rinci!io8 una %edida Factores: la &iscosidad aumenta con la !ara %e9orar la #iodis!oni#ilidad ser3a ad%inistrar los )r%acos con una !eue>a cantidad de l3uido * no con ali%entos. +e dice en !rinci!io !orue a* al(unas ece!ciones ue se e!lican unas l3neas %)s adelante5 * con &iscosi=antes !resentes en la or%ulación. or%ulación. ara )r%acos !oc !oco sol solu#les8 un aumento de la &isc &iscos osid idad ad !ued !uede e ser ser contra%roducente si uere%os una disolución * diusión r)!ida. El )r%aco !oco solu#le8 de !or s38 tendr) una disolución * diusión lenta8 !or ello no tiene sentido au%entar la &iscosidad *a ue e%!eorar3a%os an %)s si &elocidad de disolución * diusión. ara ara )r% )r%ac acos os sol solu# u#le less !ued !uede e ser ser !eneficiosa si lo ue uere%os es enlentecer la a#sorción. &oluen &olue n de lí'uido presente
El &olu%en &a a dis%inuir la &iscosidad8 su aumento fa&orece la &elocidad de disolución * diusión. p(
a* ue tener en cuenta ue: fármac acos os de ca cará ráct cter er ác ácid ido o . !ási !ásico co d2!i d2!ill es %J6 %J6 La a#sorción de los fárm de%end de%endient ientee 4se traduce en ue el ! del TGI condicionar) la a#sorción del !rinci!io acti&o. El ! &ar3a a lo lar(o del TGI5. influirr en la dis disre reac ación ión de al(un El ! ! !u ! uede influi al(unos os co%!r co%!ri%i i%idos dos.. Eiste Eisten n deter deter%in %inado adoss eci! eci!ien ientes tes ue ue se usan usan en la or%ul or%ulaci ación ón de co%!ri co%!ri%id %idos os 4co%o 4co%o los los dis(re(antes5 ue !ueden tener una solu#ilidad !
For%an !arte del contenido GI. ode%os decir ue !ara la %a*or !arte de los )r%acos8 las sales sales #ilia #iliares res no influ.en en la a#sorc a#sorción ión de los )r%aco )r%acos. s. Aora Aora #ien8 #ien8 a* fármacos %oco solu!les que meDoran la a!sorción 4*8 !or tanto8 su #iodis!oni#ilidad5 en %resencia de sales !iliares. !iliares. Esto es !orue tensioacti&o o * !ueden au%entar la !orue las sales #iliares #iliares tienen carácter tensioacti& &elocidad de disolución de )r%acos !oco solu#les. ueden or%ar com%leDos insolu!les con insolu!les con ciertos )r%acos 4los ue tienen car(a !ositi&a < !iodis%oni!ilidad. !orue las sales #iliares tienen car(a ne(ati&a5 em%eorando su !iodis%oni!ilidad. 17
farmayuda.tk $ucina
ode%os decir ue tiene nula o escasa influencia en influencia en la in%ensa %a*or3a de los )r%acos. Cuando la secreción de %ucina es ecesi&a 4!or el %oti&o ue sea58 la %ucina !uede actuar !arrer era a f-sic f-sicaa ue se o!o co%o co%o una una !arr o!one a la a#so a#sorc rciión del )r% )r%a aco * e%!e %!eora orar) la #iodis!oni#ilidad de los )r%acos. %uede formar formar com%le com%leDos Dos con al(unos Ta%#iTa%#i-n n a* ue tener en cuenta ue la %ucina %ucina %uede )r%ac )r%aco o 4los 4los de car(a car(a !ositi !ositi&a &a < !oru !orue e la %ucin %ucina a tiene tiene car(a car(a ne(ati ne(ati&a5 &a588 e%!eo e%!eoran rando do la #iodis!oni#ilidad de los %is%os. )lora intestinal
A ni&el del estó%a(o * en los !ri%eros tra%os del intestino es escasa o nula. Aumenta conf confor orme me nos nos aleD aleDam amos os del del estó estóma ma o. La lora influ.e en la #iod #iodis is!o !oni ni#i #ililida dad d unda%ental%ente unda%ental%ente en los fármacos que no se a!sor!en rá%idamente 4los ue N0 se a#sor#en en los !ri%eros tra%os del TGI5. TGI5. No aecta tanto la !resencia de la lora si no el !a!el %eta#ólico %eta#ólico ue ue tien tiene. e. Eis Eiste ten n fárma fármaco coss que que nece necesit sitan an ser meta! meta!ol oli= i=ad ados os %or %or la flora flora inte intest stin inal al Fle&odo%aG !ara ser #iodis!oni#les. 3.1.1. &aciado !ástrico
Es el resultado del !eristaltis%o esto%acal. Condiciona el !aso del contenido ()strico al intestino del(ado. Tiene es!ecial i%!ortancia en caso de: Los Los )r% )r%ac acos os ad%i ad%ini nist stra rado doss en or% or%as as ue ue los los li#e li#era ran n en el inte intest stin ino. o. a* deter%inados co%!ri%idos o c)!sulas ue se ad%inistran con unas cu#iertas es!eciales ue est)n dise>adas !ara a(uantar el ! del estó%a(o. Estos co%!ri%idos se lla%an %art-culas duras * duras * tardan un tie%!o X 4desde %inutos asta oras5 en lle(ar al intestino * %eque>itas8 %)s o %eno esf2rica8 se &ac-an &ac-an antes antes 4!or a#sor#ers a#sor#erse. e. Las %art-culas %eque>itas8 %enoss esf2rica8 tener si%ilitud con los l3uidos5. La microenca%sulación !er%ite aumentar la a!sorción de estas or%ulaciones. or%ulaciones. $ármacos que se disuel&en !rinci!al%ente en el intestino# $ármacos inesta!les al %J del estómao o que se meta!oli=an en 2l# Cualuier a(ente ue inlu*a en el &aciado ()strico !uede alterar la !iodis%oni!ilidad en &eloc &el ocid idad ad *8 en al(un manit itud ud de %uco al(unos os casos8 casos8 la #iodi #iodis!o s!oni# ni#ili ilidad dad en man %ucoss )r%ac )r%acos. os. En ocasiones ta%#i-n !uede aectar al co%ien=o de su a#sorción 4 %eriodo de latencia: afectado %or el &aciado ástrico . la disreación5. disreación5. @no de los !rinci!ales a(entes ue inlu*en en el alimentos8 ue lo retardan. retardan. &aciado ()strico son los alimentos8 La ri#ol ri#ola&i a&ina na se a#sor a#sor#e #e a ni&el ni&el del intes intestin tino o del(ad del(ado o !or dius diusión ión acili acilitad tada. a. Cuando Cuando ad%i ad%ini nistr stra% a%os os ri#o ri#olla& a&in ina a con con una una !eu !eue> e>a a cant cantid idad ad de l3u l3uid ido8 o8 el estó estó%a %a(o (o se &ac3 &ac3a a r)!ida%ente * lle(a r)!ida%ente toda la dosis asta el lu(ar de acción. Co%o este %ecanis%o reuiere de un trans!ortador8 no !uede lle(ar toda la dosis de (ol!e !orue !arte se(uir) su ca%ino * no se a#sor#er) 4el %ecanis%o se satura5. Es %e9or retardar un !oco el &aciado !ara ue la dosis &a*a lle(ando !oco a !oco. La !resencia de %rote-nas aumenta el fluDo sanu-neo. sanu-neo. Este au%ento ace ue el )r%aco !ro!ranolol5 !ase %)s r)!ido !or el ni&el e!)tico * las %2rdidas %or efecto de %rimer %aso son %aso son menores 4no menores 4no le da tie%!o a %eta#oli=arse5 uede a a#er adsorción de !rinci!io acti&o en al(uno de los co%!onentes de la interaccio ciones nes entre dieta. dieta. Ta%#i-n %#i-n !uede !ueden n eist eistir ir interac entre !rinci!i !rinci!ios os acti&os acti&os * deter%in deter%inados ados co%!onentes de la dieta ue dar)n lu(ar a una dis%inución de la #iodis!oni#ilidad de los !rinci!i !rinci!ios os acti&os. acti&os. @na interacción interacción conocida conocida es la ad%inistr ad%inistració ación n de tetraciclina con el calcio calcio de la lece 4se or%a un co%!le9o insolu#le58 !or eso nunca se ad%inistra con deri&ados l)cteos. 3.1.2. $otilidad intestinal
Condiciona Condiciona el tie%!o de !er%anencia de los !rinci!io acti&o en el TGI 4unda%ental%ente 4unda%ental%ente el 18
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intestino del(ado5. Cualuier a(ente ue inlu*a en la %otilidad intestinal 4a(ente ar%acoló(ico8 la diet dieta a5 !ued !uede e al alte tera rarr la !iodis%oni!i !iodis%oni!ilidad lidad en manitud manitud 4!ree 4!reeren rente% te%en ente te -sta -sta rente rente a la #iodis!oni#ilidad #iodis!oni#ilidad en &elocidad8 &elocidad8 ue no se suele &er aectada (eneral%ente5 (eneral%ente5 de %ucos )r%acos. 3.1.3. )lu*o san!uíneo
Hariaciones ordinarias del lu9o san(u3neo 4!ueden ocurrir a lo lar(o del d3a5 no afectan de %anera nota#le a la #iodis!oni#ilidad. #iodis!oni#ilidad. %atolóicas del lu9o san(u3neo 4insuiciencia renal5 o las ca3das ero8 las deficiencias las deficiencias %atolóicas del #ruscas del %is%o 4uno de los indi&iduos tu&o un des%a*o en uno de los ensa*os * -ste suceso se &io rele9 rele9ado ado en la cur&a de ni&el ni&el !las%) !las%)tic tico5 o5 s- ue !ueden alterar la a#sorción de los )r%acos. 3.1.+. ,%ecto de prier paso
a* ue tener en cuenta ue un luDo luDo sanu-neo reducido a ni&el de =ona mesent2rica * mesent2rica * &ena %orta se &a a traducir en una reducción de la !iodis%oni!ilidad del )r%aco. En ca%# ca%#io io88 si el lu9 lu9o o san( san(u3 u3ne neo o est) est) au%e au%ent ntad ado o se trad traduc uce e en un au%e au%ent nto o de la #iodis!oni#ilidad.
'#"# $actores fisicoqu-micos 3.2.1. )ora 'uíica del principio activo
For% For%ac ació ión n de sale sales: s: en (ene (enera rall las las !ro! !ro!ie ieda dade dess #io #ioar ar%a %acc-ut utic icas as 4co% 4co%o o la solu!ilidad5 solu!ilidad5 de los fárma fármaco coss %oco %oco solu! solu!les les meDor meDoran an si se util utili= i=an an sus sus sal sales es88 %rinci%almente %rinci%almente si se trata trata de )r%acos )r%acos de car)ct car)cter er ácido d2!il# La d2!il# La sal !reci!ita en el estó%a(o8 !ero con un ta%a>o de !art3cula tan !eue>o ue su disolución es in%ediata. sale less conD conDu uad adas as son +i el )r%ac )r%aco o !resen !resenta ta !ro#le !ro#le%as %as de esta#i esta#ilid lidad: ad: las las sa son %)s %)s inesta!les ue el )cido li#re 4e9: el )cido #en=oico con el osato trisódico es %)s solu#le ue el )cido #en=oico solo. e esta or%a no le da tie%!o a de(radarse * conser&a la solu!les: )cido acetil solu#ilidad5. En ocasiones las sales ue se nos or%an son menos solu!les: salic3lico S alu%inio 4acetilsalicilato 4 acetilsalicilato de aluminio5 aluminio5 or%a una sal ue a ! #)sico8 se recu#re de idróido de alu%inio * se i%!ide su a#sorción. For%ac For%ación ión de -steres -steres:: as3 co%o las sales sales %e9oran %e9oran la solu#i solu#ilid lidad ad88 los -steres -steres 4en (eneral5 em%eoran la solu!ilidad. solu!ilidad. En ocasiones interesa or%ar un -ster !ara ue sea %enos solu#le en ciertas condiciones 4el %ro%ionato de eritromicina es %enos solu#le a ! del del estó estó%a %a(o (o !ero !ero s3 al del del inte intest stin ino: o: se e&it e&ita a su de(r de(rad adac ació ión n en el estó estó%a %a(o (o retardada5 !er%itiendo la a#sorción a ni&el del intestino Y li!eración retardada5 3.2.2. )oración de dispersiones sólidas- eutécticos e/clas y cople*os
Las dis!ersiones sólidas ue se or%an !ueden ser de %ucos ti!os: eut-cticos8 co%!le9os8 %e=clas. En (eneral8 &an a fa&orecer la disolución * la !osterior a!sorción de al(unos )r%acos %oco solu!les 4%e9oran solu!les 4%e9oran su #iodis!oni#ilidad5. @na dis!ersi dis!ersión ón sólida es la me=cla de un %rinci%io acti&o con con una serie serie de &e,-culos aua. +e o#tiene dis!ersando 4!or disolución o usión5 el inerte inertess !ero !ero ue son solu!les en aua. )r%aco en estos &e3culos. es!u-s se solidiica !or enria%iento o e&a!oración. En una dis!e dis!ersi rsión ón sólid sólida a ti!o ti!o eut-ct eut-ctic ico8 o8 los dos dos co%!on co%!onent entes es 4)r%a 4)r%acos cos * &e3cu &e3culo5 lo5 !resentan una misci!ilidad 4se %e=clan5 total cuando se encuentran en encuentran en estado l-quido. l-quido. Cuando se solidiica8 !resenta una %e=cla 3nti%a de los dos co%!uestos en estado cristalino. El eut-ctico encierra a los dos co%!onentes en or%a de %art-culas %eque>-simas# Los Los &e3 &e3cu culo loss !ued !ueden en ser: ser: urea urea88 tiou tioure rea8 a8 etil etilen endi dia% a%in ina8 a8 )cid )cido o succ succ3n 3nic ico o * EG EG U??? U??? sulfamidas8 con anti!ióticos8 con 4!olie 4!olietil tilen( en(lic licol ol5. 5. La urea se util tili=a con sulfamidas8 con dete deter% r%in inad ados os anti!ióticos8 anal2sicos. anal2sicos. La La tiourea or%a dis!ersion dis!ersiones es sólidas sólidas con al(unos al(unos alcaloides. alcaloides. La La etilendiamina or%a una dis!ersión sólida con la teofilina 4a los dos co%!onentes se les deno%ina a%inoilina5. 19
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succ-nico or%a una dis!ersión sólida con la riseoful&ina al i(ual ue el EG U???. El ácido El ácido succ-nico or%a 3.2.3. )oración de cople*os
For%ación de co%!le9os !or interacción entre el !rinci!io acti&o * co%!onentes de la or%ulación8 de la dieta8 con otros )r%acos o con co%!onentes !resentes en el TGI 4endó(enos5. 4endó(enos5. Los !rinci!i !rinci!io o acti&o acti&o suelen suelen or%ar com%leD com%leDos os de ele&ado %eso %eso %olecular %olecular 4%)s 4%)s %olares (eneral%ente: (eneral%ente: con %olioles8 %olioles8 tensioacti&os8 deri&ados de celulosa5 con deter%inados co%!onentes !iodis%oni!ilidad. de la or%ulación ue em%eoran la !iodis%oni!ilidad. com%le leDo Doss %u* insolu! u!le less ue En otra otrass ocas ocasio ione ness !ued !ueden en or% or%ar ar com% %u* !oco !oco solu# solu#le less o insol e%!eorar)n la #iodis!oni#ilidad #iodis!oni#ilidad del )r%aco. )r%aco. El feno!ar!ital or%a un co%!le9o con el E )444 %u* !oco solu#le 4no usare%os EG $??? cuando este%os or%ulando eno#ar#ital5. tetracicli clina na con antiáci antiácidos dos que conten contenan an alumin aluminio io se or%a un +i ad%ini ad%inistr stra%o a%oss tetraci co%!le9o ue i%!ide la a#sorción de la tetraciclina 4dis%inu*e su #iodis!oni#ilidad5. La mucina * las las sales sales #iliar #iliares es 4co%!u 4co%!uest estos os endó( endó(eno enos5 s5 !uede !ueden n or%ar or%ar co%!l co%!le9o e9oss estre%tomicina5 (eneral%ente !oco solu#les con )r%acos de car(a !ositi&a 4estre%tomicina5 Estos co%!uestos se or%an aunue no los #usue%os. 3.2.+. ,stado cristalino
Mucas sustancias dentro de una es!ecie u3%ica !ueden eistir en dierentes or%as cristalinas 4!oli%oros5. 4!oli%oros5. Esto ta%#i-n ocurre en los )r%acos. ueden tener dierente rado de cristalinidad: cristalinidad: desde el 1?? cristalino asta el estado a%oro. Los dierentes !oli%oros de un deter%in deter%inado ado !rinci!i !rinci!io o acti&o acti&o !ueden !ueden !resenta !resentarr solu#ilid solu#ilidades ades %u* dierente dierentes: s: las &ariedad &ariedades es amorfas son menos son menos solu!les ue las cristalinas * los %olimorfos8 %olimorfos8 aunue son menos esta!lesK son más solu!les solu!les 4a* ue 9u(ar con las dos cosas: ue sea suiciente%ente solu#le !ero ue ta%#i-n sea suiciente%ente esta#le5. Estos dos actores &an a aectar a la #iodis!oni#ilidad. Mucas or%as cristalinas son ca!aces de asociarse con el disol&ente * en unción del formarán8 en un caso 4con disol&entes acuosos5 ,idratos * en otros casos 4con disol&ente se formarán8 sol&atos. disol&entes or()nicos5 sol&atos. En !rinci!io8 al estar en la forma ,idratada8 ,idratada8 de#er3a !resentar %)s solu#ilidad8 !ero esto no es as3. Las or%as idratadas tienen menor solu!ilidad ue las or%as anidras. sol&atada adass son solu!les les ue las En los sol&atos ocurre lo contrario: las las formas sol&at son más solu! or%as no sol&atadas. 3.2.5. 0aao de partícula
Res!ecto al ta%a>o de !art3cula8 est) en el deno%inador en la e!resión de la &elocidad de disol disoluci ución. ón. Cuant Cuanto o más %eque>o %eque>o sea el ta%a>o de !art3cula8 !art3cula8 ma. ma.or ser) er) la &el &eloc ocid idad ad de disolución. disolución. reerente reerente%ente %ente88 auel auel ta%a>o ta%a>o de !art3cula !art3cula %)s !eue>o !eue>o es %e9or8 !ero o9o: si disminu disminuimo imoss muc,o muc,o el ta%a>o de !art3cula 4%icras58 au%enta la tendencia de los !ol&os a la tendencia formar areados 4la areados 4la su!ericie de disolución dis%inu*e *8 con ella8 la #iodis!oni#ilidad5.
'#'# $actores al2nico6tecnolóico al2nico6tecnolóicoss 3.3.1. Características Características de la l a %ora de dosi%icación
Ti!o Ti!o de or% or%a: a: !ued !ueden en ser ser solu soluci cion ones es88 sus! sus!en ensi sion ones es88 (ran (ranul ulad ados os88 c)!s c)!sul ulas as88 co%!ri%idos 4co%!ri%idos recu#iertos5 * (ra(eas. La #iodis!oni#ilidad est) ordenada de %a*or a %enor 4solución W (ra(eas5. En ocasiones8 )r%acos or%ulados en c)!sulas !resentan #iodis!oni#ilidades #iodis!oni#ilidades !eores ue las !resentadas en co%!ri%idos8 co%!ri%idos8 !ero se ace!ta ese orden 4c)!sula W co%!ri%ido5. co%!ri%ido5. ++GCCG 4si(. letra orden ala#-tico5 Co%!o Co%!one nente ntess de la or%ula or%ulació ción: n: los eci!i eci!ient entes es * aditi aditi&os &os ue se utili=a utili=an n en la ela#oración de las or%as de dosiicación !ueden aectar a la #iodis!oni#ilidad de los 20
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)r%a )r%acos cos ue contie contiene nen n esas esas or%as or%as.. is(r is(re(a e(ante ntess o desa( desa(re( re(ant antes es88 a(luti a(lutina nante ntes8 s8 adsor#entes8 lu#riicantes lu#riicantes * tensioacti&os son al(unos de los ue se a>aden. V Los Los dis( dis(re re(a (ant ntes es son son desa desa(r (re( e(an ante tess ue ue se intr introd oduc ucen en en las las or%ulaciones con el in de facilitar la dis(re(ación de esa or%a a(re(ada8 de tal %anera ue el !roceso de li!eración no es no es factor factor limitati&o de la a!sorción. a!sorción. La su%erficie de disolución * !or tanto un dis(re(ación !roduce un aumento de la su%erficie de au%ento de la &elocidad de disolución. En (eneral8 la !resencia de dis(re(antes de las or%as sólidas %e9ora la &elocidad de disolución del )r%aco ue contienen. El almidón es un e9e%!lo de dis(re(ante 4se inca5. La tol!utamida no se no se utili=a 9unto con la !enton !entonita ita 4ue actuar3a co%o dis(re(ante5 !orue tiene ca!acidad adsor#ente 4a#sor#e a la tol#uta%ida * no se !uede a#sor#er5 V A(lutina A(lutinantes: ntes: son eci!i eci!iente entess o aditi&o aditi&oss de las las or%ul or%ulacio aciones nes ue ue se introducen en la %is%a !ara ue las !art3culas indi&iduales se %anten(an unidas !ara formar los ránulos 4!ara or%ar un co%!ri%ido lo !ri%ero ue tene%os son cristales un a(lutinante es res!onsa#le de ue cuando co%!ri%i%os los cristales8 interid ridad ad de los los no se nos nos des desa( a(an an88 es deci decirr8 son son res! res!on onsa sa#l #les es de la inte com%rimidos tras com%rimidos tras la co%!resión de los (r)nulos o !ol&os. En (eneral8 la !resencia de a(lutinantes en las or%as sólidas aumenta el tiem%o de disreación8 disreación8 lo ue conlle&a un descenso de la &elocidad de disolución del )r%aco ue contienen. a* una ece!ción: fármacos ece!ción: fármacos %oco solu!les cuando se or%ulan con a(lutinantes !iodis%oni!ilidad. Los sint-ticos 4ue ten(an !ro!iedades idróilas5 meDoran su !iodis%oni!ilidad. au%entan el tie%!o de dis(re(ación %)s ue los naturales. E9: (elatinas8 sacarosa8 almidón8 almidón8 %olietilenlicoles8 %olietilenlicoles8 omas natu natura rale les8 s8 6 6 * deri deri&a &ado doss celu celulo loso soss 4%etilcelulosa8 4%etilcelulosa8 car#oi%etilcelulosa5. car#oi%etilcelulosa5. V Adso Adsor# r#en ente tes: s: !ued !ueden en retrasar de or%a nota#le la disolución de los !rinci!ios acti&os contenidos en la or%ulación * !or consi(uiente la a#sorción de %ucos )r%acos !or su ca%acidad su ca%acidad de fiDarlos * de cederlos con diicultad. Los eci!ientes !ueden tener &arias !ro!iedades a la &e= 4una cosa es el co%etido8 es decir8 lo ue nosotros uere%os ue ten(a8 !or e9e%!lo8 ue sea adsor#ente8 !ero i(ual i(ual el eci!i eci!ient ente e ta%#ita%#i-n n es a(luti a(lutinan nante te * no lo sa#e% sa#e%os5 os5 * !ueden !ueden tener tener dierente acción se(n el )r%aco 4adsor#ente !ara unos * a(lutinante !ara otros5. aluminio8 talco. talco. E9. car#onato %a(n-sico8 celulosa8 ,idróido celulosa8 ,idróido de aluminio8 V Lu#rica rican ntes: tes: son aditi&o ti&oss cu*a u*a %isió sión es es fa& fa&orece cerr auellos %rocesos de fa!ricación en los ue est)n !resentes %ol&os ranulados. a* !resentes %ol&os o ranulados. ue tener en cuenta ue: la adición de %arafinas o siliconas !roduce au%ento en el tie%!o de disolución 4dis%inu*e la #iodis!oni#ilidad5. La adición de lu!ricantes ,idrófo!os 4estea 4estearat rato o %a(n%a(n-sic sico8 o8 talco8 talco8 etc5 etc5 ta%#i ta%#i-n -n aumenta el tiem%o de disolución disolución 4inlu*e de or%a ne(ati&a en la #iodis!oni#ilidad * la &elocidad de lu!ric ican ante tess solu solu!l !les es co%o a#so a#sorc rció ión5 n5.. La adic adició ión n de lu!r co%o lauri laurils lsul ulato ato sódico sódico disminu.e el tiem%o de disolución 4acta disolución 4acta co%o tensioacti&o5. Aunue8 la adición de lu#ricantes solu#les ti!o EG no inlu*e de or%a nota#le en el tie%!o de sódico. disolución. disolución. E9: talcoK estearato man2sicoK %olietilenlicolK laurilsulfato sódico. V Tensio nsioac actiti&o &o:: !ode !ode%o %oss deci decirr ue8 ue8 en (ene (enera ral8l8 la !res !resen enci cia a de tensioacti&os en las or%ulaciones aumentan la &elocidad de disolución de disolución de los !rinci!io acti&o contenidos en ellas !or la or%a en la ue actan: los tensioacti&os !ro&ocan un descenso de la tensión su!ericial entre el disol&ente * la or%a sólida 4su!oniendo un co%!ri%ido58 !or lo ue se incrementa la su%erficie eecti&a de disolución. Ade%)s8 !roducen un au%ento de la disolución del !rinci!io acti&o. E9: %olisor!atos 4U?8 /?5. 3.3.2. "roceso de %a#ricación de la %ora de dosi%icación
El !roceso de a#ricación aecta o !uede aectar a la #iodis!oni#ilidad de los !rinci!ios acti&os ue contienen los )r%acos. Los co%!ri%idos se !ueden o#tener !or co%!resión directa o !or (ranulación %eda. &elocidad de disolución disolución del Cuando los co%!ri%idos se !re!aran %or com%resión directa la &elocidad 21
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)r%aco es8 en (eneral8 más rá%ida que si se a#rican %or a#rican %or ranulación ,@meda# En (eneral8 la uer=a con la ue la %)uina co%!ri%e 4uer=a de co%!resión5 tiende a dis%inuir la &elocidad de disolución de los )r%acos ue contienen esos co%!ri%idos. A %a*or uer=a de co%!resión8 %a*or es el retraso de la dis(re(ación. ara al(unos )r%acos o !rinci!ios acti&os8 la uer=a de co%!resión !uede au%entar la &elocidad de dis(re(ación: !orue dis%inu*e el ta%a>o de !art3cula * %e9ora la &elocidad de disolución. Los co%!ri%idos %)s duros 4%)s co%!ri%idos5 son los %)s r)(iles. Esto son sólo teor3as. En la a#ricación de c)!sulas se e%!lean %enos eci!ientes ue los co%!ri%idos8 con lo cual no de#er3an !resentar !ro#le%as de #iodis!oni#ilidad8 !ero esto no es as3. +e cree ue es de#ido al !roceso de a#ricación: al(unas c)!sulas co%!actadas %ec)nica%ente !resentan %)s !ro#le%as ue si se icieran de or%a or%a %anual.
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TEMA +4: AMINI9TRACIÓN (R HA BCAL +# Caracter-sticas anatomo6fisiolóicas del luar de a!sorción !ucal8 es la !ri%era !arte del tu#o di(esti&o * est) El luar El luar de a!sorción es la ca&idad la ca&idad !ucal8 a#ierta al eterior en su =ona anterior. La ca&idad #ucal est) constituida !or dos !artes: &est3#ulo eterior e interior. El eterior es el es!acio li%itado !or los la#ios * las %e9illas. El interior es la =ona deli%itada !or los arcos %ailares * los %andi#ulares.
+#+# Mucosa !ucal: caracter-sticas del e%itelio A ni&el de la #oca8 el e!itelio es %ultiestratiicado %ultiestratiicado * en la !arte su!erior 4%)s eterna5 se desca%a 4!orue se encuentra ueratini=ado8 !ero solo en el !aladar8 enc3as * len(ua5. En ca%#io no est) ueratini=ado en el interior de %e9illas8 la#ios * en la =ona su#lin(ual. Grosor: =ona su!linual 3 enc-as 3 %aladar 3 interior de meDillas de meDillas . la!ios. la!ios. La =ona %)s a&ora#le !ara el !roceso de a#sorción es la =ona su#lin(ual.
+#"# La irriación del luar de a!sorción Eiste Eiste una densa densa red &ascul &ascular ar 4est) 4est) mu. irriado5 irriado5 ue dese%#oca en la &ena *u(ular interna * de au3 accede a la &ena ca&a su!erior. Esto conlle&a una caracter3stica i%!ortante desde el !unto de la a#sorción: los )r%acos ad%inistrados a este ni&el 4con el o#9eto de a#sor#erse sist-%ica%ente58 sist-%ica%ente58 se sal&an del %aso %or el ,-ado 4se ,-ado 4se e&itan !-rdidas de !ri%er !aso !or el 3(ado.
+#'# 9ecreción sali&al La ca&idad #ucal est) constante%ente %eda (racias a la sali&a. La sali&a es un l3uido &iscoso8 incoloro8 o!alescente e ,i%otónico e ,i%otónico con con relación al !las%a san(u3neo. Esto a&orece la ca!acidad de a#sorción de los )r%acos. El %J oscila %J oscila entre 1#" . 7#) 7#) !ero !ero en las !roi%idades de los dientes !uede ser %enor 4"<$ de#ido a la acción de las #acterias so#re los a=cares5 1.3.1. A#sorción a través de la ucosa #ucal
El %ecanis%o %a*oritario de a#sorción es la diusión !asi&a. La !er%ea#ilidad de la %ucosa &ar3a de!endiendo de las distintas =onas de la ca&idad #ucal. %alatal. a#r) a#sorción er%ea#i er%ea#ilid lidad: ad: su!linual < inter interio iorr de las las meDillas . la!ios < %alatal. %)s r)!ida a ni&el su#lin(ual %ientras ue a ni&el del !aladar ser) escasa. Los )r%acos ue se a#sor#en a ni&el de la ca&idad #ucal !asan directa%ente a circulación (eneral sin !asar !or el 3(ado.
"# Ti%o de formas farmac2uticas %ara la administración !ucal e!endiendo e!endiendo de la acción ue !retende%os: acción tó!ica o sist-%ica o (eneral. a!sor!a %ientras ue si la acción es En la acción tó!ica no queremos que el fármaco se a!sor!a %ientras sist-%ica8 el )r%aco tendrá )r%aco tendrá que a!sor!erse. a!sor!erse. Las Las or%as or%as !ara la acción acción tó!ica tó!ica se utili utili=an =an !ara correir afecciones !ucofar-neas * 23
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com%rim rimid idos os o solu solucio cione ness 4en9ua(u !ued !ueden en ser ser com% 4en9ua(ues es #ucales5 #ucales5.. Los co%!ri%id co%!ri%idos os se colocan colocan encima de la lenua. lenua. +e utili=an co%o antis2%ticos8 antis2%ticos8 desinecta desinectantes ntes88 anest2sicos locales# Los co%!ri%idos suelen suelen ser (randes * redondeados redondeados 4se intenta e&itar la secreción secreción sali&ar !ara e&itar tra(ar el )r%aco5. Las or%as sist-%icas: sist-%icas: los co%!ri%idos se !ueden colocar colocar de!aDo de la lenua lenua 4or%as su#lin(uales5 su#lin(uales5 o entre el la!io . la enc-a 4or%as #ucales5. Los co%!ri%idos ue se utili=an en las or%as su#lin(uales son co%!ri%idos !eue>os * se colocan de#a9o de la len(ua 4se utili=an nitritos nitritos * nitratos nitratos or()nicos5. or()nicos5. No No a* ue ue traarlo traarloss !orue los !rinci!ios acti&os suelen tener (randes !-rdidas !or eecto de !ri%er !aso. La a#sorción en la =ona su#lin(ual es ra!id3si%a8 tan alta ue !ueden lle(arse a conse(uir concentraciones tóicas. Los Los co%! co%!ri ri%i %ido doss ue ue se util utili= i=an an en las las or% or%as as #uca #ucale less son son co%! co%!ri ri%i %ido doss de cesión controlada * controlada * se colocan en las #olsas de las %e9illas o entre la enc3a * el la#io. +e dise>an !ara la li#eración sostenida 4ta%!oco interesa ue se tra(en5. +e a>aden sustancias %ucoadesi&as !ara ue no se %ue&an del lu(ar.
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TEMA ++: AMINI9TRACIÓN (R HA RECTAL +e &an &an a estu estudi diar ar los los act actor ores es ue ue aec aecta tan n a la #iod #iodis is!o !oni ni#i #ililida dad d de los los )r% )r%ac acos os ad%inistrados ad%inistrados !or esta &3a. Indicaciones de la &3a rectal: )r%acos destinados a e9ercer su acción a este ni&el 4 acción local5. local5. F)r%a F)r%aco coss ue ue se descom% descom%on onan an o inac inactiti&e &en n en el TI su%erior. su%erior. ifi ificu cult ltad ad en la delución8 delución8 tendencia al &ó%ito8 etc8 en el !aciente 4&3a alternati&a de ad%inistración5. En ni>os * ancianos.
+# $ormas de dosificación
mecánica. +u!o +u!osi sito tori rios os:: acc acció ión n sist2micaK local . mecánica. Ene% Ene%as as 4son 4son solu soluci cion ones es5: 5: acci acción ón sist2micaK localK e&acuanteK dianóstica# Microene%as. 0tras.
Los su!ositorios * los ene%as son las or%as %a*oritarias.
"# es&entaDas de la administración rectal En el caso caso de )r%a )r%acos cos or% or%ula ulado doss en su!osi su!ositor torio ioss la &elocidad de a!sorción es8 que !o oral. Aunue en el caso de )r%acos or%ulados en en (eneral8 (eneral8 menor que !or &-a oral. solución 4ene !astante te rá%ida rá%ida.. Los 4ene%a %ass la &elo &eloci cida dad d de a#so a#sorc rció ión n suel suele e ser ser !astan anticolin-r(icos anticolin-r( icos cuando se ad%inistran !or &3a oral retardan la Z ()strica La a#sor a#sorció ción n !or !or &3a rectal rectal es %)s irreular ue ue la &3a oral.
'# Caracter-sticas anatomo6fisiol anatomo6fisiolóicas óicas El lu(ar de a#sorción es el recto8 es decir8 los lti%os 1' c% del intestino (rueso. El recto tiene dos !artes: la am%olla rectal 4!ri%eros 12 c%5 * el canal anal 4lti%os " c%5 La !ared del recto est) or%ada !or " ca!as conc-ntricas: Mucosa: la %ucosa rectal or%a !lie(ues deno%inadas colu%nas rectales. Est) Mucosa: or%ada !or: V E!itelio E!itelio:: sencillo sencillo88 c-lulas c-lulas cil3nd cil3ndricas ricas.. En la re(ión re(ión del es3nte es3nterr se ace ace %ultiestratiicado. V L)%ina !r !ro!ia V Muscu scularis aris<% <%u ucosa cosa 9u!mucosa Muscular La a%!olla rectal conecta con el colon !-l&ico a ni&el del lti%o tercio del sacro. Tiene una mL5. Este l3uido es de caracter3stica: est) #a>ada !or una !eue>a cantidad de l3uido 4 + a ' mL5. naturale=a acuosa8 relati&a%ente &iscoso * su %J ro=a %J ro=a la neutralidad 4aunue no se conoce con 7#'5. eacti eactitud tud:: est) est) co%!re co%!rend ndido ido entre entre U * /8 con una %edia %edia de 7#' 5. El !rinci!io acti&o tiene ue disol&erse en esa cantidad de l3uido * de a3 atra&iesa la %e%#rana a#sor#ente. El ! de esta =ona tiene !oco !oder re(ulador8 !or ello8 deci%os ue el ! del lu(ar de a#sorción ser) el ! del )r%aco. A ni&el ni&el del canal canal anal a* dos es3nteres: es3nteres: el interno * el eterno. Irri(ación san(u3nea: est) irri(ado !or &enas e%orroidales. e%orroidales. a* &arias: 25
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+u!erior +u!erior:: dese%#oc dese%#oca a en la &ena &ena %esent%esent-rica rica ineri inerior or ue or%a or%a !arte !arte del del siste%a siste%a !orta Media Media:: dese% dese%#oc #oca a en la &en &ena a iliac iliaca a inter interna na.. Iner Inerior ior:: dese%# dese%#oca oca en en la &ena &ena iliaca iliaca inte interna rna.. or tanto las &enas e%orroidales media e inferior se sal&an del %aso %or el ,-ado. ,-ado. +i ad%inistra%os un su!ositorio 4se ueda en el canal anal5: el !rinci!io acti&o !asar3a a tra&-s de las &enas e%orroidales %edia e inerior * se sal&ar3a el eecto de !ri%er !aso 4esto en la teor3a5. ero en la !r)ctica el su%ositorio su%ositorio tiende a su!ir acia la a%!olla rectal 4se unde a U c% del canal anal5 irri(ada !or la &ena ,emorroidal su%erior 4!-rdidas de !ri%er !aso5 %2rdidas de %rimer %aso %or ,-ado8 ,-ado8 !ero en co%!aración Los enemas Los enemas siem%re tendr)n %2rdidas con los su%ositorios8 su%ositorios8 -stos tienen menos %2rdidas que los enemas# A#sorción a tra&-s tra&-s de la %ucosa rectal rectal %asi&a. La or%a de dosiicación cede el Mecanis%o de a#sorción %a*oritario: difusión %asi&a. !rinci!io acti&o al l3uido ue #a>a la su!ericie del recto * desde au3 atra&iesa la %e%#rana a#sor#ente !ara lle(ar a la san(re. ara ue esto ocurra el !rinci!io acti&o tiene ue tener cierto rado de ,idrosolu!ilidad8 ,idrosolu!ilidad8 ade%)s de cierto (rado de li%osolu!ilidad 4de#e !asar la %e%#rana !or diusión !asi&a5. Factores ue aectan a la a#sorción: son los actores ue aectan a la diusión !asi&a 4*a &istos aunue a* ue acer al(unas consideraciones !articulares5: +i el )r% )r%ac aco o est) st) disuelto en un su!ositorio8 en (eneral8 la cesión * la a!sorción son más lentas que si est) sus%endido. sus%endido. emulsionado en a(ua en el seno del eci!iente (raso8 la cesión +i el ) )r%ac r%aco o est) est) emulsionado en * la a#sorción son más lentas que si estu&iera sus%endido en la %asa li!óila. Gen Genera eral%en %ente lo los )r% )r%a acos cos ,idr ,idróf ófilo iloss se a!sor a!sor!e !en n meDo meDorr si se or%ulan en eci%ientes rasos !orue el idróilo no tiene ainidad !or el eci!iente (raso. Gene Genera ral% l%en ente te los los )r% )r%ac acos os li!ó li!óiilo loss se a#so a#sor# r#en en %e9o %e9orr si se or% or%ul ulan an en eci!ientes idróilos. a!sorción: es una %anera de %e9orar el La ad adición de de ,umectantes fa&orece la a!sorción: contacto con la su!ericie de a#sorción. Los u%ectantes a&orecen la etensión de la %asa 4au%entando la su!ericie de contacto5 Conclusiones (enerales La a!sorción a ni&el del recto es8 (eneral%ente8 más (eneral%ente8 más rá%ida * eica= cuando los su%ositorios. )r%acos se ad%inistran en solución que cuando se ad%inistran en su%ositorios. a!sorc rción ión de los )r%ac La a!so )r%acos os ad%ini ad%inistr strad ados os en soluci solución ón %or &-a rectal es8 (eneral%ente8 más &aria!le que la a#sorción de los )r%acos ad%inistrados en solución %or &-a oral. oral. La !r !resencia de de material material fecal en fecal en el recto retarda recto retarda la a!sorción de a!sorción de los )r%acos. La a#sorción es %)s r)!ida * eica= 4au%enta #iodis!oni#ilidad #iodis!oni#ilidad en %a(nitud * &elocidad5 si !re&ia%ente el %edica%ento se ad%inistra un ene%a !ara su li%!ie=a5 Al(unas !ases %ara su%ositorios 4e9. su%ositorios 4e9. EG5 son irritantes !ara el recto * tienden a %romo&er la defecación con defecación con la consi(uiente !-rdida del %edica%ento %ro!lemas de !iodis%oni! !iodis%oni!ilidad ilidad ue !resentan Los %ro!lemas !resentan al(unos al(unos )r%acos or%ulados or%ulados en li!eración el )r%aco no se cede o lo ace su!ositorios se de#en8 (eneral%ente8 al !roceso de li!eración lenta%ente.
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TEMA +": AMINI9TRACIÓN (R HA ARENTERAL +on +on todas todas auell auellas as ue i%!lic i%!lican an ue el )r%ac )r%aco o se ad%in ad%inist istre re !or in*ecc in*ección ión:: eiste eisten n intra&asculares intra&asculares * etra&asculares. etra&asculares.
+# Indicaciones
F)r%acos no a!sor!i!les en el TI# F)r%acos u ue se se descom%onan o descom%onan o inacti&en en el TI. TI. im%ortante. F)r% F)r%ac acos os ue ue !re !rese sent nten en efecto de %rimer %aso im%ortante. rá%ida. Cuan Cuando do se #us #usue ue una una res%uesta rá%ida. Cuando Cuando las las condici condiciones ones del del !acien !aciente te lo indi indiuen uen 4!aci 4!aciente entess ue no !ueden no !ueden traar 5 em2ticos %urantes irritantes. irritantes F)r%acos 4&ó%ito58 o .
"# es&entaDas de la administración %arenteral es%eciali=ado !ara su ad%inistración. Reuiere material es%ecial . %ersonal es%eciali=ado !ara ad%inistración. La !re!aración de los in*ecta#les 4a ni&el de fa!ricación5 fa!ricación5 tien tiene e %uc %ucos os requerimientos tecnolóicos. tecnolóicos. En cier cierto toss cas casos os !ued !uede e ser ser dolorosa
'# Luares de administración %arenteral La ad%ini ad%inistra stració ción n !aren !arenter teral al !uede !uede ser intra& intra&asc ascula ularr o intra intra&as &asal al * etra etra&as &ascul cular ar o etra&asal. La !ri%era no lle&a !roceso de a#sorción %ientras ue la se(unda s3 4!uede ser %u* r)!ida8 !ero sie%!re eiste5. Intra&ascular: V Intr Intra& a&en enos osa: a: es la %)s %)s cono conoci cida da * util utili= i=ad ada a de todas todas las las &3as &3as intra intra&as &ascu cular lares. es. +e su#di& su#di&id ide e en dos: dos: #olus #olus 4eect 4eecto o %)s r)!ido r)!ido55 * !erus !erusión ión.. Lo(ra (ra%os eect ecto o sis sist-%i t-%ico coss. Es la &-a de refe refere ren nci ciaa %ara %ara ca calc lcul ular ar la !iodis%oni!ilidad de !iodis%oni!ilidad de )r%acos ad%inistrados !or otras &3as. V Intrac Intracard ardiac iaca: a: se se consi consi(u (uen en eec eectos tos a ni&el ni&el sist2mico o (eneral. +e in*ecta en la ca&idad del cora=ón es8 !or tanto8 una &3a de ad%inistración %u* !eli(rosa * reuiere !ersonal %u* es!eciali=ado. Es una &-a de urencia 4no es a#itual se usa en al(unas inter&enciones uirr(icas5. V Intraarter terial: se consi(uen eectos tos a ni&el local 4deter%inado ór(ano5. +e !uede utili=ar con ines dia(nósticos 4estudiar el eecto de un !rinci!io acti acti&o &o a ni&e ni&ell loca local5 l5.. @sad @sado o en antitu antitumor morales ales !ara ue no aecten a todo el or(anis%o 4se li%ita el trata%iento a un deter%inado sector5. Etra&ascular: V Intra
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ines%ec-fica. V Intr Intra a
os se utili=a el %sc %scul ulo o &ast &asto o late latera ral5 l5.. +e !ued !ueden en ad%i ad%ini nist stra rarr emulsionesK emulsionesK sus%ensionesK sus%ensionesK solu solucio cione ness 4acuosas 4acuosas * oleosas5 oleosas5.. +uelen +uelen !resenta !resentar r ele&ada !iodis%oni!i !iodis%oni!ilidad lidad 4tanto en &elocidad co%o en %a(nitud5 a ece!ción de al(unos )r%acos co%o: clordia=e%óido8 clordia=e%óido8 dia=e%am8 dia=e%am8 a%!icilina 4estos )r%acos !ueden deradarse en el lu(ar de a#sorción o #ien suren una %reci%itación en el de!ósito !arenteral5. Cuando in*ecta%os un )r%aco !or &3a !arenteral etra&asal se or%a en el lu(ar de in*ección un l3uido lla%ado de!ósito !arenteral8 ue contiene el &e,-culo del )r%aco * al(unos eci%ientes. eci%ientes. or &3a intra&a intra&ascul scular ar solo se !ueden !ueden ad%inistrar ad%inistrar soluciones soluciones acuosa acuosass 4ece!to etra&ascula cularr !ued oleosa8 nutrición nutrición !arenter !arenteral: al: co%!uesto co%!uestoss &ita%3ni &ita%3nicos8 cos8 nutriente nutrientes58 s58 en etra&as !uede e ser ser oleosa8 acuosa8 acuosa8 etc. En unció unción n del del ti!o ti!o de &e3cu &e3culo lo in*ect in*ectad ado8 o8 el de!ós de!ósito ito !aren !arental tal !ro(re !ro(resar sar) ) a distin distintas tas &elocidades. Los &e3culos !ueden ser de naturale=a acuosa u oleosa. +i es oleoso el de!ósito es %)s o %enos es-rico * su %rores %roresión ión es lenta. lenta. +i el &e3 &e3cu culo lo es acuos acuoso o se or%a un rá%ida. de!ósito irre(ular * su !ro!a(ación es un !oco %)s rá%ida. Mecanismo de a!sorción %arenteral eral etra&a etra&ascul scular ar tend Cualuier &-a %arent tendr) r) el lu(a lu(arr de a#so a#sorc rció ión n en el endotelio 4ca!ilares san(u3neos o lin)ticos5. El %ecan %ecanis is%o %o %a*ori %a*oritar tario io de !aso !aso de de endote endotelio lio es es la difusión la difusión %asi&a a tra&-s de la !arte li!3dica de la %e%#rana. En las &3as !arent !arentera erale less tiene tiene es!eci es!ecial al i%!orta i%!ortanci ncia a la iltra iltració ción n a tra&-s tra&-s de los %oros acuosos. acuosos. $actores que afectan al %aso de la a!sorción FendotelioG La le* de FicH ri(e la &elocidad de diusión. Tene%os una concentración de )r%aco en el de!ósito 4C5 * otra concentración de )r%aco al otro lado del endotelio8 deno%inada Cs. La concentración en el de!ósito ser) sie%!re %a*or ue la concentración en san(re 4Cs5 *a ue Cs &a desa!areciendo del lu(ar de a#sorción * !ode%os des!reciarla. C !uede sustituirse co%o la cantidad entre el &olu%en. D·P·S· Q D
−dQ / dt =
h·V h· V D
es la cantidad cantidad de )r%aco )r%aco ue diunde diunde !or !or unidad unidad de tie%!o tie%!o a tra&-s tra&-s de un )rea )rea unidad cuando el (radiente de concentración ta%#i-n es la unidad. es es el el coe coeiici cien ente te de re!a re!art rto o + es la la su!eric su!ericie ie de de!ósito de!ósito ue ue est) est) en conta contacto cto con con la %e%# %e%#rana rana.. 28
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es la cantidad de )r%aco ue eiste en el de!ósito !arenteral es es el el es! es!es esor or del del end endot otel elio io 6 es el &olu%en del de!ósito !arenteral 4ue es i(ual al &olu%en in*ectado5. $act $actore oress que que afect afectan an a la !iodis !iodis%o %oni! ni!ili ilida dad d de los fárma fármaco coss Fadm Fadmin inis istra trado doss %or %or &-a etra&ascularG 1. Factores isicou3%icos: isicou3%icos: coeficiente de difusión 458 difusión 458 coeficiente de re%arto 45 re%arto 45 2. Fisioló(icos: su%erficie a tra&-s de la cual se reali=a la diusión 4+58 es%esor del
endotelio 45 3. Gal-ni Gal-nicos cos:: cantid cantidad ad de )r%aco en el de!ósito !arenteral 4 5 * &olu &olumen men del de!ósito !arenteral 46 5 +e estudian detenida%ente estos U actores: 1. Coeiciente de diusión: cuanto %a*or es8 %a*or ser) la &elocidad de diusión a
tra&-s del endotelio. Las mol2culas randes &an randes &an a !asar !eor 4a menor 4a menor &elocidad5 &elocidad5 ue las las %ol-cu %ol-culas las !eue !eue>as >as 4a#la 4a#la%os %os de diusi diusión ón88 no de iltra iltració ción5 n5.. Esto Esto es as3 !or la ecuación de To&ert ue relaciona el coeiciente de diusión con el !eso %olecular: el coe coeic icie ient nte e de diu diusi sión ón 45 45 es in&e in&ers rsa% a%en ente te !ro! !ro!or orci cion onal al al !eso !eso %ole %olecu cula larr 4M5 4M5 : D =
K
√ ❑
. +i lle&a%os esta ecuación a la de la &elocidad de diusión &e%os %e9or ue
conor%e au%enta el !eso %olecular8 dis%inu*e la &elocidad de diusión. 2. Coeic Coeicien iente te de re!art re!arto: o: cuanto cuanto %a*or %a*or es8 es8 %)s %)s a&ora a&ora#le #le ser) ser) la &eloci &elocidad dad de diusión. ara ue un )r%aco atra&iese una %e%#rana8 se !ueden considerar dos !asos: !ri%ero de#e !enetrar la %e%#rana 4es el %)s i%!ortante !orue es el ue %)s cuesta5 * lue(o tiene ue salir. Los )r%acos con coeicientes de re!arto fa&ora!les a los l-%idos %enetran %enetran %)s fácilmente en la %e%#rana li!oidea ue auellos ue sean a&ora#les al a(ua. a(ua. +al&o +al&o el colest colestero erol:l: eiste eisten n %ecan %ecanis% is%os os de re(ula re(ulaci ción ón ue ue i%!ide i%!ide ue sal(a sal(a )cil%ente de la %e%#rana. 3. +u!ericie o )rea: a %a*or su!ericie8 %)s a&orecido estar) el !aso de )r%aco !or la %e%#rana. La su!ericie es uno de los actores ue es di3cil de %ani!ular 4al i(ual ue en el !5. El masaDe !uede aumentar la etensión del de!ósito !arenteral as3 co%o la adición de en=imas a en=imas a las or%ulaciones: or%ulaciones: si se adiciona ialuronidasa ialuronidasa a una or%ulación de un )r%aco !ara la ad%inistración intra%uscular se au%enta la &elocidad de diusión 4la ialuronidasa desco%!one el te9ido con9unti&o ue tiene )cido ialurónico * le es %)s )cil ue el )r%aco se etienda !or la =ona5 4. Es!esor Es!esor del endotelio endotelio:: cuanta cuanta ma.or distancia ten(a distancia ten(a ue atra&esar el )r%aco8 menor ser) la &elocidad de difusión. difusión. El !ro#le%a de este actor es el conocer cu)l es el es!esor del endotelio en las dierentes =onas del or(anis%o8 ta%#i-n a* ue tener en cuenta la co%!osición de los endotelios 4ue &ar3a con la edad5. 5. Cantidad de )r%aco en el de!ósito !arenteral: !ara un deter%inado &olu%en in*ect in*ectado ado88 cuanto cuanto ma. ma.or sea la canti cantida dad d de )r% )r%ac aco8 o8 ma. ma.or ser) la &el &eloc ocid idad ad de diusión. Esto solo se cu%!le !ara soluciones isotónicas. isotónicas. No se cu%!le !ara soluciones i!ertónicas e i!otónicas. +i ad%inistra%os una solución i!ertónica8 i!ertónica8 lo ue ocurre es ue sale a(ua de los te9idos circundantes a la =ona de in*ección !ara ue esa solución alcance la tonicidad 4la isoton3a5 * la &elocidad de diusión &a a ca%#iar. 6. 6olu%en del de!ósito !arenteral: conor%e aumenta el &olumen !ara una %is%a cantidad de )r%aco8 la &elocidad de diusión &a a ser menor . Helocidad de difusión
%ol-c. !eue>as
a&ora#le a l3!idos
9 <%asa9e
O,
8
OH
isotónico
Nin(uno de estos actores nos indica si el !aso se &a a dar !or ca!ilares san(u3neos o lin lin)t )tic icos os !ero !ero las las %ol%ol-cu cula lass o ione ioness de !aDo !aDo %eso %eso mole molecu cular lar 43'4445 3'4445 &an a !asar 29
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sanu-neos: cloruro sódico8 cloruro -rrico8 estricnina. Los !reerente !reerente%ente %ente !or los ca%ilares sanu-neos: %esos moleculares moleculares de "4444 o su%eriores su%eriores co%o co%o co%!le9os de ierro de !olisac)ridos8 al(unas toinas8 anti#ióticos unidos a co%!uestos de alto !eso %olecular8 tienden a !asar !rinci!al%ente !or los ca!ilares linfáticos 4e9: &eneno de co#ra !esa entorno a 2??? * !asa !or los ca!ilares san(u3neos8 el &eneno de &3&ora !esa %uco %)s * !asa !or los ca!ilares lin)ticos5 anti!iolinfinas5 ue or%an anti#ióticos catiónicos * La ad%inistración de sales 4lla%adas anti!iolinfinas5 sustan sustancia ciass anióni aniónicas cas de !esos !esos %olecu %olecular lares es altos altos co%o co%o )cidos )cidos !olica !olicar#o r#o3l 3lico icoss natura naturale les8 s8 !resentan !resentan %eores &elocidades 4!orue la &elocidad de diusión !or &-a linfática linfática es más lenta constante. ue !or &3a san(u3nea5 de diusión !ero la &elocidad es %)s constante. ' $actores que inter&ienen en la &elocidad de disolución %ero que no están en la fórmulas 1. La adición de deter%in deter%inados ados aditi&os a las soluciones !arenteral etra&ascular. +i
adiciona%os &asoconstrictor co%o la adrenalina8 la a#sorción del )r%aco ue contiene la solución est) dis%inuida 4la &asoconstricción retrasa la a!sorción5 a!sorción5 2. Esta Estado do f-si f-sico co 4de Edemas as (enerali=ados 4de salu salud d o ene ener% r%ed edad ad del del indi indi&i &idu duo5 o5.. Edem reduce reducen n la &elocidad de a!sorción a!sorción 4de#ido a estasis &enosa !eri-rica8 es decir8 al estanca%iento &enoso5 3. Mo&imiento del cuer%o# El cuer%o# El lu9o de lina est) estancado cuando no a* %o&i%iento 4si interesa ue no se a#sor#a un &eneno a* ue e&itar %o&erse5
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TEMA +': HA NA9AL +# Caracter-sticas anatomofisiolóicas del luar de a!sorción El luar de a!sorción a!sorción es la la mucosa nasal8 nasal8 constituido !or $ ti!os de c-lulas: c-lulas columnares ciliadas8 ciliadas8 c-lulas no ciliadas8 ciliadas8 c-lulas de lo!et8 lo!et8 c-lulas !asales. !asales. Las ciliadas son las encaradas de trans%ortar la mucosidad nasal mucosidad nasal en el interior de la nari=. La su!ericie de la %ucosa nasal es de unos +44 cm" * est) mu. !ien irriadaK tanto irriadaK tanto de ca!ilares sanu-neos co%o linfáticos# La %ucosa %ucosa est) constituida constituida unda%ental%e unda%ental%ente nte !or aua 4'<75 !ero ta%#i-n !resenta otros co%!onentes: electrolitos * com%uestos de naturale=a %roteica 4deri&ados %roteica 4deri&ados de la %ucina5. Esta %ucosidad nasal constitu*e una #arrera ue el !rinci!io acti&o ue nosotros ad%inistra%os ad%inistra%os a este ni&el tiene ue sal&ar 4tras!asarla5 !ara lle(ar a la %ucosa nasal8 * de la %ucosa a los ca!ilares8 *a sean san(u3neos o lin)ticos. La %ucosa nasal constit constitu.e u.e una !arrera !arrera ue se o!one al !aso de )r%acos. )r%acos. a* ue tener en cuenta a este ni&el: el %J el %J de de la %ucosidad nasal est) entre *#*6*#1 entre *#*6*#1 4si%ilar al de la !iel5 * la &elocidad de E9LAPAMIENT( EL M(C( en M(C( en el interior de la nari= es de ' a U %%D%in. La ca&idad nasal es de 12 c%: el )r%aco ad%inistrado en la nari= estar3a en contacto con la %ucosa entre 2? * "? %inutos. A esta &elocidad se le deno%ina aclaramiento mucociliar . El des!la=a%iento se !roduce desde la ca&idad nasal acia la arin(e 4acia el interior5.
"# Ti%os de fármacos administrados %or &-a nasal +e(n el ti!o de acción: Acción local: &asoconstrictores8 &asoconstrictores8 antiinfecciosos8 antiinfecciosos8 anticolin2ricos. anticolin2ricos. Acci cción sist sist-% -%iica: ca: com%uestos %e%t-dicos * %olares. %olares. $ormas de dosificación utili=adas %ara la administración del fármaco 1. Inalantes: son %edica%entos con una %resión de &a%or mu. alta. alta. 2. Gotas: son soluciones acuosas o acuosas o acuoso6oránicas. acuoso6oránicas. 3. Ato%i=adores: son las soluciones anteriores !ero !ero en&asadas en dis%ositi&os
es%eciales. es%eciales. Mecanismo de a!sorción %asi&a a tra&-s de la %e%#rana li!3dica. A ni&el de El %ecanis%o %a*oritario es la difusión %asi&a a la nari= eiste iltración a tra&-s de los %oros acuosos: acuosos: !asar)n sustancias !olares de !eue>o ta%a>o 4cromo 4cromolicato licato sódico5. sódico5. Ta%#i-n %#i-n se a descri descrito to 4%ino 4%inorit ritari aria%e a%ente nte55 la eiste eistenci ncia a de trans%orte acti&o: acti&o: !asan aminoácidos co%o la fenilalanina . tirosina#
'# $actores que afectan a la !iodis%oni!ilidad Los actores !ro!ios del !roceso de diusión !asi&a: %J8 %J8 su%erficie de a#sorción8 M del )r%aco8 &iscosidad del %edio. La irriación san(u3nea del lu(ar de a#sorción. Ade%)s de estos a* ue tener en cuenta: el aclaramiento mucociliar * mucociliar * la la acti&idad meta!ólica de meta!ólica de la %ucosa nasal.
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TEMA +): HA LM(NAR La &3a !ul%onar tradicional%ente se utili=a co%o &3a de ad%inistración !ara )r%acos cu*a acción era a ni&el !ul%onar. En los lti%os a>os8 se est) considerando co%o una &-a alternati&a a la %arenteral %arenteral !ara la ad%inistración de %2%tidos . %rote-nas con efectos sist2micos o (enerales.
+# Caracter-sticas anatomo6fisiolóicas del luar de a!sorción Luar de a!sorción a!sorción: a ni&el del e%itelio e%itelio del al&eolo !ul%onar. al&eolo !ul%onar. El e!itelio de al&eolo tiene un es!esor co%!rendido entre ?.1 * ?.' [% * es a!lanado * esca%oso: !resentan una ecelente %ermea!ilidad 4a(ua8 (ases * sustancias li!óilas5. La su!ericie de a#sorción es de 0+ m" +in e%#ar(o8 en #ronuios * #ronuiolos las c-lulas son c#icas * ciliadas. La irri(ación san(u3nea es %u* rica a ni&el de la =ona al&eolar 4los endotelios ca!ilares son %u* !er%ea#les a (ases8 al a(ua * a )r%acos li!osolu#les8 El e!itelio e!itelio tiene un co%!onen co%!onente te deno%ina deno%inado do %oco !ul%onar8 !ul%onar8 ue est) co%!uesto co%!uesto !or %ucina 4258 car#oidratos 4158 l3!idos 4J15 * NA 4J?.?"5. 4J?.?"5. La %isión del %oco !ul%onar es ca%tar las %art-culas8 %art-culas8 ue %re&eni enirr la se seque queda dad d 4la %antiene ue se encue encuent ntra ran n en el aire aire88 * %re& continua%ente idratadaD%eda5. idratadaD%eda5. Eisten c2lulas Eisten c2lulas con acti&idad meta!ólica res!onsa#les meta!ólica res!onsa#les de ue deter%inados co%!uestos %aso5. sean %eta#oli=ados 4efecto 4 efecto de %rimer %aso5.
"# Ti%os de fármacos que se administran %or &-a %ulmonar Acción a ni ni&el loc local: !roncodilatadoresK antis2%ticosK anti!ióticosK %2%tidos . %rot %rote-n e-nas as 4ciclos%orina ciclos%orina !ara !re&enir el reca=o cuando se reali=a un tras!lante de !ul%ón la desoirri!onucleasa se ad%inistra !ara la i#rosis u3stica5 alternati&a ti&a a la %arente %arenteral ral.. +e ad%ini Acción a ni&el sist-%ica: co%o alterna ad%inistr stran an %2%tidos * %rote-nas 4,ormona del crecimiento8 crecimiento8 insulina5. insulina5. La or%a de ad%inistraci ad%inistración ón !ara )r%acos )r%acos ue se ad%inistr ad%inistran an !or &3a !ul%onar !ul%onar son los in,aladores in,aladores ue se deno%inan ne!uli=adores o aerosoles. aerosoles. Los )r%acos se ad%inistran !or deno%inan ne!uli=adores inalación !or la !oca o !or o !or la nari=. nari=. Mecanis%o de a#sorción %asi&a a tra&-s de la %e%#rana8 El %ecanis%o de !aso de %e%#rana es !or difusión !or difusión %asi&a a iltración a tra&-s de %oros de %oros acuosos * acuosos * trans%orte acti&o. acti&o. Los )r%acos ue se a#sor#en a ni&el !ul%onar sal&an sal&an la !arrera ,e%ática 4N0 sal&an el eecto de !ri%er !aso a ni&el !ul%onar5. Factores ue inciden en la a#sorción de los )r%acos Ade%)s de los factores %ro%ios de la difusión %asi&a ue %asi&a ue son los ue condicionan el sanu-nea del lu(ar de a#sorción8 eisten otros !ro!ios !aso !or la %e%#rana * de la irriación sanu-nea del factores es que condicio condicionan nan la lleada lleada de las %art-culas %art-culas del de este lu(ar lu(ar de a#sorci a#sorción: ón: los factor ne#uli=ado a los al&eolos * a* ue tener en cuenta ue en la =ona al&eolar eisten c-lulas con acti&idad meta!ólica. meta!ólica. Factores ue condicionan la de!osición de las !art3culas del ne#uli=ado en la =ona al&eolar : al&eolar : actores (al-nicoo de la el2ctrica de la %is densid idad ad de la !art3 !art3c !art3cula ula del ne#uli ne#uli=ad =ado8 o8 la cara el2ctrica %is%a8 %a8 la dens !art3cul cula8 a8 su ,irosolu!ilidad * la &elocidad de e%ulsión desde e%ulsión desde el aerosol5 * actores isioló(icos 4co%o la frecuencia res%iratoria8 res%iratoria8 el el &olumen res%iratorio8 res%iratorio8 el el diámetro de las &-as &-as res!iratorias8 el eceso de mucus ue mucus ue su!ondr) una %a*or #arrera8 etc5. a* ue tener en cuenta ue la !roundidad de %enetración de las !art3culas de un aerosol 32
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in&ersamente %ro%orcional al ritmo res%iratorio8 res%iratorio8 al tama>o * a la en el tracto res!iratorio es in&ersamente dens densid idad ad de esas !art3culas. e esto se deduce ue8 si i9a%os 2 actores de estos "8 las *Qm se de!ositan en el tracto alto 4se uedan a !art3culas de un ta%a>o ma.or ta%a>o ma.or de *Qm se el tracto res%iratorio alto 4se ni&el de la arin(e8 en el se(%ento traueo#ronuial o si se ad%inistra !or &3a nasal: a ni&el de la nari=58 las !art3culas de 4#+ a *Qm se *Qm se de!ositan en las @ltimas ramificaciones de los !ronquios inferiores res a 4#+Qm 4#+Qm son ca!ace * las las !art3c !art3cul ulas as inferio ca!acess de lle(a lle(arr asta asta #ronu #ronuio iolos los ter%in ter%inale aless * al&2olos. al&2olos. or tanto a %enor ta%a>o8 %a*or !roundidad de !enetración en el tracto res!iratorio. res!iratorio. +i las %art-culas est)n caradas 4aunue sean !eue>as5 su de!ósito se reali=ar) en el tracto res%iratorio alto. alto. Cuan Cuando do un )r%ac )r%aco o se ad%ini ad%inistr stra a !or !or &3a !ul%on !ul%onar ar88 en unció unción n de su de!os de!osici ición8 ón8 la a!so a!sorc rció ión n * !aso !aso a circ circul ulac ació ión n sist sist-% -%ic ica a del del %is% %is%o o !ued !uede e tene tenerr lu(a lu(arr en &arias &arias =onas =onas simultáneas. simultáneas.
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TEMA +*: HA (CLAR En este te%a estudia%os los actores ue aectan a la !enetración de )r%acos en el o9o 4no se a#la tanto de #iodis!oni#ilidad !orue la acción es a ni&el local5 H-a ($TLMICA 4ad%inistración ($TLMICA 4ad%inistración tó!ica en el o9o5 Esta &3a se e%!lea !ara ad%inistrar !rinci!io !rinci!io acti&o destinados a e9ercer una acción local a local a ni&el del o9o. El o#9eti&o es dia(nosticar ciertas !atolo(3as o tratarlas. de%uración de cuer!os El !ro# !ro#le le%a %a de esta esta &3a &3a es la actu actuac ació ión n de mecanismos de de%uración etra>os. Estos %ecanis%os se !onen en %arca en el %o%ento ue ad%inistra%os al(o etra>o al o9o co%o un colirio o una !o%ada * se &an a o!oner al !aso de la sustancia. El !ri%er larimeo. %ecanis%o es el larimeo. aumentar ar el 0#9eti&o 0#9eti&oss !riorita !rioritarios rios en el dise>o dise>o de las or%as de dosiicac dosiicación ión ot)l%icas: ot)l%icas: aument tiem%o de %ermanencia de los )r%acos )r%acos en contacto contacto con la su!er su!erici icie e del o9o * modular la &elocidad de %ermeación 4o !ene minimi=a =arr su !enetr trac ació ión5 n5 de los )r% )r%ac acos os con con el o#9e o#9eto to de minimi a!sorción sist2mica * sist2mica * ta%#i-n %riori=ar su acción a ni&el del oDo. oDo.
+# Caracter-sticas anatomo6fisiolóicas del luar de a!sorción El o9o se encuentra en la osa or#itaria * est) rodeado de estructuras ue le !ro!orcionan %rot %rotec ecci ción ón 4!)r lu!rica icació ción n 4sis 4!)r!a !ado dos5 s588 lu!r 4siste te%a %a la(r la(ri% i%al al55 * ue ue le !ro! !ro!or orci cion onan an mo&imiento 4%sculos5. El (lo#o ocular est) constituido !or tres ca!as de te9ido8 una lente * tres c)%aras. En cuanto a las ca!as de te9ido conc-ntricas: esclerótica8 coroides * retina. La esclerótica eterna8 la coroide la intermedia * la retina la %)s interna. interna. es la %)s eterna8 escleró lerótica tica ta%#i-n se deno%ina fi!rosa es una ca!a de te9ido de as!ecto La esc deno%ina t@nica fi!rosa #lanco * o!aco. A este ni&el eiste %oca &asculari=ación. &asculari=ación. For%a una esera. Es %)s a#o%#ada * trans!arente en la !arte delantera 4!asa a lla%arse córnea5. A ni&el de la unión entre la córnea . la esclerótica eiste esclerótica eiste una %e%#rana %ucosa deno%inada con9unti&a 4 rica en &asos sanu-neos . linfáticos5. linfáticos5. &asculari=ada5 * se etiende La coroides ta%#i-n se deno%ina t@nica &ascular 4est) 4est) %u* &asculari=ada5 asta el ni&el de la córnea. A ni&el de la córnea se contina con el iris. El iris es !lano * del(ado * en su cent centro ro est) est) la !u!i !u!ila la.. La unió unión n con con la coro coroid ides es la eec eect tan an los los %sc %scul ulos os cili ciliar ares es88 res!onsa#les res!onsa#les de la aco%odación del o9o. La retina se deno%ina t@nica deno%ina t@nica ner&iosa * ner&iosa * es la ca!a ue contiene las c-lulas &isuales * !uede considerarse co%o una !rolon(ación del ner&io ó!tico. conDunti&a !asa a circulación eneral * esto no interesa. +i !enetra a !enetra a ni&el de la conDunti&a !asa &asculari=ada. Est) La !ri%era #arrera ue tendr) ue atra&esar es la córnea * no est) &asculari=ada. or%ada !or " ca!as: un e%itelio 4%)s eterna58 estro%a * otro e!itelio. El !ri%er e!itelio 4%)s eterno5 tiene caracter-sticas li%ófilas * li%ófilas * &iene a constituir un 1? de lo ue es la córnea. El estroma son i#ras de col)(eno8 ,idrófila8 * constitu*e a!roi%ada%ente un col)(eno8 su naturale naturale=a =a es ,idrófila8 ? de la córnea. El e%itelio más interno es interno es una ca!a %onocelular %onocelular con caracter-sticas li%ófilas 4a!enas re!resenta un !orcenta9e cuantitati&o5. li%oso solu lu!l !lee !ero or tanto8 to8 el )r%aco tendr) ue ser li%o ero con con un cier cierto to (rado rado de ,idrosolu!ilidad !ara atra&esar el estro%a. 34
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La córnea est) !er%anente%ente %eda de#ido al siste%a la(ri%al. La secreción la(ri%al tiene tiene $ uncio unciones nes:: la nutric nutrición ión de la córn córnea ea88 la %rotecc %rotección ión de la %is%a rente a inecciones8 e%ulsi e%ulsión ón los desec,o desec,oss de las c-lulas * ta%#i-n sustancias etra>as8 or%ar la !el3cula ue lu!rica lu!rica continua%ente la su!ericie. Esta !el3cula tiene " ca!as: una su!ericial de naturale=a li!3dica 4ceras8 colesterol5 cu*a %isión es e&itar la e&a!oración de la ca!a in%ediata%ente inerior la ca!a inerior es una ca!a acuosa en su %a*or !arte la tercera ca!a es una ca!a %ucoide ue contiene %ucina cu*a %isión es aderir la ca!a acuosa a la su!ericie de la córnea. El &olu%en de l3uido ue recu#re la córnea es de 7 QL 4co%o QL 4co%o %uco la su!ericie ad%ite ,asta a +4 sin +4 sin ue se !on(an en %arca los %ecanis%os de de!uración5. Cuando ad%inistra%os un )r%aco !or &3a ocular8 !arte !arte del )r%aco se saldr) uera del o9o !or este %oti&o. La lente se deno%ina cristalino * est) situada detr)s de la !u!ila. Tiene or%a #icon&ea. Es un cuer!o el)stico ue ca%#ia de or%a !ara enocar correcta%ente la lu= en la retina. La !atolo(3a asociada a la o!acidad del cristalino se deno%ina cataratas. cataratas. " c)%aras: anterior 4situada entre la !arte anterior del iris * la córnea58 !osterior 4entre la !arte !osterior del iris * el cristalino5. Entre la c)%ara anterior * !osterior a* circulación de un acuoso se secreta en la c)%ara !osterior 4la l3uido ue se deno%ina u%or acuoso. Este ,umor acuoso se circulación es !osterior
"# $ormas de dosificación que se utili=an %or &-a ocular 1. Gota Gotass 4col 4colir irio ios5 s5:: son son las las %)s %)s co%u co%une nes8 s8 )ci )cile less de ad%i ad%ini nist stra rarr * #ara #arata tas. s.
soluciones acuosas 4trans!arentes8 General%ente General%ente son soluciones 4trans!arentes8 l3uidas8 no<&iscosas5. no<&iscosas5. +u tiem%o de %ermanencia es %ermanencia es %eque>o 4des&enta9a5. 2. +!ra*s: son %)s caros 4reuiere dis%ositi&os %)s es%eciales5. es%eciales5. +on soluciones acuosas8 acuosas8 con %oco con %oco tiem%o de %ermanencia 4des&enta9a5 %ermanencia 4des&enta9a5 3. o%adas: el tiem%o de %ermanencia es %ermanencia es ma.or ue las anteriores !ero contienen &e,-culos oleosos ue entor!ecen la &isión. 4. 0tras: sistem temas as de cesi cesión ón 0tras: siste% siste%as as de !erus !erusión ión88 or%a or%ass %icro %icro!ar !artic ticul ulare ares8 s8 sis controlada 4Lentes controlada 4Lentes #lancas: lentillas ue lle&an el )r%aco incor!orado * lo &an li#erando !oco a !oco es una or%a de li#eración sostenida5. Est)n dise>adas !ara au%entar el tie%!o de !er%anencia. !er%anencia. ión es a ni&el local8 local8 se ad% anti!ióticos8 sul anest2sicos8 La acción ad%ini inistra tran: anti!ióticos8 sula% a%id idas as88 anest2sicos8 corticosteroides8 corticosteroides8 #ases * sales alcalo3dicas. Eisten actores ue actan so#re el tie%!o de !er%anencia * a la &elocidad de !er%eación !er%eación 4no son actores ue aectan a la #iodis!oni#ilidad * !or tanto a la a#sorción sino a la !enetración del )r%aco5. 1. En cuanto a la ERMEACIÓN: ERMEACIÓN: a. Caracter3sticas Caracter3sticas de li!osolu#ilidad li!osolu#ilidad e idrosolu#ilidad: idrosolu#ilidad: idroli!osolu#le idroli!osolu#le b. Grado de ioni=ación del )r%aco. El ! del %edio del luido la(ri%al
4del o9o5 es 7.$. El &olu%en de l3uido es 7 %icrolitros8 ue !uede alcan=ar asta 1? %icrolitros. El ! !uede %odiicarse en unción del !,a del )r%aco8 !ero dentro de un ran(o. ran(o. ode%os reular el %J de %J de la or%ulaci or%ulación ón ue sea fa&ora!le a la no ioni=ación del ioni=ación del )r%aco 4se a#sor#e %)s5 c. Fi9ación del )r%aco a las !rote3nas del luido la(ri%al: en el l3uido lo!ulinas. El )r%aco !uede tener ca!acidad la(ri%al a* al!@minaK liso=ima . lo!ulinas. !ara unirse a ellas 4dis%inu*endo la cantidad de )r%aco li#re5. d. 6olu%en instilado: los colirios suelen dis!ensar "?<'? %icrolitros. 35
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@nos 2? %icrolitros salen al eterior !or el !ar!adeo. El resto 47<1? %icrolitro5 drena !or el conducto nasolarimal8 nasolarimal8 * !uede a#sor#erse a circulación sist2mica e. i(%entación del o9o: se &io ue el eecto de la !ilocar!ina ten3a %enos eecto en los cone9os nor%ales ue en los cone9os al#inos de o9os ro9os !orue el iris %resenta acti&idad esterásica ue %eta#oli=a los )r%acos. 2. En cuanto a los ue aectan a la ERMANENCIA del )r%aco: a. 0s%ol 0s%olari aridad dad de la soluci solucione ones: s: &alore &aloress ,i%ertónicos5,i%otónicos irritantes. Al ser irritantes con res!ecto res!ecto al luido luido la(ri%al la(ri%al 4si%ilar 4si%ilar a !las%a5 son irritantes. !ro&ocan la(ri%eo8 aectando ne(ati&a%ente al tie%!o de !er%anencia 4retención5 del )r%aco. b. !: !: ser) el ue ten(a la or%a de dosiicación 4 fa&orecer forma no ioni=ada del ioni=ada del )r%aco5. U.U J ! J son irritantes c. La !resencia de &iscosi=antes aectan %ositi&amente al tie%!o de cantidad !ueden ser !er9udiciales !ara ese !er%anen !er%anencia cia !ero si lle&an muc,a cantidad !ueden tie%!o !orue !ueden resultar tar irritantes 4dis 4dis%i %inu nu**endo endo el tie% tie%!o !o de !er%anencia5. d. La !resencia de los conser&antes !uede !roducir irritación aectando al tie%!o de !er%anencia del )r%aco. Los colirios son or%as ue sal&o ue sean !ara trata%iento uirr(ica8 tienen ue lle&ar conser&antes. En caso de ue ue no lle& lle&ar aran an tien tienen en ue ue esta estarr en&a en&asa sado doss en dosi dosiss nic nicas as:: estest-ri rile less co%!leta%ente. co%!leta%ente. +i un colirio lle&a conser&antes !ero lle&a %uco tie%!o a#ierto es %e9or no usarlo.
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TEMA +1: HA TRAN9SRMICA CRITERI(9 ENERALE9 ¿*u+ fármacos se administran vía t%pica-percutánea-transd+rmica! or esta &3a se !ueden
ad%inistrar )r%acos con los ue !retenda%os una acción a ni&el local o sist2mica. sist2mica.
asta ace %u* !ocos a>os sólo era a ni&el local 4la sist-%ica es !r)ctica%ente nue&a5. Con acción local se ad%inistra#an a ni&el su!ericial: !actericidas8 !actericidas8 un(i un(icid cidas8 as8 queratol-ticos8 queratol-ticos8 desinfectantes8 desinfectantes8 etc. corticosteroides8 etc. 0 a un ni&el ni&el %)s !roun !roundo do 4der%i 4der%is5 s5:: corticosteroides8 antiinflamatorios8 antiinflamatorios8 &itaminas8 &itaminas8 ,ormonas. ,ormonas. En este lti%o caso !uede a#er a!sorción sist2mica 4* si no uere%os ue sea a ni&el sist-%ico ser) un eecto no desea#le ue a#r) ue e&itar5 fármacos ue !resenten !aDa Con acción sist-%ica: es una &-a una &-a %u* %u* !uena !ara ad%inistrar fármacos ue !iodis%oni!i !iodis%oni!ilidad lidad oral * )r%acos ue !or otras &3as !resenten duración de acción corta 4se !uede ad%inistrar nitro(licerina: nitro(licerina: se e&ita eecto de !ri%er !aso * la a#sorción es lentaD!rolon(ada en el tie%!o5.
+# Caracter-sticas anatomo6fisiol anatomo6fisiolóicas óicas La !iel est) or%ada !or " ca!as: e!ider%is8 der%is8 i!oder%is. La i!oder%is ta%#i-n se deno%ina te9ido (raso su#cut)neo 4entre la e!ider%is * der%is a* una se!aración clara 4a* una %e%#rana ue se!ara las dos ca!as5 !ero entre la der%is e i!oder%is no es tan clara5. 1. La i!od i!oder% er%is is re!res re!resen enta ta un de%ósito de%ósito ener2tico ener2tico * acil acilitita a la acumula acumulació ción n de
sustancias li%osolu!les. li%osolu!les. 2. La der%is es la ca!a inter%edia. Es una ca!a ue tiene una !aDa resistencia resistencia a la
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se#)cea * los !ro!ios de los corneocitos5. li%ófilo6,idrófilo. or tanto el estrato córneo se co%!orta co%o una !arrera de carácter li%ófilo6,idrófilo. !rinci!io acti&o con caracter3sticas idrosolu#les idrosolu#les e idrosolu#les idrosolu#les !asar)n )cil%ente. &asculari=adaG. El ol3culo !iloso tiene la !arte Los Los ane aneos os nacen nacen en la dermis F=ona &asculari=adaG. su!erior ueratini=ada 4)r%aco ue atra&iese a este ni&el le &a a costar #astante5 * una !arte inerior no ueratini=ada 4%a*or !er%ea#ilidad !ara los )r%acos5. Las (l)ndulas se#)ceas son anea aneass al ol3cu ol3culo lo * no est)n est)n uerat ueratini ini=ad =adas. as. 0#st) 0#st)cul culo: o: se#o se#o intra intraol olicu icula larr 4diun 4diundir dir)n )n solo solo sustancias li%osolu!les5. li%osolu!les5. Las (l)ndulas sudor3!aras no est) ueratini=ada: el o#st)culo en este caso es el sudor 4diundir)n sustancias sustancias de naturale=a %olar < el sudor es acuoso5 transudor-%ara. 63as de !enetración a tra&-s de la !iel: transe%id2rmicaK transfolicular . transudor-%ara. Las transa!endiculares transa!endiculares son las dos lti%as. enetración 4a#sorción5 a tra&-s de la !iel: est) reulada8 reulada8 co%o todas las diusiones8 !or la formulación ue ad%inistre%os le* de FicH. ara la !iel est) est) esta!lecida %or el ti%o de formulación 4sus!ensión o solución5. En cualuier caso8 la le* de FicH transor%ada !ara estos )r%acos co%!rende: solucio soluciones nes
dP ! =( D2 · A· ) · √ ❑ dt "
suspensi suspensiones ones
dP ! =( D2 · A· ) · √ ❑ dt "
2 es el coeiciente de diusión del )r%aco en la !iel8 es el coeiciente de re!arto del )r%aco entre el &e3culo * la !iel8 la + es la su!ericie a tra&-s de la ue se reali=a la diusión 4)rea de a!licación58 es el es!esor de la !iel en la =ona de a!licación8 C es la concentración de )r%aco en el &e3culo8 es el coeiciente de diusión del )r%aco en el &e3culo8 + ? es la solu#ilidad del )r%aco en el &e3culo8 delta es el es!esor de la !iel * ala el coeiciente de re!arto8 t es el tie%!o.
"# $actores que afectan a la !iodis%oni!ilidad a* actores actores isioló(i isioló(icos cos i%!licad i%!licados: os: ,idrat ,idratació ación n del estrato estrato córneo córneo 4relacionado con la !er%ea#ilidad !er%ea#ilidad 2. El %)s utili=ado: oclusión
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